CN102097026B - 一种体外模拟药物代谢动力学特征的装置及其方法 - Google Patents

Abstract

一种体外模拟多组分组合给药时药物代谢动力学特征的装置及其方法。所述装置由多元变速液体输送单元、混合单元、模拟单元和检测单元组成。其中，各组分储备液的输送速度-时间曲线特征与该组分在人体或动物体内的血药浓度-时间曲线特征一致。当各组分储备液的输送速率小于最大输送速率时，以空白溶液进行补差，使各组分储备液输入速率的总和加上空白溶液的速率的总和处于恒定状态。由此装置和方法可以实现对多组分组合给药时人体或动物药物代谢动力学特征的体外模拟。

Description

一种体外模拟药物代谢动力学特征的装置及其方法

技术领域

本发明涉及一种体外模拟药物代谢动力学特征的装置及其方法，特别是体外模拟人体或动物体内多组分组合给药时药物代谢动力学特征的实验装置及其方法，确切地说是采用多元变速液体输送单元，使其输出的多组分溶液的浓度动态变化特征符合给药后人体或动物血药浓度曲线特征，从而实现多组分的药物代谢动力学特征的体外模拟。

背景技术

在联合/组合用药时，药物的体内代谢动力学过程及参数(如吸收、分布、代谢和排泄等)会发生变化，主要表现为：

对药物吸收的影响：消化液pH值的改变直接影响到药物的解离度，促进或抑制消化液分泌的药物影响其他药物的吸收。保泰松、维生素C等酸性药物在pH值较低时吸收较好，如合用碳酸氢钠等碱性药或抗胆碱药、H2受体阻断剂及奥美拉唑等抑制胃酸分泌的药物，均影响其吸收。反之，氨茶碱等弱碱性药物与酸性药物合用时同样减少吸收。此外，对胃肠排空有作用的药物，如甲氧氯普胺、多潘立酮、西沙必利等胃动力药，以及颠茄、阿托品等抗胆碱药抑制胃肠蠕动，均会促进或抑制组合应用的药物的吸收。新霉素等抗菌药口服后，除杀灭致病菌外，还杀灭肠道的正常菌丛，如同时使用甲氨碟呤等需在肠道的正常菌丛作用下才可代谢吸收的药物，则可造成患者甲氨碟呤中毒。

对药物分布的影响：药物的分布是通过血浆完成的，药物与血浆蛋白相结合就无法转运，也就没有药理活性；只有游离型的药物才可以进行分布、转运并具有药理活性。由于其结合具有可逆性和饱和性，血浆蛋白结合率高的药物合用时，可相互被置换，使被置换的药物游离型浓度升高，药理作用增强，甚至出现毒副作用。例如吲哚美辛、阿斯匹林、保泰松、水合氯醛等与其他高血浆蛋白结合率的药物如降糖药、抗凝血药、强心苷合用时，使后者游离型药物的浓度大幅度升高，而出现低血糖、出血、强心苷中毒等症状。

对药物代谢的影响：药物在体内的生物转化一般是在肝药酶的催化下进行的，凡是影响肝药酶的药物均可影响其它药物的作用。如苯巴比妥、利福平、卡马西平、灰黄霉素、苯妥英钠和地塞米松等药物可以诱导肝药酶，使酶活性增强，当与其它药物合用，使后者在肝脏中生物转化加快，药效减弱甚至丧失。而氯霉素、别嘌呤醇、酮康唑、西咪替丁、异烟肼等药物可以抑制肝药酶，使酶活性降低，当与其它药物合用时，使后者在肝脏中生物转化减慢，药效增强。

对药物排泄的影响：大部分药物是由肾脏排泄的，影响肾小管的分泌、重吸收和电解质平衡的药物合用时，易产生相互作用。如丙磺舒抑制β-内酰胺类药物的分泌有益于后者的疗效，但减少甲氨碟呤的分泌，则引起后者中毒。而能改变尿液中pH值的弱碱性药物如碳酸氢钠、乙酰唑胺、枸橼酸钠等会加速苯巴比妥、保泰松、水杨酸盐、双香豆素等的排泄。弱酸性药物氯化胺、水杨酸、抗坏血酸等加速抗组织胺药、氨茶碱、哌替啶、丙咪嗪等的排泄。

与单独给药相比，上述多组分组合给药时各组分的代谢动力学特征会发生变化。如果吸收降低、代谢诱导及消除加快等，使得各组分进入体循环的量会减少，可能导致其不能达到最低有效治疗浓度(MEC)，无法发挥药效。反之，如果吸收增加、代谢抑制及消除减慢等，则可能造成组分的血药浓度超过最小中毒浓度(MIC)，产生毒性。如果按照单一给药剂量简单组合给药，可能导致某些药物的血药浓度不在治疗窗范围内，进而出现毒性或者达不到药效浓度的现象。所以，在联合/组合用药时，需要尽早了解各组分的血药浓度及代谢动力学特征，才能对多组分组合给药时的给药剂量和比例进行合理调整，即进行组合给药的处方筛选，使各组分既能很好的发挥药效又不至于产生毒性。

目前，联合/组合用药的研究多致力于临床病例药效指标的考察，而关于联合用药和单一用药后各组分的药物代谢动力学变化方面的研究较少。少数多组分组合给药时的药物代谢动力学研究也是基于药物相互作用的静态体外评价模型，没有考察各组分的比例、剂量以及组方筛选问题。

美国专利文献US5522798公开了一种多组分药物输送装置，该装置根据体内药物代谢动力学的治疗特征需要，进行临床药物输送，侧重药物的临床治疗。而本发明装置旨在进行体外模拟，用于多组分组合给药的药动学筛选，在体外条件下获得各组分不同配比时的药代动力学特征，进而使组合给药能更好的发挥药效、降低毒性，重在进行体外模拟。因此，本装置与美国专利US5522798公开的多组分药物输送装置不同。

发明内容

针对组合给药时出现药效降低或毒性，而目前缺乏合理快速的体外评价装置的技术问题，本发明提供了一种体外模拟多组分组合给药时，各组分药物代谢动力学特征动态变化的实验装置，从而实现对于组合给药的组方筛选。

因此，本发明的一个目的是提供一种体外模拟多组分组合给药时药物代谢动力学特征的装置。

本发明的另一个目的是提供一种体外模拟多组分组合给药时药物代谢动力学特征的方法。

根据本发明的第一个目的，本发明提供的一种体外模拟多组分组合给药时药物代谢动力学特征的装置，其包括：

多元变速液体输送单元，用于以预定速率分别输送各组分储备液及空白溶液；

混合单元，用于将各组分储备液及空白溶液充分混合；

模拟单元，用于模拟生物环境吸收代谢等过程处置得到的混合溶液；以及

检测单元，用于检测模拟生物环境处置后的混合溶液中的各组分的浓度。

根据本发明的第二个目的，本发明提供的一种体外模拟多组分组合给药时药物代谢动力学特征的方法，其包括以下步骤：

以预定速率分别输送各组分储备液及空白溶液；

将各组分储备液及空白溶液充分混合；

模拟生物环境吸收代谢等过程处置得到的混合溶液；以及

检测模拟生物环境处置后的混合溶液中的各组分的浓度。

本发明的体外模拟多组分组合给药时药物代谢动力学特征的装置的特点为：动态性和可控性。

动态性指的是：与以往组合给药的药物代谢动力学特征采用静态的细胞或者孵育液不同，本发明的装置通过多元变速液体输送单元(例如，可以是多元蠕动泵)向模拟单元(如采用Caco-2细胞评价药物的吸收特征，肝细胞或者肝微粒体孵育体系评价药物的代谢特征、空白血浆孵育体系评价药物的血浆蛋白结合等)动态地供给各组分储备液的混合溶液，能更真实地按照药物在体内的浓度变化模拟各组分的代谢动力学特征。

可控性指的是：本发明的装置可以根据检测到的模拟生物环境处置后的混合溶液中的各组分的浓度，模拟得到各组分的血药浓度。参考各组分单独给药的治疗窗(最低有效治疗浓度和最小中毒浓度)，对组合给药时各组分的比例和剂量进行调整，避免组合给药后某些组分的浓度不在治疗窗内，而不能很好的发挥药效。

本发明的有益效果进一步在于：(1)利用程序化控制的机械装置替代传统方法中的人体或动物，使得多组分组合给药后各组分的血药浓度及药代动力学特征参数稳定、不会随机变化，容易进行系统和全面的研究；(2)由于多元变速液体输送单元(例如，可以是多元蠕动泵)能够实现各组分以一定比例和一定流速混合，并到达生物环境模拟单元，因此本发明能够模拟组合给药混合溶液在体内的动态转运过程，同时使组合给药处方筛选具有良好的可控性。

为了描述方便，本申请在叙述时仅涉及了多组分组合给药。但是本领域技术人员应当理解的是，本发明的装置也可用于多组分联合给药的研究。

本领域技术人员应当理解，本发明所述的多组分组合/联合给药，包括以下的几种情况：多组分在同一剂型中一起施用；多组分在各自的剂型中同时施用，此时各剂型可相同或不同。

附图说明

图1是本发明体外模拟多组分组合给药时药物代谢动力学特征的装置的结构示意图。

图2是本发明体外模拟多组分组合给药时药物代谢动力学特征的方法的流程示意图。

图3是本发明的一个实施方式的体外模拟多组分组合给药时药物代谢动力学特征的装置的结构示意图。

附图标记：

1：重量传感器信号采集电路；

2：重量传感器；

3：试剂瓶；

4：蠕动泵控制电路；

5：泵前流路；

6：蠕动泵；

7：泵后流路；

8：混合器；

9：混合后流路；

10：中央控制计算机；

11：流路切换三通阀；

12：光源；

13：光路；

14：检测池；

15：检测器；

16：检测信号采集电路；

17：数据传输线；

18：生物环境模拟装置

具体实施方式

以下结合附图对本发明的实施例作进一步详细地描述，但本实施例并不用于限制本发明，凡是采用本发明的相似结构及其相似变化，均应列入本发明的保护范围。

如图1所示，本发明提供的一种体外模拟多组分组合给药时药物代谢动力学特征的装置，其包括：

多元变速液体输送单元，用于以预定速率分别输送各组分储备液及空白溶液；

混合单元，用于将各组分储备液及空白溶液充分混合；

模拟单元，用于模拟生物环境吸收代谢等过程处置得到的混合溶液；以及

检测单元，用于检测模拟生物环境处置后的混合溶液中的各组分的浓度。

其中，各组分储备液的预定速率具体为各组分储备液的输送速度-时间曲线特征与该组分在人体或动物体内的血药浓度-时间曲线特征一致。

其中，各组分储备液的预定速率与空白溶液的预定速率的总和处于恒定状态。

所述多元变速液体输送单元中，各组分储备液输送速率间的比值，与其模拟的各组分的体内血药浓度间的比值一致。

所述多元变速液体输送单元，可以使用本领域技术人员已知的任何输送液体的装置，只要其能够达到多元和变速输送的目的即可。

例如，可以使用多个可以变速输送组分储备液的蠕动泵，且每个蠕动泵可以按照预定速率输送一种组分储备液。

所谓“多元”意指至少包括三个，例如，至少两种组分的储备液以及空白溶液，具体的数目可以根据研究时组分的数目而变化。而研究时组分的数目取决于临床组合/联合用药时，制剂中包含的组分的数目。

为了更加准确地以预定速率输送各组分，优选在所述装置中，还包含控制单元，该控制单元包括：

测定单元，用于测定各组分储备液及空白溶液的重量/浓度变化；

中央处理器，用于根据测定的各组分储备液及空白溶液的重量/浓度变化控制各组分储备液及空白溶液的输送速率。

所述“预定速率”指的是研究者预先设定的速率；该速率可以是变化的，也可以是恒定的。具体地，例如，所述“预定速率”意指各组分储备液的输送速度-时间曲线特征与该组分在人体或动物体内的血药浓度-时间曲线特征一致。当各组分储备液的输送速率小于最大输送速率时，以空白溶液进行补差，从而使各组分储备液输送速率的总和加上补差空白溶液的速率的总和处于恒定状态。各组分储备液输送速率间的比值，与其模拟的各组分的体内血药浓度间的比值一致。

本发明的体外模拟多组分组合给药时药物代谢动力学特征的装置，能够模拟多组分组合给药时各组分药代动力学的动态变化情况，进而可以了解不同给药剂量组合下，各组分的血药浓度变化情况。确切地说是使输出的各组分储备液的输送速度的动态变化特征，能够模拟给药后人体或动物体内的血药浓度的动态变化特征，即药时曲线特征。从而实现基于多组分组合给药时的药代动力学特征、药效优化和毒性最小化的组合药物处方筛选。进一步为临床联合/组合给药的合理用药、提高疗效、减少不良反应提供理论依据。

所述模拟单元，包括生物环境模拟装置，其可以是评价药物的吸收特征的Caco-2细胞；评价药物代谢特征的肝细胞或者肝微粒体孵育体系；评价药物血浆蛋白结合的空白血浆孵育等体系。

图3是本发明的一个实施方式的体外模拟多组分组合给药时药物代谢动力学特征的装置的结构示意图。如图3所示，本发明的一个实施方式的体外模拟多组分组合给药时药物代谢动力学特征的装置包括：

依次连接的由重量传感器信号采集电路1、重量传感器2(测定单元)、试剂瓶3、蠕动泵控制电路4、泵前流路5、蠕动泵6、泵后流路7和中央控制计算机10(中央处理器)组成的多元变速液体输送单元；

由混合器8和混合后流路9组成的混合单元。

由生物环境模拟装置18组成的模拟单元。

由流路切换三通阀11、光源12、光路13、检测池14、检测器15、检测信号采集电路16和数据传输线17组成的检测单元。

其中，试剂瓶3置于重量传感器2之上，重量传感器2与重量传感器信号采集电路1相连以实时反馈重量信息；蠕动泵6通过泵前流路5将试剂瓶3中的各组分储备液向前输送，到达泵后流路7；蠕动泵6另一端与蠕动泵控制电路4相连并被其控制；泵后流路7中的液体在混合器8中混合，由混合后流路9输送。

从混合后流路9输出的液体进入流路切换三通阀11后，由流路切换三通阀11控制，直接进入检测池14被检测，或者经过生物环境模拟装置18进行药动学处置模拟后再进入检测池14被检测。

此外，中央控制计算机10同时也可以对检测单元进行控制。

如图2所示，本发明提供的一种体外模拟多组分组合给药时药物代谢动力学特征的方法，其包括以下步骤：

以预定速率分别输送各组分储备液及空白溶液；

将各组分储备液及空白溶液充分混合；

模拟生物环境吸收代谢等过程处置得到的混合溶液；以及

检测模拟生物环境处置后的混合溶液中的各组分的浓度。

所述方法中，各组分储备液的预定速率具体为各组分储备液的输送速度-时间曲线特征与该组分在人体或动物体内的血药浓度-时间曲线特征一致。

所述方法中，各组分储备液的预定速率与空白溶液的预定速率的总和处于恒定状态。

所述方法中，各组分储备液输送速率间的比值，与其模拟的各组分的体内血药浓度间的比值一致。

具体是通过以下的步骤实现的：

组合给药各组分输送速率的确定

设组合药物中的组分的数量为n，则配制该n个组分药物的储备液，以各组分溶液的溶剂为空白溶液。n个组分的储备液的最大输送速率(总和)为v₀，则为了使各组分储备液的输送速率v_i与v₀的比值对于时间的函数与各个组分单独给药时血药浓度-时间曲线的曲线特征相一致，必须使v_i与v₀的比值等于该组分血药浓度曲线在同一时间点的浓度值C_i与C_M的比值(如公式1所示)。

$\frac{v_i}{v_0}=\frac{C_i}{C_M}---\left(1\right)$

其中，v_i为各组分储备液的输送速率；v₀为n个组分的储备液的最大输送速率(总和)；C_i为组分单独给药时在i时间点的血药浓度值，C_M为各组分储备液的最大输送速率时对应的血药浓度值。

储备液的最大浓度对应的血药浓度为C_M。其中，而各组分单独给药时的C_max是已知的(如实施例中的氟尿嘧啶的C_max为28.3μg/mL，尿嘧啶的C_max为30.9μg/mL)。而各组分的临床剂量也可以通过药动学工具书查询或文献检索得到，这样就可以计算得到C_M。同理，C_i可以通过药动学工具书查询或文献检索得到。因此，就可以通过公式1确定各组分的输送速率(详见实施例说明)。

例如，单室模型药物的药物动力学一般为：

$C_i=\frac{{\mathrm{FDk}}_a}{V(k_a-k_e)}[e^{-k_e{t}_i}-e^{-k_a{t}_i}]---\left(2\right)$

其中，C_i为组分在i时间点的血药浓度值，F为生物利用度，D为给药剂量，k_a为一级吸收速度常数，k_e为一级消除速度常数，t_i为取样时间。

双室模型药物的药物动力学一般为：

$C_i={\mathrm{FDk}}_a\left[\begin{array}{c}\frac{(k_{21}-k_a)e^{-k_a{t}_i}}{(\mathrm{\α}-k_a)(\mathrm{\β}-k_a)}\\ +\frac{(k_{21}-\mathrm{\α})e^{-{\mathrm{\αt}}_i}}{(k_a-\mathrm{\α})(\mathrm{\β}-\mathrm{\α})}+\frac{(k_{21}-\mathrm{\β})e^{-{\mathrm{\βt}}_i}}{(k_a-\mathrm{\β})(\mathrm{\α}-\mathrm{\β})}\end{array}\right]---\left(3\right)$

其中，C_i为组分在i时间点的血药浓度值，F为生物利用度，D为给药剂量，k_a为一级吸收速度常数，k₂₁为组分从周边室向中央室转运的一级速度常数，α为分布速度常数，β为消除速度常数，t_i为取样时间。

模拟单元内流量的固定化

组合药物的组分数量为n，采用n个蠕动泵按照各自设定的输送速率v_i分别输送该n个组分药物的储备液，并用空白溶液进行速度调整，使得各组分药储备液的输送速率(v₁、v₂...v_n)的总和加上空白溶液的输送速率(v_空白)的总输送速率(v₀)恒定，即：

v₁+v₂+…+v_n+v_空白＝v₀                           (4)

因为总的输送速率(v₀)恒定，这样确保模拟单元内的药液体积恒定，从而符合一般药物代谢动力学对隔室模型体积恒定的设定。

各组分药物输送速率的控制

在本发明的一个实施方式中，在本发明装置的多元变速液体输送单元中，采用以下方式对各组分的输送速率进行控制。采用重量传感器2监控试剂瓶3中各组分储备液的重量变化，从而由重量传感器信号采集电路1确定蠕动泵6中的流速变化，并将信号通过数据传输线17传送给中央处理器(中央控制计算机10)，然后中央处理器(中央控制计算机10)经蠕动泵控制电路4，按照设定的程序和流速，对蠕动泵6实施控制，使其以预定的速率输送试剂瓶3中各组分储备液。

所述检测单元可以在线检测混合后流路9中各组分的浓度。一般包括检测器15和检测池14，并配有光源12。通常采用二极管阵列检测器，对已知浓度为C_o的各组分标准品进行全波长扫描，确定各组分的最大紫外吸收特征对应的波长及峰面积A₀。对流经检测池14的各组分储备液的混合溶液进行全波长扫描，得到各个波长下混合溶液的紫外吸收特征。对于混合溶液的紫外吸收特征，找到在其最大紫外吸收特征对应的波长处的峰面积A_s，采用外标法，根据 $C_s=\frac{A_s}{A_0}\×C_0$ 计算得到混合溶液中各组分的浓度C_s。

所述模拟单元可以表征药代动力学参数，具体可以表征以下几个方面：

口服吸收：以预测和研究肠内药物吸收机理的多用途离体细胞工具Caco-2细胞模型为例说明本发明装置中口服吸收的表征。将各组分储备液的混合溶液加到细胞模型的顶端膜(粘膜)侧，各组分物会透过细胞膜在基底膜(浆膜)侧出现。与混合溶液接触的一侧称为供体侧；则另一侧为接受侧。该模型也允许以相反的方向即从基底膜侧到顶端膜侧进行试验。用下述公式5来计算表观渗透系数(P_app)。

$P_{\mathrm{app}}=\frac{\mathrm{dQ}/\mathrm{dt}}{A\×C_{d0}}---\left(5\right)$

dQ/dt是药物在接收侧出现的速率，C_d0是供体侧药物的初始浓度，A是细胞膜的表面积。实验中Caco-2渗透性数据符合S形关系。一般认为P_app与吸收分数有如下关系(单位×10^-6cms^-1)：P_app＜0.3对应的口服吸收分数＜20％，P_app在0.3～2.5之间时对应的口服吸收分数在20～80％之间，P_app＞2.5时对应的口服吸收分数＞80％。实验在37℃下进行，实验前和实验后测量跨膜电阻抗TER值，以检验Caco-2细胞单分子层的完整性。实验中搅动单分子层细胞，以得到可重复结果，同时减少与上皮细胞膜相邻的水层的影响。实验在“漏槽”条件下进行(如实验中在供体侧药物浓度是接收侧药物浓度的10倍以上)，以避免相当数量的药物分子从接收室中逆扩散造成的偏差。

肝代谢清除：肝代谢清除是大多数药物的主要清除途径，因此以肝微粒体或肝细胞模型表征肝代谢清除。采用原形药物减少初始速率测定法又称t_1/2法。于孵育的不同时间点取样测定原形药物浓度，将直线斜率进行换算即可求得t_1/2，根据公式6计算药物的内在清除率CL_int，根据公式7计算肝脏代谢清除率CL_h。

${\mathrm{CL}}_h=\frac{Q\×{\mathrm{CL}}_{\mathrm{int}}}{Q+{\mathrm{CL}}_{\mathrm{int}}}---\left(7\right)$

孵育试验使用的底物药物浓度远远低于米氏常数K_m(底物药物浓度一般采用1.0μmol/L)，以满足公式推导中药物的初始代谢为一级动力学过程的假设，同时考虑药物浓度又得足够高以满足分析要求；其次，确保无明显的酶失活现象及代谢产物抑制代谢反应现象。

分布特征：药物吸收入血后的分布过程包括：首先与血浆蛋白发生可逆结合，游离型药物则透过血管壁向各组织转运(组织分布)，在作用部位发挥药效。药物的血浆蛋白结合率(以β表示)是药物分布特征的最重要内容，也是进行药物分布特征评价的首要因素。以平衡透析法为例说明。在平衡透析时，膜的一侧含有蛋白，另一侧含有药物。分析测定含蛋白一侧的药物浓度则得到总药物浓度C，测定另一侧则得到游离药物浓度C_游离，β可按公式8计算。

将处理后的透析袋一端折叠用线结扎，取0.3mL空白血浆加入透析袋，一端扎紧使其悬浮于盛有30mL透析外液的生物环境模拟装置中，分别使低、中、高三个浓度的组合药物溶液按照设定的各自药代动力学特征流经透析袋外，调节透析袋内面，使其保持同一水平，保持生物环境模拟装置的温度为37℃恒温，平衡24h。透析结束后，用10％的高氯酸溶液检查透析外液是否有蛋白漏出，有漏出者该样品作废。分别测定透析袋内药物浓度(总浓度)和透析外液药物浓度(游离药物浓度)，根据公式8计算血浆蛋白结合率，求平均值。

选择性检测

通过流通切换三通阀11实现选择性检测：当进行各组分给药浓度调节时，储备液不经过生物环境模拟装置18，直接进入检测池14被检测。当进行药动学参数表征时，初始浓度C₀(C₁、C₂...C_n的总和)的测定不经过生物模拟装置18，直接进入检测池14被检测；而药动学处置后的溶液浓度测定是经过生物模拟装置18再进入检测池14被检测。

实施例1：单室模型药物与单室模型药物组合的体外药物动力学模拟

氟尿嘧啶、尿嘧啶的药物动力学均符合单室模型，其各自单独注射给药的血药浓度如下表1。

表1

为了从本发明的装置获得1倍剂量单独给药氟尿嘧啶、0.5倍单独给药剂量尿嘧啶的组合给药混合溶液，具体的实施办法是：

1)配制3倍氟尿嘧啶最大浓度的氟尿嘧啶储备液，即28.3×3＝84.9μg/mL氟尿嘧啶溶液；

2)配制0.5倍尿嘧啶最大浓度的氟尿嘧啶储备液，即30.9/2×3＝46.5μg/mL尿嘧啶溶液；

3)空白溶液：水。

4)各溶液的最大输送速率为3mL/min，由式(1)计算得到各时间点的氟尿嘧啶储备液、尿嘧啶储备液的输送速率，并按此速率输送各组分的储备液，调节空白溶液的输送速率，使得各组分溶液的输送速率之和保持恒定，即等于3mL/min。各蠕动泵的速率按照下表2进行控制。

表2

按照上述各时间点的储备液输送速率控制各储备液的输入泵速，两时间点之间的时间则按照线性调整储备液的输送速率。以10min时氟尿嘧啶储备液的输送速率为例说明组分储备液输送速率确定的相关计算(公式1)：由表1可知，氟尿嘧啶的C_M为28.3μg/mL，10min时对应的氟尿嘧啶单独给药的血药浓度为21.7μg/mL，而最大输送速率为3mL/min，所以根据公式1计算得到10min时氟尿嘧啶的输送速率应为(21.7×3)/28.3＝0.768mL/min。

5)由混合后流路9得到氟尿嘧啶1倍单独给药剂量、尿嘧啶0.5倍单独给药剂量的组合给药混合溶液，将其输入生物环境模拟装置18后用以进一步的药动学体外模拟。

实施例2：单室模型药物与双室模型药物组合的体外药物动力学模拟

氟尿嘧啶注射给药时药物动力学符合单室模型特征，甲氨蝶呤注射给药时药物动力学符合双室模型特征，其各自单独给药时的血药浓度如下表3。

表3

为了从本发明的装置获得氟尿嘧啶1倍单独给药剂量、甲氨蝶呤1倍单独给药剂量的组合给药混合溶液，具体的实施办法是：

1)配制3倍氟尿嘧啶最大浓度的氟尿嘧啶储备液，即28.3×3＝84.9μg/mL氟尿嘧啶溶液；

2)配制3倍甲氨蝶呤最大浓度的甲氨蝶呤储备液，即150×3＝450μg/mL尿嘧啶溶液；

3)空白溶液：水。

4)各溶液的最大输送速率为3mL/min，由式(1)计算得到各时间点的氟尿嘧啶储备液、甲氨蝶呤储备液的输送速率，并据此控制各蠕动泵的速率；调节空白溶液的输送速率，使得各溶液的输送速率之和保持恒定，即等于3mL/min(见下表4)。

表4

按照上述各时间点的储备液输送速率控制各储备液的输入泵速，两时间点之间的时间则按照线性调整储备液的输送速率。

5)由混合后流路9得到单室模型药物氟尿嘧啶1倍单独给药剂量、双室模型药物甲氨蝶呤1倍单独给药剂量的组合给药混合溶液，将其输入生物环境模拟装置18后用以进一步的药动学体外模拟。

Claims (4)

1.一种体外模拟多组分组合给药时药物代谢动力学特征的装置，其特征在于，该装置包括：

多元变速液体输送单元，用于以预定速率分别输送各组分储备液及空白溶液；

其中，所述各组分储备液的预定速率具体为各组分储备液的输送速度-时间曲线特征与该组分在人体或动物体内的血药浓度-时间曲线特征一致；而且，各组分储备液的预定速率与空白溶液的预定速率的总和处于恒定状态；而且，各组分储备液输送速率间的比值，与其模拟的各组分的体内血药浓度间的比值一致；

混合单元，用于将各组分储备液及空白溶液充分混合；

模拟单元，用于模拟生物环境吸收代谢过程处置得到的混合溶液；

其中，所述模拟单元是评价药物吸收特征的Caco-2细胞，评价药物代谢特征的肝细胞或者肝微粒体孵育体系，或者评价药物血浆蛋白结合的空白血浆孵育体系；

检测单元，用于检测模拟生物环境处置后的混合溶液中的各组分的浓度。

2.根据权利要求1所述的体外模拟多组分组合给药时药物代谢动力学特征的装置，其特征在于，所述多元变速液体输送单元中包含多个变速输送组分储备液或空白溶液的蠕动泵，且每个蠕动泵按照预定速率输送一种组分储备液或空白溶液。

3.根据权利要求1或2所述的体外模拟多组分组合给药时药物代谢动力学特征的装置，其特征在于，还包含控制单元，该控制单元包括：

测定单元，用于测定各组分储备液及空白溶液的重量/浓度变化；

中央处理器，用于根据测定的各组分储备液及空白溶液的重量/浓度变化控制各组分储备液及空白溶液的输送速率。

4.一种体外模拟多组分组合给药时药物代谢动力学特征的方法，其特征在于，包括以下步骤：

以预定速率分别输送各组分储备液及空白溶液；

其中，所述各组分储备液的预定速率具体为各组分储备液的输送速度-时间曲线特征与该组分在人体或动物体内的血药浓度-时间曲线特征一致；而且，各组分储备液的预定速率与空白溶液的预定速率的总和处于恒定状态；而且，各组分储备液输送速率间的比值，与其模拟的各组分的体内血药浓度间的比值一致；

将各组分储备液及空白溶液充分混合；

模拟生物环境吸收代谢过程处置得到的混合溶液，这种处置包括：其中，以评价药物吸收特征的Caco-2细胞处置，以评价药物代谢特征的肝细胞或者肝微粒体孵育体系处置，或者以评价药物血浆蛋白结合的空白血浆孵育体系处置；以及

检测模拟生物环境处置后的混合溶液中的各组分的浓度。

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