CN1177742A - 全自动模拟胃肠道体外溶离试验的装置及方法 - Google Patents

Abstract

本发明是一可全自动依人体胃肠道酸碱值和酵素值情况,及各种剂型在胃肠道中滞留时间来连续性的调整溶离媒液酸碱值及酵素值的溶离试验装置及方法。此装置包括:具有多条输送管道的蠕动泵,蠕动泵速率控制器,pH值检测及记录器,溶离试验装置,紫外光检测器,溶离试验记录,处理机及印表机构成。利用人体胃肠道酸碱度及酵素值配合各剂型在胃肠道中的滞留时间的方法来改变溶离媒液的pH值及酵素值。利用本发明的装置及方法,不但可连续改变溶离媒液的pH值及酵素值,更可有效的模拟各剂型在胃肠道的溶离情况,同时亦可用以测试该剂型的处方设计是否会受酸碱及酵素的影响而改变药物自剂型中的释出。

Description

全自动模拟胃肠道体外溶离试验的装置及方法

本发明涉及一种全自动模拟胃肠道体外溶离试验的装置及方法，适用于药物及其它剂型的开发及关于建立体外、体内相关性的研究。

从口服投药的剂型发展中可以发现固体剂型具有许多液态制剂的优点，而能够成为一种极重要的给药方式。在口服固体剂型的处方设计发展过程中，往往为了探讨新处方是否可以达到预期的生理可利用率而运用一套体外溶离试验加以测定。近年来由于制剂技术的发展，可以利用剂型中许多化合物控制整个剂型中有效成份的延迟释出而制成控释剂型，这种新式制剂就是依靠溶离速率主控着剂型处方，可以说处方的溶离速率，就是控释剂型的主要的限速步骤。自从1975年美国药典第19版规定体外溶离试验以来目前已经倾向于以体外溶离试验的结果作为制剂可在生物体产生预期可利用率的趋势。也就是以体外溶离试验的数据估算制剂可在生物体产生可利用率的预期方法，如果真能建立体外一体内的相关性，则此体外溶离试验方法不但能作为药物在体内吸收品质的保证，更能作为开发药物其他剂型的主要根据。因此，如何在体外建立一可靠的体外一体内相关性，已是现代制剂学上的新发展技术的重点之一。

事实上，不论任何制剂经口服给药后，在生物体的可利用率往往与体外溶离试验有极大差异性。其中如图(1)所示：1、胆固醇，2、胆盐，3、抑制酸剂，4、食物，5、酸碱值1-3，6、胃，7、剂型，8、胃酸，9、酸碱值5-7，10、黏膜，11、胆盐，12、复合物，13、空肠，14、黏膜，15、吸收的脂肪，16、酸碱值7-8，17、回肠，18、胆管，19、胆盐，20、容量，21、残渣时间，22、被吸收酸，23、可沉淀碱，24、酶，25、水，26、碳酸盐，27、被吸收脂肪，28、15％-20％胆盐存于粪便。人体消化道的特性与目前一般所设计的模拟人体生理情形极不相同，特别是胃肠道中的酸碱度的变化。另外尚有不能忽视的因素，就是各种剂型在胃肠道的不同部位所滞留的时间不同如图(2)及表(1-3)所示，因此一剂型在各段胃肠道中滞留的时间及其PH及酵素的变化均影响到药物在体内的溶离及吸收。而且发展理想控释剂型的重要考虑因素之一，就是药物自制剂中的释出最好不会受到肠胃道中酸碱及酵素的变化而改变。综上所述，发展一种可于体外模拟药物在体内吸收的装置或方式，实为一重要课题。

美国国家处方集第八版中规定控释锭剂和胶囊的体外试验，其中利用不同比例不含酵素的拟胃液与不含酵素拟肠液来调整溶媒液中酸碱度的改变方式，将PH值的改变范围由1.2到7.5共分成五阶段，不但费时、操作复杂，且并未考虑制剂在胃肠中的滞留时间。美国药典第二十二版中，规定长效控释，和延迟控释剂型的体外试验中采用二段式改变溶媒PH值方式，于0.1NHCI溶液中将固体剂型的检品放置2小时后，再将检品移至另一PH值调整为6.8的溶液中，继续进行45分钟的实验。虽然这种方法已简化了许多操作步骤，但由于整个实验中只有二种PH值之变化，与实际上胃肠道情形差距更大且仍未考虑到各种制剂在肠胃道的滞留时间并不相同以及在肠胃道各部位的PH值变化的情形。Takenaka等人发表在1980年J·Pharm·Sci.第69卷12期第1388-1392页曾设计了一种利用流动式可连续改变溶离媒液的实验装置。这种溶离实验方式就是将碱性液体由泵输送至溶离液中来改变溶离液的PH值。然而该项装置中仅有固定输送速率的泵，并无可程式化系统控制，因此溶离媒液中酸碱度变化与实际的胃肠道酸碱度变化情形不同，当然无法依照药物在肠胃道的滞留时间来改变在不同部位的酸碱度变化，同时该系统无自动记录装置。Backett等人在1991年J.Pharm.Sci.第80卷10期第991-994页内利用一种生理溶析的体外溶离试验装置，进行药物溶离度试验，然而其变化媒液PH值的方法，主要是将含药物的管槽移入含有不同PH值的管中来进行。虽可进行不同PH值的研究，但是该项装置对媒液的PH值的改变，并非连续性且最多只能设定5种不同PH值的溶液，同时每当溶媒PH值改变时需将药品由一槽移至另一槽，且药品在前一槽中若已经崩散便无法随装药物的管槽移至另一不同PH值的管中，如此易造成错误结果。同时此种设计仍然与实际上胃肠道酸碱度及酵素变化情形不同。Das等研究人员在1988年Drug Dev.Ind.Pharm.第14卷第4期第537-544页的研究则是利用3种不同的PH值溶液相互取代替换来改变溶媒的PH值，然而其只有考虑到锭剂在胃肠道的滞留时间，同时并非采用连续性改变PH值方式且非自动性，在操作上既费时又不方便。特别是对于一些控释剂型由于主成份本身药物在胃肠道中有效作用时间(指药物的释放时间)较长，因此进行体外溶离时间亦需延长方能达到模拟实际胃肠道的情况。此外许多有关的制剂在测试药物由制剂中进行释出主成份药物是否受PH值影响的实验，大都采用将各种制剂分别置于不同PH值溶液中，或是选择置于一种低PH值溶液再移置入另一较高PH值溶液的方式，此二种实验方法所产生的溶离情形可能有所不同，同时也不包括药物制剂在体内接触体液及PH值和酵素变化的方式。因此只有自动化且操作上方便的设备方能掌握生理实际变化进行更复杂的实验。综上所述，目前尚无一种具备依照药物在胃肠道滞留时间而呈现出该部位PH值，甚至酵素值连续性变化特点的体外溶离实验全自动装置。

为解决以上问题，本发明提供了一种全自动模拟胃肠道体外溶离试验的装置及方法。

本发明的任务是这样完成的：全自动模拟胃肠道体外溶离实验装置，包括：一速率控制器，一记录器，一检测器，一印表机，其特征在于：速率控制器含有一蠕动泵，记录器含有一酸碱度PH值检测器，一紫外光检测器，另有一溶离试验装置，一溶离资料记录及处理器，其中蠕动泵速率控制器与蠕动泵相连，酸碱度PH检测及记录器的检测棒置于溶离试验的槽中，溶离试验装置由管路与紫外光检测器相连接，溶离资料记录处理器与溶离试验装置，紫外光检测器及印表机皆相互连接，可连续改变酸碱或酵素等值，完全模拟肠胃道内的实际状况。全自动模拟胃肠道体外溶离方法，包括：(1)含或不含酵素的拟胃液与含或不含酵素的拟肠液的组合；(2)利用人体生理胃肠道的酸碱值、酵素值变化及剂型在胃肠道中的滞留时间改变溶离媒液的PH及酵素值变化；(3)为连续性的变化溶离媒液的PH及酵素值。

表1：锭剂在胃中的滞留时间；

表2：锭剂在胃及肠道中的滞留时间；

表3：各剂型在胃肠道中的滞留时间。

图1：人体生理胃肠道各部位的PH值变化图；

图2：各剂型在小肠中的滞留时间；

图3：全自动模拟胃肠道体外溶离试验装置结构示意图；

图4：模拟锭剂在人体生理胃肠道的连续PH值变化图；

图5：模拟颗粒剂型在人体生理胃肠道连续PH值变化图；

图6：缩苹果酸氯菲安明控释颗粒在水中及在拟生理胃肠液中

     的溶离情形；

图7：诺弗酶素模衣锭在水中，PH4.0的醋酸缓冲液(美国

     药典22版)及在模拟生理胃肠道的溶离试验图；

图8：卡都雷和殷德尔锭剂在稀释盐酸及拟生理胃肠道中的溶

     离情形；

图9：珍达克及卑思德在水中和在拟生理胃肠道中溶解百分率

      -时间变化图；

图10：十二位健康自愿者口服二种雷尼定锭剂后的血中浓度

      -时间变化图。

结合附图对本发明及其实施例详细说明如下：

本发明的装置如图3所示由下列各元件组成：

蠕动泵速率控制器(10)；蠕动泵(20)；酸碱度PH值检测器(30)；溶离试验器(40)；紫外光检测器(50)；印表机(60)；资料记录及处理器(70)。

本装置中各元件的连接如下：

蠕动泵(20)与速率控制器(10)相连，且受速率控制器的控制在一定时间内维持或变换蠕动泵的速率。同时该泵具有12个利用耐酸耐碱材质制成的管路(21)可将所需的液体加入溶离试验器(40)内的溶离试验槽(41)中。酸碱度PH值检测器(30)可置于溶离试验槽中，除可测量溶媒PH值变化外，尚可配合采样时间自动地由该检测器直接记录下PH值的变化情形并将结果印出。溶离试验器(40)资料记录及处理器(70)相连并受其控制同步运作，同时溶离试验器(40)有管路与紫外光检测器(50)相连，经由资料记录及处理器(70)的控制，可定时自动地将待测溶媒以流动式方式输送至紫外光检测器中加以测定，测定结果由资料记录与处理器(70)与紫外光检测器(50)的连线可自动地记录下来，并经资料处理而配合最后结果及图形由印表机(60)印出。

蠕动泵速率控制器(10)如图3(A)所示，其主要功能为控制蠕动泵输送液体的速率，本控制器与蠕动泵连接后，经由本控制器面板(11)上设定各参数，可依实际需要进行来自程式化蠕动泵速率的控制。下列为各参数按键功能介绍：

“D”-代表整组设定的取消。按此键，后面组别会依序往

      前推进。

“C”-代表检查所设定的组别及内容正确与否。

“S”-代表设定组别及内容，欲设定各组之前，必须先按

      此键。

“T”-代表正常时间的设定及检视组别内容时暂时停止现

      在动作，以回复正常时间之按键。

“M”-代表修正各组的开始时间，结束时间及流速等。组

      别的序号不因此而改变。

“E”-代表结束设定动作，再按“C”键后，可顺序检查

      该组及各组的内容。

蠕动泵速率控制器(10)的面板(11)上有24组可设定蠕动泵启动、结束时间及在某时间段内流速的按纽，可适应各种流量及速率的需求，依照实际需要连续或间歇性的控制蠕动泵的运转速率。设定启动开始及结束时间的方式，系从面板的按纽输入代表时分秒的两位数值，并采用以设定001--100三位数值代表流速百分率，同时也可用更换粗细大小不同管径的输送管来改变流量的大小，改变量可达0.024ml/min--10ml/min。再者蠕动泵速率控制器可设定现行时间，因而可控制实验的开始运作时间，例如可以设定蠕动泵在1小时后运转，也可以设定在24小时后才开始运转，同时由于有24组的设定空间，使本装置具有更大的运用弹性。再加上控制器(10)的计时装置是采用循环性，所以使本控制器的控制时间得以有效的延伸，最长可控制到24天的流速变化。该控制器的详细操作步骤如下：

操作方法(一)     正常时间的设定

1、插上电源打开开关，在蠕动泵速率控制器屏幕(12)显示□□□□，按T键屏幕仅显示□□，此时接收00至23的数字，例如按数字09则显示□9，此即设定上午9时。

2、按完“时”后，屏幕显示□□□□，再设定分的数字，接受00至59的数字。“分”显示于前两位。

3、再设定秒的数字，接受00至59的数字。按完后则显示于末两位。例5906，此即59分06秒。

4、时、分、秒三种皆设定后，按E键，则显示「时」与「分」的正常运转时间亦表示设定现在时刻。

操作方法(二)    各组的启动时间，停止时间

                及流速的设定

1、设定各组之前只须按一次S键，屏幕显示□□□□，先设定「时」的数字，显示于左边两位；再设定「分」的数字，显示于右边两位，此即为该组的开始时间。

2、屏幕再显示□□□□勿按S键，直接依上述的步骤设定结束时间。

3、开始时间及结束时间设定后，屏幕则显示□□□□，此时代表本机接受流速的设定。设定范围由100.0至1.0％，如欲设定25％的流速时，即在数目键上按1000，而1％按0010。

4，流速设定后按E键，将此组输入。如欲再设定下一组不同时间再按S键，按照上述步骤进行。

5，总共有24组可供设定。

操作方法(三)    如何检查，修正，消除各组的内容

1、欲检查各组的设定是否正确时按C键，屏幕显示出01代表第一组，接着显示出开始时间；再按E键则显示出结束时间；再按E键，则显示流速。再按E键，则依序显示出下一组的内容。最后一组的流速显示完后，则回复至正常时间。

2，检查过程中如欲停止，而回复至正常时间，只须按T键即可。

3，检查过程中，如欲修正任何一组时，待该组流速显示后，按M键，即可重新设定该组资料，不必再按S键，直接按起始时间、结束时间、流速，再按E键即可，此修正步骤并不会影响到其他原设的组别顺序。

4，检查过程中如欲完全删除整组资料，则按D键，但后面的组别会依序往前进一组。

5，如不慎压到T键时，则右边两位显示出□□，此须按D键将其去除。

特殊功能的设定(四)  模拟胃肠道PH值的方法

利用本装置，可以全自动连续的配合各种不同剂型在胃肠道的滞留时间，及在胃肠道各不同部位的酸碱度及酵素变化来改变溶离媒液的PH及酵素值。溶离媒液的选择主要是利用美国药典第二十二版所述的拟胃液与拟肠液，利用上述组合，将含或不含酵素的拟胃液置于溶离试验槽中，根据图(1)所示胃肠道中各部位PH和酵素值的变化及各剂型在胃肠道中的滞留时间来设定蠕动泵的运转速率，将含或不含酵素的拟肠液连续的加入含或不含酵素的拟胃液中，以改变溶离媒液的PH及酵素值变化，如此则能较完全且精确的模拟药物在人体胃肠道的溶离情形，同时利用此方法亦可迅速、简便的测知该处方设计，药物自剂型中的溶离速率与溶离量是否会受到酸碱值的影响而改变。

蠕动泵(参图3(A)的(20))

是一具有12个输送管道的蠕动式泵，主要与速率控制器相连且受其控制。可将液体经由耐酸碱的管道将液体输送或输出溶离槽中，同时输送液体的管道，可依实际需要更换不同大小管径的管道。

酸碱度PH值检测器及记录器(参阅图3(A)的(30))

可连续的监测溶离试验槽中媒液PH的变化，且具有可设定记录时间的记录器，是以可全自动的依所设定的时间自动印出媒液中酸碱度PH变化的结果。

溶离试验装置(参阅图3(B)的(40))

为一具有六个槽的溶离试验装置，可经由溶离资料记录器及处理器(70)的控制与设定，依所需的转速，温度运行，并且可自动的依设定在一定时间以流动方式取样，并输送至紫外光检测器中检测。其结果会自动存于溶离资料记录及处理器中，再由印表机列出结果及图形。

紫外光检测器(参阅图3(C)的(50))

经由管道与溶离试验槽中的取样管道相连，并与资料记录及处理器(70)相连，是以可依所设定的时间自动测量流经试验槽中的药物吸光值并且将结果输送至全资料处理器及记录器中。

因此利用本装置及方法，溶离媒液PH改变是连续性的，可依不同剂型的需要来设定，同时是利用拟胃液与拟肠液配合人体胃肠道酸碱和酵素值变化及各剂型在胃畅道中各部位的停留时间来改变溶离媒液的PH及酵素值，不但操作上方便省时，而且能更进一步的模拟药物在人体胃肠道的溶离情形。

本装置的设定程序

(一)蠕动泵速率的设定

    1.目前的时间(拟肠液)2.特殊功能的设定

    3.检定、修正或消除资料

(二)溶离试验装置设定

              1.转速

    (拟胃液)  2.温度

              3.紫外光波长

(三)酸碱值测定器

    1.开始时间及测定间隔实施例1

蠕动泵控制器设定流程(一)设定蠕动泵的正常(目前)时间：如目前时间是早上10点

30分20秒。

打开电源，则屏幕显示(以下以“→”表示)□□□□

按T键，→□□，按数字10，

       →□□□□，按数字3020，

按E键，→ ，此表示目前的“时”及“分。(二)设定蠕动泵的运转速率：

如要设定的参数如下：

组别    开始时间    结束时间    速 率

1        1200        1500        60％

2        1500        1730        25％按S键→□□□□，  按数字1200

 →□□□□，  按数字1500

 →□□□□，  按数字0600按E键，此表示第一组参数亦已设定完成按S键→□□□□，  按数字1500

 →□□□□，  按数字1730

 →□□□□，  按数字0250

按E键，此时表示第二组参数亦已设定完成

本控制器共可设定24组的参数。(三)检查各组参数按C键→□□

，表示此第一组的资料

 → ，表示第一组的开始时间按E键→

，表示第一组的结束时间按E键→

，表示第一组的流速按E键→□□ ，表示第二组的资料

→ ，表示第二组的开始时间按E键→ ，表示第二组的结束时间按E键→ ，表示第二组的流速(四)修正各组参数：如果要修正第一组的开始时间为1130结

束时间不变及流速为70％，则在检查第一组时待其显示流速后，在本例中为→ 按M键→□□□□，  按数字键1130

 →□□□□，  按数字键1500

 →□□□□，  按数字键0700按E键，即表示已修正完毕。如欲修正第二组参数资料，则在检查该组资料时，待其显示流速后，在本例中为

，则重复上述的步骤即可。同理，如欲删除该组资料，则在检查该组资料时，待其显示流速后，按D键即可。

如本例所举的参数设定，在完成上述步骤后，该蠕动泵的设定已变更如下：

目前正常的时间是10点30分20秒

组别    开始时间    结束时间    流 速

1        1130        1500        70％

2        1500        1730        25％

表示蠕动泵将会于设定后一小时开始运转，第一阶段是以最大流

速的70％运转三个半小时，其后接着进行第二阶段，以最大流

流速的25％运转二个半小时，连续性的将拟肠液加入拟胃液中。实施例2

模拟普潘奈口服锭剂于胃肠道中酸碱值的变化

根据普潘奈口服锭剂在体内被吸收的时间及一般体外溶离时间来决定此模拟药进行时间的长短，并配合锭剂于胃肠道中各部位的滞留时间来决定蠕动泵的速率变化，综合上述基本条件模拟普潘奈锭剂于胃肠道中的酸碱时间变化来设定蠕动泵的控制条件如下：

组别    起始时间    结束时间     速 率

1         1200       1500         0600

2         1500       1630         0200

依上述条件将拟肠液加入拟胃液中，来模拟体内胃肠道酸碱值的变化，有关该时间的设定，前两位数字是指“时”而后两位数字则是指“分”，而速率的表示则是以最大速率的百分比来表示，如0600则表示此速率为最大速率的百分之六十。因此该蠕动泵的运行在12时开始，以该泵最大速率的60％输送拟肠液至拟胃液中，为时3小时之久，到15时，即将蠕动泵的速率转换为最大速率的20％，持续90分钟后停止，根据上述条件设定所得的PH变化图如图(4)所示，PH值测定及记录器定为每10分钟一次。实施例3

模拟氯菲安明颗粒剂型于胃肠道中的酸碱变化

根据氯菲安明颗粒剂在体内吸收的时间及体外溶离时间来决定模拟时间的长短，同时配合该剂型于胃肠道各部位滞留时间的长短，来决定蠕动泵的速率变化，其设定条件如下：

组别    起始时间    结束时间    速  率

1         1645        2245       0300

2         2245        0345       0150

3         0345        1300       0600

按上述条件将拟肠液加入拟胃液中即可得到如图(5)的结果，有关该组参数设定的说明如前列所述。由结果可知本装置可连续性的变化媒液的PH值，长达22小时之久。实施例4

模拟胃肠液中的溶离试验

下例各实施例，除了利用本全自动模拟胃肠液溶离装置进行试验外，亦将依美国药典第二十一版规定的溶离试验(N＝6)的结果同时附上一起比较在进行拟胃肠液中的溶离试验时，是以500ml的拟胃液为媒剂，在37℃的温度下，配合剂型在胃肠液中滞留时间加入拟肠液来改变酸碱值，并于一定时间取样，将各时段所测得的紫外光吸光值与标准品吸光值相比较的百分率，即自制剂中溶离出的百分率对时间作图，以评估其溶离结果。

(一)氯菲安明颗粒控释剂型的溶离试验

根据氯菲安明颗粒控释剂型的生理变化的条件，将其模拟胃肠液酸碱值的溶离试验搅拌轴速度维持在50rpm，紫外光检测器的波长设定于262nm。蠕动泵速率的设定如实施例3所示，进行24小时的溶离试验，并重复一次该项试验，其结果如图(6)所示，此控释颗粒在水中与在拟胃肠液中的溶离结果并无不同。也就是药物自剂型中的释放情形并不因胃肠液酸碱值的影响而改变。同时该图二次拟胃肠液的溶离曲线几乎完全重合，亦显示本发明的全自动模拟胃肠液体外溶离装置具有再现性。

(二)诺弗徽素锭剂的溶离试验

诺弗徽素为一广效性的杀菌剂，将该药物除按美国药典第二十二版的规定在PH4.0的醋酸缓冲液中进行溶离试验外，尚在以水为媒液及胃肠道中模拟试剂的情形来进行试验。溶离试验槽的搅拌轴转速为50rpm，紫外光检测器的波长设定于313nm，模拟胃肠液PH值变化的条件如图(4)所示其溶离试验的结果如图(7所示，此结果显示该锭剂在水溶液中溶离速率慢且量较低，而在PH4.0的缓冲液中与模拟生理胃肠道中的溶离情形类似。本锭剂亦符合在美国药典第二十二版所规定30分钟内溶离出80％的标准。由此结果亦可看出本锭剂的处方设计在水中与在不同的PH媒液环境下其溶离结果呈显著不同。

(三)普潘奈锭剂的溶离试验

普潘奈为β-接受器的拮抗剂，临床上主要是用来治疗高血压，心律不齐等症状，该模式药亦是以二种不同的厂牌卡都雷和殷德尔进行试验模拟胃肠道中酸碱值变化并考虑药物于胃肠道中滞留时间的蠕动泵控制条件如实施例2所示，其溶离试验的转轴转速设定于100rpm，紫外光检测器的波长在0.1N水溶液中设定与于365nm，而于拟胃肠液中则设定于290nm，其溶离结果如图(8)所示，由该图可知酸碱值的变化对卡都雷并无影响，而对于殷德尔则在拟胃肠液中的溶离速率要比在0.1N水溶液中来的快，是以对卡都雷而言该锭剂的处方设计为不受PH影响的，而殷德尔锭剂是会受PH的影响而改变溶离情况。

(四)雷尼定锭剂的溶离试验

雷尼定为一氢气接受器之拮抗剂、临床上主要是治疗十二指肠溃疡及胃溃疡。该模试药选用二种不同厂牌的药来进行试验，模拟该锭剂於胃肠道中酸碱值变化条件如实验实施例2所示，其溶离试验的转轴转速设定为100rpm，紫外光检测器的波长设定为280nm其溶离试验的结果如图(9)所示，由该图可知卑思德和珍达克二种厂牌的药物自锭剂中溶离出的速率与量与在水中几乎是一致的，然而在模拟胃肠道中则呈现不同的结果，二者皆因PH的影响而改变了其溶离的速率；同时卑思德的溶离速率要比珍达克为快。再者，由该二种厂牌的锭剂在健康自愿者口服后的血中浓度变化图如图(10)所示，该图显示卑思德在体内有较快的吸收速率，到达血中最高浓度的时间也较珍达克为早，此与在体外的模拟胃肠道的溶离结果是一致的，显示以利用本发明的试验装置及方法具有较佳的相关性。

本发明的优点是：

由上述诸试验的结果可知，本发明的全自动模拟肠胃道体外溶离试验装置系一全自动可程式化的装置，操作及设定简易方便。同时利用本装置配合人体生理胃肠道PH及酵素的变化及各剂型在胃肠道的滞留时间等因素的考虑，将含或不含酵素的拟肠液连续加入含或不含酵素的拟胃液中来模拟人体生理的胃肠液的变化，不但可测定剂型的处方设计是否受PH值变化的影响，更可成功的应用於模拟生理的情形，与药物在体内的吸收有较佳的相关性，以有利於寻找体内一体外相关性的建立。

表1表2

表3

Claims (21)

1，一种全自动模拟胃肠道体外溶离试验装置，包括：一速率控制器，一记录器，一检测器，一印表机，其特征在于：速率控制器含有一蠕动泵，记录器含有一酸碱度PH值检测器，一紫外光检测器，另有一溶离试验装置，一溶离资料记录及处理器，其中蠕动泵速率控制器与蠕动泵相连，酸碱度PH检测及记录器的检测棒置于溶离试验的槽中，溶离试验装置由管路与紫外光检测器相连接，溶离资料记录处理器与溶离试验装置，紫外光检测器及印表机皆相互连接，可连续改变酸碱或酵素等值，完全模拟肠胃道内的实际状况。

2，按权利要求1所述的装置，其特征是：其中蠕动泵速率控制器为一可程式化的控制器，其面板上设有参数按键D、C、S、T、M、E键。

3，按权利要求1所述的装置，其特征是：其中蠕动泵具有至少6-12个输送管道。

4，按权利要求1所述的装置，其特征是：其中蠕动泵的输送管道的管速由0.01ml/min到20ml/min。

5，按权利要求1所述的装置，其特征是：其中酸碱度PH值检测器为一可设定记录时间的检测器。

6，按权利要求1所述的装置，其特征是：其中溶离试验装置有至少6个溶离试验槽。

7，按权利要求1所述的装置，其特征是：其中紫外光检测器有至少6个检验槽。

8，按权利要求1所述的装置，其特征是：其中溶离资料记录处理器为一可同时控制溶离试验装置，紫外光检测器及印表机的装置。

9，全自动模拟胃肠道体外溶离试验方法，包括：

(1)含或不含酵素的拟胃液与含或不含酵素的拟肠液的组合；

(2)利用人体生理胃肠道的酸碱值、酵素值变化及剂型在胃肠道中的滞留时间改变溶离媒液的PH及酵素值变化；

(3)为连续性的变化溶离液的PH及酵素值。

10，按权利要求9所述的方法，其特征是：其中含拟胃液与拟肠液的组合为依美国药典规定配制的含或不含酵素的拟胃液及拟肠液。

11，按权利要求9所述的方法，其特征是：其中拟胃液与拟肠液的组合是将含或不含酵素的拟肠液依人体生理情形加入含或不含拟胃液中来改变溶离溶液的PH值。

12，按权利要求9所述的方法，其特征是：其中含或不含酵素拟胃液与含或不含酵素拟肠液的组合，含或不含酵素的拟肠液是以连续性的加入含或不含酵素拟胃液中。

13，按权利要求9所述的方法，其特征是：其中含或不含酵素拟胃液与含或不含酵素拟肠液的组合，含或不含酵素的拟肠液加入含或不含酵素的拟胃液的速率是依据各种剂型在胃肠道的滞留时间及胃肠道的PH值来决定。

14，按权利要求9所述的方法，其特征是：其中含或不含酵素的拟胃液与含或不含酵素拟肠液的组合，含或不含酵素的拟肠液加入含或不含酵素的拟胃液速率由1％-100％。

15，按权利要求9所述的方法，其特征是：其中含或不含酵素的拟胃液与含或不含酵素的拟肠液的组合，含或不含酵素拟胃液的量为99ml至1500ml。

16，按权利要求9所述的方法，其特征是：其中含或不含酵素的拟胃液与含或不含酵素的拟肠液的组合，含或不含酵素拟胃液的PH值为1-3。

17，按权利要求9所述的方法，其特征是：其中含或不含酵素的拟胃液与含或不含酵素的拟肠液的组合，含或不含酵素拟畅液加入含或不含酵素的拟胃液的量由300ml-2000ml。

18，按权利要求9所述的方法，其特征是：其中含或不含酵素拟胃液与含或不含酵素拟肠液的组合，含或不含酵素拟肠液的PH值由7-9。

19，按权利要求9所述的方法，其特征是：其中拟胃液所含的胃蛋白酵素的浓度为1mg/ml-5mg/ml。

20，按权利要求9所述的方法，其特征是：其中拟肠液所含的胰消化酵素的浓度为5mg/ml-15mg/ml。

21，按权利要求9所述的方法，其特征是：其中拟胃液及拟肠液可含0.1％～50％的界面活性剂。

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