CN117717551A - 石蒜碱或其药学上可接受的盐的医药新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种石蒜碱或其药学上可接受的盐的医药新用途。本发明首次提供了石蒜碱其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗脑损伤药物中的用途，石蒜碱其药学上可接受的盐在预防和/或治疗脑损伤中效果显著，尤其是在缺血性脑卒中造成的脑损伤，能显著减轻缺血性脑卒中造成的脑损伤。本发明发现了石蒜碱其药学上可接受的盐(例如盐酸石蒜碱、石蒜碱磺酸盐)具有抑制氧糖剥夺引起的脑微血管内皮细胞损伤的作用；具有显著降低大脑中动脉阻塞下脑梗死体积的作用；具有显著改善大脑中动脉阻塞下长期体重和行为学评分的作用，包括石蒜碱或其药学上可接受的盐的药物组合物可以成为新的预防和/或治疗脑损伤药物。
Description
技术领域
本发明属于医药范畴，具体涉及一种石蒜碱或其药学上可接受的盐的医药新用途。
背景技术
脑卒中是当今世界严重危害人类健康和生命安全的难治性疾病，具有高发病率、高致残率、高复发率和高死亡率的特点。根据全球疾病、伤害和危险因素负担研究(GBD)数据：2019年，在全球范围内，脑卒中仍然是第二大死亡原因(占总死亡人数的11.6％)和第三大死亡和致残综合原因(占总数的5.7％)。脑卒中可分为缺血性脑卒中或出血性脑卒中，而缺血性脑卒中占2019年所有新发脑卒中的62.4％。我国是世界上脑卒中疾病负担最严重的国家，每年新发脑卒中患者约200万人。全国每年用于该病的治疗费用达100亿元以上，给国家和家庭造成了沉重的经济负担。在过去的二十年里，大量的研究表明，神经保护剂在动物水平能有效地改善脑缺血症状，但在临床试验中均失败了，这提示仅仅靠神经保护策略来治疗缺血性脑卒中是远远不够的。目前，美国食品和药物管理局批准的唯一缺血性脑卒中治疗方法是重组型组织纤溶酶原激活剂(rtPA)溶栓治疗。但由于治疗时间窗窄(<4.5h)，以及涉及脑出血和神经毒性增加的安全性问题，只有极少数脑卒中患者可以接受rtPA治疗。血栓切除术也是一种去除血栓的介入手段，但是小栓子脱落可能会引起严重的术后并发症。因此，研究缺血性脑卒中新的有效治疗手段是当务之急。
脑血管内皮损伤及其引起的血脑屏障破坏是缺血性脑卒中的重要病理机制，从保护内皮细胞入手是缺血性脑卒中治疗的重要手段。脑血管内皮细胞作为神经血管单元和血管神经网络的重要组成部分，是脑微血管系统的主要组成部分和血脑屏障(blood-brainbarrier,BBB)的结构基础，在维持BBB的完整性和正常生理条件下的脑稳态具有主导作用。内皮细胞对缺血和缺氧以及血管系统释放的潜在有害化学物质作出反应，细胞骨架重排、转运增加和紧密连接蛋白的改变发生在缺血后的内皮细胞中，导致血脑屏障功能障碍，氧化应激和炎症可引发不可逆的内皮损伤。首先，缺血条件对脑血管内皮造成直接损伤，破坏内皮细胞结构和功能的完整性；其次，缺血条件激活脑血管内皮细胞，产生内皮炎症，激活的内皮细胞又产生并分泌大量炎性因子，最具代表的炎性因子包括选择素(P-selectin,E-selectin)，粘附分子(VCAM-1,ICAM-1)等，这些血管内皮产生的炎性因子促进外周血液循环中的白细胞粘附于内皮细胞进而迁移到脑组织缺血区，进一步通过白细胞产生炎性因子加重脑组织损伤。当脑卒中后受到促炎细胞因子和自由基的刺激时，内皮细胞也是MMPs的来源，有助于内皮紧密连接和细胞外基质的降解。大量研究显示脑缺血引起的脑内皮细胞损伤，内皮细胞炎症，以及随后的内皮功能损伤，共同增加了脑血管通透性和血脑屏障的渗漏，导致缺血性脑损伤。内皮细胞损伤及产生的炎症反应将导致血脑屏障破坏和功能失调，脑血管通透性和完整性改变，血管源性脑水肿，产生炎症因子或促使大量炎症因子进入缺血损伤区，从而加重神经细胞的坏死和凋亡。因此，从保护脑血管内皮细胞入手已成为缺血性脑卒中抑制脑血管功能失调的重要治疗手段。
石蒜碱(Lycorine)是一种从石蒜科石蒜属植物中分离的生物碱类化合物。
发明内容
发明目的：针对现有技术存在的问题，本发明的目的是寻找一种针对减轻氧糖剥夺(OGD)引起的脑微血管内皮细胞损伤的药物，该药物对缺血性脑卒中及其他心、肺、外周血管及其他缺血性血管疾病发挥治疗作用。
技术方案：
一方面，本发明提供石蒜碱或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗脑损伤药物中的用途。
在一些实施例中，所述脑损伤包括缺血性脑卒中、出血性脑卒中、高原脑水肿造成的脑损伤以及慢性脑缺血与低灌注引起的脑小血管病。
在一些实施例中，石蒜碱或其药学上可接受的盐可明显降低氧糖剥夺(OGD)模型下小鼠脑微血管内皮细胞的损伤；石蒜碱或其药学上可接受的盐可显著降低大脑中动脉阻塞(tMCAO)模型下小鼠的脑梗死体积；石蒜碱或其药学上可接受的盐可明显改善大脑中动脉阻塞(tMCAO)模型下小鼠的长期体重和行为学评分。
因此，石蒜碱或其药学上可接受的盐有望用于治疗包括缺血性脑卒中、出血性脑卒中或高原脑水肿造成的脑损伤在内的多种脑血管疾病。
在一些实施例中，所述石蒜碱药学上可接受的盐可以为盐酸石蒜碱或石蒜碱磺酸盐。
其中，所述盐酸石蒜碱(CAS号：2188-68-3)的化合物结构式如下：
其中，所述石蒜碱或其药学上可接受的盐通过明显降低氧糖剥夺引起的脑微血管内皮细胞损伤，在制备预防和/或治疗脑损伤药物中的用途。
其中，所述石蒜碱或其药学上可接受的盐通过明显降低大脑中动脉阻塞模型下脑梗死体积，在制备预防和/或治疗脑损伤药物中的用途。
其中，所述石蒜碱或其药学上可接受的盐通过明显改善大脑中动脉阻塞模型下长期体重和行为学评分，在制备预防和/或治疗脑损伤药物中的用途。
另一方面，本发明还提供一种用于预防和/或治疗脑损伤的药物组合物，其含有石蒜碱或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体。
进一步地，在一些实施例中，所述药物组合物的剂型为胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、霜剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
在一些实施例中，所述盐酸石蒜碱的给药浓度为10～50mg/kg，优选为30mg/kg。
上述盐酸石蒜碱的典型但非限制性的给药浓度如为10mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg或50mg/kg。
进一步地，在一些实施例中，本发明石蒜碱或其药学上可接受的盐的用量为：细胞实验使用0.5、1、2、5、10μM；动物实验中盐酸石蒜碱使用10、30mg/kg。
细胞中的实验结果显示：氧糖剥夺(OGD)明显促进脑微血管内皮细胞中乳酸脱氢酶(LDH)的释放，10μM的石蒜碱及其药学上可接受的盐能够显著抑制乳酸脱氢酶(LDH)的释放。在动物模型上，30mg/kg的盐酸石蒜碱(Lycorine chloride)可显著降低大脑中动脉阻塞(tMCAO)模型小鼠的脑梗死体积，30mg/kg的盐酸石蒜碱(Lycorine chloride)可显著改善大脑中动脉阻塞模型小鼠的长期体重和行为学评分。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明首次提供了石蒜碱或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗脑损伤药物中的用途，石蒜碱或其药学上可接受的盐在预防和/或治疗脑损伤中效果显著，如缺血性脑卒中、出血性脑卒中或高原脑水肿等脑血管疾病造成的脑损伤，尤其是在缺血性脑卒中造成的脑损伤，能有显著减轻缺血性脑卒中造成的脑损伤的作用。
本发明通过实验验证了石蒜碱或其药学上可接受的盐(Lycorine chloride)具有抑制氧糖剥夺(OGD)引起的脑微血管内皮细胞损伤的作用(图1)；石蒜碱或其药学上可接受的盐(Lycorine chloride)具有显著降低大脑中动脉阻塞(tMCAO)模型下小鼠的脑梗死体积的作用(图2)；石蒜碱或其药学上可接受的盐(Lycorine chloride)具有显著改善大脑中动脉阻塞模型下小鼠长期体重和行为学评分(图3)。本发明的石蒜碱或其药学上可接受的盐(Lycorine chloride)的药物组合物可以成为新型的预防和/或治疗脑损伤药物，治疗包括缺血性脑卒中在内的多种脑血管疾病。
附图说明
图1为本发明实施例中石蒜碱或其药学上可接受的盐(Lycorine chloride)对氧糖剥夺(OGD)引起的脑微血管内皮细胞(bEnd.3)乳酸脱氢酶(LDH)的释放示意图，其中***P<0.001vs Control(CN)；#P<0.05,###P<0.001vs OGD,(Graphpad 8.0,one-way ANOVA)；
图2为本发明实施例中石蒜碱或其药学上可接受的盐(Lycorine chloride)对短暂性大脑中动脉阻塞(tMCAO)模型小鼠的脑梗死体积的影响示意图；其中***P<0.001vsSham,###P<0.001vs Vehicle,(Graphpad 8.0,one-way ANOVA)；
图3为本发明实施例中石蒜碱或其药学上可接受的盐(Lycorine chloride)对短暂性大脑中动脉阻塞(tMCAO)模型小鼠的长期体重和行为学评分的影响示意图；其中*P<0.05vs Vehicle，**P<0.01vs Vehicle，***P<0.001vs Vehicle,(Graphpad 8.0,two-wayANOVA)。
具体实施方式
以下结合附图对本发明做进一步的详细描述，所举实例只用于解释本发明，并非用于限定本发明的范围。
药物及试剂：实施例所用盐酸石蒜碱(Lycorine chloride)从成都曼思特生物科技有限公司购买(CAS号：2188-68-3，商品号A0415)，其它试剂为市售的分析纯试剂。
小鼠脑微血管内皮细胞系(bEnd.3)购自中国科学院典型培养物保藏委员会细胞库购买；雄性ICR小鼠购自江苏华创信诺医药科技有限公司，许可证号：SCXK(苏)2020-0009。
实施例1
细胞中乳酸脱氢酶(LDH)释放的测定：
石蒜碱、盐酸石蒜碱、石蒜碱磺酸盐、二氢石蒜碱(10μM)分别预处理脑微血管内皮细胞系(bEnd.3)12h后移除培养基，更换无糖培养基并放置于缺氧培养箱继续培养9h，之后收取细胞上清，使用商品化的乳酸脱氢酶检测试剂盒检测(上海碧云天生物技术有限公司)血管内皮细胞释放的乳酸脱氢酶(LDH)。
(1)体外氧糖剥夺(OGD)内皮细胞损伤模型的建立：
将小鼠脑微血管内皮细胞系bEnd.3以1×105个细胞/ml的密度接种于已预包被I型胶原的24孔板，待稳定24小时后，将孔内培养基更换为含有化合物的新鲜DMEM培养基，作用12小时后，弃去培养基，使用无菌PBS将内皮细胞轻轻洗三遍。加入含有化合物的DMEM无糖培养基，并将其置于三气培养箱中，通入氮气和二氧化碳气体，待培养箱内气体平衡至1％ O2、94％ N2、5％ CO2时开始计时。缺糖缺氧培养9小时后，取出细胞培养板，将各孔中DMEM无糖培养基转移至新的1.5ml离心管中，用于测定LDH释放量。
(2)LDH释放量测定
采用上海碧云天生物技术有限公司生产的LDH检测试剂盒来检测LDH的释放量。OGD损伤会引起大量细胞凋亡或坏死，细胞膜结构被破坏，导致细胞浆内LDH释放到培养基中，通过检测培养基中LDH的活性可以定量测定OGD对细胞的损伤程度。将OGD造模后各孔培养基转移至新的1.5ml离心管，置于4℃保存，当天测定。用INT稀释液将INT(10×)溶液稀释至1×，即为INT工作液。将INT工作液、乳酸溶液、酶溶液等体积混匀，配制成LDH检测工作液。将待测样品加入透明96孔板中，每孔100μl，然后在每孔中分别加入60μl LDH检测工作液，充分混匀后，置于水平摇床上室温避光孵育15分钟。使用多功能酶标仪测定各孔490nm处吸光度；LDH的释放结果见表1和图1。
表1石蒜碱显著降低OGD引起的bEnd.3细胞LDH的释放
以上细胞中的实验结果显示：氧糖剥夺(OGD)明显促进脑微血管内皮细胞中乳酸脱氢酶LDH的释放(如表1和图1所示)，10μM的石蒜碱(Lycorine)或其盐酸盐/磺酸盐能够显著抑制乳酸脱氢酶LDH的释放，且相对于二氢石蒜碱(Dihydrolycorine)具有更高的内皮细胞保护活性。
实施例2
小鼠大脑中动脉阻塞(tMCAO)模型的建立及脑梗死体积的测定：
(1)小鼠tMCAO模型建立
小鼠tMCAO模型参考Longa等颈内动脉线栓法。主要操作步骤如下：体重25-30g左右的雄性ICR小鼠称重后，置于麻醉诱导箱中，给予3％-4％异氟烷诱导麻醉，待小鼠麻醉后将小鼠仰卧位固定于手术操作台上。给小鼠戴上呼吸面罩，给予1.0％～2.0％异氟烷维持麻醉状态。用75％酒精棉球擦拭小鼠颈部皮肤，在颈部正中切开皮肤，用弯镊钝性分离各层肌肉和软组织，暴露右侧颈总动脉，置尼龙线备用。沿颈总动脉向小鼠头侧钝性分离软组织，暴露颈外动脉和颈内动脉，注意应避免损伤迷走神经。将颈总动脉和颈内动脉用动脉夹夹闭，在颈外动脉的结扎，用电凝笔将颈外动脉烫断。在颈外动脉的游离残端上剪开一斜切的小口，将硅胶线栓插入颈外动脉，随后将颈外动脉残端与颈内动脉拉成一条直线，将线栓平滑推入颈内动脉，松开颈内动脉动脉夹，继续沿颈内动脉向颅内推动线栓，待感觉到轻微阻力，激光多普勒血流仪检测右侧脑血流下降至造模前25％及以下时认定造模成功。结扎颈外动脉以固定线栓并防止出血，缝合肌肉和皮肤，将小鼠放置于37℃保温箱中维持体温。缺血60分钟后，将小鼠用异氟烷麻醉，缓慢拔出线栓，结扎颈外动脉残端，实现右侧脑血流再灌注，激光多普勒血流仪检测右侧脑血流升高至造模前75％及以上时认定再灌注成功。假手术组小鼠手术操作同造模组，但线栓插入后应立即拔出。
(2)给药方案
称取盐酸石蒜碱7.5mg，溶于1mL的生理盐水中，每只小鼠按照体重计算给药体积，于再灌注时进行尾静脉注射，给药浓度为30mg/kg。假手术组和模型组在再灌注时尾静脉注射同等体积的溶剂。
(3)脑梗死体积测定
采用TTC染色法测定小鼠tMCAO后的脑梗死体积。在缺血后24h，完成神经行为学测试之后，迅速将小鼠脱颈椎安乐死，取出脑组织，立即放入-80℃超低温冰箱。冷冻10分钟后取出，用刀片将脑组织进行冠状面切片，每个大脑平均切成5片。将切好的脑片轻轻置于2％TTC染液中，避光，37℃孵育10分钟。从染液中轻轻取出脑片，排列整齐后拍照保存。经TTC染色的脑片正常组织呈红色，梗死组织呈白色。利用Image J软件计算脑切片的梗死体积以及脑总体积。脑梗死体积百分比即为梗死体积占脑总体积的百分比，其结果如表3和图2所示。
表2盐酸石蒜碱减少小鼠tMCAO损伤后的脑梗死体积
在动物模型上实验结果表明，30mg/kg的盐酸石蒜碱(Lycorine chloride)可显著降低大脑中动脉阻塞(tMCAO)模型小鼠的脑梗死体积，与阳性药丁苯酞(NBP)联用也可以提高治疗效果(表2和图2)。
实施例3
小鼠大脑中动脉阻塞(tMCAO)模型长期实验及行为学评分测定：
(1)小鼠tMCAO模型建立
按实例2方法对小鼠tMCAO造模，假手术组小鼠手术操作同造模组，但线栓插入后应立即拔出。
(2)给药方案
称取盐酸石蒜碱7.5mg，溶于1mL的生理盐水中，每只小鼠按照体重计算给药体积，于再灌注0h、1d、3d、5d、7d进行尾静脉注射，给药浓度为30mg/kg。假手术组和模型组在再灌注0h、1d、3d、5d、7d尾静脉注射同等体积的溶剂。
(3)体重测量和mNSS评分
于造模前以及造模后1d、3d、5d、7d、14d对小鼠体重进行称量记录，观察动物的状态。
小鼠mNSS评分参考以前研究所采用的方法，主要分为行走测试、提尾反应、感觉测定、反射缺失、平衡反应及反常运动5个部分，总分18分。其中得分在1～6分为轻型损伤，7～12分为中型损伤，13～18分为重度损伤，具体评价方法见下表。
mNSS评分细则
表3盐酸石蒜碱改善小鼠tMCAO损伤后的体重下降
表4盐酸石蒜碱改善小鼠tMCAO损伤后的行为学评分
本研究结果统计显示，缺血后3d开始盐酸石蒜碱对小鼠体重下降的情况存在改善作用(表3和图3)，Vehicle组小鼠的mNSS评分高达13分，随时间呈现下降的趋势。给予盐酸石蒜碱治疗后，从缺血后3d起，即表现出显著的改善作用，此作用持续到缺血后14d(表4和图3)。
以上实施例，本发明分别从细胞和动物水平上评价了盐酸石蒜碱保护血脑屏障完整性及抗缺血性脑卒中的作用，实验结果表明：盐酸石蒜碱(Lycorine chloride)显著改善了氧糖剥夺(OGD)造成的脑微血管内皮细胞的损伤；在动物模型上，30mg/kg的盐酸石蒜碱(Lycorine chloride)显著地降低了大脑中动脉阻塞(tMCAO)模型小鼠的脑梗死体积和改善行为学评分，这进一步表明石蒜碱及其药学上可接受的盐具有预防和/或治疗脑血管内皮损伤相关的疾病，包括缺血性脑卒中、出血性脑卒中、高原脑水肿、脑小血管病等其它脑血管疾病的潜力，具有重要的应用价值。
Claims (10)
1.石蒜碱或其药学上可接受的盐在制备预防和/或治疗脑损伤药物中的用途。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述脑损伤包括缺血性脑卒中、出血性脑卒中、高原脑水肿造成的脑损伤以及慢性脑缺血与低灌注引起的脑小血管病。
3.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述石蒜碱或其药学上可接受的盐通过明显降低氧糖剥夺引起的脑微血管内皮细胞损伤，在制备预防和/或治疗脑损伤药物中的用途。
4.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述石蒜碱或其药学上可接受的盐通过明显降低大脑中动脉阻塞模型下脑梗死体积，在制备预防和/或治疗脑损伤药物中的用途。
5.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述石蒜碱或其药学上可接受的盐通过明显改善大脑中动脉阻塞模型下长期体重和行为学评分，在制备预防和/或治疗脑损伤药物中的用途。
6.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，石蒜碱药学上可接受的盐为盐酸石蒜碱或石蒜碱磺酸盐。
7.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述盐酸石蒜碱的化学结构式为：
8.根据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述盐酸石蒜碱的给药浓度为10～50mg/kg，优选为30mg/kg。
9.一种用于预防和/或治疗脑损伤的药物组合物，其特征在于，其含有权利要求1所述的石蒜碱或其药学上可接受的盐或溶剂化物和药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的剂型为胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、霜剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
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