CN117720617A - 乙酰基四肽-3的合成工艺 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种乙酰基四肽‑3的合成工艺，属于生物肽合成领域，其特征在于，工艺路线如下：步骤一：合成中间体‑1H‑His‑Lys(TFA)‑OBn·HCl；步骤二：合成中间体‑2Ac‑Lys(TFA)‑Gly‑OH；步骤三：合成中间体‑3Ac‑Lys(TFA)‑Gly‑His‑Lys(TFA)‑OBn；步骤四：合成终产品Ac‑Lys‑Gly‑His‑Lys‑NH2；本发明通过液相合成方法，采用最小保护，四步工艺步骤及合成出乙酰基四肽‑3，大幅度降低了生产周期，降低了生产成本；且使用本发明的工艺制得的乙酰基四肽‑3纯度在98％以上。
Description
技术领域
本发明涉及生物肽的合成技术领域，具体涉及乙酰基四肽-3的合成工艺。
背景技术
乙酰基四肽-3英文名称是Acetyl tetrapeptide-3，乙酰基四肽-3可加速形成外基质(ECM)蛋白，如粘连蛋白、胶原蛋白III和VII等，从而有效改善毛囊结构，增加Chemicalbook毛发锚定稳定性。由于乙酰基四肽-3是由氨基酸合成的多肽，长期用于人体也不会有任何副作用，极适合长期治疗脱发。乙酰基四肽-3无法直接减少DHT，但其可增强毛囊对DHT的抵御能力。它可刺激毛乳头并加速ECM蛋白合成，增加毛囊的体积；修复表皮-真皮连接组织(DEJ)，促进头发在毛囊内的固定，刺激Chemicalbook毛发生长；还能有效减少因老化引起的毛发脱落现象，令毛发更加浓密、自然、柔顺和紧致。同时，乙酰基四肽-3可与其他抑制5α-还原酶的原料协同合作，防脱、生发两不误，实现1+1＞2的效果。
目前对于乙酰基四肽-3的合成文献报道的非常少。因此，寻找一种步骤简单、生产周期短、生产成本较低的乙酰基四肽-3的合成工艺，是本申请所要解决的技术问题。
发明内容
本发明针对现有技术中所存在的上述问题提供了一种乙酰基四肽-3的合成工艺。
本发明解决上述技术问题的技术方案如下：乙酰基四肽-3的合成工艺，其特征在于，工艺路线如下：
步骤一：合成中间体-1H-His-Lys(TFA)-OBn·HCl；
步骤二：合成中间体-2Ac-Lys(TFA)-Gly-OH；
步骤三：合成中间体-3Ac-Lys(TFA)-Gly-His-Lys(TFA)-OBn；
步骤四：合成终产品Ac-Lys-Gly-His-Lys-NH2。
涉及反应式如下：
步骤一的反应式如下：
步骤二的反应式如下：
步骤三的反应式如下：
步骤四的反应式如下：
进一步的，步骤一：向容器中加入反应溶剂及Boc-His-OH、H-Lys(TFA)-OBn·HCl、HOBT，溶清后加入HBTU、NMM，反应；反应完毕后，向反应液中加水以析出固体，固液分离，固体用有机溶剂溶解，干燥、过滤，向滤液中通入HCl气，然后浓缩掉有机溶剂，得到H-His-Lys(TFA)-OBn·HCl。
进一步的，步骤二：向容器中加入反应溶剂及Ac-Lys(TFA)-OH、H-Gly-Otbu·HCl、HOBT，溶清后，加入HBTU、NMM，反应；反应完毕后，向反应液中加入有机溶剂，然后洗涤、干燥，过滤，向滤液中通入HCl气，然后浓缩，得到Ac-Lys(TFA)-Gly-OH。
进一步的，步骤三：向容器中加入反应溶剂及Ac-Lys(TFA)-Gly-OH、H-His-Lys(TFA)-OBn·HCl、HOBT，溶清后，加入HTBU、NMM，反应；反应完毕后，浓缩反应液，然后向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，打浆后抽滤，滤饼干燥后用甲醇溶解，滴加甲基叔丁基醚浑浊，内温保持-5～0℃一定时间，抽滤，滤饼烘干，得到Ac-Lys(TFA)-Gly-His-Lys(TFA)-OBn。
进一步的，步骤四：向容器中加入NH3/甲醇溶液，控制内温，分批加入Ac-Lys(TFA)-Gly-His-Lys(TFA)-OBn，加完，控制内温反应；反应完毕后，浓缩反应液，然后加入无水乙醇溶清，滴加乙腈至料液浑浊，温度降至5-10度继续结晶；抽滤，滤饼外温45度烘干，得到Ac-Lys-Gly-His-Lys-NH2。
更进一步的，所述反应溶剂采用DMF、乙腈或四氢呋喃。
更进一步的，所述步骤二中的有机溶剂采用乙酸乙酯、醋酸丁酯或二氯甲烷。
更进一步的，步骤四中，加入Ac-Lys(TFA)-Gly-His-Lys(TFA)-OBn时控制内温-5～0℃；控制反应温度25-30℃。
本发明的有益效果是：本发明通过液相合成方法，采用最小保护，四步工艺步骤及合成出乙酰基四肽-3，大幅度降低了生产周期，降低了生产成本；且使用本发明的工艺制得的乙酰基四肽-3纯度在98％以上。
附图说明
图1是本发明实施例1制得的乙酰基四肽-3的高效液相色谱图；
图2是实施例1步骤一的反应式及反应物；
图3是实施例1步骤二的反应式及反应物；
图4是实施例1步骤三的反应式及反应物；
图5是实施例1步骤四的反应式及反应物。
具体实施方式
下面对本发明的原理和特征进行描述，所举实施例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
实施例1
本实施例的乙酰基四肽-3的合成工艺包括如下工艺步骤：
步骤一：合成H-His-Lys(TFA)-OBn·HCl(反应式及反应物见图2)
3L三口瓶，加入300ml DMF、97.5g Boc-His-OH、140.9g H-Lys(TFA)-OBn·HCl、51.6g HOBT，搅拌溶清后，内温保持0-5度，加入144.9gHBTU，然后滴加77.3g NMM，滴完，内温25度继续反应。
经HPLC检测反应完后，向反应液中加入是DMF 10倍体积的水，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用水顶洗2次。
滤饼用乙酸乙酯溶解，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液内温保持0-5度，通入HCl气，然后外温45度浓缩掉乙酸乙酯，得到167.9g白色粉末，收率：86.9％。
步骤二：合成Ac-Lys(TFA)-Gly-OH(反应式及反应物见图3)
2L三口瓶，加入300ml DMF、85.7g Ac-Lys(TFA)-OH、50.5g H-Gly-Otbu·HCl、40.7g HOBT，室温搅拌溶清后，加入114.3g HBTU，内温保持0-5度，滴加61g NMM，滴完，内温25-30度反应。经HPLC检测反应完后，向反应液中加入500ml乙酸乙酯，然后用饱和碳酸氢钠洗涤3次，10％的柠檬酸洗涤3次，饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤。滤液内温保持0-5度，通入盐酸气，然后外温45度浓缩干，得到90g白色固体。
步骤三：合成Ac-Lys(TFA)-Gly-His-Lys(TFA)-OBn(反应式及反应物见图4)
2L三口瓶，加入400ml乙腈、86.3g Ac-Lys(TFA)-Gly-OH、127.9g H-His-Lys(TFA)-OBn·HCl、34.2g HOBT，搅拌溶清后，加入95.9g HTBU，内温保持0-5度滴加51.1gNMM，滴完内温25度反应。经HPLC检测反应完后，外温45度浓缩反应液，然后向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，打浆约3h后，抽滤，滤饼外温50度烘干。然后用100ml甲醇溶解，滴加甲基叔丁基醚浑浊，内温保持-5-0度约12h，抽滤，滤饼烘干，得到165g白色针状固体，收率82.3％。
步骤四：合成Ac-Lys-Gly-His-Lys-NH2(反应式及反应物见图5)
1L三口瓶，加入200ml NH3/甲醇溶液，内温保持-5-0度，分批加入Ac-Lys(TFA)-Gly-His-Lys(TFA)-OBn，加完，内温25-30度反应。经HPLC检测反应完后，外温50-55度浓缩反应液，然后加入60ml无水乙醇外温55-60度溶清，滴加20ml乙腈至料液浑浊，自然降温至25-28度，然后保持内温5-10度继续结晶。抽滤，滤饼外温45度烘干，得到23.5g白色固体，纯度98％以上。
本实施例产物的高效液相色谱图见附图1。
色谱条件：
0-20min-25min-30min；
2％-98％-98％-2％乙腈。
实施例2
本实施例的乙酰基四肽-3的合成工艺包括如下工艺步骤：
步骤一：合成H-His-Lys(TFA)-OBn·HCl
3L三口瓶，加入300ml乙腈、97.5g Boc-His-OH、140.9g H-Lys(TFA)-OBn·HCl、51.6g HOBT，搅拌溶清后，内温保持0-5度，加入144.9gHBTU，然后滴加77.3g NMM，滴完，内温25度继续反应。
经HPLC检测反应完后，向反应液中加入是DMF 10倍体积的水，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用水顶洗2次。
滤饼用乙酸乙酯溶解，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液内温保持0-5度，通入HCl气，然后外温45度浓缩掉乙酸乙酯，得到159.9g白色粉末，收率：82.5％。
步骤二：合成Ac-Lys(TFA)-Gly-OH
2L三口瓶，加入300ml乙腈，85.7g Ac-Lys(TFA)-OH，50.5g H-Gly-Otbu·HCl，40.7g HOBT，室温搅拌溶清后，加入114.3g HBTU，内温保持0-5度，滴加61g NMM，滴完，内温25-30度反应。经HPLC检测反应完后，向反应液中加入500ml醋酸丁酯，然后用饱和碳酸氢钠洗涤3次，10％的柠檬酸洗涤3次，饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤。滤液内温保持0-5度，通入盐酸气，然后外温45度浓缩干，得到86.3g白色固体。
步骤三：合成Ac-Lys(TFA)-Gly-His-Lys(TFA)-OBn
2L三口瓶，加入400mlDMF、6.3g Ac-Lys(TFA)-Gly-OH、127.9g H-His-Lys(TFA)-OBn·HCl、34.2g HOBT，搅拌溶清后，加入95.9g HTBU，内温保持0-5度滴加51.1g NMM，滴完内温25度反应。经HPLC检测反应完后，外温45度浓缩反应液，然后向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，打浆约3h后，抽滤，滤饼外温50度烘干。然后用100ml甲醇溶解，滴加甲基叔丁基醚浑浊，内温保持-5-0度约12h，抽滤，滤饼烘干，得到156.4g白色针状固体，收率78％。
步骤四：合成Ac-Lys-Gly-His-Lys-NH2
1L三口瓶，加入200ml NH3/甲醇溶液，内温保持-5～0度，分批加入Ac-Lys(TFA)-Gly-His-Lys(TFA)-OBn，加完，内温25-30度反应。经HPLC检测反应完后，外温50浓缩反应液，然后加入60ml无水乙醇外温55-60度溶清，滴加20ml乙腈至料液浑浊，自然降温至25-28度，然后保持内温5-10度继续结晶。抽滤，滤饼外温45度烘干，得到22.7g白色固体，纯度98％以上。其高效液相色谱图走势基本同附图1，此处不再赘述。
实施例3
本实施例的乙酰基四肽-3的合成工艺包括如下工艺步骤：
步骤一：合成H-His-Lys(TFA)-OBn·HCl
3L三口瓶，加入300ml四氢呋喃、97.5g Boc-His-OH、140.9g H-Lys(TFA)-OBn·HCl、51.6g HOBT，搅拌溶清后，内温保持0-5度，加入144.9gHBTU，然后滴加77.3g NMM，滴完，内温25度继续反应。
经HPLC检测反应完后，向反应液中加入是DMF 10(10-12)倍体积的水，析出大量白色固体，抽滤，滤饼用水顶洗2次。
滤饼用乙酸乙酯溶解，加入无水硫酸镁干燥，过滤，滤液内温保持0-5度，通入HCl气，然后外温45度浓缩掉乙酸乙酯，得到143.5g白色粉末，收率：74％。
步骤二：合成Ac-Lys(TFA)-Gly-OH
2L三口瓶，加入300ml四氢呋喃，85.7g Ac-Lys(TFA)-OH，50.5g H-Gly-Otbu·HCl，40.7g HOBT，室温搅拌溶清后，加入114.3g HBTU，内温保持0-5度，滴加61g NMM，滴完，内温25-30度反应。经HPLC检测反应完后，向反应液中加入500ml二氯甲烷，然后用饱和碳酸氢钠洗涤3次，10％的柠檬酸洗涤3次，饱和氯化钠洗涤1次，无水硫酸镁干燥，过滤。滤液内温保持0-5度，通入盐酸气，然后外温45度浓缩干，得到82.6g白色固体。
步骤三：合成Ac-Lys(TFA)-Gly-His-Lys(TFA)-OBn
2L三口瓶，加入400ml四氢呋喃、86.3g Ac-Lys(TFA)-Gly-OH、127.9g H-His-Lys(TFA)-OBn·HCl、34.2g HOBT，搅拌溶清后，加入95.9g HTBU，内温保持0-5度滴加51.1gNMM，滴完内温25度反应。经HPLC检测反应完后，外温45度浓缩反应液，然后向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，打浆约3h后，抽滤，滤饼外温50度烘干。然后用100ml甲醇溶解，滴加甲基叔丁基醚浑浊，内温保持-5-0度约12h，抽滤，滤饼烘干，得到150.2g白色针状固体，收率74.9％。步骤四：合成Ac-Lys-Gly-His-Lys-NH2
1L三口瓶，加入200ml NH3/甲醇溶液，内温保持-5-0度，分批加入Ac-Lys(TFA)-Gly-His-Lys(TFA)-OBn，加完，内温25-30度反应。经HPLC检测反应完后，外温50-55度浓缩反应液，然后加入60ml无水乙醇外温55-60度溶清，滴加20ml乙腈至料液浑浊，自然降温至25-28度，然后保持内温5-10度继续结晶。抽滤，滤饼外温45度烘干，得到21.5g白色固体，纯度98％以上。其高效液相色谱图走势基本同附图1，此处不再赘述。
Claims (9)
1.乙酰基四肽-3的合成工艺，其特征在于，工艺路线如下：
步骤一：合成中间体-1H-His-Lys(TFA)-OBn·HCl；
步骤二：合成中间体-2Ac-Lys(TFA)-Gly-OH；
步骤三：合成中间体-3Ac-Lys(TFA)-Gly-His-Lys(TFA)-OBn；
步骤四：合成终产品Ac-Lys-Gly-His-Lys-NH2。
2.根据权利要求1所述的乙酰基四肽-3的合成工艺，其特征在于，步骤一：向容器中加入反应溶剂及Boc-His-OH、H-Lys(TFA)-OBn·HCl、HOBT，溶清后加入HBTU、NMM，反应；反应完毕后，向反应液中加水以析出固体，固液分离，固体用有机溶剂溶解，干燥、过滤，向滤液中通入HCl气，然后浓缩掉有机溶剂，得到H-His-Lys(TFA)-OBn·HCl。
3.根据权利要求1所述的乙酰基四肽-3的合成工艺，其特征在于，步骤二：向容器中加入反应溶剂及Ac-Lys(TFA)-OH、H-Gly-Otbu·HCl、HOBT，溶清后，加入HBTU、NMM，反应；反应完毕后，向反应液中加入有机溶剂，然后洗涤、干燥，过滤，向滤液中通入HCl气，然后浓缩，得到Ac-Lys(TFA)-Gly-OH。
4.根据权利要求1所述的乙酰基四肽-3的合成工艺，其特征在于，步骤三：向容器中加入反应溶剂及Ac-Lys(TFA)-Gly-OH、H-His-Lys(TFA)-OBn·HCl、HOBT，溶清后，加入HTBU、NMM，反应；反应完毕后，浓缩反应液，然后向反应液中加入饱和碳酸氢钠溶液，打浆后抽滤，滤饼干燥后用甲醇溶解，滴加甲基叔丁基醚浑浊，内温保持-5～0℃一定时间，抽滤，滤饼烘干，得到Ac-Lys(TFA)-Gly-His-Lys(TFA)-OBn。
5.根据权利要求1所述的乙酰基四肽-3的合成工艺，其特征在于，步骤四：向容器中加入NH3/甲醇溶液，控制内温，分批加入Ac-Lys(TFA)-Gly-His-Lys(TFA)-OBn，加完，控制内温反应；反应完毕后，浓缩反应液，然后加入无水乙醇溶清，滴加乙腈至料液浑浊，温度降至5-10度继续结晶；抽滤，滤饼外温45度烘干，得到Ac-Lys-Gly-His-Lys-NH2。
6.根据权利要求2或3或4所述的乙酰基四肽-3的合成工艺，其特征在于，所述反应溶剂采用DMF、乙腈、四氢呋喃中的至少一种。
7.根据权利要求2或3所述的乙酰基四肽-3的合成工艺，其特征在于，所述有机溶剂采用乙酸乙酯、醋酸丁酯、二氯甲烷中的至少一种。
8.根据权利要求5所述的乙酰基四肽-3的合成工艺，其特征在于，步骤四中，加入Ac-Lys(TFA)-Gly-His-Lys(TFA)-OBn时控制内温-5～0℃。
9.根据权利要求5所述的乙酰基四肽-3的合成工艺，其特征在于，步骤四中，控制反应温度25-30℃。
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