CN117756751A - 一种4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯的制备方法 - Google Patents
一种4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117756751A CN117756751A CN202311766655.5A CN202311766655A CN117756751A CN 117756751 A CN117756751 A CN 117756751A CN 202311766655 A CN202311766655 A CN 202311766655A CN 117756751 A CN117756751 A CN 117756751A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- hydroxyphenyl
- preparing
- stirring
- ethyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- KHOWEYYVJZGGIU-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(4-hydroxyphenyl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound C1CN(C(=O)OCC)CCN1C1=CC=C(O)C=C1 KHOWEYYVJZGGIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 46
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 17
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N ethyl (e)-3-[3-amino-2-cyano-1-[(e)-3-ethoxy-3-oxoprop-1-enyl]sulfanyl-3-oxoprop-1-enyl]sulfanylprop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)\C=C\SC(=C(C#N)C(N)=O)S\C=C\C(=O)OCC NLFBCYMMUAKCPC-KQQUZDAGSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 10
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims abstract description 10
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims abstract description 10
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 31
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 18
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 14
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 8
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 claims description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 6
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 6
- 238000004821 distillation Methods 0.000 claims description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 6
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 claims description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 claims description 6
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 claims description 6
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 6
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 6
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 2-methyltetrahydrofuran Chemical compound CC1CCCO1 JWUJQDFVADABEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 claims description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M copper(i) iodide Chemical compound I[Cu] LSXDOTMGLUJQCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 claims description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 6
- 239000012535 impurity Substances 0.000 abstract description 5
- -1 phenolic ester Chemical class 0.000 abstract description 4
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 abstract description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanylethane Chemical compound CC[O] VOLGAXAGEUPBDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 8
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- XXWHWFWYEXZWLX-UHFFFAOYSA-N 1-ethylpiperazine;formic acid Chemical compound OC=O.CCN1CCNCC1 XXWHWFWYEXZWLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 4
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N (2R,4S)-ketoconazole Chemical class C1CN(C(=O)C)CCN1C(C=C1)=CC=C1OC[C@@H]1O[C@@](CN2C=NC=C2)(C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)OC1 XMAYWYJOQHXEEK-OZXSUGGESA-N 0.000 description 3
- OLXMODWSCGZHKO-UHFFFAOYSA-N 2-ethoxy-1h-imidazole Chemical compound CCOC1=NC=CN1 OLXMODWSCGZHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009935 nitrosation Effects 0.000 description 2
- 238000007034 nitrosation reaction Methods 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 2
- AXOFFTWUWPCDGJ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dichloroethanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC(Cl)Cl AXOFFTWUWPCDGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBWVWZVTOLXWNG-UHFFFAOYSA-N 4-(4-hydroxyphenyl)piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound C1CN(C(=O)O)CCN1C1=CC=C(O)C=C1 FBWVWZVTOLXWNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- UHYNYIGCGVDBTC-UHFFFAOYSA-N ethyl 1h-imidazole-2-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1=NC=CN1 UHYNYIGCGVDBTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960004125 ketoconazole Drugs 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明公开了一种4‑(4‑羟基苯基)‑1‑哌嗪羧酸乙酯的制备方法。本发明以化合物Ⅱ为原料，在乙酸/磷酸二氢钠体系下与化合物Ⅲ反应，选择性单乙氧羰基化，得到化合物Ⅳ，化合物Ⅳ再与4‑溴苯酚反应生成了4‑(4‑羟基苯基)‑1‑哌嗪羧酸乙酯(化合物Ⅰ)。该方法产生双乙氧羰基杂质少，且无需纯化，直接下一步反应，即可除去；避免了精馏提纯，合成步骤少，损耗低，操作简单；避免酚酯杂质的产生，所得化合物Ⅰ纯度达到99.69％，收率达到92.3％，可用于大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯的制备方法。
背景技术
新康唑是一种新型咪唑类广谱抗真菌药， 是酮康唑的衍生物， 结构式如下：
新康唑与酮康唑相比，适合个人护理品领域使用， 已列入欧洲个人护理品使用范围，市场前景广阔。
4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯(化合物Ⅰ)为合成新康唑的关键中间体，研究4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯的制备工艺具有重要价值。
目前报道4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯的合成路线较少，专利DE2804096,1978公开了一种以氯甲酸乙酯以及4-(1-哌嗪基)苯酚二溴化氢盐为原料，在碳酸钾存在的条件下，合成4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯的方法。该法原料4-(1-哌嗪基)苯酚二溴化氢盐存在酚羟基和哌嗪的氮端两个活性基团，均可与酰化试剂反应生成相应的酯或酰胺，选择性差，收率不高。
专利CN101665490B中报道了酮康唑衍生物的制备方法如下：
试剂和条件：(a)二氯乙基胺盐酸盐，50％NaOH,甲醇，收率：71.9％；(b)氯甲酸乙酯，碳酸氢钠，丙酮，75％乙醇，收率：58.4％。
上述方法中合成化合物Ⅰ的总收率只有42％， 收率较低，不适宜大规模制备。
发明内容
发明目的：为了克服现有技术所存在的缺陷，本发明公开了一种4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯的制备方法。本发明以哌嗪(化合物Ⅱ)为原料，在乙酸/磷酸二氢钠体系下与乙氧羰基咪唑(化合物Ⅲ)反应，选择性单乙氧羰基化，再与4-溴苯酚反应合成了4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯(化合物Ⅰ)。
本发明中4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯的制备方法，包括：
其中：
化合物Ⅱ和化合物Ⅲ制备化合物Ⅳ的步骤中，先加入溶剂1、乙酸、磷酸二氢钠，开启搅拌，再加入化合物Ⅱ、化合物Ⅲ，加热，升温至温度1进行反应；冷却，调节pH，搅拌、静置、分层，有机层干燥，抽滤，滤液浓缩，得化合物Ⅳ的粗产物；
化合物Ⅳ制备化合物Ⅰ的步骤中，在化合物Ⅳ的粗产物中加入溶剂2、4-溴苯酚，搅拌，再加入碳酸铯、碘化亚铜，加热，升温至温度2进行反应，再经过后处理纯化后，得到化合物Ⅰ。
化合物Ⅱ和化合物Ⅲ制备化合物Ⅳ的步骤中，所述化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、乙酸与磷酸二氢钠摩尔比为1：1.05～1.5：0.5～2：0.5～2。
化合物Ⅱ和化合物Ⅲ制备化合物Ⅳ的步骤中，所述温度1为25～65℃。
化合物Ⅱ和化合物Ⅲ制备化合物Ⅳ的步骤中，所述溶剂1为二氯甲烷或者甲基叔丁基醚。
化合物Ⅳ制备化合物Ⅰ的步骤中，所述化合物Ⅳ、4-溴苯酚、碳酸铯与碘化亚铜的摩尔比为1：1～1.5：0.75～1.25：0.05～0.5。
化合物Ⅳ制备化合物Ⅰ的步骤中，所述溶剂2为1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃或者四氢呋喃。
化合物Ⅳ制备化合物Ⅰ的步骤中，所述温度2为70～100℃。
化合物Ⅳ制备化合物Ⅰ的步骤中，所述后处理步骤为减压蒸馏回收溶剂2；加入水，冷却，抽滤，滤饼加入乙醇，加热溶解，加入活性炭、保险粉，搅拌脱色，趁热过滤，冷却结晶，真空烘干，得到化合物Ⅰ。
有益效果：该方法产生双乙氧羰基杂质少，且无需纯化，可直接进行下一步反应，即可除去双乙氧羰基杂质；避免了精馏提纯，合成步骤少，损耗低，操作简单；且避免酚酯杂质的产生，所得化合物Ⅰ纯度高、色泽佳，纯度达到99.69％，收率达到92.3％，可用于大规模生产。
附图说明
图1为实施例1，4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯HPLC纯度图；
图2为实施例1，4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯核磁氢谱图。
具体实施方式
实施例1：
化合物Ⅳ的制备
在配置有温度计、搅拌、回流冷凝管的干燥的反应釜中，加入二氯甲烷(345mL)、乙酸(48g,0.8mol,2eq.)、磷酸二氢钠(48g,0.4mol,1eq.)，开启搅拌，再加入哌嗪(化合物Ⅱ)(34.5g,0.4mol,1eq.)、乙氧酰基咪唑(化合物Ⅲ)(67.3g,0.48mol,1.2eq.)，加热，升至45℃反应4小时；冷却，用碳酸钠水溶液调节pH大于8，搅拌、静置、分层，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得浓缩液化合物Ⅳ64.1g(即N-哌嗪甲酸乙酯)，粗品收率100％，不提纯直接进行下一步。
化合物Ⅰ的制备
在配置有温度计、搅拌、回流冷凝管的干燥的反应釜中，氮气保护下，加入1,4-二氧六环(600mL)、N-哌嗪甲酸乙酯(化合物Ⅳ)(63.3g,0.4mol,1eq.)、4-溴苯酚(69.2g,0.4mol,1eq.)，开启搅拌，再加入碳酸铯(97.7g,0.3mol,0.75eq.)、碘化亚酮(7.6g,0.04mol,0.1eq.)，加热，升至100℃反应20小时，TLC中控，原料反应完全；减压蒸馏回收1,4-二氧六环；加入水(300mL)，冷却，抽滤，滤饼加入乙醇，加热溶解，加入活性炭、少量保险粉，搅拌脱色，趁热过滤，冷却结晶，真空烘干，得白色晶体91.1g，HPLC纯度99.69％，收率90.9％。HPLC纯度图如图1所示；核磁氢谱图如图2所示。
实施例2：
化合物Ⅳ的制备
在配置有温度计、搅拌、回流冷凝管的干燥的反应釜中，加入二氯甲烷(345mL)、乙酸(24g,0.4mol,1eq.)、磷酸二氢钠(24g,0.2mol,0.5eq.)，开启搅拌，再加入哌嗪(34.5g,0.4mol,1eq.)、乙氧酰基咪唑(58.9g,0.42mol,1.05eq.)，25℃反应16小时；冷却，用碳酸钠水溶液调节PH大于8，搅拌、静置、分层，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得浓缩液化合物Ⅳ63.5g(即N-哌嗪甲酸乙酯)，收率100％，不提纯直接进行下一步。
化合物Ⅰ的制备
在配置有温度计、搅拌、回流冷凝管的干燥的反应釜中，氮气保护下，加入1,4-二氧六环(600mL)、N-哌嗪甲酸乙酯(化合物Ⅳ)(63.3g,0.4mol,1eq.)、4-溴苯酚(76.1g,0.44mol,1.1eq.)，开启搅拌，再加入碳酸铯(97.7g,0.3mol,0.75eq.)、碘化亚酮(3.8g,0.02mol,0.05eq.)，加热，升至100℃反应20小时，TLC中控，原料反应完全；减压蒸馏回收1,4-二氧六环；加入水(300mL)，冷却，抽滤，滤饼加入乙醇，加热溶解，加入活性炭、少量保险粉，搅拌脱色，趁热过滤，冷却结晶，真空烘干，得白色晶体92.4g，HPLC纯度99.69％，收率92.3％。
实施例3：
化合物Ⅳ的制备
在配置有温度计、搅拌、回流冷凝管的干燥的反应釜中，加入甲基叔丁基醚(500mL)、乙酸(24g,0.4mol,1eq.)、磷酸二氢钠(72g,0.6mol,1.5eq.)，开启搅拌，再加入哌嗪(化合物Ⅱ)(34.5g,0.4mol,1eq.)、乙氧酰基咪唑(化合物Ⅲ)(84.1g,0.6mol,1.5eq.)，加热，升至65℃反应3小时；冷却，用碳酸钠水溶液调节pH大于8，搅拌、静置、分层，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得浓缩液化合物Ⅳ63.9g(即N-哌嗪甲酸乙酯)，粗品收率100％，不提纯直接进行下一步。
化合物Ⅰ的制备
在配置有温度计、搅拌、回流冷凝管的干燥的反应釜中，氮气保护下，加入2-甲基四氢呋喃(800mL)、N-哌嗪甲酸乙酯(化合物Ⅳ)(63.3g,0.4mol,1eq.)、4-溴苯酚(103.8g,0.6mol,1.5eq.)，开启搅拌，再加入碳酸铯(130.3g,0.4mol,1eq.)、碘化亚酮(22.9g,0.12mol,0.3eq.)，加热，升至80℃反应20小时，TLC中控，原料反应完全；减压蒸馏回收2-甲基四氢呋喃；加入水(400mL)，冷却，抽滤，滤饼加入乙醇，加热溶解，加入活性炭、少量保险粉，搅拌脱色，趁热过滤，冷却结晶，真空烘干，得白色晶体90.6g，HPLC纯度99.5％，收率90.5％。
实施例4：
化合物Ⅳ的制备
在配置有温度计、搅拌、回流冷凝管的干燥的反应釜中，加入二氯甲烷(500mL)、乙酸(12g,0.2mol,0.5eq.)、磷酸二氢钠(96g,0.8mol,2eq.)，开启搅拌，再加入哌嗪(化合物Ⅱ)(34.5g,0.4mol,1eq.)、乙氧酰基咪唑(化合物Ⅲ)(67.3g,0.48mol,1.2eq.)，加热，升至45℃反应4小时；冷却，用碳酸钠水溶液调节pH大于8，搅拌、静置、分层，有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液浓缩，得浓缩液化合物Ⅳ64.2g(即N-哌嗪甲酸乙酯)，粗品收率100％，不提纯直接进行下一步。
化合物Ⅰ的制备
在配置有温度计、搅拌、回流冷凝管的干燥的反应釜中，氮气保护下，加入四氢呋喃(800mL)、N-哌嗪甲酸乙酯(化合物Ⅳ)(63.3g,0.4mol,1eq.)、4-溴苯酚(83.0g,0.48mol,1.2eq.)，开启搅拌，再加入碳酸铯(162.9g,0.5mol,1.25eq.)、碘化亚酮(38.1g,0.2mol,0.5eq.)，加热，升至70℃反应24小时，TLC中控，原料反应完全；减压蒸馏回收四氢呋喃；加入水(400mL)，冷却，抽滤，滤饼加入乙醇，加热溶解，加入活性炭、少量保险粉，搅拌脱色，趁热过滤，冷却结晶，真空烘干，得白色晶体91.9g，HPLC纯度99.5％，收率91.8％。
以上的具体实施方式，对本申请的目的、技术方案和有益效果进行了进一步详细说明，所应理解的是，以上仅为本申请的具体实施方式而已，并不用于限定本申请的保护范围，凡在本申请的技术方案的基础之上，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本申请的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，包括：
其中：
化合物Ⅱ和化合物Ⅲ制备化合物Ⅳ的步骤中，先加入溶剂1、乙酸、磷酸二氢钠，开启搅拌，再加入化合物Ⅱ、化合物Ⅲ，加热，升温至温度1进行反应；冷却，调节pH，搅拌、静置、分层，有机层干燥，抽滤，滤液浓缩，得化合物Ⅳ的粗产物；
化合物Ⅳ制备化合物Ⅰ的步骤中，在化合物Ⅳ的粗产物中加入溶剂2、4-溴苯酚，搅拌，再加入碳酸铯、碘化亚铜，加热，升温至温度2进行反应，再经过后处理纯化后，得到化合物Ⅰ。
2.根据权利要求1所述的4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，化合物Ⅱ和化合物Ⅲ制备化合物Ⅳ的步骤中，所述化合物Ⅱ、化合物Ⅲ、乙酸与磷酸二氢钠摩尔比为1：1.05～1.5：0.5～2：0.5～2。
3.根据权利要求1所述的4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，化合物Ⅱ和化合物Ⅲ制备化合物Ⅳ的步骤中，所述温度1为25～65℃。
4.根据权利要求1所述的4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，化合物Ⅱ和化合物Ⅲ制备化合物Ⅳ的步骤中，所述溶剂1为二氯甲烷或者甲基叔丁基醚。
5.根据权利要求1所述的4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，化合物Ⅳ制备化合物Ⅰ的步骤中，所述化合物Ⅳ、4-溴苯酚、碳酸铯与碘化亚铜的摩尔比为1：1～1.5：0.75～1.25：0.05～0.5。
6.根据权利要求1所述的4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，化合物Ⅳ制备化合物Ⅰ的步骤中，所述溶剂2为1,4-二氧六环、2-甲基四氢呋喃或者四氢呋喃。
7.根据权利要求1所述的4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，化合物Ⅳ制备化合物Ⅰ的步骤中，所述温度2为70～100℃。
8.根据权利要求1所述的4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯的制备方法，其特征在于，化合物Ⅳ制备化合物Ⅰ的步骤中，所述后处理步骤为减压蒸馏回收溶剂2；加入水，冷却，抽滤，滤饼加入乙醇，加热溶解，加入活性炭、保险粉，搅拌脱色，趁热过滤，冷却结晶，真空烘干，得到化合物Ⅰ。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311766655.5A CN117756751A (zh) | 2023-12-20 | 2023-12-20 | 一种4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311766655.5A CN117756751A (zh) | 2023-12-20 | 2023-12-20 | 一种4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117756751A true CN117756751A (zh) | 2024-03-26 |
Family
ID=90321519
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311766655.5A Pending CN117756751A (zh) | 2023-12-20 | 2023-12-20 | 一种4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117756751A (zh) |
-
2023
- 2023-12-20 CN CN202311766655.5A patent/CN117756751A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN113999142B (zh) | 一种手性N-Boc-反式-1,2-环己二胺的制备方法 | |
| CN110105201B (zh) | 一种r-(+)-2-(4-羟基苯氧基)丙酸的制备方法 | |
| CN115894229B (zh) | 一种己二酸单乙酯选择性合成工艺 | |
| CN109503513B (zh) | 一种非布司他中间体的“一锅法”合成方法 | |
| CN111170878B (zh) | 一种制备d-型或l-型叔亮氨酸的方法 | |
| CN117756751A (zh) | 一种4-(4-羟基苯基)-1-哌嗪羧酸乙酯的制备方法 | |
| CN114369033B (zh) | 一种n,n-二甲氨基丙烯酸乙酯的绿色制备方法 | |
| CN111153881A (zh) | 一种合成盐酸黄酮哌酯中间体3-甲基黄酮-8-羧酸的制备方法 | |
| CN105566257A (zh) | 一种高光学纯度乙酰基四氢呋喃的工业化制备方法 | |
| CN112645799B (zh) | 一种间苯二酚的后处理工艺 | |
| CN115557882A (zh) | 一种(R)-1-Boc-3-氨基哌啶的制备方法 | |
| CN109651234B (zh) | 一种盐酸多奈哌齐的合成方法 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| CN113651772A (zh) | 一种盐酸氯哌丁的制备方法 | |
| CN115536610B (zh) | 一种伏硫西汀的制备方法 | |
| CN111454223A (zh) | 一种2,3-二羟基-6-氯喹喔啉的合成方法 | |
| CN116655484B (zh) | 一种l-4-氯-2-氨基丁酸酯类盐酸盐的制备方法 | |
| CN116283541A (zh) | 一种高纯度间羟基苯乙酸的制备方法 | |
| CN114685410B (zh) | 一种丁苯酞的制备方法 | |
| US6743944B1 (en) | Process for producing optically active aminoalcohol | |
| CN117466867B (zh) | 一种合成沃诺拉赞的新工艺及其应用 | |
| CN114213261B (zh) | 一种4-甲氧基-2-硝基苯胺的制备方法 | |
| CN118459489A (zh) | 一种1-羟基-1,3-二氢苯并[c][1,2]氧硼杂环戊烷-5-甲醛的合成方法 | |
| CN115108896A (zh) | 一种高效的2-金刚烷酮的制备方法 | |
| KR20110036431A (ko) | 술포니움 염의 제조 방법 및 이에 의하여 제조된 술포니움 염 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |