CN117794909A - 改进物质特性的免疫调节酰胺衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及将糖(sugar)或糖衍生物引入作为沙利度胺类化合物的来那度胺或泊马度胺中以显著提高水溶性的新型沙利度胺类化合物衍生物，与现有的来那度胺或泊马度胺相比，根据本发明的来那度胺或泊马度胺衍生物的水溶性显著增加，并可配置成注射用或滴眼用制剂，因此，可以在局部给药高浓度的治疗剂，并且可以简单地与其他开发成注射用或滴眼用制剂的治疗剂联合给药。

Description

改进物质特性的免疫调节酰胺衍生物
技术领域
本发明涉及改进物质特性的免疫调节酰胺衍生物，具体而言，涉及将糖(sugar)或糖衍生物引入作为沙利度胺类化合物的来那度胺或泊马度胺中以显著提高水溶性的来那度胺或泊马度胺衍生物。
背景技术
沙利度胺(Thalidomide)为20世纪50年代后期至60年代为预防孕妇孕吐而销售的药物，但随着致畸形性副作用的报道，不仅是孕妇，处于育龄期的人或可能怀孕的人也被禁止复用及处理。然而，随着近来沙利度胺的多发性骨髓瘤治疗效果及其副作用机制被查明，利用沙利度胺类化合物的多发性骨髓瘤治疗剂的研究开发正在积极进行。
多发性骨髓瘤为浆细胞异常分化及增殖而出现的血癌，这种异常浆细胞被称为骨髓瘤细胞(myeloma cell)。骨髓瘤细胞产生肿瘤，溶骨引起疼痛，易骨折，侵入骨髓，降低白细胞、红细胞及血小板数值，增加贫血、感染及出血的风险。不仅如此，骨髓瘤细胞还会产生作为非正常免疫蛋白质的M蛋白质(M protein)，因此血液浓度变稠，导致血液高黏滞综合征或肾脏受损。主要多发在黑人、男性、65岁以上高龄人身上，韩国最近发病频率呈逐渐增加的趋势。作为这些多发性骨髓瘤的主要治疗剂，具有硼替佐米、沙利度胺、来那度胺、泊马度胺，作为注射剂的硼替佐米在市场上一直保持增长趋势，口服剂由来那度胺代替了现有的沙利度胺的地位(position)，在市场上保持较高的增长势头。
来那度胺作为沙利度胺的新一代药物，具有更强的癌细胞死亡和免疫调节作用，比沙利度胺具有更优异的治疗效果。据悉，在现有治疗中复发或不接受治疗的情况下，当联合使用来那度胺和地塞米松进行治疗时，无病生存时间为13.4个月，整体生存时间为38个月，相当有效。据悉，至于副作用，以往在沙利度胺中出现的末梢神经病症等问题几乎消失，只是骨髓抑制副作用稍微加重，但如果给药白细胞促进因子等，就不会有大问题。
泊马度胺于2013年被美国食品药品监督管理局(FDA)批准为复发难治性多发性骨髓瘤治疗剂，对于接受包括来那度胺和硼替佐米在内的至少2种的常规治疗者，在最终治疗结束后60天内病情仍继续发展时使用。泊马度胺直接抑制血管生成和骨髓瘤细胞生长，但这种双重效果以其在骨髓瘤中的活性为中心，而不是通过其他途径，例如肿瘤坏死因子α(TNFα)抑制。通过增强γ干扰素(IFN-γ)、白细胞介素-2(IL-2)及白细胞介素-10(IL-10)的表达以及抑制白细胞介素-6(IL-6)的表达，泊马度胺表现出抗血管生成和抗骨髓瘤活性。
来那度胺和泊马度胺均由美国新基医药公司(Celgene)开发成口服胶囊制剂，并以1mg至25mg的剂量产品化使用。来那度胺在韩国上市的商品名称为雷利度胺胶囊，泊马度胺的在韩国上市的商品名称为泊马度胺/>胶囊，它们都填充在0号胶囊中，长轴约为2.17cm，因此相当长，体积大。
因此，对于患者，特别是高龄患者，服用时多少回感到不便，同时胶囊和水一同服用时，在吞咽过程中可能会出现因胶囊黏在咽喉或食道而卡住的情况，此时，即使喝大量水也很难脱落，稍有不慎药物破裂时伴随痛苦，根据情况可能会引发炎症，鉴于如上所述的各种问题，试图改善口服制剂的物理性质(韩国公开专利10-2020-0013258号)。
然而，这种现有技术是为了改善来那度胺或泊马度胺作为口服制剂的物理性质，来那度胺或泊马度胺不溶于水，因此很难开发成注射剂，因此，如果这些治疗剂与其他治疗剂(特别是，静脉内给药治疗剂)联合给药时，与静脉内给药的其他治疗剂不同，这些治疗剂是口服给药，因此存在如下问题，即以不同方法给药，因此给药方法繁琐，并且口服给药的情况下，很难在局部以高浓度给药注射剂。
对此，本发明人在维持与来那度胺或泊马度胺等效以上的效果的同时，为了能够用作注射剂、滴眼剂、喷雾、贴剂等各种剂型，努力开发出物理性质改善的新型化合物，结果证实，当将糖或糖衍生物引入来那度胺或泊马度胺的邻苯二甲酰亚胺部分(moiety)中存在的氨基(N H2)时，在维持来那度胺或泊马度胺的药学功效的同时，水溶性显著增加，并且可降低因来那度胺或泊马度胺引起的致畸形性副作用，从而完成了本发明。
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明的目的在于提供改进物质特性的免疫调节酰胺衍生物，其具有改进的水溶性，以便可用作注射剂或滴眼剂等。
用于解决技术问题的手段
为了实现如上所述的目的，本发明提供来那度胺或泊马度胺的邻苯二甲酰亚胺部分(moiety)上的氨基(NH2)中结合有糖(sugar)或糖衍生物的来那度胺或泊马度胺衍生物。
本发明的特征在于，所述糖或糖衍生物可为三碳糖、四碳糖、五碳糖或六碳糖或其衍生物。
本发明的特征在于，所述糖或糖衍生物可为葡萄糖(Glucose)、核糖(Ribose)、葡萄糖醛酸(Glucuronic acid)或甘油醛(Glycerin aldehyde)。
本发明的特征在于，所述衍生物可选自由以下式Ⅲ至式XⅣ组成的组中：
[式Ⅲ]
[式Ⅳ]
[式Ⅴ]
[式Ⅵ]
[式Ⅶ]
[式VⅢ]
[式Ⅸ]
[式X]
[式XI]
[式XⅡ]
[式XⅢ]
以及
[式XⅣ]
本发明的特征在于，与来那度胺或泊马度胺相比，所述衍生物的水溶性(watersolubility)可提高50％以上。
本发明还提供包含所述衍生物作为有效成分的用于预防或治疗癌症(cancer)的药物组合物。
本发明还提供预防或治疗癌症(cancer)的方法，该方法包括将所述衍生物施用于需要所述衍生物的个体的步骤。
本发明还提供用于预防或治疗癌症(cancer)的所述衍生物的用途。
本发明还提供用于制备用于预防或治疗癌症(cancer)的药物的所述衍生物的用途。
本发明的特征在于，所述癌症可为血癌或固体癌症。
本发明的特征在于，所述血癌可选自由急性白血病、慢性白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤组成的组中。
本发明还提供包含所述衍生物作为有效成分的用于预防或治疗骨髓增生异常综合征的药物组合物。
本发明还提供预防或治疗骨髓增生异常综合征的方法，该方法包括将所述衍生物施用于需要所述衍生物的个体的步骤。
本发明还提供用于预防或治疗骨髓增生异常综合征的所述衍生物的用途。
本发明还提供用于制备用于预防或治疗骨髓增生异常综合征的药物的所述衍生物的用途。
本发明还提供包含所述衍生物作为有效成分的用于预防或治疗炎症疾病的药物组合物。
本发明还提供预防或治疗炎症疾病的方法，该方法包括将所述衍生物施用于需要所述衍生物的个体的步骤。
本发明还提供用于预防或治疗炎症疾病的所述衍生物的用途。
本发明还提供用于制备用于预防或治疗炎症疾病的药物的所述衍生物的用途。
本发明的特征在于，所述炎症疾病可选自由牛皮癣、风湿性关节炎及克罗恩病组成的组中。
本发明还提供包含所述衍生物作为有效成分的用于预防或治疗脑疾病的药物组合物。
本发明还提供预防或治疗脑疾病的方法，该方法包括将所述衍生物施用于需要所述衍生物的个体的步骤。
本发明还提供用于预防或治疗脑疾病的所述衍生物的用途。
本发明还提供用于制备用于预防或治疗脑疾病的药物的所述衍生物的用途。
本发明的特征在于，所述脑疾病可选自由外伤性脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、多系统萎缩症、阿尔茨海默性痴呆症、血管性痴呆症、额颞痴呆症、路易体痴呆、缺血性脑卒中、出血性脑卒中及多发性硬化症组成的组中。
本发明还提供包含所述衍生物作为有效成分的血管生成疾病预防或治疗用药物组合物。
本发明还提供预防或治疗血管生成疾病的方法，该方法包括将所述衍生物施用于需要所述衍生物的个体的步骤。
本发明还提供用于预防或治疗血管生成疾病的所述衍生物的用途。
本发明还提供用于制备用于预防或治疗血管生成疾病的药物的所述衍生物的用途。
本发明的特征在于，所述血管生成疾病可选自由角膜移植后血管新生、新生血管性青光眼、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、新生血管引起的角膜疾病、斑点的变性、翼状片、视网膜变性、晶体后纤维增生症、颗粒性结膜炎、血管瘤、血管纤维瘤、血管畸形、动脉硬化、血管粘连及浮肿性硬化症组成的组中。
本发明还提供包含所述衍生物的注射液制剂。
本发明还提供包含所述衍生物的滴眼液制剂。
发明的效果
根据本发明的来那度胺或泊马度胺衍生物与现有的来那度胺或泊马度胺相比具有如下优点，即，水溶性显著增加，因此可配制成注射用或滴眼用制剂，因此可以在局部给药高浓度的治疗剂，并且可以简单地与开发成其他注射用或滴眼用制剂的治疗剂联合给药。并且，与现有的来那度胺或泊马度胺相比，具有可降低致畸形性副作用的效果。
附图说明
图1示出(A)沙利度胺(B)来那度胺(C)泊马度胺的结构式。
图2a示出核糖-来那度胺(Ribose-Lenalidomide)的化学式.
图2b示出核糖-来那度胺(Ribose-Lenalidomide)的相对于蒸馏水(D.W.)的溶解度。
图2c示出核糖-来那度胺(Ribose-Lenalidomide)的CRBN结合能力。
图2d为在作为人类多发性骨髓瘤细胞系的MM.1S细胞系确认核糖-来那度胺(Ribose-Lenalidomide)的肿瘤细胞凋亡效果的结果。
图2e为在作为人类多发性骨髓瘤细胞系的MM.1S细胞系确认核糖-来那度胺(Ribose-Lenalidomide)的艾奥罗斯(Aiolos)、伊卡洛斯(Ikaros)、酪蛋白激酶1α(CK1α)的分辨率的结果。
图2f为在作为人类胚胎癌Tera-1细胞系的HTB-105细胞系确认核糖-来那度胺(Ribose-Lenalidomide)的人类婆罗双树样基因4(SALL4)分辨率的结果。
图2g为使用人外周血单核细胞系(PBMC细胞系)在信使核糖核酸(mRNA)水平确认核糖-来那度胺(Ribose-Lenalidomide)的炎症抑制效果的结果。
图2h为使用人外周血单核细胞系(PBMC细胞系)在蛋白质水平确认核糖-来那度胺(Ribose-Lenalidomide)的炎症抑制效果的结果。
图2i为使用黄斑变性小鼠模型确认核糖-来那度胺(Ribose-Lenali domide)的由玻璃体内直接给药和眼药水的施用所带来的黄斑变性治疗效果的结果。
图3a示出葡萄糖-来那度胺(Glucose-Lenaldiomide)的化学式。
图3b示出葡萄糖-来那度胺(Glucose-Lenaldiomide)的相对于蒸馏水(D.W.)的溶解度。
图3c示出葡萄糖-来那度胺(Glucose-Lenaldiomide)的CRBN结合能力。
图3d为在作为人类多发性骨髓瘤细胞系的MM.1S细胞系确认葡萄糖-来那度胺(Glucose-Lenaldiomide)的肿瘤细胞凋亡效果的结果。
图3e为在作为人类胚胎癌Tera-1细胞系的HTB-105细胞系确认葡萄糖-来那度胺(Glucose-Lenaldiomide)的人类婆罗双树样基因4(S ALL4)分辨率的结果。
图3f为使用黄斑变性小鼠模型确认葡萄糖-来那度胺(Glucose-Le naldiomide)的由玻璃体内直接给药所带来的黄斑变性治疗效果的结果(*p<0.05vs CNV(+载体(Vehicle)))。
图4a示出核糖-泊马度胺(Ribose-Pomalidomide)的化学式。
图4b示出核糖-泊马度胺(Ribose-Pomalidomide)的相对于蒸馏水(D.W.)的溶解度。
图4c示出核糖-泊马度胺(Ribose-Pomalidomide)的CRBN结合能力。
图4d为在作为人类多发性骨髓瘤细胞系的MM.1S细胞系确认核糖-泊马度胺(Ribose-Pomalidomide)的肿瘤细胞凋亡效果的结果。
图4e为在作为人类胚胎癌Tera-1细胞系的HTB-105细胞系确认核糖-泊马度胺(Ribose-Pomalidomide)的人类婆罗双树样基因4(SA LL4)分辨率的结果。
图5a示出葡萄糖-泊马度胺(Glucose-Pomalidomide)的化学式。
图5b示出葡萄糖-泊马度胺(Glucose-Pomalidomide)的相对于蒸馏水(D.W.)的溶解度。
图5c示出葡萄糖-泊马度胺(Glucose-Pomalidomide)的CRBN结合能力。
图5d为在作为人类多发性骨髓瘤细胞系的MM.1S细胞系确认葡萄糖-泊马度胺(Glucose-Pomalidomide)的肿瘤细胞凋亡效果的结果。
具体实施方式
除非以其他方式定义，否则本文中使用的所有技术术语和科学术语与本发明所属技术领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。通常，本文中使用的命名法和以下描述的实验方法是在本技术领域中公知的常规使用的方法。
在本发明中，当将适当的糖或糖衍生物引入作为沙利度胺类化合物的来那度胺或泊马度胺的邻苯二甲酰亚胺部分上存在的氨基时，确认来那度胺或泊马度胺的水溶性显著提高，并保持沙利度胺类化合物的药物效果。
因此，从本发明的一个角度而言，涉及来那度胺或泊马度胺的邻苯二甲酰亚胺部分上的氨基(NH2)中结合有糖(sugar)或糖衍生物的来那度胺或泊马度胺衍生物。
来那度胺被公知为(RS)-3-(4-氨基-1-氧代1,3-二氢-2H-异吲哚-2-基)哌啶-2,6-二酮，并具有以下式(Ⅰ)：
泊马度胺被公知为(RS)-4-氨基-2-(2,6-二氧代哌啶-3-基)异吲哚-1,3-二酮，并具有以下式(Ⅱ)：
泊马度胺为沙利度胺的邻苯二甲酰亚胺中添加氨基的化合物，来那度胺具有邻苯二甲酰亚胺部分(phthalimide moiety)中不具有羰基的泊马度胺的结构(参见图1)。这两种化合物都被称为免疫调节药物(IMiD)，并被报道为具有比沙利度胺更强的免疫调节活性。
来那度胺和泊马度胺分别具有邻苯二甲酰亚胺部分(moiety)和戊二酰亚胺部分(moiety)(参见图1)，本发明的特征在于，糖或糖衍生物结合在所述邻苯二甲酰亚胺部分上存在的氨基中。
本发明的特征在于，所述糖或糖衍生物可为三碳糖、四碳糖、五碳糖或六碳糖，或它们中任一个衍生物，但不限定于此。
作为本发明的一些方式，其特征在于，所述糖可为葡萄糖(Glucose)、核糖(Ribose)、葡萄糖醛酸(Glucuronic acid)或甘油醛(Glycerin aldehyde)，但不限定于此。
本发明的特征在于，所述衍生物可选自由以下式Ⅲ至式XⅣ组成的组中，但不限定于此：
[式Ⅲ]
[式Ⅳ]
[式Ⅴ]
[式Ⅵ]
[式Ⅶ]
[式VⅢ]
[式Ⅸ]
[式X]
[式XI]
[式XⅡ]
[式XⅢ]
[式XⅣ]
在本发明中，由式Ⅲ表示的衍生物或由式Ⅳ表示的衍生物分别为葡萄糖结合到来那度胺的两种类型。
在本发明中，由式Ⅴ表示的衍生物或由式Ⅵ表示的衍生物为核糖结合到来那度胺的。
在本发明中，由式Ⅶ表示的衍生物或由式VⅢ表示的衍生物为葡萄糖结合到泊马度胺的两种类型。
在本发明中，由式Ⅸ表示的衍生物或由式X表示的衍生物为核糖结合到泊马度胺的两种类型。
另一方面，在本发明中，由式XI表示的衍生物为葡萄糖醛酸结合到来那度胺的，由式XⅡ表示的衍生物为甘油醛结合到来那度胺的，由式XⅢ表示的衍生物为葡萄糖醛酸结合到泊马度胺的，由式XⅣ表示的衍生物为甘油醛结合到泊马度胺的。
本发明的特征在于，与来那度胺或泊马度胺相比，所述衍生物的水溶性(watersolubility)得以改善，优选地，所述水溶性约改善10％以上，优选地，约改善20％以上，更优选地，约改善30％以上，最优选地，约改善50％以上。在一些方式，与来那度胺或泊马度胺相比，根据本发明的衍生物水溶性可改善约100％以上，约200％以上，约300％以上，约400％以上或约500％以上。
另一方面，在本发明中确认到所述来那度胺或泊马度胺衍生物以与来那度胺或泊马度胺相似的结合能力结合到羟脑苷脂(CRBN)，从而可以发挥与来那度胺或泊马度胺相似程度的分解羟脑苷脂底物的效果。此外，确认所述来那度胺或泊马度胺衍生物能够以与来那度胺或泊马度胺相似的水平诱导多发性骨髓瘤细胞凋亡。与此同时，在本发明中，关于孕妇服用来那度胺或泊马度胺时在产生胎儿过程中分解人类婆罗双树样基因4(SALL4)而引起的作为副作用的致畸形性，确认到根据本发明的来那度胺或泊马度胺衍生物可以诱导人类婆罗双树样基因4(SALL4)的分解较少，与来那度胺或泊马度胺相比，可减少副作用。
羟脑苷脂为沙利度胺的重要且直接靶标，它与DDB1(受损的DNA结合蛋白质)、库林4A(Cullin-4A，CUL4A)及Roc1(cullin 1调节因子)一同形成E3泛素连接酶复合物(E3ubiquitin ligase complex)，该复合物使泛素结合到特定蛋白质，使它们成为蛋白质分解的靶标。当通过核糖核酸干扰(RNAi)使羟脑苷脂敲低时，经确认，在几种多发性骨髓瘤细胞系中，阻断由来那度胺或泊马度胺引起的细胞增殖抑制，据报道，来那度胺或泊马度胺通过戊二酰亚胺部分(glutarimide moiety)结合到羟脑苷脂，并通过分解其底物以发挥抗癌效果。
在最近的研究中确认，沙利度胺及其类似物(来那度胺和泊马度胺；均为免疫调节性药剂；称为IMiDs)为B细胞存活因子，可引起作为转录因子的伊卡洛斯(Ikaros)和艾奥罗斯(Aiolos)的分解，因此可使多发性骨髓瘤的生长停止，同时改变免疫细胞功能。此时，作为锌指转录因子的伊卡洛斯(Ikaros，IKZF1)和艾奥罗斯(Aiolos，IKZF3)由免疫调节药物(IMiDs)选择性地结合到羟脑苷脂。并且，发现免疫调节药物(IMiDs)直接结合到羟脑苷脂上后，激活E3连接酶，导致快速泛素化和伊卡洛斯(Ikaros)及艾奥罗斯(Aiolos)的分解(参见Science，343，305，2014；Science，343，301，2014)。伊卡洛斯(Ikaros)和艾奥罗斯(Aiolos)为B细胞和T细胞分化的转录因子，对多发性骨髓瘤细胞的毒性效果因这两种转录因子的消失，导致B细胞中的IRF4和Myc等转录因子的表达低下以诱导骨髓瘤细胞凋亡。
来那度胺是唯一被批准用于治疗染色体5q缺失(5q-)的骨髓增生异常综合征(myelodysplastic syndrome，MDS)的免疫调节药物(IMiD)。然而，其作用机制尚不清楚，在2015年确认，除伊卡洛斯(Ikaros)和艾奥罗斯(Aiolos)外，酪蛋白激酶α(CK1α)也被确认为来那度胺依赖性羟脑苷脂(CRBN)新底物。5q-MDS细胞传递含有缺失的CSNK1A1基因的染色体区域，因酪蛋白激酶1α(CK1α)的单倍体表达，其表达不足(单倍剂量不足表达(haploinsufficient expression))。在这种5q-MDS细胞中，通过来那度胺的酪蛋白激酶1α(CK1α)的分解导致细胞凋亡。并且，通过来那度胺的酪蛋白激酶1α(CK1α)的分解明显强于通过沙利度胺或泊马度胺的诱导，这一发现表明它取决于通过羟脑苷脂(CRBN)识别的底物配体。
另一方面，2018年两个独立组报告了C2H2锌指转录因子人类婆罗双树样基因4(Spalt Like Transcription Factor 4，SALL4)以作为羟脑苷脂(CRBN)的沙利度胺依赖性新底物(neosubstrate)。首先，Fisc her研究小组通过使用人胚胎干细胞(hESC)的质谱法识别了沙利度胺、来那度胺或泊马度胺处理时减少的底物。人类婆罗双树样基因4(SAL L4)被确认为杜安放射状综合征(Duane Radial Ray综合征)、Okihi ro综合征、心手综合征(Holt-Oram综合征)等遗传性疾病的致病基因，这种综合征与沙利度胺胚胎病变部分重叠。此外，Chamberlain的小组也基于与已知的锌指型底物(zinc finger-typeneosubstrates)之间的结构相似性，独立鉴定了人类婆罗双树样基因4(SALL4)，两组均得出人类婆罗双树样基因4(SALL4)是引发沙利度胺类化合物的致畸形性(teratogeniceffect)的底物的结论。
因此，从本发明再一角度而言，涉及包含所述衍生物作为有效成分的用于预防或治疗癌症(cancer)的药物组合物。
从另一角度而言，本发明涉及包括将所述衍生物施用于需要所述衍生物的个体的步骤的预防或治疗癌症(cancer)的方法。
从还一角度而言，本发明涉及用于预防或治疗癌症(cancer)的所述衍生物的用途。
从又一角度而言，本发明涉及用于制备用于预防或治疗癌症(can cer)的药物的所述衍生物的用途。
本发明的特征在于，所述癌症可为血癌或固体癌症，但不限定于此。
本发明的特征在于，所述血癌可为急性白血病、慢性白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤，但不限定于此。
从又一角度而言，本发明涉及包含所述衍生物作为有效成分的用于预防或治疗骨髓增生异常综合征的药物组合物。
从另一角度而言，本发明涉及包括将所述衍生物施用于需要所述衍生物的个体的步骤的预防或治疗骨髓增生异常综合征的方法。
从另一角度而言，本发明涉及用于预防或治疗骨髓增生异常综合征的所述衍生物的用途。
从另一角度而言，本发明涉及用于制备用于预防或治疗骨髓增生异常综合征的药物的所述衍生物的用途。
从又一角度而言，本发明涉及包含所述衍生物作为有效成分的用于预防或治疗肿瘤的药物组合物，所述肿瘤包括良性肿瘤和恶性肿瘤。
从另一角度而言，本发明涉及包括将所述衍生物施用于需要所述衍生物的个体的步骤的预防或治疗肿瘤的方法。
从另一角度而言，本发明涉及用于预防或治疗肿瘤的所述衍生物的用途。
从另一角度而言，本发明涉及用于制备用于预防或治疗肿瘤的药物的所述衍生物的用途。
另一方面，在本发明中证明，所述来那度胺或泊马度胺衍生物可以发挥与来那度胺或泊马度胺相似或更好的抗炎效果水平。
因此，从又一角度而言，本发明涉及包含所述衍生物作为有效成分的用于预防或治疗炎症疾病的药物组合物。
从另一角度而言，本发明涉及包括将所述衍生物施用于需要所述衍生物的个体的步骤的预防或治疗炎症疾病的方法。
从另一角度而言，本发明涉及用于预防或治疗炎症疾病的所述衍生物的用途。
从另一角度而言，本发明涉及用于制备用于预防或治疗炎症疾病的药物的所述衍生物的用途。
本发明中的特征在于，所述炎症疾病可选自由牛皮癣、风湿性关节炎及克罗恩病组成的组中，但不限定于此。
从又一角度而言，本发明涉及包含所述衍生物作为有效成分的用于预防或治疗脑疾病的药物组合物。
从另一角度而言，本发明涉及包括将所述衍生物施用于需要所述衍生物的个体的步骤的预防或治疗脑疾病的方法。
从另一角度而言，本发明涉及用于预防或治疗脑疾病的所述衍生物的用途。
从另一角度而言，本发明涉及用于制备用于预防或治疗脑疾病的药物的所述衍生物的用途。
本发明的特征在于，所述脑疾病可选自由外伤性脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、多系统萎缩症、阿尔茨海默性痴呆症、血管性痴呆症、额颞痴呆症、路易体痴呆、缺血性脑卒中、出血性脑卒中及多发性硬化症组成的组中，但不限定于此。
不仅如此，在本发明中确认，通过动物实验，根据本发明的来那度胺或泊马度胺衍生物可以发挥出有效治疗血管生成疾病之一的黄斑变性的效果。
因此，从又一角度而言，本发明涉及包含所述衍生物作为有效成分的血管生成疾病预防或治疗用药物组合物。
从另一角度而言，本发明涉及包括将所述衍生物施用于需要所述衍生物的个体的步骤的预防或治疗血管生成疾病的方法。
从另一角度而言，本发明涉及用于预防或治疗血管生成疾病的所述衍生物的用途。
从另一角度而言，本发明涉及用于制备用于预防或治疗血管生成疾病的药物的所述衍生物的用途。
本发明的特征在于，所述血管生成疾病可选自由角膜移植后血管新生、新生血管性青光眼、糖尿病性视网膜病、黄斑变性(例如，渗出性年龄相关性黄斑变性或湿润性老年性黄斑变性)、糖尿病性黄斑水肿、新生血管引起的角膜疾病、斑点的变性、翼状片、视网膜变性、晶体后纤维增生症、颗粒性结膜炎、血管瘤、血管纤维瘤、血管畸形、动脉硬化、血管粘连及浮肿性硬化症组成的组中，但不限定于此。
作为一个优选方式，所述血管生成疾病可为黄斑变性，所述衍生物可用注射器施用于玻璃体内，或以眼药水形式注入眼睛。
根据本发明的来那度胺衍生物或泊马度胺衍生物可分别通过pH变化而切割糖(sugar)或糖衍生物，以成为来那度胺或泊马度胺形式，从而可发挥药学效果。作为一个方式，所述来那度胺衍生物或泊马度胺衍生物制备成约pH7至8的组合物为优选，接着，在注入体内的前阶段改变为pH7以下，例如pH6.5以下，优选地，pH6以下，然后可注入体内。作为另一个方式，所述来那度胺衍生物或泊马度胺衍生物被制备成约pH7至8的组合物注入体内之后，根据体内pH变化(例如，随着胃等器官pH的降低)，改变为pH7以下，例如pH6.5以下，优选地，pH6以下，从而糖(sugar)或糖衍生物可以被切割。然而，所述衍生物的药理机制并不限于此。
作为优选方式，本发明包含药物组合物，该药物组合物包含有效量的根据本发明的来那度胺衍生物或泊马度胺衍生物作为有效成分。在一些方式中，所述药物组合物用于治疗血癌(例如，多发性骨髓瘤、非霍奇金淋巴瘤等)固体癌症、骨髓增生异常综合征、炎症疾病(例如，牛皮癣、风湿性关节炎、克罗恩病等)、脑疾病(例如，外伤性脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、多系统萎缩症、阿尔茨海默性痴呆症、血管性痴呆症、额颞痴呆症、路易体痴呆、缺血性脑卒中、出血性脑卒中及多发性硬化症等)或血管生成疾病(例如，角膜移植后血管新生、新生血管性青光眼、糖尿病性视网膜病、渗出性年龄相关性黄斑变性、湿润性老年性黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、新生血管引起的角膜疾病、斑点的变性、翼状片、视网膜变性、晶体后纤维增生症、颗粒性结膜炎、血管瘤、血管纤维瘤、血管畸形、动脉硬化、血管粘连以及浮肿性硬化症)。
在本发明中，术语“药物组合物(pharmaceutical composition)”或“药物制剂(pharmaceutical formulation)”是指在本发明的新型化合物中包含特别适合体内或体外诊断或治疗用途的稀释剂或载体等制药上允许的赋形剂的混合物。根据一些实施例，可以根据需要，通过给对象体给药的方法来提供包含本发明的组合物的药物组合物。在一些实施例中，本发明的组合物可对人类进行给药。
在本发明中，“联合给药(combination-administer)”或“共同给药(co-administer)”是指本发明中描述的组合物在施用一种以上的追加疗法(例如，抗癌剂、化疗、炎症疾病、或大脑疾病的治疗)的同时，在之前或之后立即给药。本发明的化合物可单独给药或共同给药于患者。共同给药(coadministration)是指以单独或(一种以上化合物或激动剂)组合的方式同时或连续给药化合物。因此，制剂(preparation)在需要时还可与其他活性物质结合。
本发明中使用的“有效量(effective amount)”或“治疗有效量(therapeutically-effective amount)”是指足以达到有益或期望的结果的化合物或组合物(例如，本发明的化合物或组合物)的量。有效量能够以一种以上的给药、应用或剂量进行给药，并不旨在限于特定制剂或给药途径。
本申请提供的药物组合物的说明原则上涉及用于给人类给药的药物组合物，但普通技术人员应理解这些组合物通常适合给药于所有种类的动物。即，根据本发明的药物组合物还可给需要兽医治疗的动物，例如，家畜(例如狗、猫等)、农场动物(例如牛、羊、猪、马等)以及实验室动物(例如大鼠、小鼠、豚鼠等)等其他哺乳动物进行给药。充分了解为各种动物进行给药的药物组合物的变形，经验丰富的兽医药理学家必要时可以简单地通过常规实验来设计和/或进行这种变形。
本申请中描述的药物组合物可以在药理学领域中所熟知，或者可通过在其后内容中展开的任何方法制备。通常，这种纯化方法包括将活性成分与赋形剂和/或一种以上其他辅助成分相关联的步骤，接着，在必要时或者需要时包括将产物成型和/或包装成所需的单剂量或多剂量单位的步骤。
本发明的药物组合物也能够以单一单位剂量和/或多个单一单位剂量在制备、包装和/或未包装的情况下销售。如本申请中所使用，“单位剂量”为包含预设量的活性成分的药物组合物的个别量。活性成分的量通常等同于施用于对象体的活性成分的剂量和/或此类剂量的便利分割，例如剂量的1/2或1/3。
本发明的药物组合物内的活性成分、制药上允许的赋形剂、以及/或任意添加成分的相对量将根据治疗对象体的同一性、大小、以及/或障碍以及根据给药组合物的途径而变化。例如，组合物可包含0.001％至100％(w/w)活性成分。
如本申请所使用，制药上允许的赋形剂包括任何适合特定的给药形式目的的所有溶剂、分散介质、稀释剂、或其他液体载体、分散液或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、增稠剂或乳化剂、防腐剂、固体粘合剂、润滑剂等。雷明顿(Remington)的文献[The Science andPractice of Pharmacy，21st Edition，A.R.Gennaro，(Lippincott，Williams&Wilkins，Baltimore，MD，2006]公开了用于制备药物组合物的各种赋形剂及用于制备其的公知技术。对于任意常规载体培养基，除了例如提供任意不期望的生物学效应或以有害方式与药物组合物的任意其他成分相互作用而无法与物质或其衍生物共存之外，其用途均考虑落在本发明的范围之内的用途。制药上允许的赋形剂至少纯至95％、96％、97％、98％、99％或100％。
所述赋形剂已在人类和兽医用途上获得批准。在一些实施例中，赋形剂已被美国食品药品局批准。在一些实施例中，赋形剂为制药级别。在一些实施例中，赋形剂符合美国药典(USP)、欧洲药典(EP)、英国药典、以及/或国际药典(EP)的标准。
在一些实施例中，赋形剂已在人类和兽医用途上获得批准。在一些实施例中，赋形剂已被美国食品药品局批准。在一些实施例中，赋形剂为制药级别。在一些实施例中，赋形剂符合美国药典(USP)、欧洲药典(EP)、英国药典、以及/或国际药典(EP)的标准。
用于药物组合物制备的制药上允许的赋形剂包括但不限于惰性稀释剂、分散剂和/或颗粒剂、表面活性剂和/或乳化剂、崩解剂、粘合剂、防腐剂、缓冲剂、润滑剂以及/或油。
这些赋形剂可以任意包含在本发明的制剂。赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡、着色剂、涂层剂、甜味剂、香味剂以及加香剂可以根据制造商的判断存在于组合物中。
示例性稀释剂包括但不限于碳酸钙、碳酸钠、磷酸钙、磷酸二钙、硫酸钙、磷酸氢钙、磷酸钠、乳糖、蔗糖、纤维素、微晶纤维素、高岭土、甘露醇、山梨糖醇、肌醇、氯化钠、干淀粉、玉米淀粉、粉状糖以及它们的组合。
示例性颗粒剂和/或分散剂包括但不限于马铃薯淀粉、玉米淀粉、木薯淀粉、羟基乙酸淀粉钠、粘土、海藻酸、瓜尔豆胶、柑桔渣、琼脂、膨润土、纤维素及木材产物、天然海绵、阳离子-交换树脂、碳酸钙、硅酸盐、碳酸钠、交联聚乙烯基吡咯烷酮(交联聚维酮)、羧甲基淀粉钠(羟基乙酸淀粉钠)、羧甲基纤维素、交联型羧甲基纤维素钠(交联羧甲基纤维素)、甲基纤维素、预糊化淀粉(淀粉1500)、微晶淀粉、水不溶性淀粉、羧甲基纤维素钙、硅酸铝镁(VEEGUM)、硫酸月桂酸钠、季铵化合物以及它们的组合。
示例性表面活性剂和/或乳化剂包括但不限于天然乳化剂(例如刺槐、琼脂、海藻酸、海藻酸钠、黄芪胶、角叉菜属(chondrux)、胆固醇、黄原胶、果胶、明胶、蛋黄、酪蛋白、羊毛脂肪、胆固醇、蜡以及卵磷脂)、胶质粘土(例如膨润土[硅酸铝]及VEEGUM[硅酸铝镁])、长链氨基酸衍生物、高分子醇(例如十八烷醇、十六烷醇、油醇、单硬脂酸三乙酯、乙二醇二硬脂酸、硬脂酸甘油酯、以及丙二醇单硬脂酸酯、聚乙烯醇)、卡波姆(例如羧聚乙烯、聚丙烯酸、丙烯酸聚合物以及聚羧乙烯聚合物)、卡拉胶、纤维素衍生物(例如羧甲基纤维素钠、粉状纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素)、山梨醇酐脂肪酸酯(例如聚氧乙烯失水山梨醇单月桂酸酯[吐温20]、聚氧乙烯山梨醇酐[吐温60]、聚氧乙烯失水山梨醇单油酸酯[吐温80]、失水山梨醇棕榈酸酯[司盘40]、失水山梨醇单硬脂酸酯[司盘60]、山梨醇酐三硬脂酸酯[司盘65]、甘油单油酸酯、山梨糖醇酐单油酸酯[司盘80])、聚氧乙烯酯(例如聚氧乙烯单硬脂酸酯[Myrj45]、聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚乙氧基蓖麻油、聚甲醛硬脂酸酯以及羟基硬脂酸酯)、蔗糖脂肪酸酯、聚乙二醇脂肪酸酯(例如克列莫佛(Cremophor))、聚氧乙烯醚(例如聚氧乙烯月桂醚[Brij30])、聚乙烯吡咯烷酮、二甘醇单月桂酸酯、三乙醇胺油酸酯、油酸钠、油酸钾、油酸乙酯、油酸、月桂酸乙酯、硫酸月桂酸钠、丙二醇嵌段聚醚F68、泊洛沙姆188、西曲溴铵、西吡氯铵、苯扎氯铵、多库酯钠以及/或它们的组合。
示例性粘合剂包括但不限于淀粉(例如玉米淀粉及淀粉糊)；明胶；糖(例如蔗糖、葡萄糖、右旋葡萄糖、糊精、糖蜜、乳糖、乳糖醇、甘露醇)；天然和合成胶(例如刺槐、海藻酸钠、爱尔兰苔藓提取物、潘瓦尔胶(panwar gum)、印度树胶(ghatti gum)、isapol果壳粘液、羧甲基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、微晶纤维素、乙酸纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、硅酸铝镁(VEEGUM)以及落叶松阿拉伯半乳聚糖)；藻酸盐；聚环氧乙烷；聚乙二醇；无机钙盐；硅酸；聚甲基丙烯酸酯；蜡；水；醇；及它们的组合。
示例性防腐剂还可包括抗氧化剂、螯合剂、抗微生物保鲜剂、抗真菌保鲜剂、酒精保鲜剂、酸性防腐剂、以及其他保鲜剂。示例性抗氧化剂包括但不限于α生育酚、抗坏血酸、抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚、丁基羟基甲苯、硫代甘油、焦亚硫酸钾、丙酸、没食子酸丙酯、抗坏血酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、以及亚硫酸钠。示例性螯合剂包括乙二胺四乙酸(EDTA)、柠檬酸一水合物、乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钾、依地酸、富马酸、苹果酸、磷酸、依地酸钠、酒石酸以及依地酸三钠。示例性抗微生物保鲜剂包括但不限于苯扎氯铵、卞索氯铵、苯甲醇、溴硝丙二醇、溴棕三甲铵、西吡氯铵、氯己定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、氨己嘧啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞(phenylmercuricnitrate)、丙二醇以及硫柳汞。示例性抗真菌保鲜剂包括但不限于尼泊金丁酯、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、苯甲酸、羟基苯甲酸、苯甲酸钾、山梨酸钾、苯甲酸钠、丙酸钠以及山梨酸。示例性酒精保鲜剂包括但不限于乙醇、聚乙二醇、苯酚、酚类化合物、双酚、氯丁醇、羟基苯甲酸以及苯乙醇。示例性酸性防腐剂包括但不限于维生素A、维生素C、维生素E、β-胡萝卜素、柠檬酸、乙酸、脱氢乙酸、抗坏血酸、山梨酸以及植酸。其他防腐剂包括但不限于生育酚、醋酸生育酚、甲磺酸得立肟、溴棕三甲铵、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、乙二胺、硫酸月桂酸钠(SLS)、十二烷基醚硫酸钠(SLES)、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钾、焦亚硫酸钾、GLYDANT PLUS、PHENONIP(防腐剂商品名)、尼泊金甲酯、低摩尔115、双咪唑烷基脲(Germaben II)、尼奥纶、纸箱以及EUKSIL。在特定实施例中，防腐剂为抗氧化剂。在其他实施例中，防腐剂为螯合剂。
示例性缓冲剂包括但不限于柠檬酸盐缓冲溶液、乙酸盐缓冲溶液、磷酸盐缓冲溶液、氯化铵、碳酸钙、氯化钙、柠檬酸钙、葡乳醛酸钙、葡庚糖酸钙、葡萄糖酸钙、D-葡萄糖酸、甘油磷酸钙、乳酸钙、丙酸、乙酰丙酸钙、戊酸、二碱式磷酸钙、磷酸、三碱式磷酸钙、磷酸氢氧化钙、乙酸钾、氯化钾、葡萄糖酸钾、钾混合物、二碱式磷酸钾、一碱式磷酸钾、磷酸钾混合物、乙酸钠、碳酸氢钠、氯化钠、柠檬酸钠、乳酸钠、二碱式磷酸钠、一碱式磷酸钠、磷酸钠混合物、氨丁三醇、氢氧化镁、氢氧化铝、海藻酸、无热源水、等渗盐水、复方氯化钠(Ringer's)溶液、乙醇以及它们的组合。
示例性润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、二氧化硅、滑石、麦芽、甘油二十二烷酸酯、氢化植物油、聚乙二醇、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠、亮氨酸、十二烷基硫酸镁、硫酸月桂酸钠以及它们的组合。
示例性油包括但不限于扁桃仁、杏核油、牛油果、巴巴苏油椰、香柠檬精油、黑加仑籽、玻璃苣、杜松焦油、甘菊、油菜、葛缕子干籽、棕榈蜡、蓖麻、桂皮、可可脂、椰子、鱼肝油、咖啡、玉米、棉种、鸸鹋、桉树、月见草、鱼、亚麻籽、香叶醇、南瓜、葡萄种子、榛子、海索草、肉豆蔻酸异丙酯、霍霍巴油、夏威夷果、醒目熏衣草、熏衣草、柠檬、山苍子、澳洲坚果、锦葵、芒果种子、白池花籽、皮草、肉豆蔻、橄榄、橙连鳍鲑(Orange Roughy)、棕榈、棕榈仁、桃仁、花生、罂粟籽、南瓜籽、油菜籽、米糠、迷迭香、红花、檀香、山茶花(sasqua na)、香草、沙棘、芝麻、乳木果油、硅、大豆、向日葵、茶树、大蓟、杉树、香根草、核桃以及小麦胚芽油。示例性油包括但不限于硬脂酸丁酯、辛酸甘油三酯、癸酸甘油三酯、环己基硅烷、癸二酸二乙酯、二甲基硅酸360、肉豆蔻酸异丙酯、矿物质油、辛基十二醇、油醇、硅油以及它们的组合。
用于口服及肠外给药的液体给药形式包括但不限于制药上允许的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆及酏剂。除活性成分外，液体给药形式可包括本技术领域中共同施用的惰性稀释剂，例如水或其他溶剂、增溶剂及乳化剂，例如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲酰胺、油(特别是棉籽、花生、玉米、芽、橄榄、蓖麻油以及芝麻油)、甘油、四氢糠醇、山梨糖醇的聚乙二醇及脂肪酸酯以及它们的混合物。除惰性稀释剂外，口服组合物可包括助剂，例如润湿剂、乳化剂及悬浮剂、甜味剂、香味剂以及加香剂。用于肠外给药的特定实施例中，本发明的新型化合物与增溶剂，例如克列莫佛(Cremophor)、醇、油、改性油、二醇、聚山梨酸盐、环糊精、聚合物以及它们的组合混合。
根据本发明的来那度胺衍生物或泊马度胺衍生物与作为其母体的与来那度胺或泊马度胺相比，水溶性显著提高，作为一种方式，可以用作注射液制剂。
因此，从又一角度而言，本发明涉及包含所述衍生物的注射液制剂。
在本发明中，所谓所述“注射液制剂”的术语可与“注射用剂型”、“注射剂”或“可注射制剂”混合使用。
可注射制剂，例如，无菌可注射水性或油性悬浮液可以使用分散剂或润湿剂及悬浮剂按照公知技术领域配制。无菌可注射制剂还可以非毒性肠外允许的稀释剂或溶剂，例如，1,3-丁二醇内溶液中的无菌可注射溶液、悬浮液或乳剂。在允许的载体及溶剂中可采用的是水、复方氯化钠(Ringer's)溶液、U.S.P.和等渗氯化钠溶液。此外，通常采用无菌、固定油以作为溶剂或悬浮介质。为此，可采用包含合成单-或双甘油酯的任意无刺激固定油。并且，脂肪酸，例如油酸用于注射剂的制备。
可注射制剂可以通过过滤进行灭菌，例如通过带菌过滤器过滤，或者使用前使其包含灭菌剂以进行灭菌，该灭菌剂为可溶解或分散在无菌水或其他灭菌可注射培养基中的无菌固体组合物的形式。
并且，根据本发明的来那度胺衍生物或泊马度胺衍生物与作为其母体的与来那度胺或泊马度胺相比，水溶性显著提高，作为一个方式，可用作滴眼液制剂。
因此，从又一角度而言，本发明涉及包含所述衍生物的滴眼液制剂。
在本发明中，所谓所述“滴眼液制剂”的术语可与“滴眼用剂型”、“滴眼剂”、“眼药剂”、“眼药剂型”或“眼药”混合使用。
另一方面，为了延长药物的效果，通常，优选地，使药物缓慢地从皮下或肌肉内注射吸收。这是通过使用具有低水溶解度的结晶或无定形物质的液体悬浮液来实现。如此，药物的吸收率最终取决于溶解率，该溶解率可取决于结晶大小及结晶形态。作为替代方式，肠外给药药物的延缓吸收通过将药物溶解或悬浮在油载体中来实现。
用于口服给药的固体给药形式包括胶囊、片剂、丸剂、粉剂以及颗粒剂。在这种固体给药形式中，活性成分与以下物质混合：一种以上惰性制药上允许的赋形剂或载体，例如柠檬酸钠或磷酸二钙，和/或a)填充剂或增重剂，例如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇以及硅酸，b)粘合剂，例如，羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖以及刺槐，c)含湿剂，例如甘油，d)崩解剂，例如琼脂、碳酸钙、土豆或木薯淀粉、海藻酸、特定硅酸盐以及碳酸钠，e)溶解延缓剂，例如石蜡，f)吸收促进剂，例如季铵化合物，g)润湿剂，例如，十六烷醇及甘油单硬脂酸，h)吸收剂，例如高岭土及膨润土粘土，以及i)润滑剂，例如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、硫酸月桂酸钠以及它们的混合物。
对于胶囊，片剂和丸剂的给药形式可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可以在软质及硬质填充的明胶胶囊中用作填充剂，其中软质及硬质填充的明胶胶囊中使用乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。片剂、糖衣片、胶囊、丸剂以及颗粒剂的固体给药形式可以与涂层及壳体，例如肠溶涂层及制药调剂领域公知的其他涂层一同制备。这些可任意包含不透明剂，也可以是仅释放活性成分，或者优先释放肠道特定部分，任意延缓方式释放的组合物。可使用的包埋组合物的示例包括聚合物材料和蜡。相似类型的固体组合物也可以在软质及硬质填充的明胶胶囊中用作填充剂，其中软质及硬质填充的明胶胶囊中使用乳糖或乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂。
活性成分可以与上述的一种以上赋形剂一同进行微胶囊化的形式。片剂、糖衣片、胶囊、丸剂以及颗粒剂的固体给药形式可与涂层及壳体，例如肠溶涂层、释放控制涂层及制药调剂领域中公知的其他涂层一同制备。在这种固体给药形式中，活性成分可以与一种以上惰性稀释剂，例如蔗糖、乳糖或淀粉混合。这种给药形式可包含额外物质，例如，片剂润滑剂及其他片剂助剂，例如硬脂酸镁及微晶纤维素，而不是如常规实施例中的氟化稀释剂。对于胶囊，片剂和丸剂的给药形式可包含缓冲剂。这些可任意包含不透明剂，也可以是仅释放活性成分，或者优先释放肠道特定部分，任意地延缓方式释放的组合物。可使用的包埋组合物的示例包括聚合物材料和蜡。
本发明的新型化合物或包含该化合物的药物组合物的用于局部给药和/或经皮给药的给药形式可包括软膏、糊、霜剂、乳剂、凝胶、粉剂、溶液、喷雾、吸入剂和/或贴剂。通常，活性成分在无菌障碍下与制药上允许的载体和/或任意所需的防腐剂和/或可能需要的缓冲剂混合。另外，本发明通常考虑使用经皮贴剂，该经皮贴剂的额外优点在于控制活性成分传递到身体。这种给药形式可通过例如将活性成分熔化和/或分散在适当的培养基中来制备。作为替代方式或附加方式，可以提供比率控制膜和/或将活性成分分散在聚合物基质和/或凝胶中以控制比率。
用于局部给药的制剂包括但不限于液体和/或半液体制剂，例如涂抹剂、乳剂、水包油和/或油包水乳剂，例如霜剂、软膏/或糊、以及/或溶液和/或悬浮液。活性成分的浓缩可能与溶剂内活性成分的溶解度限制一样高，但可局部给药的制剂可包含例如约1％至约10％(w/w)活性成分。用于局部给药的制剂还可包含本申请中描述的一种以上附加成分。
例如，用于局部给药的制剂可制备成施用于眼部(eye)的本技术领域中公知的给药形式的剂型。
本申请中描述的本发明的新型化合物或包含该化合物的药物组合物制备成给药单位形式，以进行典型的简单给药及均匀给药。然而，可以理解的是，本发明的组合物的总日用量将在合理的医学判断范围内由责任医师来确定。对任意特定对象体的特定治疗有效剂量水平取决于包括疾病、障碍、或治疗中的障碍及障碍的严重程度的各种因子；所采用的特定活性成分的活性；所采用的特定组合物；对象体的年龄、体重、整体健康、性别及日常饮食；所采用的特定活性成分的给药时间、给药途径以及排泄率；疗程；与所采用的特定活性成分组合或同时使用的药物；以及医疗领域中公知的因子等。
本发明的新型化合物、其盐、或其药物组合物还可通过任意途径给药。在一些实施例中，新型化合物、其盐、或其药物组合物通过包括口服、静脉内、肌肉内、动脉内、髓内、髓腔内、皮下、脑室内、经皮、皮内、直肠、阴道、腹腔内、局部(粉剂、软膏、霜剂以及/或液滴)、粘膜、鼻子、口腔、经肠、舌下；气管滴注，支气管滴注以及/或吸入；和/或口服喷雾，鼻腔喷雾以及/或气溶胶的各种途径来进行给药。具体考虑的途径是渗透静脉内注射、通过血液和/或淋巴供应的局部给药、以及/或患处的直接给药。通常，给药的最合适的途径取决于激动剂的特性(例如，胃肠道环境中的稳定性)、以及包括对象体的障碍(例如对象体是否能够忍受口服给药)的各种因子。
在特定实施例中，本发明的新型化合物、其盐、或其药物组合物能够以足以每天1次以上递送对象体体重的约0.001mg/kg至约100mg/k g、约0.01mg/kg至约50mg/kg、约0.1mg/kg至约40mg/kg、约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg、或约1mg/kg至约25mg/kg的给药水平进行给药，以便可获得所期望的治疗效果。目标剂量也可为每日3次、每日2次、每天，每两天、每三天、每周、每两周、每三周、或每四周进行递送。在特定实施方式中，目标剂量可通过多次给药(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14次以上的给药)来递送。
可理解的是，本申请中描述的剂量范围提供针对提供给成人的药物组合物的给药的指导。例如，给少儿或青少年给药的量可由专业医师或本技术领域的技术人员来确定，可少于或等于给成人的给药量。实现有效量所需的根据本发明的肽的准确量可随着例如对象体的种类、年龄以及整体障碍、副作用或障碍的严重程度、特性化合物的同一性，给药方式等，对象体有可能不同。
可理解的是，本发明的新型化合物及药物组合物可用作组合疗法。用于组合疗法的治疗的特定组合(治疗剂或步骤)将考虑到所要达到的目标治疗效果及目标治疗剂和/或步骤的适用性。
本发明的药物组合物可单独给药或与一种以上的治疗活性剂组合给药。对于“组合”，以下递送方法虽属于本发明的范围，但并不意图暗示激动剂必须在同一时间给药和/或配制成制剂以一同递送。组合物可以与一种以上的其他目标治疗剂或医疗步骤一同、更早、或更晚给药。通常，各个激动剂将按照以对激动剂规定的剂量和/或时间安排来进行给药。另外，本发明与在体内改善其的身体利用率，减少和/或修改其的代谢，抑制其分泌，以及/或能够修改其分布的激动剂组合来递送本发明的药物组合物。该组合中使用的本发明的新型化合物及治疗活性剂可作为单一组合物一同给药，或者以不同的组合物单独给药。
用于组合疗法的特定组合将考虑所要达到的目标治疗效果和/或包含本发明的肽的步骤和/或治疗活性剂的实用性。可以理解的是，使用的组合可对于相同的障碍实现目标效果(例如，本发明的新型化合物可与用于治疗相同障碍的其他治疗活性剂(例如，第二治疗剂)并用来进行给药)以及/或这些将实现不同的(例如，任意副作用控制)。
本申请中使用的“治疗活性剂”是指用于治疗、预防、延缓、还原或改善障碍的药物所使用的任意物质，额用于预防性治疗及治愈性治疗的物质。
在一些实施方式中，用于联合给药的其他治疗活性剂用于治疗多发性骨髓瘤。在一些方式中，所述其他治疗活性剂可以选自由蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitor)和/或免疫调节药物(immune modifyin g drugs)。在本发明中，所述其他治疗活性剂可选自由地塞米松(dex amethasone)、硼替佐米(bortezomib)、卡非佐米(carfilzomib)、美法仑(melphalan)、阿霉素(doxorubicin)及环磷酰胺(cyclophospha mide)组成的组中，但不限定于此。
在一些实施例中，本发明的药物组合物可以与治疗、减轻，改善、缓解一种以上的症状或特征、对于延缓其开始、抑制其进展、降低其严重程度以及/或降低其发生率有用的任意治疗活性剂或步骤(例如，手术、放射线疗法)组合给药。
在各种方式中，本发明提供一种在患有多发性骨髓瘤的对象体上治疗多发性骨髓瘤的试剂盒。在一些方式中，所述试剂盒可包括i)用于向患有多发性骨髓瘤的对象体施用根据本发明的来那度胺衍生物或泊马度胺衍生物组合物或药物组合物的说明书(instruction)、以及ii)根据本发明的来那度胺衍生物或泊马度胺衍生物组合物或药物组合物。在一些方式中，所述试剂盒可包括至少一种单位给药形式(unit dosag e form)，该单位给药形式包含有效治疗对象体内的多发性骨髓瘤的如本申请中所记载的剂量的来那度胺衍生物或泊马度胺衍生物或药物组合物。在一些方式中，所述对象体为人类患者。
在一些方式中，所述试剂盒还包括选自包括无菌注射器、无菌针、无菌IV袋、注入泵或它们的任意组合的组中的一种以上。
本申请中使用的术语“约(about)”可以解释为大约、大致或一定程度的含义。术语“约”与数字范围一同使用时，应将指定数字值的上下扩展界限，修改解释相应范围。通常，术语“约”在本申请中用于用于修改由方差为10％规定值的上下数值。
“个体(individual)”、“患者(patient)”及“对象体(subjec t)”相互交换使用，包括哺乳类，例如小鼠、大鼠、其他啮齿动物、兔子、狗、猫、猪、牛、羊、马或包括人类在内的灵长类动物的任意动物。
实施例
以下，通过实施例进一步详细描述本发明。这些实施例仅用于示例性说明本发明，本发明的范围不被解释为受这些实施例的限制，这对于本技术领域所属的普通技术人员而言是显而易见的。
实施例1.核糖-来那度胺(Ribose-Lenalidomide)
1-1.合成
将100mg(0.386mmol)的来那度胺溶解在1.00mL的二甲基甲酰胺(DMF)和1.00mL的乙醇(EtOH)中的溶液和将290mg(1.93mmol)核糖(Ribose)溶解在0.500mL的水和53.0μL(0.926mmol)乙酸(AcOH)中的溶液进行混合。将混合物在60℃下搅拌过夜并减压浓缩。将残留物经二氧化硅(SiO2)(二氯甲烷(DCM)：甲醇(MeOH)＝9：1～8：1)柱层析纯化后C18-SiO2(水100％～甲醇(MeOH)：H2O＝3：1)柱层析纯化，以合成了核糖-来那度胺(类型1，图2a，式V)。
1-2.水溶性
分别称取来那度胺(Combi-Block，Inc.San Diego，CA，USA)和核糖-来那度胺3mg，分别放入1.5mL的埃彭道夫管(Eppendorf Tubes)中，加入0.03mL水之后涡旋(Vortexing)1分钟，接着，以15000rpm离心分离1分钟，沉淀了未溶解的化合物。当观察到沉淀的化合物时，加入0.03mL水重复上述过程。
如美国药典(United States Pharmacopeia 23，以下简称为USP23)中所定义，溶解度由表1确定。
表1
其结果，如图2b所示，确认核糖-来那度胺(类型1)在水中的溶解度为100mg/ml浓度以上(基于USP 23的易溶解的(Freely soluble))，反之，来那度胺完全不溶于水。
1-3.羟脑苷脂(CRBN)结合能力
已知来那度胺等免疫调节酰胺类化合物通过与羟脑苷脂(Cereblo n，CRBN)蛋白结合以发挥作用。因此，比较了核糖-来那度胺的羟脑苷脂(Cereblon，CRBN)蛋白之间的结合能力与作为其母体的来那度胺(Combi-Block，Inc.San Diego，CA，USA)的羟脑苷脂(Cereblo n，CRBN)蛋白之间的结合能力。
为此，使用基于荧光的α检测试剂盒(Alpha assay kit)(PROTAC Optimizationkit for BET Bromodomain-Cereblon Binding(BPS Bioscience，#79770))，按照制造商的说明，对CRBN和dBET1的结合，评价了来那度胺和核糖-来那度胺的竞争性抑制能力。在实验中，使用了AlphaLISA anti-FLAG acceptor beads，5mg/ml(PerkinElmer#AL112C)，AlphaGlutathione donor beads，5mg/ml(PerkinElmer#6765300)，Optiplate 384(PerkinElmer#6007290)，L-Glutathione reduced(G4251，Sigma-Aldrich)。
其结果，如图2c所示，与来那度胺相比，核糖-来那度胺(类型1)显示出改善的与羟脑苷脂(Cereblon，CRBN)蛋白之间的结合能力。
1-4.肿瘤细胞凋亡效果
来那度胺是多发性骨髓瘤患者移植自体干细胞后作为维持疗法得到美国食品药品监督管理局(FDA)批准的治疗剂，还试图确认核糖-来那度胺是否也发挥多发性骨髓瘤细胞凋亡效果。
为此，使用作为人类多发性骨髓瘤细胞系的MM.1S(CRL-2974)，其购自美国菌种保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC，位于美国弗吉尼亚州马纳萨斯(Manassas，VA，USA))，使用补充有10％胎牛血清(康宁(Corning)公司，位于美国马里兰州(MD，USA))、100U/ml青霉素(penicillin)(康宁(Corning)公司，位于美国马里兰州(MD，USA))、以及100μg/ml链霉素(streptomycin)(康宁(Corning)公司，位于美国马里兰州(MD，USA))的RPMI1640培养基(康宁(Corning)公司，位于美国马里兰州(MD，USA))，在37℃的5％CO2培养箱中培养了24小时。以1×104细胞/孔(cells/well)将细胞分装于96孔板中，培养24小时后，将溶解在二甲基亚砜(DMSO)或蒸馏水(D.W.)中的核糖-来那度胺分别处理0、0.005、0.014、0.041、0.123、0.37、1.111、3.333、10μM，再进一步培养3天后，使用胆囊收缩素(C CK)测定试剂盒(日本同仁化学研究所(Dojindo，Japan))，按照制造商说明进行了分析。
其结果，如图2d所示，确认将核糖-来那度胺(类型1)溶解在二甲基亚砜(DMSO)或蒸馏水(D.W.)中的情况下，均显示出使作为人类多发性骨髓瘤细胞系的MM.1S凋亡的效果。
1-5.艾奥罗斯(Aiolos)、伊卡洛斯(Ikaros)、酪蛋白激酶1α(CK1α)分解效果
已知的是，沙利度胺类化合物与作为E3连接酶的羟脑苷脂(Cer eblon，CRBN)结合，作为其底物，通过分解作为转录因子的艾奥罗斯(Aiolos)和伊卡洛斯(Ikaros)以调节免疫细胞的功能。因此，为了确认是否对核糖-来那度胺仍然保持免疫调节功能，将艾奥罗斯(Aiolos)及伊卡洛斯(Ikaros)分解效果与作为其母体的来那度胺进行了比较。
并且，被公知为羟脑苷脂(Cereblon，CRBN)的另一底物的酪蛋白激酶1α(CK1α)在多发性骨髓瘤中使PI3K/AKT、JAK/STAT及NF-κB等致癌级联持续存在，并促进有助于应对各种有害作用的压力相关信号。对此，试图确认核糖-来那度胺是否能够类似于来那度胺而分解酪蛋白激酶1α(CK1α)以发挥多发性骨髓瘤治疗效果。
为此，使用作为人类多发性骨髓瘤细胞系的MM.1S(CRL-2974)，其购自美国菌种保藏中心(American Type Culture Collection，ATCC，位于美国弗吉尼亚州马纳萨斯(Manassas，VA，USA))，使用补充有10％胎牛血清(康宁(Corning)公司，位于美国马里兰州(MD，USA))、100U/ml青霉素(penicillin)(康宁(Corning)公司，位于美国马里兰州(MD，USA))、以及100μg/ml链霉素(streptomycin)(康宁(C orning)公司，位于美国马里兰州(MD，USA))的杜尔贝科改良伊格尔培养基(DMEM)(康宁(Corning)公司，位于美国马里兰州(MD，USA))，在37℃的5％CO2培养箱中培养。
分装细胞并培养24小时后，将每个化合物处理1μM、10μM，再进一步培养24小时。细胞中加入包含蛋白酶抑制剂混合液(protease inhibitor cocktail)(美国赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific))的放射免疫沉淀法缓冲液(RIPA buffer)并进行破碎，在4℃下，以14000rpm离心分离15分钟以获得了细胞提取液。加载(loading)等量细胞提取液，使用十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)进行分离，并转移到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜。使用脱脂牛奶(skim milk)封闭转移蛋白质的膜，在4℃下用一抗孵育过夜(o/n)后，在4℃下用辣根过氧化物酶(HRP)标记的二抗孵育1小时。在每个步骤之间用TBS-T洗涤3次。应用化学发光(chemoluminescence)试剂(美国赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific))进行检测，使用Chemidoc(iBright CL1000，Invitrogen，CA，USA)进行了确认。作为使用的一抗，艾奥罗斯(Aiolos)(#15103)、伊卡洛斯(Ikaros)(#9034)、GAPDH(#2118S)、β-肌动蛋白(β-actin)(#3700S)抗体购自Cell signaling technology(Danvers，MA，USA)，酪蛋白激酶1α(CK1α)(PA5-17536)抗体购自Invitrogen(Waltham，Massachusetts USA)。
其结果，如图2e所示，确认核糖-来那度胺(类型1)的艾奥罗斯(Aiolos)、伊卡洛斯(Ikaros)、酪蛋白激酶1α(CK1α)分解效果与来那度胺几乎相当，不同溶剂对核糖-来那度胺的艾奥罗斯(Aiolos)、伊卡洛斯(Ikaros)、酪蛋白激酶1α(CK1α)分解效果无差异。
1-6.人类婆罗双树样基因4(SALL4)分解效果
据报道，羟脑苷脂(Cereblon，CRBN)结合治疗剂可引发严重的先天性畸形，例如前肢缩短或断肢症，这与人类婆罗双树样基因4(SALL4)的分解密切相关。对此，将核糖-来那度胺的人类婆罗双树样基因4(SALL4)分解效果与来那度胺进行比较。
为此，使用人类胚胎癌Tera-1细胞系(HTB-105)，其购自(American Type CultureCollection，ATCC，位于美国弗吉尼亚州马纳萨斯(Manassas，VA，USA))，使用补充有10％胎牛血清(康宁(Corning)公司，位于美国马里兰州(MD，USA))、100U/ml青霉素(penicillin)(康宁(Corning)公司，位于美国马里兰州(MD，USA))、以及100μg/ml链霉素(streptomycin)(康宁(Corning)公司，位于美国马里兰州(MD，USA))的杜尔贝科改良伊格尔培养基(DMEM)培养基(康宁(Corning)公司，位于美国马里兰州(MD，USA))，在37℃的5％CO2培养箱中培养。
分装细胞并培养24小时后，分别溶解在二甲基亚砜(DMSO)中的来那度胺、溶解在二甲基亚砜(DMSO)或水中的核糖-来那度胺分别处理1或10μM，进一步培养了24小时。细胞中加入包含蛋白酶抑制剂混合液(protease inhibitor cocktail)(美国赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific))的放射免疫沉淀法缓冲液(RIPA buffer)并进行破碎，在4℃下，以14000rpm离心分离15分钟以获得了细胞提取液。加载(loading)等量细胞提取液，使用十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)进行分离，并转移到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜。使用脱脂牛奶(skim milk)封闭转移蛋白质的膜，在4℃下用一抗孵育过夜(o/n)后，在4℃下用辣根过氧化物酶(HRP)标记的二抗孵育1小时。在每个步骤之间用TBS-T洗涤3次。应用化学发光(chemoluminescence)试剂(美国赛默飞世尔科技公司(ThermoFisher Scientific))进行检测，使用Chemidoc(iBright CL1000，Invitrogen，CA，USA)进行了确认。作为使用的一抗，人类婆罗双树样基因4(SALL4)(#5850)和GAPDH(#2118S)抗体购自Cell signaling technology(Danvers，MA，USA)。
其结果，如图2f所示，可知，核糖-来那度胺(类型1)与来那度胺相比，显示人类婆罗双树样基因4(SALL4)分解效果得以抑制，核糖-来那度胺与来那度胺相比可以改善致畸形性副作用。
1-7.炎症抑制效果
试图将核糖-来那度胺的炎症抑制效果与来那度胺进行比较。
为此，使用作为人外周血单核细胞系的PBMC，其购自Stemexpress(2.5million，PBMNC025C，#1909040034)，使用填充有10％胎牛血清(康宁(Corning)公司，位于美国马里兰州(MD，USA))，100U/ml青霉素(penicillin)(康宁(Corning)公司，位于美国马里兰州(MD，USA))、以及100μg/ml链霉素(streptomycin)(康宁(Corning)公司，位于美国马里兰州(MD，USA))的RPMI-1640(康宁(Corning)公司，位于美国马里兰州(MD，USA))，在37℃的5％CO2培养箱中稳定24小时。
以1×106细胞/孔(cells/well)将各个细胞分装于96孔板中，培养24小时后，将核糖-来那度胺或来那度胺分别处理0.1或1μM，经1小时后，处理聚羟基烷酸酯(PHA)(25μg/ml)，6小时后，通过实时聚合酶链反应(Real-time PCR)确认核糖核酸(RNA)表达量，24小时后，通过酶联免疫吸附法(ELISA)确认了炎症相关细胞因子的变化。
使用RNA prep kit(Monarch Total RNA Miniprep Kit，NEB)，按照制造商说明分离了核糖核酸(RNA)，使用LunaScript RT SuperMix kit(NEB)合成了互补脱氧核糖核酸(cDNA)，以下，使用引物对进行了逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)。
表2
实验中使用的产品如逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)cyber-gree n：Universal qPCR Master Mix(M3003)，Real-time PCR p late(48well)：/>Fast Optical 48-well Reaction Plate(4375816，Applied Biosystems)，Real-time PCRsealing film(48wel l)：MicroAmpTM 48-well Optical Adhesive Film(4375323，Applied Biosystems)，实验按照制造商说明进行。
另一方面，通过离心分离分离细胞培养液后，使用Human TNF alpha uncoated酶联免疫吸附法(ELISA)kit(88-7346-22，Invitrogen)，按照制造商说明，分析了TNF-α的蛋白质量。
其结果，如图2g和图2h所示，确认核糖-来那度胺(类型1)在信使核糖核酸(mRNA)和蛋白质水平上发挥了与来那度胺相似或略有改善的炎症抑制效果。
1-8.黄斑变性治疗效果
在作为湿润性老年性黄斑变性(wet AMD)模型的mouse CNV模型中，试图确认病变的治愈功效。
为此，使用C57BL/6(Koatech，Korea)，7周龄雄性小鼠，每组5只，经过1周的驯化过程后，使用Ketamine hydrochloride(100mg/kg，I.P.)来使8周龄的小鼠麻醉，将一滴Mydriacyl(tropicamide)眼药滴入右眼使之散瞳。3分钟后，将小鼠平躺在贴在狭缝灯上的支架上，并在右眼上方盖上具有隐形眼镜作用的盖玻片。用狭缝灯照射视神经头部后，通过附着在狭缝灯上的532nm激光设备(Irdiex Oculight Tx，USA)照射视神经头部周围4个激光斑点(200mW，50μm斑点尺寸，100ms持续)。
如上所述，产生脉络膜血管生成病变后，将磷酸盐缓冲溶液(PB S)中溶解核糖-来那度胺的溶液施用于病变。对于玻璃体内给药，0.2μg/ml浓度的1.5μL溶液在激光照射后立即通过33G量针的25μL汉密尔顿注射器进行了1次给药。另一方面，将核糖-来那度胺溶解在磷酸盐缓冲溶液(PBS)中使之浓度为2mg/ml以制备眼药水形式，每天给药4次，通过血管荧光染色确认了7天、14天后功效。
荧光染色使用Heidelberg Spectralis HRA+OCT device(Heidel berg，Germany)设备进行，ketamine hydrochloride(100mg/kg，I.P.)和xylazine(10mg/kg，I.P.)进行麻醉之后，通过对右眼应用一滴Myd riacyl眼药水(tropicamide)来使之散瞳之后，通过fluorescite 10％(A lcon，USA)0.05mL，I.P.给药对血管进行了染色。Fluorescite注入10分钟后，拍摄了荧光图像。
其结果，如图2i所示，可以确认与对照组给药相比，核糖-来那度胺(类型1)的玻璃体内给药组及眼药水给药组都有明显的病变减少的趋势。
实施例2.葡萄糖-来那度胺(Glucose-Lenalidomide)
2-1.合成
将100mg(0.386mmol)来那度胺溶于1.00mL的二甲基甲酰胺(DMF)和1.00mL的乙醇(EtOH)中后，0.50mL的水(H2O)和53.0μL(0.926mmol)乙酸(AcOH)中溶解加入208mg(1.16mmol)葡萄糖(Glucose)。将混合物在60℃下搅拌过夜并减压浓缩。将残留物经C18-SiO2(水100％～甲醇(MeOH)＝3：1)柱层析纯化，以合成了葡萄糖-来那度胺(类型1，式Ⅲ，图3a)。
另一方面，在将200mg(0.772mmol)来那度胺和167mg(0.926mmol)葡萄糖(Glucose)溶于2.00mL的二甲基甲酰胺(DMF)和0.500mL的水(H2O)中的溶液中，加入53.0μL(0.926mmol)乙酸(AcOH)和58.2mg(0.926mmol)氰基硼氢化钠(NaBH3CN)。将混合物在65℃下搅拌过夜。加入1N的HCl使混合物的pH成为pH1～2。用5.00mL的水稀释混合物，用5.00mL的二甲基甲酰胺(DMF)洗涤5次。将水层减压浓缩。将残留物经C18-SiO2(水100％～甲醇(MeOH)＝1：5)柱层析纯化，以合成了另一种形式的葡萄糖-来那度胺(类型2，式Ⅳ，图3a)。
2-2.水溶性
采用与实施例1-2相同的方法确认了葡萄糖-来那度胺的水溶性。
其结果，如图3b所示，确认来那度胺几乎不溶于蒸馏水(D.W.)，反之，两种类型的葡萄糖-来那度胺在蒸馏水(D.W.)中的溶解度为100mg/ml以上(基于USP 23的易溶解的(Freely soluble))。
2-3.CRBN结合能力
采用与实施例1-3相同的方法确认了葡萄糖-来那度胺的CRBN结合能力。
其结果，如图3c所示，确认葡萄糖-来那度胺的CRBN结合能力与来那度胺相比稍微弱或相似的水平。
2-4.肿瘤细胞凋亡效果
采用与实施例1-4相同的方法确认了葡萄糖-来那度胺的肿瘤细胞凋亡效果。
其结果，如图3d所示，确认葡萄糖-来那度胺(类型1)显现出与来那度胺相似程度的使作为人类多发性骨髓瘤细胞系的MM.1S凋亡的效果。
2-5.人类婆罗双树样基因4(SALL4)分解效果
采用与实施例1-6相同的方法确认了葡萄糖-来那度胺的人类婆罗双树样基因4(SALL4)分解效果。
结果确认，如图3e所示，葡萄糖-来那度胺与来那度胺相比，人类婆罗双树样基因4(SALL4)分解效果显著降低，从而降低了致畸形性副作用的可能性。
2-6.黄斑变性治疗效果
对于葡萄糖-来那度胺的黄斑变性治疗效果，使用作为湿润性老年性黄斑变性(wet AMD)模型的mouse CNV模型，通过与实施例1-8相似的方法向玻璃体内给药1次，并确认了治疗效果。
其结果，如图3f所示，通过葡萄糖-来那度胺(类型1)给药，可确认黄斑变性治疗效果。
实施例3.核糖-泊马度胺(Ribose-Pomalidomide)
3-1.合成
将300mg(1.16mmol)的泊马度胺(Pomalidomide)和1.74g(11.6mmol)的核糖(Ribose)、9.00mL的二恶烷(Dioxane)溶于0.75mL的水中，接着加入了53.0μL(0.926mmol)乙酸(AcOH)。将混合物在100℃下搅拌过夜。将残留物用5.0mL的水稀释，用10.0mL的二甲基甲酰胺(DMF)洗涤4次。将水层减压浓缩。将残留物经SiO2(二氯甲烷(DCM)：甲醇(MeOH)＝9：1)柱层析纯化，以获得可247mg的核糖-泊马度胺(类型1，式Ⅸ，图4a)。
将247mg的核糖-泊马度胺(类型1)溶于4.0mL的水，加入了53.0μL(0.926mmol)乙酸(AcOH)和76.6mg(1.22mmol)的氰基硼氢化钠(NaBH3CN)。将混合物在常温下搅拌4.5小时。加入1N的H Cl，使混合物的pH成为pH1～2。将混合物用5.00mL的二甲基甲酰胺(DMF)洗涤3次。将水层减压浓缩。将残留物经二氧化硅(SiO2)(二氯甲烷(DCM)：甲醇(MeOH)＝8：2)柱层析纯化后，通过C18-SiO2(水100％～甲醇(MeOH)：H2O＝1：3～1：1)柱层析纯化。将包含核糖-泊马度胺的分割汇集、浓缩，正己烷(n-hexane)处理，合成了74.2mg的核糖-泊马度胺(类型2，式Ⅹ，图4a)。
3-2.水溶性
采用与实施例1-2相同的方法，确认了两种类型的核糖-泊马度胺的水溶性。
其结果确认，如图4b所示，核糖-泊马度胺(类型1)在0.1mg/ml以下的浓度下也继续沉淀(基于USP23的几乎不溶或不溶(Practically insoluble or Insoluble)水平)，核糖-泊马度胺(类型2)在11mg/mL的浓度下溶解，而没有肉眼可见的沉淀(基于USP23的难溶(Sparingly soluble)水平)。
3-3.CRBN结合能力
采用与实施例1-3相同的方法确认了核糖-泊马度胺的CRBN结合能力。
其结果，如图4c所示，两种类型的核糖-泊马度胺显示出与泊马度胺几乎相似或稍微改善的水平的CRBN结合能力。
3-4.肿瘤细胞凋亡效果
使用与实施例1-4相同的方法确认了核糖-泊马度胺的肿瘤细胞凋亡效果。
其结果确认，如图4d所示，通过核糖-泊马度胺(类型1)作为人类多发性骨髓瘤细胞系的MM.1S的生命力(viability)降低，但通过核糖-泊马度胺(类型2)，作为人类多发性骨髓瘤细胞系的MM.1S细胞生命力没有显著降低。
3-5.人类婆罗双树样基因4(SALL4)分解效果
采用与实施例1-5相同的方法确认了核糖-泊马度胺的人类婆罗双树样基因4(SALL4)分解效果。
其结果确认，如图4e所示，与泊马度胺相比，核糖-泊马度胺(类型2)的人类婆罗双树样基因4(SALL4)分解效果显著降低，致畸形性副作用的可能性降低。
实施例4.葡萄糖-泊马度胺(Glucose-Pomalidomide)
4-1.合成
将300mg(1.16mmol)的泊马度胺(Pomalidomide)和2.09g(11.6mmol)的葡萄糖(Glucose)、9.00mL的二恶烷(Dioxane)溶于0.75mL的水中后，加入了53.0μL(0.926mmol)乙酸(AcOH)。将混合物在100℃下搅拌过夜并减压浓缩。用10.0mL的水稀释残留物，用10.0mL的二甲基甲酰胺(DMF)洗涤4次。将水层减压浓缩。将残留物经C18-SiO2(水100％～甲醇(MeOH)：H2O＝3：1)柱层析纯化，以获得了96.8mg的葡萄糖-泊马度胺(类型1，式Ⅶ，图5a)。
将96.8mg的葡萄糖-泊马度胺(类型1)溶于1.5mL的水中，加入了乙酸(AcOH)(3滴)和27.9mg(0.445mmol)的氰基硼氢化钠(N aBH3CN)。将混合物在常温下搅拌了4.5小时。加入1N的HCl，使混合物的pH成为pH1～2。将混合物用3.00mL的二甲基甲酰胺(DMF)洗涤3次。将水层减压浓缩。将残留物经二氧化硅(SiO2)(二氯甲烷(DCM)：甲醇(MeOH)＝8：2)柱层析纯化。包含葡萄糖-泊马度胺(类型2)的分割汇聚、浓缩，并正己烷(n-hexane)处理，以合成了68.6mg的葡萄糖-泊马度胺(类型2，式VⅢ，图5a)。
4-2.水溶性
采用与实施例1-2相同的方法，确认了葡萄糖-泊马度胺的水溶性。
其结果确认，如图5b所示，两种类型的葡萄糖-泊马度胺的水溶性与泊马度胺相比显著提高。
4-3.CRBN结合能力
采用与实施例1-3相同的方法确认了葡萄糖-泊马度胺的CRBN结合能力。
其结果，如图5c所示，可以确认葡萄糖-泊马度胺的CRBN的结合能力。
4-4.肿瘤细胞凋亡效果
采用与实施例1-4相同的方法，确认了葡萄糖-泊马度胺的肿瘤细胞凋亡效果。
其结果确认，如图5d所示，通过葡萄糖-泊马度胺(类型1)，作为人类多发性骨髓瘤细胞系的MM.1S的生命力(viability)降低，但通过葡萄糖-泊马度胺(类型2)，作为人类多发性骨髓瘤细胞系的MM.1S细胞生命力没有大幅降低。
以上，详细描述了本发明内容的特定部分，本技术领域所属的普通技术人员清楚的是这些具体描述仅为优选实施方式，本发明的范围不受限于此。因此，本发明的实质范围应由所附发明要求保护范围以及它们的等同物来定义。

Claims (17)

1.一种来那度胺或泊马度胺衍生物，其特征在于，来那度胺或泊马度胺的邻苯二甲酰亚胺部分上的氨基中结合有糖或糖衍生物。
2.根据权利要求1所述的来那度胺或泊马度胺衍生物，其特征在于，所述糖或糖衍生物为三碳糖、四碳糖、五碳糖或六碳糖或其衍生物。
3.根据权利要求1所述的来那度胺或泊马度胺衍生物，其特征在于，所述糖或糖衍生物为葡萄糖(Glucose)、核糖(Ribose)、葡萄糖醛酸(Glucuronic acid)或甘油醛(Glycerinaldehyde)。
4.根据权利要求3所述的来那度胺或泊马度胺衍生物，其特征在于，所述衍生物选自由以下式Ⅲ至式XⅣ组成的组中：
[式Ⅲ]
[式Ⅳ]
[式Ⅴ]
[式Ⅵ]
[式Ⅶ]
[式VⅢ]
[式Ⅸ]
[式X]
[式XI]
[式XⅡ]
[式XⅢ]
以及
[式XⅣ]
5.根据权利要求1所述的来那度胺或泊马度胺衍生物，其特征在于，与来那度胺或泊马度胺相比，所述衍生物的水溶性(water solubility)提高50％以上。
6.一种用于预防或治疗癌症的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1至5中任一项所述的衍生物作为有效成分。
7.根据权利要求6所述的组合物，其特征在于，所述癌症为血癌或固体癌症。
8.根据权利要求7所述的组合物，其特征在于，所述血癌选自由急性白血病、慢性白血病、多发性骨髓瘤、霍奇金淋巴瘤及非霍奇金淋巴瘤组成的组中。
9.一种用于预防或治疗骨髓增生异常综合征的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1至5中任一项所述的衍生物作为有效成分。
10.一种用于预防或治疗炎症疾病的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1至5中任一项所述的衍生物作为有效成分。
11.根据权利要求10所述的组合物，其特征在于，所述炎症疾病选自由牛皮癣、风湿性关节炎及克罗恩病组成的组中。
12.一种用于预防或治疗脑疾病的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1至5中任一项所述的衍生物作为有效成分。
13.根据权利要求12所述的组合物，其特征在于，所述脑疾病选自由外伤性脑损伤、阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿病、肌萎缩侧索硬化症、多系统萎缩症、阿尔茨海默性痴呆症、血管性痴呆症、额颞痴呆症、路易体痴呆、缺血性脑卒中、出血性脑卒中及多发性硬化症组成的组中。
14.一种用于预防或治疗血管生成疾病的药物组合物，其特征在于，包含权利要求1至5中任一项所述的衍生物作为有效成分。
15.根据权利要求14所述的组合物，其特征在于，所述血管生成疾病选自由角膜移植后血管新生、新生血管性青光眼、糖尿病性视网膜病、黄斑变性、糖尿病性黄斑水肿、新生血管引起的角膜疾病、斑点的变性、翼状片、视网膜变性、晶体后纤维增生症、颗粒性结膜炎、血管瘤、血管纤维瘤、血管畸形、动脉硬化、血管粘连及浮肿性硬化症组成的组中。
16.一种注射液制剂，其特征在于，包含权利要求1至5中任一项所述的衍生物。
17.一种滴眼液制剂，其特征在于，包含权利要求1至5中任一项所述的衍生物。
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