CN117777046A - 一种5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮及其合成方法、应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种5,5‑二甲基‑4,5‑二氢异噁唑‑3‑硫酮及其合成方法、应用，属于农药中间体制备技术领域。本发明通过3‑卤代‑5,5‑二甲基‑4,5‑二氢异噁唑与硫粉在铜催化下反应制得5,5‑二甲基‑4,5‑二氢异恶唑‑3‑硫酮，然后利用该中间体与5‑二氟甲氧基‑1‑甲基‑3‑三氟甲基‑4‑氯甲基吡唑在碱性环境下制得3‑;[(5‑;二氟甲氧基‑;1‑;甲基‑;3‑;三氟甲基吡唑‑;4‑;基)甲硫基]‑;4,5‑;二氢‑;5,5‑;二甲基异噁唑。本发明提供的方法简化了合成工艺，反应速度快，反应条件温和，合成及后处理过程相对简便，杂质含量低，产品收率较高等优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种砜吡草唑中间体5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮及其合成方法、应用，具体涉及一种砜吡草唑新中间体5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮及3‑[(5‑二氟甲氧基‑1‑甲基‑3‑三氟甲基吡唑‑4‑基)甲硫基]‑4 ,5‑二氢‑5 ,5‑二甲基异噁唑的合成方法，属于农药中间体制备技术领域。
背景技术
砜吡草唑（Pyroxasulfone）是一种异恶唑类除草剂，由日本组合化学株式会社研究开发，化学名称为3-[5-(二氟甲氧基)-1-甲基-3-(三氟甲基)吡唑-4-基甲基磺酰基］-4,5-二氢-5,5-二甲基-1,2-异恶唑，分子式为C12H14F5N3O4S，分子量为391.32， CAS登录号为447399-55-5。砜吡草唑具有杀草谱广、活性高、用量低、安全性好等特点，因此受到广泛的关注。砜吡草唑可用于大多数作物田的芽前土壤处理剂，因其属超长链脂肪酸延长合成酶抑制剂类除草剂，所以通过抑制超长链脂肪酸延长合成酶（VLCFAE）而发挥药效。它可以抑制植物中超长链脂肪酸合成酶的生物合成途径中的硬脂酸转化为花生酸、花生酸转化为山嵛酸、山嵛酸转化为廿四烷酸、廿四烷酸转化为蜡酸、蜡酸转化为褐煤酸，最终抑制豆蔻酸的合成来发挥作用。其结构如下：
目前，砜吡草唑的合成工艺报道的不多，专利CN102666502中公开了以下工艺路线：在碱性条件下，1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇、甲醛水溶液和5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑硫脒盐酸盐在水中进行缩合反应得到中间体A，中间体A再与二氟一氯甲烷烷基化得到中间体B，中间体B经双氧水氧化，得到砜吡草唑；反应式如下：
上述工艺路线以5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑硫脒盐酸盐为中间体，1-甲基-3-（三氟甲基）-1H-吡唑-5-醇、甲醛水溶液和5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑硫脒盐酸盐的反应过程中会产生大量的氨氮废水，破坏生态环境，导致水体富营养化和水体失去平衡性，甚至对人群及生物产生毒害作用。
专利 CN115335375A中公布了一种合成砜吡草唑中间体的方法，使用式（II）的异噁唑与硫化试剂反应产生式（III）的S-取代的硫代异噁唑；最后硫代异噁唑与式（IV）的吡唑结合，获得式（I）所示的砜吡草唑中间体；反应路线如下：
上述路线中合成式（III）的S-取代的硫代异噁唑使用的硫化试剂为二甲基硫代甲酰胺、硫代硫酸盐、二硫代草酰胺、烷基黄原酸盐、硫代苯甲酰胺、N‑取代的硫脲和硫代乙酸盐等，价格高，需要在氮气保护下完成，反应操作复杂，合成的硫代异噁唑不易保存，工业实用价值低。
发明内容
针对现有工艺中砜吡草唑合成过程中所采用的中间体存在的不足，本发明提供了一种新型的砜吡草唑中间体5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮。
本发明还提供了上述砜吡草唑中间体5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮的合成方法，该方法使用简单的硫源，原子利用率高，避免了大量的氨氮废水或其他有机废物，对环境优好，而且整条反应路线条件适中，后处理方法简单、可操作性强，具有很好的工业实用价值。
本发明的另一目的为提供了一种利用5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮制备3‑[(5‑二氟甲氧基‑1‑甲基‑3‑三氟甲基吡唑‑4‑基)甲硫基]‑4 ,5‑二氢‑5 ,5‑二甲基异噁唑的方法。
本发明为了实现上述目的所采用的技术方案为：（权利要求书）
本发明提供了一种5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮，具有式（2）所示的结构式：
。
本发明还提供了上述5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮的合成方法，由工序i所示的式（1）3-卤代-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑与硫粉在碱性条件下先通过催化剂进行催化反应，然后酸化得到5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮。
具体反应式如下：
。
进一步的，上述工序i所示的式（1）中，X为氯或溴。
本发明采用的原料，式（1）所示化合物可以按照文献：Journal of Agricultural and Food Chemistry(2008), 56(22), 10805-10810、专利CN101389625A中公开的方法进行制备。
进一步的，工序i所示的催化剂为铜类金属催化剂；所述铜类金属催化剂为氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜。
进一步的，工序i中，碱性条件所采用的碱为氢氧化钠、四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵或四丁基氢氧化铵；优选的，所述四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵或四丁基氢氧化铵的使用浓度为40%wt。
进一步的，工序i中，酸化采用的酸为盐酸；优选的，所述盐酸的浓度为5-7%wt。
进一步的，工序i中，所述3-卤代-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑与硫粉的摩尔比为1.0:2.0～4.0；所述3-卤代-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑与催化剂的摩尔比为1.0:0.05~0.15；所述3-卤代-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑与碱的摩尔比为1.0:2.1~2.5。
进一步的，工序i中，所述催化反应的温度为60~80℃。
进一步的，所述催化反应在溶剂中进行。
上述溶剂为腈类溶剂或酰胺类溶剂；优选的，所述溶剂为乙腈、DMF或DMAC；最优选的，所述溶剂为乙腈。
进一步的，工序i中，酸化采用的酸调工序i所示的反应终点pH=6~8。
本发明还提供了一种利用上述砜吡草唑中间体5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮制备3‑[(5‑二氟甲氧基‑1‑甲基‑3‑三氟甲基吡唑‑4‑基)甲硫基]‑4 ,5‑二氢‑5 ,5‑二甲基异噁唑的方法；所述3‑[(5‑二氟甲氧基‑1‑甲基‑3‑三氟甲基吡唑‑4‑基)甲硫基]‑4 ,5‑二氢‑5 ,5‑二甲基异噁唑具有式（4）所示的结构式：
。
本发明还提供了上述3‑[(5‑二氟甲氧基‑1‑甲基‑3‑三氟甲基吡唑‑4‑基)甲硫基]‑4 ,5‑二氢‑5 ,5‑二甲基异噁唑的合成方法，所述3‑[(5‑二氟甲氧基‑1‑甲基‑3‑三氟甲基吡唑‑4‑基)甲硫基]‑4 ,5‑二氢‑5 ,5‑二甲基异噁唑由工序ii所示的式（2）5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮与式（3）所示的化合物在碱性条件下反应得到，反应式如下：
进一步的，上述工序ii所示的式（3）化合物可以按照专利WO2007/094225A1、CN112969697A中公开的方法进行制备。
进一步的，工序ii中，碱性条件所采用的碱为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺或DBU。
进一步的，工序ii中，式（2）所示化合物5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮与式（3）所示化合物的摩尔比为1.01~1.0:1.0，优选的，摩尔比为1.07:1.0；式（2）与工序ii所示的碱的摩尔比为1.0:1.3~1.8。
进一步的，工序ii中，式（2）所示化合物5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮与式（3）所示化合物进行反应的温度为40~50℃。
进一步的，工序ii在溶剂中进行；优选的，所述溶剂为酰胺类溶剂或腈类溶剂；最优选的，所述溶剂为DMF、DMAC或乙腈。
本发明新中间体5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮及利用该中间体合成3‑[(5‑二氟甲氧基‑1‑甲基‑3‑三氟甲基吡唑‑4‑基)甲硫基]‑4 ,5‑二氢‑5 ,5‑二甲基异噁唑的具体路线为；
。
与现有技术相比，本发明具有以下优势：
（1）本发明提供了一种砜吡草唑的新中间体5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮，且本发明提供的合成方法使用简单的硫源，原子利用率高，避免了大量的有机废物，对环境优好，整条反应路线条件适中，后处理方法简单、可操作性强，具有很好的工业实用价值；
（2）利用本发明提供的新型中间体进一步制备3‑[(5‑二氟甲氧基‑1‑甲基‑3‑三氟甲基吡唑‑4‑基)甲硫基]‑4 ,5‑二氢‑5 ,5‑二甲基异噁唑，该方法简化了合成工艺，反应速度快，反应条件温和，合成及后处理过程相对简便，杂质含量低，产品收率较高等优点。本发明提供的新型中间体5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑-3-硫酮（2）作为砜吡草唑中间体（4）合成前体，避免了5,5-二甲基-4,5-二氢异恶唑硫脒盐酸盐中间体的诸多不足。
附图说明
图1为5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮的1H NMR图；
图2为3‑[(5‑二氟甲氧基‑1‑甲基‑3‑三氟甲基吡唑‑4‑基)甲硫基]‑4 ,5‑二氢‑5 ,5‑二甲基异噁唑的1H NMR图。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明做进一步说明。下述说明仅是示例性的，并不对保护范围进行限制。在不脱离本发明发明构思的基础上，本领域技术人员不经创造性劳动所得的其他实施方案，也在保护范围之内。
下述实施例中，如无特别说明，所用原料均为市购产品。
下述实施例中，如无特别说明，所述浓度均为质量百分浓度。
下述实施例中，收率=产品的实际质量×纯度/产品的理论质量。
实施例1
室温下，在四口反应瓶中加入工序i所示的式（1）3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑16.69g（0.1mol，80%纯度）、氧化亚铜2.15g（0.015mol）以及30g乙腈，搅拌10min后放置在0℃温度后，分批加入氢氧化钠8.7g（0.21mol），然后升温至80℃回流，分批加入硫粉9.62g（0.3mol），反应48h，HPLC检测原料3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑＜1%（HPLC面积%）,产物5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮＞60%（HPLC面积%）。反应结束，反应液冷却至室温，过滤，滴加7%wt盐酸调pH=8，分液，减压蒸除有机相，得到深黄色固体5.48g，纯度75.5%，收率31.53%。使用乙酸乙酯/甲醇（v/v=5:1）重结晶后得到纯度99%的产物5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮，类白色固体，氢谱图如图1所示：1H NMR（400MHz,CDCl3）:δ ppm 2.50（s,2H），1.37（s,6H）.
实施例2
室温下，在四口反应瓶中加入3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑16.69g（0.1mol，80%纯度）、溴化亚铜1.43g（0.01mol）以及30g乙腈，搅拌10min后放置在0℃温度后，缓慢滴加40%wt四丁基氢氧化铵162.16g（0.25mol），然后升温至80℃，分批加入硫粉9.62g（0.3mol），反应30h，HPLC检测原料3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑＜1%（HPLC面积%）,产物5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮＞65%（HPLC面积%）。反应结束，反应液冷却至室温，过滤，滴加7%wt盐酸调pH=8，分液，得到深黄色固体7.56g，纯度78.3%，收率45.12%。
实施例3
室温下，在四口反应瓶中加入工序i所示的式（1）3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑22.25g（0.1mol，80%纯度）、溴化亚铜1.43g（0.01mol）以及30g乙腈，搅拌10min后放置在0℃温度后，缓慢滴加40%wt四丁基氢氧化铵162.16g（0.25mol），然后升温至80℃，分批加入硫粉9.62g（0.3mol），反应26h，HPLC检测原料3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑＜1%（HPLC面积%）, 产物5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮＞78%（HPLC面积%）。反应结束，反应液冷却至室温，过滤，滴加7%wt盐酸调pH=8，分液，减压蒸除有机相，得到深黄色固体8.21g，纯度78.1%，收率48.87%。
实施例4
室温下，在四口反应瓶中加入3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑22.25g（0.1mol，80%纯度）、碘化亚铜1.33g（0.007mol）以及30g乙腈，搅拌10min后放置在0℃温度后，缓慢滴加40%wt四丁基氢氧化铵162.16g（0.25mol），然后升温至60℃，分批加入硫粉9.62g（0.3mol），反应18h，HPLC检测原料3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑＜1%（HPLC面积%）,产物5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮＞93%（HPLC面积%）。反应结束，反应液冷却至室温，过滤，滴加7%wt盐酸调pH=8，分液，减压蒸除有机相，得到浅黄类白色固体12.31g，纯度95.1%，收率89.23%。
实施例5
室温下，在四口反应瓶中加入3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑22.25g（0.1mol，80%纯度）、碘化亚铜1.33g（0.007mol）以及30g DMF，搅拌10min后放置在0℃温度后，缓慢滴加40%wt四丁基氢氧化铵162.16g（0.25mol），然后升温至60℃，分批加入硫粉9.62g（0.3mol），反应10h，HPLC检测原料3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑＜1%（HPLC面积%）,产物5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮＞83%（HPLC面积%）。反应结束，反应液冷却至室温，过滤，滤液滴加7%wt盐酸调pH=8，过滤，滤液加120g水后白色固体析出，过滤，干燥得到浅黄类白色固体7.21g，纯度97.1%，收率53.36%。
实施例6
室温下，在四口反应瓶中加入3-溴-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑22.25g（0.1mol，80%纯度）、碘化亚铜1.33g（0.007mol）以及30g乙腈，搅拌10min后放置在0℃温度后，缓慢滴加40%wt四甲基氢氧化铵56.96g（0.25mol），然后升温至60℃，分批加入硫粉9.62g（0.3mol），反应25h，HPLC检测原料3-氯-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑＜1%（HPLC面积%）,产物5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮＞91%（HPLC面积%）。反应结束，反应液冷却至室温，过滤，滴加7%wt盐酸调pH=8，分液，减压蒸除有机相，得到黄色固体10.05g，纯度94.8%，收率72.62%。
实施例7
室温下，在四口反应瓶中加入工序ii所示的式（3）4-氯甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑20.85g（0.067mol，85%纯度）和20g乙腈，搅拌10min后加入碳酸钠11.61g（0.11mol），降温至5℃后滴加5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮的乙腈混合溶液（33.2%wt，5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮9.94g，0.072mol，95%纯度，乙腈20g），升温至50℃反应5h，HPLC检测原料4-氯甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑＜1%（HPLC面积%）, 产物3‑[(5‑二氟甲氧基‑1‑甲基‑3‑三氟甲基吡唑‑4‑基)甲硫基]‑4 ,5‑二氢‑5 ,5‑二甲基异噁唑＞70%（HPLC面积%）。反应结束，反应液冷却至室温，过滤，滴加30%wt盐酸调pH为中性，分液，减压蒸除有机相，得到深红色油状液体18.79g，纯度79.4%，收率61.97%。使用HPLC制备液相色谱提纯后得到白色固体，纯度99%，氢谱图如图2所示：1H NMR（400MHz,CDCl3）:δ ppm 6.75（t,J= 91.9Hz,1H），4.19（s,2H），3.82（s,3H），2.79（s,2H），1.42（s,6H）.
实施例8
室温下，在四口反应瓶中加入工序ii所示的式（3）4-氯甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑20.85g（0.067mol，85%纯度）和20g乙腈，搅拌10min后加入三乙胺12.14g（0.12mol），降温至5℃后滴加5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮的乙腈混合溶液（33.2%wt，5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮9.94g，0.072mol，95%纯度，乙腈20g），升温至50℃反应5h，HPLC检测原料4-氯甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑＜1%（HPLC面积%）, 产物3‑[(5‑二氟甲氧基‑1‑甲基‑3‑三氟甲基吡唑‑4‑基)甲硫基]‑4 ,5‑二氢‑5 ,5‑二甲基异噁唑＞85%（HPLC面积%）。反应结束，反应液冷却至室温，过滤，滴加30%wt盐酸调pH为中性，分液，减压蒸除有机相，得到深红色油状液体19.97g，纯度81.1%，收率67.27%。
实施例9
室温下，在四口反应瓶中加入工序ii所示的式（3）4-氯甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑20.85g（0.067mol，85%纯度）和20g乙腈，搅拌10min后加入DBU18.27g（0.12mol），降温至5℃后滴加5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮的乙腈混合溶液（33.2%wt，5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮9.94g，0.072mol，95%纯度，乙腈20g），升温至50℃反应6h，HPLC检测原料4-氯甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑＜1%（HPLC面积%）, 产物3‑[(5‑二氟甲氧基‑1‑甲基‑3‑三氟甲基吡唑‑4‑基)甲硫基]‑4 ,5‑二氢‑5 ,5‑二甲基异噁唑＞93%（HPLC面积%）。反应结束，反应液冷却至室温，过滤，滴加30%wt盐酸调pH为中性，分液，减压蒸除有机相，得到黄色固体结晶23.64g，纯度87.6%，收率86.02%。
实施例10
室温下，在四口反应瓶中加入工序ii所示的式（3）4-氯甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑20.85g（0.067mol，85%纯度）和20g DMF，搅拌10min后加入碳酸钾16.58g（0.12mol），降温至5℃后滴加5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮的DMF混合溶液（33.2%wt，5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮9.94g，0.072mol，95%纯度，DMF 20g），升温至50℃反应6h，HPLC检测原料4-氯甲基-5-二氟甲氧基-1-甲基-3-三氟甲基-1H-吡唑＜1%（HPLC面积%）, 产物3‑[(5‑二氟甲氧基‑1‑甲基‑3‑三氟甲基吡唑‑4‑基)甲硫基]‑4 ,5‑二氢‑5 ,5‑二甲基异噁唑＞91%（HPLC面积%）。反应结束，反应液冷却至室温，过滤，滴加30%wt盐酸调pH为中性，分液，水洗有机相两到三次，得到深红色固体结晶20.98g，纯度87.8%，收率76.51%。
Claims (10)
1.一种5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮，其特征在于，其具有式（2）所述的结构式：
。
2.一种如权利要求1所述的5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮的合成方法，其特征在于，由式（1）所示化合物3-卤代-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑与硫粉在碱性条件下先通过催化剂进行催化反应，然后酸化得到式（2）；
。
3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，式（1）中，X为氯或溴；所述催化剂为铜类金属催化剂；优选的，所述催化剂为氧化亚铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜。
4.根据权利要求2或3所述的合成方法，其特征在于，碱性条件下，所用碱为氢氧化钠、四甲基氢氧化铵、四乙基氢氧化铵或四丁基氢氧化铵；酸化过程中，采用的酸为盐酸；优选的，所述盐酸的浓度为5-7%wt；所述酸化采用酸调节pH为6~8。
5.根据权利要求2-4任一项所述的合成方法，其特征在于，所述3-卤代-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑与硫粉的摩尔比为1.0:2.0～4.0；所述3-卤代-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑与催化剂的摩尔比为1.0:0.05~0.15；所述3-卤代-5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑与碱的摩尔比为1.0:2.1~2.5。
6.根据权利要求2-5任一项所述的合成方法，其特征在于，所述催化反应的温度为60~80℃；催化反应在溶剂中进行，所述溶剂为腈类溶剂或酰胺类溶剂；优选的，所述溶剂为乙腈、DMF或DMAC；最优选的，所述溶剂为乙腈。
7.一种利用权利要求1所述的5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮制备3‑[(5‑二氟甲氧基‑1‑甲基‑3‑三氟甲基吡唑‑4‑基)甲硫基]‑4 ,5‑二氢‑5 ,5‑二甲基异噁唑的方法，其特征在于，由式（2）所示化合物5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮与式（3）所示化合物在碱性条件下反应得到；
。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，工序ii中，碱性条件下，采用的碱为碳酸钠、碳酸钾、三乙胺、二异丙基乙胺或DBU。
9.根据权利要求7或8所述的方法，其特征在于，工序ii中，所述5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮与式（3）所示化合物的摩尔比为1.01~1.10:1.0，优选的，摩尔比为1.07:1.0；所述5,5-二甲基-4,5-二氢异噁唑-3-硫酮与碱的摩尔比为1.0:1.3~1.8。
10.根据权利要求7-9任一项所述的方法，其特征在于，工序ii的反应温度为40~50℃；反应在溶剂中进行；优选的，所述溶剂为酰胺类溶剂或腈类溶剂；最优选的，所述溶剂为DMF、DMAC或乙腈。
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Legal Events
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