CN117736252A - 一种氟维司群关键中间体杂质及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氟维司群关键中间体杂质及其制备方法和应用，用作现有生产氟维司群的制备工艺中得到的关键中间体进行对照分析。通过对比两者的特征、纯度和含量等方面，可以评估生产过程中产生的杂质水平，并确定是否符合质量标准。以使药物公司可以及时调整生产条件，控制杂质生成，确保最终产品的质量和一致性。
Description
技术领域
本申请涉及一种药物合成技术领域，尤其涉及一种氟维司群关键中间体杂质及其制备方法和应用。
背景技术
氟维司群(Fulvestrant)是一种抗雌激素类乳腺癌治疗药物，2002年9月由美国FDA批准上市，并于2004年4月通过欧盟审批在欧洲上市，2011年中国上市，命名“芙仕得”。氟维司群具有雌激素拮抗活性，对雌激素受体的亲和能力与雌二醇相似，能够阻断雌二醇对人体乳腺癌细胞的生长刺激作用。
氟维司群(Fulvestrant)，化学名为：7-α-[9-(4,4,5,5,5-五氟戊亚磺酰基)壬烷基]雌甾-1,3,5-(10)-三烯-3,17-β-二醇，其化学结构式为：
其化学结构中包含一个甾体母核、一个九碳侧链和一个五碳侧链。甾体母核是氟维司群的核心结构，由四个环组成，包括三个六元环和一个五元环。
目前氟维司群的制备方法合成路线如下：
然而，上述工艺中格氏反应有时可能导致醚二聚物的形成。为了处理醚二聚物杂质，常常采用芳构化反应的方法。芳构化反应是将杂质引入到芳香环结构中的过程。通过引入芳香环结构，可以形成稳定的化合物，并且有助于去除杂质。
为了对氟维司群生产工艺中关键中间体杂质进行分析，优化生产工艺，合成氟维司群关键中间体杂质作为对照品、研究杂质组成至关重要。但是，目前尚无关于氟维司群关键中间体杂质及其制备方法和应用的相关报道。
发明内容
本申请的目的在于提供一种氟维司群关键中间体杂质及其制备方法和应用，以至少解决相关技术中没有对氟维司群关键中间体杂质及其制备方法和应用研究的问题。
本申请第一方面提供一种氟维司群关键中间体杂质，，所述氟维司群关键中间体杂质的结构式为：
本申请第二方面提供上述所述的氟维司群关键中间体杂质的制备方法，所述方法至少包括以下步骤：
(a)化合物I在氯化亚铜的作用下进攻脱氢诺龙醋酸酯的共轭双键，得到化合物II；
(b)在酸性溶液下，所述化合物II脱TBS保护基得到化合物III；
(c)在戴斯马丁试剂作用下，所述化合物III氧化羟基成醛得到化合物IV；
(d)在三氟甲磺酸盐和四甲基二硅氮烷的催化还原作用下，两分子所述化合物IV反应得到化合物V；
(e)在溴化铜和溴化锂的作用下，所述化合物V芳构化的得到所述氟维司群关键中间体杂质；
具体结构式如下：
在一个实施例中，所述步骤(a)中所述化合物I的制备方法包括以下步骤：
(1)1,9-壬二醇与氢溴酸反应，得到(9-溴壬基)醇；
(2)将(9-溴壬基)醇、N,N-二甲基甲酰胺和TBSCI混合反应得到((9-溴壬基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷；
(3)((9-溴壬基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷与镁在四氢呋喃溶剂中反应，得到所述化合物I。
在一个实施例中，所述步骤(3)的反应条件为：
反应温度为70℃～90℃。
优选地，反应温度为70℃、75℃、80℃、85℃、90℃中的任意值或两值之间的范围值。
在一个实施例中，所述步骤(a)的反应条件为：
反应温度为-20℃～-40℃；
优选地，反应温度为-20℃、-25℃、-30℃、-35℃、-40℃中的任意值或两值之间的范围值。
所述氯化亚铜与所述脱氢诺龙醋酸酯的摩尔比为0.5:1～0.7:1。
优选地，所述氯化亚铜与所述脱氢诺龙醋酸酯的摩尔比为0.5:1、0.6:1、0.7:1中的任意值或两值之间的范围值。
在一个实施例中，所述步骤(b)的反应条件为：
所述酸性溶液包括浓盐酸、2N盐酸、醋酸中的至少一种。
在一个实施例中，所述步骤(c)的反应条件为：
所述戴斯马丁试剂与所述化合物III的摩尔比为2:1～3:1。
优选地，所述戴斯马丁试剂与所述化合物III的摩尔比为2:1、2.2:1、2.4:1、2.6:1、2.8:1、3:1中的任意值或两值之间的范围值。
在一个实施例中，所述步骤(d)的反应条件为：
所述三氟甲磺酸盐包括三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸亚铁中的至少一种；
所述三氟甲磺酸盐与所述化合物IV的摩尔比为0.01:1～0.1:1；
优选地，所述三氟甲磺酸盐与所述化合物IV的摩尔比为0.01:1、0.02:1、0.04:1、0.06:1、0.08:1、0.1:1中的任意值或两值之间的范围值。
所述四甲基二硅氮烷与所述化合物IV的摩尔比为0.6:1～1:1；
优选地，所述四甲基二硅氮烷与所述化合物IV的摩尔比为0.6:1、0.7:1、0.8:1、0.9:1、1:1中的任意值或两值之间的范围值。
反应温度为20℃～80℃。
优选地，反应温度为20℃、30℃、40℃、50℃、60℃、70℃、80℃中的任意值或两值之间的范围值。
在一个实施例中，所述步骤(e)的反应条件为：
所述溴化锂与所述化合物V的摩尔比为2.0:1～3.0:1；
优选地，所述溴化锂与所述化合物V的摩尔比为2.0:1、2.2:1、2.4:1、2.6:1、2.8:1、3.0:1中的任意值或两值之间的范围值。
所述溴化铜与所述化合物V的摩尔比为2.0:1～3.0:1。
优选地，所述溴化铜与所述化合物V的摩尔比为2.0:1、2.2:1、2.4:1、2.6:1、2.8:1、3.0:1中的任意值或两值之间的范围值。
本申请第三方面提供一种氟维司群关键中间体杂质的应用，上述所述的氟维司群关键中间体杂质或上述所述的制备方法制备的氟维司群关键中间体杂质作为对照品在氟维司群生产工艺中对关键中间体进行杂质分析的应用。
本申请实施例提供的一种氟维司群关键中间体杂质及其制备方法和应用至少具有以下技术效果。
提供了一种氟维司群关键中间体杂质的结构和制备方法，用作氟维司群生产工艺中的杂质对照品。为寻找避免或减少该杂质生成的方法提供了便利，且该方法可操作性强，方法简单。
本申请的一个或多个实施例的细节在以下描述中提出，以使本申请的其他特征、目的和优点更加简明易懂。
具体实施方式
以下对至少一个示例性实施例的描述实际上仅仅是说明性的，决不作为对本申请及其应用或使用的任何限制。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
本申请第一方面提供一种氟维司群关键中间体杂质，，氟维司群关键中间体杂质的结构式为：
本申请第二方面提供上述的氟维司群关键中间体杂质的制备方法，方法至少包括以下步骤：
化合物I的制备方法包括以下步骤：
(1)1,9-壬二醇与氢溴酸反应，得到(9-溴壬基)醇。
(2)将(9-溴壬基)醇、N,N-二甲基甲酰胺和TBSCI混合反应得到((9-溴壬基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷。
具体地，(9-溴壬基)醇与N,N-二甲基甲酰胺发生酰胺化反应，形成酰胺化合物。然后，通过加入TBSCI(叔丁基二甲基氯硅烷)发生亲核取代反应，取代醇部分的羟基，形成((9-溴壬基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷。
(3)((9-溴壬基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷与镁在四氢呋喃溶剂中反应，反应温度为70℃～90℃，得到化合物I。
具体地，本反应为格氏反应。
(a)化合物I在氯化亚铜的作用下进攻脱氢诺龙醋酸酯的共轭双键，反应温度为-20℃～-40℃，氯化亚铜与脱氢诺龙醋酸酯的摩尔比为0.5:1～0.7:1，得到化合物II。
具体地，化合物I与氯化亚铜反应，氯化亚铜起到催化剂的作用。氯化亚铜将进攻脱氢诺龙醋酸酯的共轭双键，形成一个新的化学键。
(b)在酸性溶液包括浓盐酸、2N盐酸、醋酸中的至少一种条件下，化合物II脱TBS保护基得到化合物III。
具体地，TBS(四甲基硅基)保护基可以通过酸催化来去除。浓盐酸、2N盐酸、醋酸等酸性溶液都可以用作催化剂，以去除TBS保护基。
(c)在戴斯马丁试剂作用下，化合物III氧化羟基成醛得到化合物IV；戴斯马丁试剂与化合物III的摩尔比为2:1～3:1。
具体地，戴斯马丁试剂(Dess-Martin reagent)被用作氧化剂，将化合物III中的羟基氧化成醛基。
(d)在三氟甲磺酸盐和四甲基二硅氮烷的催化还原作用下，反应温度为20℃～80℃，两分子化合物IV反应得到化合物V；
三氟甲磺酸盐包括三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸亚铁中的至少一种；
三氟甲磺酸盐与化合物IV的摩尔比为0.01:1～0.1:1；
四甲基二硅氮烷与化合物IV的摩尔比为0.6:1～1:1。
具体地，三氟甲磺酸盐(三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸亚铁)由于其中的金属离子(铜离子、亚铁离子)的还原性，能够提供电子给化合物IV，促进其被还原的反应。这些金属离子具有较强的氧化还原能力，可以在反应中发生电子转移，将化合物IV中的羰基还原为羟基。四甲基二硅氮烷是一种有效的硅胺类还原剂，在反应过程中通过转移硅的孤对电子来参与还原反应。能够与三氟甲磺酸盐形成一个催化剂体系，共同协作将化合物IV的羰基还原。四甲基二硅氮烷的硅原子具有亲电性，可以与化合物IV中的羰基发生反应，实现还原过程，最终得到化合物V。
(e)在溴化铜和溴化锂的作用下，化合物V芳构化的得到氟维司群关键中间体杂质；
溴化锂与化合物V的摩尔比为2.0:1～3.0:1；
溴化铜与化合物V的摩尔比为2.0:1～3.0:1。
本申请第三方面提供一种氟维司群关键中间体杂质的应用，上述的氟维司群关键中间体杂质或上述的制备方法制备的氟维司群关键中间体杂质作为对照品在氟维司群生产工艺中对关键中间体进行杂质分析的应用。
以下实施例除注明的具体条件外，实施例中的试验方法均按照常规条件进行，试剂均来自商业购买。
实施例1
(a)向250mL三口瓶中加入((9-溴壬基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(20.0g，59.3mmol)、40.0mL四氢呋喃和镁(1.6g，64.0mmol)，升温至85℃搅拌30分钟，得到化合物I，降温至50～60℃保存。
向500mL三口瓶中加入脱氢诺龙醋酸酯(7.5g，23.7mmol)、80.0mL四氢呋喃和氯化亚铜(1.5g，14.9mmol)，降温至-20℃，滴加化合物I。滴毕后，保温搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入80.0mL醋酸，200mL水，200mL正庚烷，搅拌30分钟。抽滤，滤液静置分层，水相用100mL正庚烷萃取，合并有机相。有机相分别用200mL稀氨水洗涤，200mL水洗涤2遍。减压浓缩，残余物经柱层析纯化得黄色油状液体化合物II(10.2g，收率75％)。
(b)向250mL三口瓶中加入化合物II(10.2g，17.8mmol)，100mL甲醇，50.0mL 2N盐酸，室温搅拌3小时。反应结束后减压浓缩反应液。向残余物中加入50.0mL乙酸乙酯，搅拌分液。有机相分别用25.0mL饱和碳酸氢钠、25.0mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得黄色油状液体化合物III(7.5g，收率92％)。
(c)向250mL三口瓶中加入化合物III(7.5g，16.4mmol)，加入125.0mL二氯甲烷溶解后，继续加入戴斯马丁试剂(13.9g，32.7mmol)。加毕后25℃搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入50.0mL饱和硫代硫酸钠溶液、50.0mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌15分钟。抽滤，滤液静置分相，水相用100mL二氯甲烷萃取。合并有机相，200mL水洗涤，减压浓缩有机相，残余物经柱层析纯化得黄色油状液体化合物IV(5.9g，收率：80％)。
(d)向250mL三口瓶中加入化合物IV(5.9g，13.0mmol)，加入60.0mL二氯甲烷溶解后，加入三氟甲磺酸铜(46.9mg，0.13mmol)、四甲基二硅氮烷(1.0g，7.8mmol)，加毕后室温搅拌5小时。反应结束后，向反应液中加入100mL水搅拌分液。水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相用100mL饱和碳酸氢钠洗涤2次，减压浓缩有机相，残余物经柱层析纯化得化合物V(4.4g，收率：75％)。
(e)向100mL三口瓶中加入化合物V(1.0g，1.1mmol)，加入30.0mL乙腈溶解后，加入溴化锂(193mg，2.2mmol)，溴化铜(582mg，2.6mmol)室温搅拌过夜。反应结束后向反应液中加入30.0mL水，30.0mL乙酸乙酯萃取，有机相用30.0mL水洗涤。有机相中减压浓缩，残余物经柱层析纯化得黄色固体氟维司群关键中间体杂质(0.6g，收率：60％)。氟维司群关键中间体杂质的分析数据如下：
1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.64(d,J＝8.5Hz,2H)，δ7.28(d,J＝8.5Hz,2H)，δ7.08(dd，J＝8.5,2.8Hz，2H)，δ4.73(t，J＝8.5Hz,2H)，δ3.39-3.42(m,4H)，δ2.07(s,6H)，δ2.68-2.73(m,2H)，δ2.43-2.49(m,3H)，δ2.35-2.38(m，3H)，δ2.20-2.26(m,4H)，δ2.04-2.05(m,2H)，δ1.88-1.90(m,3H)，δ1.62-1.67(m,6H)，δ1.55-1.57(m,8H)，δ1.50-1.56(m，4H)，δ1.43-1.47(m,7H)，δ1.38-1.40(m,4H)，δ1.25-1.27(m,16H)，δ0.83(s,6H)；
13C NMR(300Hz，DMSO)δ171.44(2C)，155.01(2C)，137.95(2C)，132.06(2C)，127.38(2C)，121.66(2C)，113.52(2C)，82.42(2C)，71.00(2C)，49.02(2C)，45.09(2C)，42.93(2C)，42.36(2C)，37.34(2C)，36.68(4C)，29.51(2C)，29.37(6C)，29.19(2C)，29.01(4C)，28.91(2C)，27.33(2C)，26.92(2C)，26.46(2C)，25.96(2C)，23.57(2C)，22.37(2C)，21.21(2C)，11.88(2C)。
实施例2
(a)向250mL三口瓶中加入((9-溴壬基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(20.0g，59.3mmol)、40.0mL四氢呋喃和镁(1.6g，64.0mmol)，升温至85℃搅拌30分钟，得到化合物I，降温至50～60℃保存。
向500mL三口瓶中加入脱氢诺龙醋酸酯(7.5g，23.7mmol)、80.0mL四氢呋喃和氯化亚铜(1.2g，12mmol)，降温至-30℃，滴加化合物I。滴毕后，保温搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入80.0mL醋酸，200mL水，200mL正庚烷，搅拌30分钟。抽滤，滤液静置分层，水相用100mL正庚烷萃取，合并有机相。有机相分别用200mL稀氨水洗涤，200mL水洗涤2遍。减压浓缩，残余物经柱层析纯化得黄色油状液体化合物II。
(b)向250mL三口瓶中加入化合物II(10.2g，17.8mmol)，100mL甲醇，50.0mL醋酸，室温搅拌3小时。反应结束后减压浓缩反应液。向残余物中加入50.0mL乙酸乙酯，搅拌分液。有机相分别用25.0mL饱和碳酸氢钠、25.0mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得黄色油状液体化合物III。
(c)向250mL三口瓶中加入化合物III(6g，13.1mmol)，加入125.0mL二氯甲烷溶解后，继续加入戴斯马丁试剂(13.9g，32.7mmol)。加毕后60℃搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入50.0mL饱和硫代硫酸钠溶液、50.0mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌15分钟。抽滤，滤液静置分相，水相用100mL二氯甲烷萃取。合并有机相，200mL水洗涤，减压浓缩有机相，残余物经柱层析纯化得黄色油状液体化合物IV。
(d)向250mL三口瓶中加入化合物IV(1g，2.6mmol)，加入60.0mL二氯甲烷溶解后，加入三氟甲磺酸铜(46.9mg，0.13mmol)、四甲基二硅氮烷(1.4g，2.6mmol)，加毕后室温搅拌5小时。反应结束后，向反应液中加入100mL水搅拌分液。水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相用100mL饱和碳酸氢钠洗涤2次，减压浓缩有机相，残余物经柱层析纯化得化合物V。
(e)向100mL三口瓶中加入化合物V(1.0g，1.1mmol)，加入30.0mL乙腈溶解后，加入溴化锂(289.5mg，3.3mmol)，溴化铜(492mg，2.2mmol)室温搅拌过夜。反应结束后向反应液中加入30.0mL水，30.0mL乙酸乙酯萃取，有机相用30.0mL水洗涤。有机相中减压浓缩，残余物经柱层析纯化得黄色固体氟维司群关键中间体杂质(0.65g，收率：65％)。
实施例3
(a)向250mL三口瓶中加入((9-溴壬基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(20.0g，59.3mmol)、40.0mL四氢呋喃和镁(1.6g，64.0mmol)，升温至85℃搅拌30分钟，得到化合物I，降温至50～60℃保存。
向500mL三口瓶中加入脱氢诺龙醋酸酯(7.5g，23.7mmol)、80.0mL四氢呋喃和氯化亚铜(1.67g，16.6mmol)，降温至-40℃，滴加化合物I。滴毕后，保温搅拌2小时。反应结束后，向反应液中加入80.0mL浓盐酸，200mL水，200mL正庚烷，搅拌30分钟。抽滤，滤液静置分层，水相用100mL正庚烷萃取，合并有机相。有机相分别用200mL稀氨水洗涤，200mL水洗涤2遍。减压浓缩，残余物经柱层析纯化得黄色油状液体化合物II。
(b)向250mL三口瓶中加入化合物II(10.2g，17.8mmol)，100mL甲醇，50.0mL 2N盐酸，室温搅拌3小时。反应结束后减压浓缩反应液。向残余物中加入50.0mL乙酸乙酯，搅拌分液。有机相分别用25.0mL饱和碳酸氢钠、25.0mL饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩有机相，得黄色油状液体化合物III。
(c)向250mL三口瓶中加入化合物III(7.5g，16.4mmol)，加入125.0mL二氯甲烷溶解后，继续加入戴斯马丁试剂(21g，49.2mmol)。加毕后80℃搅拌3小时。反应结束后，向反应液中加入50.0mL饱和硫代硫酸钠溶液、50.0mL饱和碳酸氢钠溶液，搅拌15分钟。抽滤，滤液静置分相，水相用100mL二氯甲烷萃取。合并有机相，200mL水洗涤，减压浓缩有机相，残余物经柱层析纯化得黄色油状液体化合物IV。
(d)向250mL三口瓶中加入化合物IV(5.9g，13.0mmol)，加入60.0mL二氯甲烷溶解后，加入三氟甲磺酸亚铁(556mg，1.3mmol)、四甲基二硅氮烷(1.3g，10.4mmol)，加毕后室温搅拌5小时。反应结束后，向反应液中加入100mL水搅拌分液。水相用100mL二氯甲烷萃取，合并有机相。有机相用100mL饱和碳酸氢钠洗涤2次，减压浓缩有机相，残余物经柱层析纯化得化合物V。
(e)向100mL三口瓶中加入化合物V(1.0g，1.1mmol)，加入30.0mL乙腈溶解后，加入溴化锂(241.25mg，2.75mmol)，溴化铜(739mg，3.3mmol)室温搅拌过夜。反应结束后向反应液中加入30.0mL水，30.0mL乙酸乙酯萃取，有机相用30.0mL水洗涤。有机相中减压浓缩，残余物经柱层析纯化得黄色固体氟维司群关键中间体杂质(0.62g，收率：62％)。
综上所述，本申请制备得到的氟维司群关键中间体杂质产量高，生产方法简便，将本申请制备的氟维司群关键中间体杂质与从现有生产氟维司群的制备工艺中得到的关键中间体进行对照分析。通过对比两者的特征、纯度和含量等方面，可以评估生产过程中产生的杂质水平，并确定是否符合质量标准。以使药物公司可以及时调整生产条件，控制杂质生成，确保最终产品的质量和一致性。
以上所述仅为本申请的优选实施例而已，并不用于限制本申请，对于本领域的技术人员来说，本申请可以有各种更改和变化。凡在本申请的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本申请的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种氟维司群关键中间体杂质，其特征在于，所述氟维司群关键中间体杂质的结构式为：
2.权利要求1所述的氟维司群关键中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述方法至少包括以下步骤：
(a)化合物I在氯化亚铜的作用下进攻脱氢诺龙醋酸酯的共轭双键，得到化合物II；
(b)在酸性溶液下，所述化合物II脱TBS保护基得到化合物III；
(c)在戴斯马丁试剂作用下，所述化合物III氧化羟基成醛得到化合物IV；
(d)在三氟甲磺酸盐和四甲基二硅氮烷的催化还原作用下，两分子所述化合物IV反应得到化合物V；
(e)在溴化铜和溴化锂的作用下，所述化合物V芳构化的得到所述氟维司群关键中间体杂质；
具体结构式如下：
3.根据权利要求2所述的氟维司群关键中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)中所述化合物I的制备方法包括以下步骤：
(1)1,9-壬二醇与氢溴酸反应，得到(9-溴壬基)醇；
(2)将(9-溴壬基)醇、N,N-二甲基甲酰胺和TBSCI混合反应得到((9-溴壬基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷；
(3)((9-溴壬基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷与镁在四氢呋喃溶剂中反应，得到所述化合物I。
4.根据权利要求3所述的氟维司群关键中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(3)的反应条件为：
反应温度为70℃～90℃。
5.根据权利要求2所述的氟维司群关键中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(a)的反应条件为：
反应温度为-20℃～-40℃；
所述氯化亚铜与所述脱氢诺龙醋酸酯的摩尔比为0.5:1～0.7:1。
6.根据权利要求2所述的氟维司群关键中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(b)的反应条件为：
所述酸性溶液包括浓盐酸、2N盐酸、醋酸中的至少一种。
7.根据权利要求2所述的氟维司群关键中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(c)的反应条件为：
所述戴斯马丁试剂与所述化合物III的摩尔比为2:1～3:1。
8.根据权利要求2所述的氟维司群关键中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(d)的反应条件为：
所述三氟甲磺酸盐包括三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸亚铁中的至少一种；
所述三氟甲磺酸盐与所述化合物IV的摩尔比为0.01:1～0.1:1；
所述四甲基二硅氮烷与所述化合物IV的摩尔比为0.6:1～1:1；
反应温度为20℃～80℃。
9.根据权利要求2所述的氟维司群关键中间体杂质的制备方法，其特征在于，所述步骤(e)的反应条件为：
所述溴化锂与所述化合物V的摩尔比为2.0:1～3.0:1；
所述溴化铜与所述化合物V的摩尔比为2.0:1～3.0:1。
10.一种氟维司群关键中间体杂质的应用，其特征在于，权利要求1所述的氟维司群关键中间体杂质或权利要求2-9任一项所述的制备方法制备的氟维司群关键中间体杂质作为对照品在氟维司群生产工艺中对关键中间体进行杂质分析的应用。
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