CN117716050A - 用于鉴定进行组合治疗的癌症患者的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开提供了一种用于确定受试者的癌症是否对使用联合疗法的治疗敏感的方法和试剂盒,所述联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c‑Met)抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。本公开还提供了基于所述癌症对使用包含双特异性EGFR/c‑Met抗体和EGFR TKI的联合疗法的治疗的敏感性来治疗受试者的癌症的方法。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年5月18日提交的美国临时专利申请63/190,004号的权益,其公开内容全文以引用的方式并入本文。
序列表
本申请的序列表以电子方式作为ASCII格式化序列表提交,其文件名为“JBI6555WOPCT1SEQLIST.TXT”,创建日期为2022年5月16日,并且大小为19千字节(KB)。提交的该序列表是本说明书的一部分并且全文以引用方式并入本文。
技术领域
本公开涉及用于鉴定和治疗将受益于使用包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的联合疗法治疗的癌症患者的方法和试剂盒。
背景技术
表皮生长因子受体(EGFR)和受体酪氨酸激酶间充质-上皮转换因子(c-Met)两者在癌症中的单独作用已被充分确立,使得这些靶标对于联合疗法是有吸引力的。两种受体通过相同的存活和抗凋亡通路(ERK和AKT)发信号;因此,联合抑制这一对可限制补偿通路激活的可能性,从而改善总体功效。
基于致癌驱动基因突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的分子分割已改善了具有可操作的驱动基因突变的患者的总体存活和生活质量,并巩固了实体瘤靶向治疗。在NSCLC中,EGFR基因中的特定突变与对EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)的应答率相关联。虽然大多数具有EGFR突变的NSCLC患者最初响应EGFR TKI疗法,但实际上所有患者都获得阻止持久响应的耐药性。变得对EGFR酪氨酸激酶抑制剂具有耐药性的所有肿瘤中几乎60%会增加c-Met表达、扩增c-Met基因或增加其唯一已知的配体,即肝细胞生长因子(Turke等人,Cancer Cell,17:77-88,2010)。
表皮生长因子受体突变型(EGFRm)NSCLC对EGFR-TKI(诸如奥希替尼)的获得性耐药性的进展可能由复杂和异源的耐药模式以及多重耐药机制的共发生引起,并且因此这些机制的细节仍然是难以捉摸的。
埃万妥单抗是靶向EGFR和受体酪氨酸激酶间充质-上皮转换因子(c-Met)两者的完全人双特异性抗体,并且包含已显示表现出免疫细胞导向活性的可结晶片段(Fc)区(Vijayaraghavan等人,Mol Cancer Ther 19:2044,2020)。埃万妥单抗在各种EGFRm NSCLC中表现出临床活性,并且在美国和中国获得对EGFRm外显子20插入NSCLC化疗后的突破性疗法认定(Haura等人,JCO 37:9009,2019;Park等人,JCO 38:9512,2020;Sabari等人,JTO16:S108,2021)。
拉泽替尼是潜在的第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI),具有激活EGFR突变T790M和中枢神经系统(CNS)疾病的功效(Ahn等人,Lancet Oncol 20:P1681,2019;Kim等人,JCO 38:9571,2020)。拉泽替尼与低比率的EGFR相关毒性(例如,皮疹和腹泻)以及低心血管风险相关联,并且因此具有支持其与其他抗EGFR分子组合的安全特性(Ahn等人,Lancet Oncol20:P1681,2019;Haddish-Berhane等人,JTO 16:S677,2022)。
发明内容
如上文背景技术部分所述,本领域需要鉴定和治疗将受益于使用包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的联合疗法治疗的癌症患者。
在一个方面,本文提供了一种用于确定受试者的癌症是否对使用联合疗法的治疗敏感的方法,该联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),所述方法包括
a)确定从受试者获得的肿瘤DNA中存在一个或多个突变,其中一个或多个突变选自来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中的突变和PIK3CA中的突变;以及
b)(i)当来自所述受试者的肿瘤DNA不具有所述突变时,将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗敏感,或(ii)当来自所述受试者的肿瘤DNA具有一个或多个所述突变时,将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗不敏感。
在一个方面,本文提供了一种用于治疗对其有需要的受试者的癌症的方法,所述方法包括
a)确定从受试者获得的肿瘤DNA中存在一个或多个突变,其中一个或多个突变选自来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中的突变和PIK3CA中的突变;以及
b)(i)当来自所述受试者的肿瘤DNA不具有所述突变时,向受试者施用治疗有效量的联合疗法,该联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),或(ii)当来自所述受试者的肿瘤DNA具有一个或多个所述突变时,向受试者施用不包括在(i)中使用的联合疗法的癌症疗法。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因是FGFR3、KRAS、BRAF、ERBB2、ALK、NRAS、PDGFRA和/或RET。在一些实施方案中,来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中的突变包括FGFR3融合、BRAF G469A、BRAF V600E、ERBB2拷贝数改变、ALK融合、ERBB2 I767M、ERBB2 V777L、KRAS A18V、KRAS拷贝数改变、KRASG12X(X为任何氨基酸)、NRAS Q61R、PDGFRA拷贝数改变和RET融合。在一些实施方案中,KRASG12X突变是KRAS G12D、KRAS G12A、KRAS G12C和KRAS G12V。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,其中PIK3CA中的突变包括PIK3CA E545K。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,一个或多个突变还选自来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中的突变。在一些实施方案中,来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因是APC和CTNNB1。在一些实施方案中,来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中的突变包括APC Q1469、APC R405、APC S713、CTNNB1 S33P、CTNNB1 S37C、CTNNB1 S37F和CTNNB1 S45P。
在另一方面,本文提供了一种用于确定受试者的癌症是否对使用联合疗法的治疗敏感的方法,该联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),所述方法包括
a)确定从受试者获得的肿瘤DNA中存在一个或多个突变,其中一个或多个突变选自以下两组:
(1)PIK3CA E545K、PIK3CA E542K/V、PIK3CA H1047R、PIK3CA扩增、KRAS G12V/C/D/X(X为除G、V、C和D以外的任何氨基酸)、KRAS扩增、BRAF V600E、BRAF扩增、CCND1扩增、CCND2扩增、CCNE1扩增、CDK4扩增、CDK6扩增、HER2扩增、HER2致癌改变、PTEN缺失、PTENN48K、CDKN2A G101W、CDKN2B突变、ALK融合、FGFR3-TACC3融合、TPM3-NTRK1融合、RET融合、BRAF融合和其他致癌融合事件;
(2)EGFR C797S、EGFR L792H、EGFR扩增、EGFR G796S、EGFR L718X(X为任何氨基酸)、EGFR E709K、EGFR G724S、MET扩增和MET外显子14跳跃(METex14)突变;以及
b)(i)当来自所述受试者的肿瘤DNA没有来自组(1)的突变,或具有来自组(1)的一个或多个突变和来自组(2)的一个或多个突变时,将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗敏感,或(ii)当来自所述受试者的肿瘤DNA具有来自组(1)的一个或多个突变并且没有来自组(2)的突变时,将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗不敏感。
在另一方面,本文提供了一种用于治疗对其有需要的受试者的癌症的方法,所述方法包括
a)确定从受试者获得的肿瘤DNA中存在一个或多个突变,其中一个或多个突变选自以下两组:
(1)PIK3CA E545K、PIK3CA E542K/V、PIK3CA H1047R、PIK3CA扩增、KRAS G12V/C/D/X、KRAS扩增、BRAF V600E、BRAF扩增、CCND1扩增、CCND2扩增、CCNE1扩增、CDK4扩增、CDK6扩增、HER2扩增、HER2致癌改变、PTEN缺失、PTEN N48K、CDKN2A G101W、CDKN2B、ALK融合、FGFR3-TACC3和其他融合、RET融合、BRAF融合和其他致癌融合事件;
(2)EGFR C797S、EGFR L792H、EGFR扩增、EGFR G796S、EGFR L718X(X为任何氨基酸)、EGFR E709K、EGFR G724S、MET扩增和MET外显子14跳跃(METex14)突变;以及
b)(i)当来自所述受试者的肿瘤DNA不具有来自组(1)的突变,或具有来自组(1)的一个或多个突变和来自组(2)的一个或多个突变时,向受试者施用治疗有效量的联合疗法,该联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),或(ii)当来自所述受试者的肿瘤DNA具有来自组(1)的一个或多个突变并且不具有来自组(2)的突变时,向受试者施用不包括在(i)中使用的联合疗法的癌症疗法。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,HER2致癌改变包括HER2 Y772_A775复制、HER2 L755M/S/W和HER2 S310F/Y。在一些实施方案中,PTEN缺失包括PTENI33del和PTEN I14del。在一些实施方案中,ALK融合包括SQSTM1-ALK融合和EML4-ALK融合。在一些实施方案中,RET融合包括CCDC6-RET融合、KIF5B-RET融合和NCOA4-RET融合。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,癌症是肺癌,诸如非小细胞肺癌(NSCLC)。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,受试者的癌症对使用EGFR TKI的治疗有耐药性,该EGFR TKI与联合疗法中使用的EGFR TKI不同。在一些实施方案中,癌症对其有耐药性的EGFR TKI选自奥希替尼、埃罗替尼、阿法替尼、罗西替尼、奥莫替尼,以及它们的任意组合。在一些实施方案中,癌症对其有耐药性的EGFR TKI是奥希替尼。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,受试者未接受过化学疗法。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,来自受试者的肿瘤DNA具有至少一个EGFR激活突变。在一些实施方案中,EGFR激活突变选自外显子19缺失、L858R和T790M。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,肿瘤DNA是循环肿瘤DNA(ctDNA)。在一些实施方案中,ctDNA存在于从受试者分离的生物样本中。在一些实施方案中,生物样本为血液样本或血浆样本。在一些实施方案中,在突变鉴定之前从生物样本分离ctDNA。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,肿瘤DNA存在于从受试者分离的肿瘤样本中。在一些实施方案中,在突变鉴定之前从肿瘤样本分离肿瘤DNA。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,通过测序确定一个或多个突变。在一些实施方案中,使用下一代测序(NGS)测定一个或多个突变。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含:特异性结合EGFR的第一结构域和特异性结合c-Met的第二结构域,其中该第一结构域包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3;并且其中结合c-Met的第二结构域包含SEQ ID NO:7的HCDR1、SEQ ID NO:8的HCDR2、SEQ IDNO:9的HCDR3、SEQ ID NO:10的LCDR1、SEQ ID NO:11的LCDR2和SEQ ID NO:12的LCDR3。在一些实施方案中,特异性结合EGFR的第一结构域包含SEQ ID NO:13的重链可变区(VH)和SEQID NO:14的轻链可变区(VL),并且特异性结合c-Met的第二结构域包含SEQ ID NO:15的VH和SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体是IgG1同种型。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含SEQ ID NO:17的第一重链(HC1)、SEQ ID NO:18的第一轻链(LC1)、SEQ ID NO:19的第二重链(HC2)和SEQ ID NO:20的第二轻链(LC2)。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量介于约1%至约15%之间的双分枝聚糖结构。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,将双特异性抗EGFR/c-Met抗体静脉内施用于受试者。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约140mg至约2240mg的剂量施用。在一些实施方案中,双特异性抗-EGFR/c-Met抗体以约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1575mg、1600mg、2100mg或2240mg的剂量施用。在一个实施方案中,如果受试者具有小于80kg的体重,则以1050mg的剂量施用双特异性抗EGFR/c-Met抗体。在一个实施方案中,如果受试者具有大于或等于80kg的体重,则以1400mg的剂量施用双特异性抗EGFR/c-Met抗体。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,将双特异性抗EGFR/c-Met抗体皮下或真皮内施用于受试者。在一些实施方案中,双特异性抗-EGFR/c-Met抗体以足以在受试者中实现治疗效果的剂量皮下或真皮内施用。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体每周两次、每周一次、两周一次、三周一次或四周一次施用。在一个实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体每周施用一次。在另一个实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体每两周施用一次。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,与双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的EGFR TKI是拉泽替尼。在一些实施方案中,与双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的EGFR TKI以约20mg至约320mg的剂量施用。在一些实施方案中,与双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的EGFR TKI以约240mg的剂量施用。在一些实施方案中,与双特异性抗-EGFR/c-Met抗体组合施用的EGFR TKI每天、每隔一天、每周两次或每周一次施用。在一些实施方案中,与双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的EGFR TKI每天施用。在一些实施方案中,与双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的EGFR TKI口服施用。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,不包括在(i)中使用的联合疗法的癌症疗法是铂类化学疗法。在一些实施方案中,铂类化学疗法包括卡铂和/或顺铂。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,该方法还包括在步骤(a)之前从受试者获得生物样本,其中所述生物样本包含肿瘤DNA(例如ctDNA),以及任选地从所述生物样本中纯化所述肿瘤DNA(例如ctDNA)。
在另一方面,本文提供了一种用于确定受试者的癌症是否对使用联合疗法的治疗敏感的方法,该联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),所述方法包括
a)使用免疫组织化学(IHC)测定从受试者获得的肿瘤样本中EGFR或MET的表达水平,
b)基于在步骤(a)中测定的EGFR或MET的表达水平,以0至3+的等级确定染色强度评分,以及
c)(i)当染色强度评分为3+时,将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗敏感,或(ii)当染色强度评分小于3+时,将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗不敏感。
在上述方法的一些实施方案中,步骤c)包括(i)当在大于或等于25%的肿瘤样本的细胞中染色强度评分为3+时,将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗敏感,或(ii)当在小于25%的肿瘤样本的细胞中染色强度评分为3+时,将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗不敏感。
在另一方面,本文提供了一种用于治疗对其有需要的受试者的癌症的方法,所述方法包括
a)使用免疫组织化学(IHC)测定从受试者获得的肿瘤样本中EGFR或MET的表达水平,
b)基于在步骤(a)中测定的EGFR或MET的表达水平,以0至3+的等级确定染色强度评分,以及
c)(i)当染色强度评分为3+时,向受试者施用治疗有效量的联合疗法,该联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI);或(ii)当染色强度评分小于3+时,不向受试者施用(i)中使用的联合疗法或向受试者施用不包括(i)中使用的联合疗法的癌症疗法。
在上述方法的一些实施方案中,步骤(c)包括(i)当在大于或等于25%的肿瘤样本的细胞中染色强度评分为3+时,向受试者施用治疗有效量的联合疗法;或(ii)当在小于25%的肿瘤样本的细胞中染色强度评分为3+时,不向受试者施用(i)中使用的联合疗法或向受试者施用不包括(i)中使用的联合疗法的癌症疗法。
在另一方面,本文提供了一种用于确定受试者的癌症是否对使用联合疗法的治疗敏感的方法,该联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),所述方法包括
a)使用免疫组织化学(IHC)测定从受试者获得的肿瘤样本中EGFR和MET的表达水平,
b)基于在步骤(a)中测定的EGFR和MET的表达水平,计算联合H评分,以及
c)(i)当联合H评分大于或等于400时,将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗敏感,或(ii)当联合H评分小于400时,将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗不敏感。
在另一方面,本文提供了一种用于治疗对其有需要的受试者的癌症的方法,所述方法包括
a)使用免疫组织化学(IHC)测定从受试者获得的肿瘤样本中EGFR和MET的表达水平,
b)基于在步骤(a)中测定的EGFR和MET的表达水平,计算联合H评分,以及
c)(i)当联合H评分大于或等于400时,向受试者施用治疗有效量的联合疗法,该联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI);(ii)当联合H评分评分小于400时,不向受试者施用(i)中使用的联合疗法或向受试者施用不包括(i)中使用的联合疗法的癌症疗法。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,癌症是肺癌,诸如非小细胞肺癌(NSCLC)。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,受试者的癌症对使用EGFR TKI的治疗有耐药性,该EGFR TKI与联合疗法中使用的EGFR TKI不同。在一些实施方案中,癌症对其有耐药性的EGFR TKI选自奥希替尼、埃罗替尼、阿法替尼、罗西替尼、奥莫替尼,以及它们的任意组合。在一些实施方案中,癌症对其有耐药性的EGFR TKI是奥希替尼。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,受试者未接受过化学疗法。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,受试者的肿瘤具有至少一个EGFR激活突变。在一些实施方案中,EGFR激活突变选自外显子19缺失、L858R和T790M。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含:特异性结合EGFR的第一结构域和特异性结合c-Met的第二结构域,其中该第一结构域包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3;并且其中结合c-Met的第二结构域包含SEQ ID NO:7的HCDR1、SEQ ID NO:8的HCDR2、SEQ IDNO:9的HCDR3、SEQ ID NO:10的LCDR1、SEQ ID NO:11的LCDR2和SEQ ID NO:12的LCDR3。在一些实施方案中,特异性结合EGFR的第一结构域包含SEQ ID NO:13的重链可变区(VH)和SEQID NO:14的轻链可变区(VL),并且特异性结合c-Met的第二结构域包含SEQ ID NO:15的VH和SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体是IgG1同种型。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含SEQ ID NO:17的第一重链(HC1)、SEQ ID NO:18的第一轻链(LC1)、SEQ ID NO:19的第二重链(HC2)和SEQ ID NO:20的第二轻链(LC2)。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量介于约1%至约15%之间的双分枝聚糖结构。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,将双特异性抗EGFR/c-Met抗体静脉内施用于受试者。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约140mg至约2240mg的剂量施用。在一些实施方案中,双特异性抗-EGFR/c-Met抗体以约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1575mg、1600mg、2100mg或2240mg的剂量施用。在一个实施方案中,如果受试者具有小于80kg的体重,则以1050mg的剂量施用双特异性抗EGFR/c-Met抗体。在一个实施方案中,如果受试者具有大于或等于80kg的体重,则以1400mg的剂量施用双特异性抗EGFR/c-Met抗体。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,将双特异性抗EGFR/c-Met抗体皮下或真皮内施用于受试者。在一些实施方案中,双特异性抗-EGFR/c-Met抗体以足以在受试者中实现治疗效果的剂量皮下或真皮内施用。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体每周两次、每周一次、两周一次、三周一次或四周一次施用。在一个实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体每周施用一次。在另一个实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体每两周施用一次。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,与双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的EGFR TKI是拉泽替尼。在一些实施方案中,与双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的EGFR TKI以约20mg至约320mg的剂量施用。在一些实施方案中,与双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的EGFR TKI以约240mg的剂量施用。在一些实施方案中,与双特异性抗-EGFR/c-Met抗体组合施用的EGFR TKI每天、每隔一天、每周两次或每周一次施用。在一些实施方案中,与双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的EGFR TKI每天施用。在一些实施方案中,与双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的EGFR TKI口服施用。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,不包括在(i)中使用的联合疗法的癌症疗法是铂类化学疗法。在一些实施方案中,铂类化学疗法包括卡铂和/或顺铂。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,该方法还包括在步骤(a)之前来自受试者的肿瘤样本。
在另一方面,本文提供了一种诊断试剂盒,该诊断试剂盒包含(i)用于确定来自患有癌症的受试者的肿瘤DNA中存在一个或多个突变的一种或多种试剂,以及(ii)任选的包装和/或使用说明书,其中一个或多个突变选自来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中的突变和PIK3CA中的突变。
在上文所述的试剂盒的一些实施方案中,来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因是FGFR3、KRAS、BRAF、ERBB2、ALK、NRAS、PDGFRA和/或RET。在一些实施方案中,来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中的突变包括FGFR3融合、BRAF G469A、BRAF V600E、ERBB2拷贝数改变、ALK融合、ERBB2 I767M、ERBB2 V777L、KRAS A18V、KRAS拷贝数改变、KRAS G12X(X为任何氨基酸)、NRAS Q61R、PDGFRA拷贝数改变和RET融合。在一些实施方案中,KRASG12X突变是KRAS G12D、KRAS G12A、KRAS G12C和KRAS G12V。
在上文所述的试剂盒的一些实施方案中,PIK3CA中的突变包括PIK3CA E545K。
在上文所述的试剂盒的一些实施方案中,一个或多个突变还选自来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中的突变。在一些实施方案中,来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因是APC和CTNNB1。在一些实施方案中,来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中的突变包括APC Q1469、APC R405、APC S713、CTNNB1 S33P、CTNNB1 S37C、CTNNB1S37F和CTNNB1 S45P。
在另一方面,本文提供了一种诊断试剂盒,该诊断试剂盒包含(i)用于确定来自患有癌症的受试者的肿瘤DNA中存在一个或多个突变的一种或多种试剂,以及(ii)任选的包装和/或使用说明书,其中一个或多个突变选自以下两组:
(1)PIK3CA E545K、PIK3CA E542K/V、PIK3CA H1047R、PIK3CA扩增、KRAS G12V/C/D/X(X为除G、V、C和D以外的任何氨基酸)、KRAS扩增、BRAF V600E、BRAF扩增、CCND1扩增、CCND2扩增、CCNE1扩增、CDK4扩增、CDK6扩增、HER2扩增、HER2致癌改变、PTEN缺失、PTENN48K、CDKN2A G101W、CDKN2B突变、ALK融合、FGFR3-TACC3融合、TPM3-NTRK1融合、RET融合、BRAF融合和其他致癌融合事件;以及
(2)EGFR C797S、EGFR L792H、EGFR扩增、EGFR G796S、EGFR L718X(X为任何氨基酸)、EGFR E709K、EGFR G724S、MET扩增和MET外显子14跳跃(METex14)突变。
在上文所述的试剂盒的一些实施方案中,HER2致癌改变包括HER2 Y772_A775复制、HER2 L755M/S/W和HER2 S310F/Y。在一些实施方案中,PTEN缺失包括PTEN I33del和PTEN I14del。在一些实施方案中,ALK融合包括SQSTM1-ALK融合和EML4-ALK融合。在一些实施方案中,RET融合包括CCDC6-RET融合、KIF5B-RET融合和NCOA4-RET融合。
在上文所述的试剂盒的一些实施方案中,肿瘤DNA是循环肿瘤DNA(ctDNA)。在一些实施方案中,ctDNA存在于从受试者分离的生物样本中。在一些实施方案中,生物样本为血液样本或血浆样本。在一些实施方案中,肿瘤DNA存在于从受试者分离的肿瘤样本中。
在上文所述的试剂盒的一些实施方案中,试剂盒还包含用于从来自受试者的所述生物样本纯化所述肿瘤DNA的一种或多种试剂。
在上文所述的试剂盒的一些实施方案中,一种或多种试剂可与测序技术(诸如下一代测序(NGS))一起使用以确定一个或多个突变。
在另一方面,本文提供了诊断试剂盒,该诊断试剂盒包含(i)用于测定来自患有癌症的受试者的肿瘤样本中的EGFR和/或MET的表达水平的一种或多种试剂,以及(ii)任选的包装和/或使用说明书。在一些实施方案中,一种或多种试剂可与免疫组织化学(IHC)一起使用以测定EGFR和/或MET的表达水平。
在下文的描述、权利要求和附图中,本文所述的这些和其他方面对于本领域的普通技术人员而言将是显而易见的。
附图说明
图1示出埃万妥单抗和拉泽替尼结构的示意图(左),以及埃万妥单抗作用机制(MOA)的详细描述(右)。
图2示出在表皮生长因子受体突变型(EGFRm)非小细胞肺癌(NSCLC)中对奥希替尼的获得性耐药性进展的示意图。单个肿瘤病灶的测序可能不显示耐药的异源模式或共发生突变。在这种意义上,来自血浆样本的循环肿瘤DNA(ctDNA)的下一代测序(NGS)可能更有用(Papadimitrakopoulou等人,Annals of Oncol 29:VIII741,2018;Ramallingam等人,Annals of Oncol 29:VIII740,2018).ctDNA,循环肿瘤DNA;Exon19del,外显子19缺失。
图3示出对应于组合队列的CHRXSALIS1期试验的研究设计(Cho等人,Ann Oncol31:S813,2020)。a在42/44ctDNA和29/45肿瘤NGS分析中检测到一个或多个改变。C,循环;IHC,免疫组织化学;QW,每周一次;Q2W,每2周一次;RP2CD,推荐2期组合剂量。
图4示出了患者的人口统计学和基础疾病特征的概要图。a基于局部测试,中心测试鉴定了外显子19缺失。
图5A-图5B示出用组合的埃万妥单抗加拉泽替尼(组合的埃万妥单抗/拉泽替尼治疗)观察到持久的应答,安全性可控。图5A示出在研究的数月中靶病灶直径总和(SoD)相对于基线的百分比变化的图。四名患者没有基础疾病后评估,并且不包括在图中。图5B示出研究者评估的应答的概要图(N=45名患者)。这些数据所证实的安全特性与本发明人先前对埃万妥单抗加拉泽替尼的经验一致(Cho等人,Ann Oncol 31:S813,2020)。最常见的不良事件(AE)是输注相关反应(IRR;78%)、皮疹(痤疮样皮炎,51%+皮疹,27%)和甲沟炎(49%),其中大部分为1-2级。在治疗相关的病例中,16%为等级≥3AE,4%为中止,18%为剂量减少。CBR,临床受益率(CR、PR或SD≥11周);CR,完全应答;IRR,输注相关反应;mDOR,中位缓解持续时间;mDOT,中位治疗持续时间;mF/U,中位随访;mPFS,中位无进展生存期;NE,无法评估;NR,未达到;ORR,总体应答率;PD,疾病进展;PR,部分应答;SD,疾病稳定;UNK,未知。
图6A-图6B示出了具有鉴定的基于EGFR/MET的耐药性的患者中的应答。图6A显示基于EGFR的耐药组、基于MET的耐药组和基于EGFR加MET(EGFR+MET)的耐药组的肿瘤体积的最佳百分比变化的图。还显示了对RAS/RAF通路-mTOR通路-(Δ)、细胞周期-(¥)和融合事件-(¤)相关基因的其他改变,以及无肿瘤NGS的情况(*)。图6B示出了对基于EGFR、基于MET和另外的耐药组确定的基因改变的概要表。通过NGSa(ctDNA/组织)鉴定了总共45名患者中的十七名具有基于EGFR/MET的耐药性。这个子组的总体应答率(ORR)为47%(8/17名患者);中位缓解持续时间(mDOR)为10.4个月;临床受益率(CBR)为82%;并且中位无进展生存期(mPFS)为6.7个月。a基因组分析使用Guardant360进行ctDNA NGS并使用ThermoFisher进行组织NGS;bEGFR扩增(拷贝数变化,CNV≥7)和MET扩增(CNV≥3)基于肿瘤NGS;其他扩增基于肿瘤NGS(CNV≥7)或ctDNA NGS(CNV≥3)。单核苷酸变体、插入/缺失和插入调用阈值是≥5%等位基因频率,具有>250个读数。c八名患者具有≥1个改变。Amp,扩增;CNV,拷贝数变化。
图7A-图7B示出了不具有鉴定的基于EGFR/MET的耐药性的患者中的应答。图7A显示未知耐药机制和EGFR/MET-非依赖性耐药组的肿瘤体积的最佳百分比变化的图。还显示了RAS/RAF通路-mTOR通路-(Δ)、细胞周期-(¥)和融合事件-(¤)相关基因的其他改变,以及无肿瘤NGS的情况(*)。图7B显示针对EGFR/MET-非依赖性组确定的示例性基因改变的概要图表。根据本发明的患者分层方法,在不存在此类突变的情况下,患者可以是本文所公开的埃万妥单抗和拉泽替尼组合治疗的候选者。此外,基于本文所公开的方法,具有非EGFR非MET(即,EGFR/MET非依赖性)耐药机制的患者,如本图中所示例的,将被排除在用埃万妥单抗和拉泽替尼的组合治疗之外。这些数据表明这些患者对这种组合响应的可能性低,并且考虑到目前的护理标准,这些患者可以用例如铂类化学疗法进行治疗。具体地讲,在不具有通过NGSa鉴定的基于EGFR/MET的耐药性的28名患者中,总体应答率(ORR)为29%(8/28名患者),中位缓解持续时间(mDOR)为8.3个月,临床受益率(CBR)为54%;并且中位无进展生存期(mPFS)为4.1个月。不具有鉴定的基于EGFR/MET的耐药性的那些患者中的所有8个应答者是通过NGS未知的耐药性。a基因组分析使用Guardant360进行ctDNA NGS并使用ThermoFisher进行组织NGS。b两名患者具有≥1个改变。NE,无法评估(对4名患者没有基线后评估)。
图8示出通过免疫组织化学(IHC)染色方法鉴定的具有EGFR/MET表达的患者中的应答。不管基因耐药机制如何,IHC鉴定了患者。在45名患者中,20名患者具有在下一代测序(NGS)后足以进行IHC染色的肿瘤活检。十名患者活检样本对EGFR/MET是免疫阳性的(IHC+),显示组合的EGFR加MET(EGFR+MET)H评分≥400。剩余的十名患者活检样本定义为IHC-。IHC+患者具有90%(9/10名患者)的总体应答率(ORR);中位缓解持续时间(mDOR)为9.7个月;临床受益率(CBR)为100%;并且中位无进展生存期(mPFS)为12.5个月。图(上方)显示IHC+组和IHC-组的肿瘤体积的最佳百分比变化,并且图表(下方)显示基于EGFR的耐药性、基于MET的耐药性、EGFR/MET非依赖性耐药性和未知耐药性机制组的相应患者分层。IHC+组中的五名应答者具有未知的遗传机制。在IHC+组中观察到阳性应答者(PRs)的高表示,并且与肿瘤体积的更大百分比减少相关。这些数据表明,指示高表达的MET和/或EGFR的IHC是对组合的埃万妥单抗/拉泽替尼治疗的治疗应答的正预测因子。NE,无法评估(对2名患者没有基线后评估)。
图9示出CHRYSALIS-2研究设计的示例性示意图。该1/1b期扩展队列研究寻求在奥希替尼给药后的EGFRm NSCLC(NCT04077463;Poster TPS9132,“CHRYSALIS-2:A phase 1/1b study of lazertinib as monotherapy and in combination with amivantamab inpatients with EGFR mutant NSCLC”)中,在一个需要肿瘤活检进入的新队列中验证本文所公开的生物标志物。
图10A-图10B示出在具有和不具有RAS-RAF-MEK通路中的致病性改变或致病性PIK3CA-E545K的患者群体(“NGS1”)中靶病灶肿瘤尺寸的Kaplan-Meier无进展生存曲线(图10A)和瀑布图(图10B)。
图11A-图11B示出在具有和不具有RAS-RAF-MEK通路中的致病性改变或WNT/beta-catenin通路中的致病性改变的患者群体(“NGS2”)中靶病灶肿瘤尺寸的Kaplan-Meier无进展生存曲线(图11A)和瀑布图(图11B)。
图12A-图12B示出在具有和不具有RAS-RAF-MEK通路中的致病性改变或WNT/beta-catenin通路中的致病性改变或野生型EGFR-驱动基因的患者群体(“NGS3”)中靶病灶肿瘤尺寸的Kaplan-Meier无进展生存曲线(图12A)和瀑布图(图12B)。“排除”=NGS3阳性组;“包括”=NGS3阴性组。
图13A-图13B示出通过IHC1(EGFR)分类二分的群体的靶病灶直径总和(SoD)相对于基线的最佳变化的泳道图(图13A–IHC1阳性;图13B–IHC1阴性)。
图14A-图14B示出通过IHC2(MET)分类二分的群体的靶病灶直径总和(SoD)相对于基线的最佳变化的泳道图(图14A–IHC2阳性;图14B–IHC2阴性)。
图15A-图15B示出联合疗法中在RP2CD分析组可评估的应答中,通过IHC1(EGFR)分类(图15A)或IHC2(MET)分类(图15B)得到的无进展生存曲线。
具体实施方式
定义
本说明书中所引用的所有出版物,包括但不限于专利和专利申请均以引用方式并入本文,如同在本文中完整给出。
应当理解,本文所用的术语只是为了描述具体实施方案,并非旨在进行限制。除非另有定义,否则本文使用的所有技术和科学术语的含义与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同。
虽然与本文所述的那些方法和材料相似或等效的任意方法和材料都可以用于检验本发明的实践中,然而本文中描述示例性材料和方法。在描述和要求保护本发明时,将使用以下术语。
当提供一个列表时,除非另行指出,否则应当理解,该列表中的每个单独元素和该列表的每种组合都是单独的实施方案。例如,作为“A、B或C”呈现的实施方案的列表将被理解为包括实施方案“A”、“B”、“C”、“A或B”、“A或C”、“B或C”或者“A、B或C”。
如本说明书和所附权利要求中所用,除非内容另有明确说明,否则单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代。因此,例如,对“一个细胞”的提及包括两个或更多个细胞的组合等等。
多个列举的要素之间的连接术语“和/或”被理解为涵盖单个选项和组合选项两者。例如,在两个要素由“和/或”连接的情况下,第一种选项是指在没有第二个要素的情况下适用第一个要素。第二种选项是指在没有第一个要素的情况下适用第二个要素。第三种选项是指适合一起使用第一要素和第二要素。这些选项中的任一种均被理解为落在含义内,并且因此满足如本文所用的术语“和/或”的要求。多于一种选项的并行适用性也被理解为落在含义内,并且因此满足术语“和/或”的要求。
过渡术语“包括”、“基本上由……组成”和“由……组成”旨在暗示它们在专利用语中的公认含义;即,(i)“包括”与“包含”、“含有”或“其特征在于”同义,并且是包括端值在内或末端开放的,并且不排除附加的、未列出的要素或方法步骤;(ii)“由……组成”排除权利要求书未指定的任何要素、步骤或成分;以及(iii)“基本上由……组成”将权利要求的范围限制于指定的材料或步骤“以及本质上不影响受权利要求书保护的发明的基本及新颖特征的材料或步骤”。还提供了以短语“包括”(或其等同形式)描述的实施方案,如以“由……组成”和“基本上由……组成”独立描述的那些实施方案。
“共同施用”、“与......一起施用”、“与......组合施用”、“与......组合”等涵盖向单个患者施用所选择的治疗剂或药物,并且旨在包括将这些治疗剂或药物通过相同或不同的施用途径或在相同或不同的时间施用的治疗方案。
“分离的”是指已从产生分子的系统(诸如重组细胞)的其他组分中基本上分离和/或纯化出来的分子(诸如合成多核苷酸、多肽载体或病毒)的同质群体,以及已经受至少一个纯化或分离步骤的蛋白质。“分离的”是指基本上不含其他细胞材料和/或化学物质的分子,并且涵盖分离至更高纯度(诸如80%、81%、82%、83%、84%、85%、86%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%或100%纯度)的分子。
“治疗”疾病或病症诸如癌症是指实现以下项中的一者或多者:降低病症的严重程度和/或减少其持续时间,抑制所治疗病症的特征性症状的恶化,限制或防止先前患有病症的受试者中病症的复发,或者限制或防止先前有病症的症状的受试者中症状的复发。
“预防”疾病或病症意指预防受试者中出现病症。
“诊断”是指确定受试者是否患有给定疾病或病症或者是否可能在将来发展成给定疾病或病症或者是否可能响应先前诊断的疾病或病症的治疗(即根据响应治疗的可能性对患者群体进行分层)的方法。诊断通常由医师基于待诊断的疾病的一般指南或指示受试者可能响应特定治疗的其他标准来执行。
“响应”、“响应性”或“可能响应”是指任何类型的改善或阳性应答,诸如一种或多种症状的减轻或改善、疾病程度的减弱、疾病状态的稳定(即,未恶化)、疾病的预防传播、疾病进展的延迟或减慢、疾病状态的改善或缓和,以及缓解(不论是部分缓解还是全部缓解),不论是可检测的还是不可检测的。
“新诊断的”是指已被诊断患有癌症(例如表达EGFR或c-Met的癌症)但尚未接受治疗(例如,针对肺癌的治疗)的受试者。
“治疗有效量”是指在所需剂量和时间段有效实现期望的治疗结果的量。治疗有效量可根据以下因素变化:诸如个体的疾病状态、年龄、性别和体重,以及治疗剂或治疗剂组合在个体中引发期望的应答的能力。有效的治疗剂或治疗剂的组合的示例性指标包括例如改善患者的健康。
“难治性”是指对治疗无应答的疾病。难治性疾病可在治疗之前或治疗开始时对治疗具有耐药性,或者难治性疾病可在治疗期间变得耐药。
“复发”是指在先前用治疗剂治疗之后改善一段时间之后疾病或疾病的迹象和症状的再现。
“受试者”包括任何人或非人动物。“非人动物”包括所有脊椎动物,诸如哺乳动物和非哺乳动物,诸如非人灵长类、绵羊、狗、猫、马、牛、鸡、两栖动物、爬行动物等。术语“受试者”和“患者”在本文中互换使用。
“约”是指处于如本领域的普通技术人员所确定的特定值的可接受误差范围之内,其将部分取决于该值是如何测量或测定的,即测量系统的限制。在特定测定、结果或实施方案的上下文中,除非实施例或说明书其他地方内另有明确说明,否则“约”意指在根据本领域惯例的一个标准偏差之内或多至5%的范围(取较大者)。
“癌症”是指细胞的异常生长,它们倾向于以不受控制的方式增殖,并且在一些情况下,会转移(扩散)到患者身体的其他区域。
“表达EGFR或c-Met的癌症”是指具有可检测的EGFR或c-Met表达或者具有EGFR或c-Met突变或扩增的癌症。EGFR或c-Met表达、扩增和突变状态可以使用已知方法检测,诸如测序、荧光原位杂交、免疫组织化学、流式细胞术或蛋白质印迹。
“表皮生长因子受体”或“EGFR”指具有GenBank登录号NP_005219中所示的氨基酸序列的人EGFR(也称为HER1或ErbB1(Ullrich等人,Nature 309:418-425,1984)),以及其天然存在的变体。
如本文所用,“肝细胞生长因子受体”或“c-Met”是指具有GenBank登录号NP_001120972中所示的氨基酸序列的人c-Met及其天然变体。
“双特异性抗EGFR/c-Met抗体”或“双特异性EGFR/c-Met抗体”是指具有特异性结合EGFR的第一结构域和特异性结合c-Met的第二结构域的双特异性抗体。特异性结合EGFR和c-Met的结构域通常为VH/VL对,并且双特异性抗EGFR/c-Met抗体在结合EGFR和c-Met方面是一价的。
“特异性结合”或“特异性地结合”或“结合”是指抗体以比针对其他抗原更高的亲和力结合至抗原或抗原内的表位。通常,抗体与抗原或抗原内的表位结合,平衡解离常数(KD)为约5×10-8M或更低,例如约1×10-9M或更低、约1×10-10M或更低、约1×10-11M或更低、或约1×10-12M或更低,通常KD比它与非特异性抗原(例如BSA、酪蛋白)结合的KD低至少一百倍。解离常数可使用已知方案来测量。然而,结合至抗原或抗原内的表位的抗体可能对其他相关的抗原具有交叉反应性,例如,对来自其他物种(同源)(诸如人或猴,例如食蟹猕猴(Macaca fascicularis)(cynomolgus,cyno)或黑猩猩(Pan troglodytes)(chimpanzee,chimp)的相同抗原具有交叉反应性。单特异性抗体结合一个抗原或一个表位,而双特异性抗体结合两个不同的抗原或两个不同的表位。
“抗体”广义上是指并包括免疫球蛋白分子,具体包括单克隆抗体(包括鼠科动物单克隆抗体、人单克隆抗体、人源化单克隆抗体和嵌合单克隆抗体),抗原结合片段,多特异性抗体(诸如双特异性抗体、三特异性抗体、四特异性抗体等),二聚、四聚或多聚抗体,单链抗体、结构域抗体,以及包含具有所需特异性的抗原结合位点的免疫球蛋白分子的任何其他经修饰构型。“全长抗体”由通过二硫键互连的两条重链(HC)与两条轻链(LC)以及它们的多聚体(例如IgM)构成。每条重链由重链可变区(VH)和重链恒定区(由结构域CH1、铰链、CH2和CH3构成)构成。每条轻链由轻链可变区(VL)和轻链恒定区(CL)构成。VH区和VL区可进一步细分为超变区,该超变区称为互补决定区(CDR)并间插有框架区(FR)。各个VH和VL由三个CDR和四个FR片段构成,并按以下顺序从氨基端至羧基端排列:FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3和FR4。
“互补决定区”(CDR)是结合抗原的抗体区。CDR可使用各种描绘来定义,诸如Kabat(Wu等人,(1970)J Exp Med 132:211-50)(Kabat等人,“Sequences of Proteins ofImmunological Interest”,第5版,Public Health Service,National Institutes ofHealth,Bethesda,Md.,1991)、Chothia(Chothia等人,(1987)J Mol Biol 196:901-17)、IMGT(Lefranc等人,(2003)Dev Comp Immunol 27:55-77)和AbM(Martin和Thornton(1996),J Bmol Biol 263:800-15)。描述了各种描绘和可变区编号之间的对应关系(参见例如Lefranc等人,(2003)Dev Comp Immunol 27:55-77;Honegger和Pluckthun(2001),JMol Biol 309:657-70;International ImMunoGeneTics(IMGT)数据库;Web资源,http://imgt_org)。可用程序(诸如UCL Business PLC的abYsis)可用于描绘CDR。除非说明书中另有明确地说明,否则如本文所用,术语“CDR”、“HCDR1”、“HCDR2”、“HCDR3”、“LCDR1”、“LCDR2”和“LCDR3”包括由任何上述方法(Kabat、Chothia、IMGT或AbM)定义的CDR。
免疫球蛋白可根据重链恒定结构域氨基酸序列被指定为五种主要种类,即IgA、IgD、IgE、IgG和IgM。IgA和IgG进一步亚分类为同种型IgA1、IgA2、IgG1、IgG2、IgG3和IgG4。基于其恒定域的氨基酸序列,可将任何脊椎物种的抗体轻链指定为两种完全不同的类型即κ和λ中的一种。
“抗原结合片段”是指免疫球蛋白分子的结合抗原的部分。抗原结合片段可以是合成的、可酶促获得的或经遗传工程改造的多肽,并且含有VH、VL、VH和VL、Fab、F(ab')2、Fd和Fv片段、由一个VH结构域或一个VL结构域组成的结构域抗体(dAb)、鲨鱼可变IgNAR结构域、驼峰化VH结构域、由模拟抗体的CDR诸如FR3-CDR3-FR4部分、HCDR1、HCDR2和/或HCDR3以及LCDR1、LCDR2和/或LCDR3的氨基酸残基组成的最小识别单元。VH和VL结构域可经由合成接头连接在一起以形成各种类型的单链抗体设计,其中在VH和VL结构域由单独的单链抗体构建体表达的情况下,VH/VL结构域可在分子内或分子间配对,以形成单价抗原结合位点,诸如单链Fv(scFv)或双价抗体;例如在国际专利公布WO1998/44001号、WO1988/01649号、WO1994/13804号和WO1992/01047号中所描述的。
“单克隆抗体”是指从抗体分子的基本上同质群体获得的抗体,即包含该群体的各个抗体是相同的,不同的是可能的熟知改变,诸如从抗体重链移除C末端赖氨酸或翻译后修饰诸如氨基酸异构化或脱酰胺基、甲硫氨酸氧化或天冬酰胺或谷氨酰胺脱酰胺基。单克隆抗体通常结合一个抗原表位。双特异性单克隆抗体结合两个不同的抗原表位。单克隆抗体可在抗体群内具有异质糖基化。单克隆抗体可以是单特异性的或多特异性的,诸如双特异性的、单价的、二价的或多价的。
“重组体”是指当将来自不同来源的片段连接以产生重组DNA、抗体或蛋白质时,通过重组手段制备、表达、形成或分离的DNA、抗体和其他蛋白质。
“双特异性”是指特异性结合两个不同抗原或同一抗原内的两个不同表位的抗体。双特异性抗体可能对其他相关的抗原具有交叉反应性,例如,对来自其他物种(同源)(诸如人或猴,例如食蟹猕猴(Macaca cynomolgus)(cynomolgus,cyno)或黑猩猩(Pantroglodytes))的相同抗原具有交叉反应性,或者可结合两个或更多个不同抗原之间所共享的表位。
“拮抗剂”或“抑制剂”是指当与细胞蛋白质结合时抑制由蛋白质的天然配体诱导的至少一种反应或活性的分子。当至少一种反应或活性被抑制的程度比不存在拮抗剂(例如,阴性对照)时抑制的至少一种反应或活性多至少约20%、30%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%时,或当与不存在拮抗剂时的抑制相比抑制在统计学上是显著的时,该分子是拮抗剂。
“PD-(L)1轴抑制剂”是指抑制PD-1下游信号传导的分子。PD-(L)1轴抑制剂可以是结合PD-1、PD-L1或PD-L2的分子。
“生物样本”是指从受试者分离的类似流体、细胞、或组织的采集物,以及存在于受试者体内的流体、细胞或组织。示例性样本是生物流体,诸如血液、血清和浆膜液、血浆、淋巴液、尿液、唾液、囊液、泪液、排泄物、痰、分泌组织和器官的粘膜分泌物、阴道分泌物、腹水、胸膜液、心包液、腹膜液、腹腔液和其他体腔液、由支气管灌洗液收集的流体、滑液、与受试者或生物来源接触的液体溶液(例如细胞和器官培养基(包括细胞或器官条件培养基)、灌洗液等)、组织活检物、肿瘤组织活检物、肿瘤组织样本、细针抽吸物、手术切除组织、器官培养物或细胞培养物。作为一个非限制性示例,生物样本是血液样本。作为另一个非限制性示例,生物样本是血浆样本。作为另一个非限制性示例,生物样本是肿瘤样本。在一些实施方案中,生物样本是循环肿瘤DNA(ctDNA),其可以分离自本文所公开的各种其他生物样本,例如但不限于血液或血浆样本。在一些实施方案中,生物样本是可以从例如肿瘤样本分离的肿瘤DNA。
如本申请中所用,“低岩藻糖”或“低岩藻糖含量”是指抗体的岩藻糖含量为约1%-15%。
如本文所用,“正常岩藻糖”或“正常岩藻糖含量”是指抗体的岩藻糖含量大约高于50%,通常大约高于80%或高于85%。
本公开的方法
诊断方法
在一个方面,本公开提供了一种用于确定受试者的癌症是否对使用联合疗法的治疗敏感的方法,该联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。
在一些实施方案中,该方法包括a)确定从受试者获得的肿瘤DNA中存在一个或多个突变,其中一个或多个突变选自来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中的突变和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚单位α(PIK3CA)中的突变;以及b)(i)当来自所述受试者的肿瘤DNA不具有所述突变时,将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗敏感,或(ii)当来自所述受试者的肿瘤DNA具有一个或多个所述突变时,将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗不敏感。
在一些实施方案中,一个或多个突变还选自来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中的突变。
与RAS/RAF/MEK通路或WNT/b-catenin通路相关的突变或PIK3CA中的突变可包括本领域已知的那些致病性突变。
在一些实施方案中,突变可存在于来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中,诸如但不限于成纤维细胞生长因子受体3(FGFR3)、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(KRAS)、v-raf鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1(BRAF)、Erb-B2受体酪氨酸激酶2(ERBB2)、间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶(ALK)、成神经细胞瘤-RAS(NRAS)、血小板衍生生长因子受体A(PDGFRA)和/或Ret原癌基因(RET)。
在一些实施方案中,来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中的突变可包括但不限于FGFR3融合、BRAF G469A、BRAF V600E、ERBB2拷贝数改变、ALK融合、ERBB2 I767M、ERBB2 V777L、KRAS A18V、KRAS拷贝数改变、KRAS G12X(X为任何氨基酸)、NRAS Q61R、PDGFRA拷贝数改变和RET融合。
在一些实施方案中,KRAS G12X突变是KRAS G12D、KRAS G12A、KRAS G12C和KRASG12V。
在一些实施方案中,BRAF中的突变可包括在R.Yaeger等人,TargetingAlterations in the RAF–MEK Pathway.Cancer Discov(2019)9(3):329–341中描述的那些,该文献全文以引用方式并入本文,例如但不限于V600E/K/D/R/M、P367L/S、G464V/E、L485W、N486_A489delinsK、N486_P490del、E586K、L597Q/R/S/V、T599TT/TS、T599I/K、K601E/N/T、K601_S602delinsNT、BRAF激酶复制、BRAF激酶结构域的融合、D287H、V459L、G466A/E/V、S467L、G469E、N581I/S/T、D594A/G/H/N、F595L、G596D/R。
在一些实施方案中,BRAF中的突变可包括在H.Yang等人,New Horizons in KRAS-Mutant Lung Cancer:Dawn After Darkness.Front.Oncol.(2019年9月25日)中描述的那些,该文献全文以引用方式并入本文,例如但不限于E3K、G12C/V/D/A/S/R/F、G13C/D/E/V/R、V14I、Q61L/E/H/R、F61L、L19F、D33E、T58I、A59T、A146P/V/T、C118S、A59_G60delinsGV。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,其中PIK3CA中的突变包括PIK3CA E545K。
在一些实施方案中,突变可在来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中存在,诸如但不限于APC和CTNNB1。
在一些实施方案中,来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中的突变包括APCQ1469、APC R405、APC S713、CTNNB1 S33P、CTNNB1 S37C、CTNNB1 S37F和CTNNB1 S45P。
在一些实施方案中,本公开还提供了一种用于确定受试者的癌症是否对使用联合疗法的治疗敏感的方法,该联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),所述方法包括a)确定从受试者获得的肿瘤DNA(例如循环肿瘤DNA(ctDNA))中存在一个或多个突变,其中一个或多个突变选自以下两组:(1)磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸3-激酶催化亚基α(PIK3CA)E545K、PIK3CA E542K/V、PIK3CA H1047R、PIK3CA扩增、Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因(KRAS)G12V/C/D/X(X为除G、V、C和D之外的任何氨基酸)、KRAS扩增、v-raf鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1(BRAF)V600E、BRAF扩增、细胞周期蛋白D1(CCND1)扩增、细胞周期蛋白D2(CCND2)扩增、细胞周期蛋白E1(CCNE1)扩增、细胞周期蛋白依赖性激酶4(CDK4)扩增、细胞周期蛋白依赖性激酶6(CDK6)扩增、Erb-B2受体酪氨酸激酶2(HER2)扩增、HER2致癌改变、磷酸酶与张力蛋白同源物基因(PTEN)缺失、PTEN N48K,细胞周期蛋白依赖性激酶抑制物2A(CDKN2A)G101W、CDKN2B突变、间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶(ALK)融合、成纤维细胞生长因子受体3-转化酸性含卷曲螺旋蛋白3(FGFR3-TACC3)融合和其他融合(例如,TPM3-NTRK1融合)、Ret原癌基因(RET)融合、v-raf鼠类肉瘤病毒癌基因同源物B1(BRAF)融合和其他致癌融合事件;(2)EGFRC797S、EGFR L792H、EGFR扩增、EGFR G796S、EGFR L718X(X为任何氨基酸)、EGFR E709K、EGFR G724S、MET扩增和MET外显子14跳跃(METex14)突变;以及b)(i)当来自所述受试者的肿瘤DNA(例如,ctDNA)没有来自组(1)的突变,或具有来自组(1)的一个或多个突变和来自组(2)的一个或多个突变时,将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗敏感,或(ii)当来自所述受试者的肿瘤DNA(例如,ctDNA)具有来自组(1)的一个或多个突变并且没有来自组(2)的突变时,将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗不敏感。
HER2致癌改变的非限制性示例包括HER2 Y772_A775复制、HER2 L755M/S/W和HER2S310F/Y。PTEN缺失的非限制性示例包括PTEN I33del和PTEN I14del。ALK融合的非限制性示例包括SQSTM1-ALK融合和EML4-ALK融合。RET融合的非限制性示例包括CCDC6-RET融合、KIF5B-RET融合和NCOA4-RET融合。BRAF融合的非限制性示例包括在Ross等人,Int.J.Cancer:138,881–890(2016)中描述的那些,该文献全文以引用方式并入本文,例如KIAA1549-BRAF、MKRN1-BRAF、TRIM24-BRAF、AGAP3-BRAF、ZC3HAV1-BRAF、AKAP9-BRAF、CCDC6-BRAF、AGK-BRAF、EPS15-BRAF、NUP214-BRAF、ARMC10-BRAF、BTF3L4-BRAF、GHR-BRAF、ZNF767-BRAF、CCDC91-BRAF、DYNC1I2-BRAF、ZKSCAN1-BRAF、GTF2I-BRAF、MZT1-BRAF、RAD18-BRAF、CUX1-BRAF、SLC12A7-BRAF、MYRIP-BRAF、SND1-BRAF、NUB1-BRAF、KLHL7-BRAF、TANK-BRAF、RBMS3-BRAF、STRN3-BRAF、STK35-BRAF、ETFA-BRAF、SVOPL-BRAF和JHDM1D-BRAF。其他致癌融合事件包括但不限于在Gao等人,Cell Rep.2018年4月03日;23(1):227–238.e3.的图1中公开的那些,该文献全文以引用方式并入本文。
除了具体描述的突变外,还可以如下选择突变:
-基于COSMIC癌症基因目录(Sondk等人,Nature Reviews Cancer,第18卷,696-705(2018),该文献全文以引用方式并入本文),将基因注释为致癌基因或抑癌基因。
-对于致癌基因,如果它们是下列情况,将其鉴定为激活短变体:
ο在OncoKb中被列为致癌的或可能致癌的(Chakravarty等人,JCO PrecisionOncology.2017:1,1-16,其全文以引用方式并入本文)。
ο在癌症热点处发现,即,如癌症热点中列出的,比预期的偶发突变更频繁的统计意义上显著的突变(Chang等人,Cancer Discov.2018Feb;8(2):174-183,其全文以引用方式并入本文)。
ο明确已知的激活突变(即,KRAS G12C)
-在Guardant 360panel上评估有限的一组致癌基因的拷贝数和融合。如果拷贝数大于3或如果检测到任何融合,这些也被分类为激活的。
-对于肿瘤抑制基因,如果它们是下列情况,将其鉴定为失活的短变体:
ο在OncoKb列为致癌的或可能致癌的
ο在癌症热点中的癌症热点处发现
ο导致截短突变,即,无义突变、移码突变或剪接位点突变
ο明确已知的失活突变
在另一方面,本公开提供了一种用于确定受试者的癌症是否对使用联合疗法的治疗敏感的方法,该联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),所述方法包括a)使用免疫组织化学(IHC)测定从受试者获得的肿瘤样本中EGFR和MET的表达水平,b)基于在步骤(a)中测定的EGFR和MET的表达水平,计算联合H评分,以及c)(i)当联合H评分大于或等于400时,将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗敏感,或(ii)当联合H评分小于400时,将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗不敏感。
可将染色强度值分配给肿瘤样本,作为用于分析免疫组织化学结果的半定量方法。此类方法是本领域所熟知的。以0至3+(0、1+、2+或3+)的等级分配染色强度,其中当染色不可见或不可检测时分配为0,并且将3+分配给最高强度的染色,并且可以在固定视野中对每个细胞进行测定。可将肿瘤样本固定在福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)中。
可将H评分(或组织评分)分配给肿瘤样本,作为用于分析免疫组织化学结果的半定量方法(Hirsch FR等人,J Clin Oncol 21:3798-3807,2003;John T等人,Oncogene 28:S14-S23,2009)。作为一个非限制性示例,可在固定视野中测定每个细胞的膜染色强度(0、1+、2+或3+)。可将肿瘤样本固定在福尔马林固定石蜡包埋(FFPE)中。在一些实施方案中,H评分可基于主要的染色强度。在一些实施方案中,H评分可以包括所看到的每个强度水平的单个H评分的总和。作为一个非限制性示例,可计算在每个染色强度水平下的细胞百分比,且最终可使用以下示范性公式来分配H评分:[1×(%细胞1+)+2×(%细胞2+)+3×(%细胞3+)]。在给定肿瘤样本中,最终计算的H评分(范围从0至300)可以给出给予高强度的膜染色更高的相对权重。在一些实施方案中,基于特定鉴别阈值,肿瘤样本可被认为是阳性或阴性的。
如本文所提及的,“联合H评分”可通过将从一种生物标志物(例如,EGFR表达)的分析计算的H评分与从第二种生物标志物(例如,MET表达)的分析计算的H评分相加来产生。因此,联合H评分可具有0至600的范围。
在另一方面,本公开提供了一种用于确定受试者的癌症是否对使用联合疗法的治疗敏感的方法,该联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),所述方法包括a)使用免疫组织化学(IHC)测定从受试者获得的肿瘤样本中EGFR或MET的表达水平,b)基于在步骤(a)中测定的EGFR或MET的表达水平,以0至3+的等级确定染色强度评分,以及c)(i)当染色强度评分为3+时,将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗敏感,或(ii)当染色强度评分小于3+时,将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗不敏感。
在一些实施方案中,该方法包括在步骤c)中,当在大于或等于5%、7.5%、10%、12.5%、15%、17.5%、20%、22.5%、25%、27.5%、30%、32.5%、35%、37.5%、40%、42.5%、45%、47.5%或50%的肿瘤样本的细胞中的强度评分为3+时,将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗敏感。因此,步骤c)可包括(ii)当在少于5%、7.5%、10%、12.5%、15%、17.5%、20%、22.5%、25%、27.5%、30%、32.5%、35%、37.5%、40%、42.5%、45%、47.5%或50%的肿瘤样本的细胞中的强度评分为3+时,将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗不敏感。
在一个实施方案中,该方法包括在步骤c)中,当在大于或等于25%的肿瘤样本的细胞中的强度评分为3+时,将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗敏感;或(ii)当在少于25%的肿瘤样本的细胞中的强度评分为3+时,将受试者的癌症鉴定为对使用联合疗法的治疗不敏感。
在各种实施方案中,通过本公开的方法评估的癌症是肺癌。在一些实施方案中,肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。在一些实施方案中,受试者的癌症对使用EGFR TKI的治疗有耐药性,该EGFR TKI与联合疗法中使用的EGFR TKI不同。癌症可对其有耐药性的EGFR TKI的非限制性示例为奥希替尼、埃罗替尼、阿法替尼、罗西替尼、奥莫替尼,以及它们的任意组合。在一些实施方案中,癌症对其有耐药性的EGFR TKI可为奥希替尼。
在一些实施方案中,受试者对EGFR抑制剂具有耐药性或已获得对EGFR抑制剂的耐药性。癌症可获得针对其的耐药性的示例性EGFR抑制剂是抗EGFR抗体西妥昔单抗帕尼单抗/>马妥珠单抗、尼妥珠单抗、小分子EGFR抑制剂埃罗替尼/>吉非替尼/>EKB-569(培利替尼,不可逆EGFR TKI)、泛ErbB和其他受体酪氨酸激酶抑制剂、拉帕替尼(EGFR和HER2抑制剂)、培利替尼(EGFR和HER2抑制剂)、凡德他尼(ZD6474、ZACTIMATM、EGFR、VEGFR2和RET TKI)、PF00299804(达克替尼、不可逆泛ErbB TKI)、CI-1033(不可逆泛erbB TKI)、阿法替尼(BIBW2992、不可逆泛ErbBTKI)、AV-412(双重EGFR和ErbB2抑制剂)、EXEL-7647(EGFR、ErbB2、GEVGR和EphB4抑制剂)、CO-1686(不可逆突变体选择性EGFR TKI)、AZD9291(不可逆突变体选择性EGFR TKI)、莫博替尼(TAK788,不可逆EGFR TKI)、波齐替尼(不可逆pan-EGFR或HER TKI)和HKI-272(来那替尼,不可逆EGFR/ErbB2抑制剂)。
可使用各种定性和/或定量方法来确定受试者是否对用抗癌疗法进行的治疗具有耐药性或者已产生或易于产生对这种治疗的耐药性。可与对抗癌疗法的耐药性相关联的症状包括患者的健康状况下降或停滞、肿瘤的尺寸增加、肿瘤生长的下降受到遏制或减慢和/或体内癌细胞从一个位置扩散到其他器官、组织或细胞。与癌症相关联的各种症状的重建或恶化也可以是以下指征:受试者已产生或易于产生对抗癌疗法的耐药性,诸如厌食症、认知功能障碍、抑郁症、呼吸困难、疲劳、激素失调、中性粒细胞减少症、疼痛、周围神经病变和性功能障碍。与癌症相关联的症状可根据癌症的类型而变化。例如,与宫颈癌相关联的症状可包括异常出血、异常大量阴道分泌物、与正常月经周期无关的盆腔疼痛、排尿期间膀胱疼痛或疼痛以及在正常月经期之间、性交、冲洗或盆腔检查之后出血。与肺癌相关联的症状可包括持续性咳嗽、咳血、呼吸短促、喘息胸痛、食欲不振、体重无故减轻以及疲劳。肝癌的症状可包括食欲不振和体重减轻、腹痛(尤其是可能延伸到背部和肩部的腹部右上部分)、恶心和呕吐、全身无力和疲劳、肝脏增大、腹部肿胀(腹水)以及皮肤和眼白黄变(黄疸)。肿瘤学技术人员可很容易地鉴定与特定癌症类型相关联的症状。
在一些实施方案中,受试者未接受过化学疗法。
在一些实施方案中,受试者具有至少一个EGFR激活突变。
可能与癌症相关联的EGFR激活突变包括点突变、缺失突变、插入突变、倒置或基因扩增,这些突变会引起EGFR的至少一种生物活性增加(诸如酪氨酸激酶活性升高、配体结合增强、配体非依赖性信号传导、细胞增殖增加、MAPK/ERK通路的信号传导、基因转录、受体同源二聚体和异源二聚体形成、二聚化(EGFR:EGFR)、异源二聚化(EGFR:HER2或EGFR:HER3))。突变可位于EGFR基因或与EGFR基因相关联的调控区的任何部分中并且包括外显子18、19、20或21中的突变或激酶结构域中的突变。EGFR激活突变的其他示例在本领域中是已知的(参见例如美国专利公布US2005/0272083号,该文献全文以引用方式并入本文)。关于EGFR和其他ErbB受体(包括受体同源二聚体和异源二聚体、受体配体、自磷酸化位点和参与ErbB介导的信号传导的信号传导分子)的信息在本领域中是已知的(参见例如Hynes和Lane,Nature Reviews Cancer 5:341-354,2005,该文献全文以引用方式并入本文)。
在一些实施方案中,EGFR激活突变包括:G719A、G719X(X为任何氨基酸)、L861X(X为任何氨基酸)、L858R、E746K、L747S、E749Q、A750P、A755V、V765M、L858P或T790M置换;E746-A750的缺失;R748-P753的缺失;M766与A767之间Ala(A)的插入;S768与V769之间Ser、Val和Ala(SVA)的插入;P772与H773之间Asn和Ser(NS)的插入;D761与E762之间、A763与Y764之间、Y764与Y765之间、M766与A767之间、A767与V768之间、S768与V769之间、V769与D770之间、D770与N771之间、N771与P772之间、P772与H773之间、H773与V774之间、V774与C775之间一个或多个氨基酸的插入;EGFR外显子19中的一个或多个缺失;EGFR外显子20中的一个或多个缺失;或EGFR外显子20中的一个或多个插入;或它们的任何组合。
在一些实施方案中,EGFR激活突变包括诸如S768I、L861Q和G719X(X为任何氨基酸)的一个或多个少见的EGFR激活突变。
在一些实施方案中,EGFR激活突变了可选自外显子19中的一个或多个缺失、L858R和T790M。在一些实施方案中,EGFR激活突变是外显子19中的一个或多个缺失。在一些实施方案中,EGFR激活突变是L858R。在一些实施方案中,EGFR激活突变选自外显子19中的一个或多个缺失和L858R。外显子19中的5个氨基酸缺失或EGFR中的点突变L858R可与EGFR-TKI敏感性相关联(Nakata and Gotoh,Expert Opin Ther Targets 16:771-781,2012,该文献全文以引用方式并入本文)。在由TKI敏感性EGFR突变诸如L858R或外显子19缺失驱动的肿瘤模型中,埃万妥单抗具有几种建议的作用机制(MOA),包括阻断配体结合、受体下调、下游信号传导抑制和触发免疫定向抗肿瘤活性(Commins等人,J Allergy Clin Immun 2010;125(2):S53-S72,其全文以引用方式并入本文)。
在一些实施方案中,外显子19缺失包括E746_A750del、L747_P753delinsS、E746_S752delinsV、L747_A750delinsP、L747_T751缺失、E746_P753delinsVS、E746_T751delinsA、E746_T751delinsL、L747_E749缺失、L747_K754delinsATSPE、L747_K754delinsSN、L747_S752del、L747-T751delinsP和T751-I759delinsN。
可以使用本领域已知的方法,诸如Sanger测序、下一代测序(NGS)、全外显子组测序(WES)、RNA-Seq、荧光原位杂交或免疫组织化学来检测本文所公开的任何突变的存在或不存在,该突变例如但不限于组(1)和组(2)中列出的那些。
在一些实施方案中,可使用下一代测序(NGS)检测本文所公开的生物样本中存在或不存在一个或多个突变。生物样本的非限制性示例是血液样本、血浆样本和肿瘤样本。生物样本的另一个非限制性示例是从血液或血浆样本分离的循环肿瘤DNA(ctDNA)。在此类实施方案中,一个或多个突变选自PIK3CA E545K、PIK3CA E542K/V、PIK3CA H1047R、PIK3CA扩增、如本文所述来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中的突变、如本文所述来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中的突变、KRAS G12V/C/D/X(X为除G、V、C和D以外的任何氨基酸)、KRAS扩增、BRAF V600E、BRAF扩增、CCND1扩增、CCND2扩增、CCNE1扩增、CDK4扩增、CDK6扩增、HER2扩增、HER2致癌改变、PTEN缺失、PTEN N48K、CDKN2A G101W、CDKN2B突变、ALK融合、FGFR3-TACC3融合、TPM3-NTRK1融合、RET融合、BRAF融合和其他致癌融合事件、EGFRC797S、EGFR L792H、EGFR扩增、EGFR G796S、EGFR L718X(X为任何氨基酸)、EGFR E709K、EGFR G724S、MET扩增、MET外显子14跳跃(METex14)突变,以及如本文所述的EGFR激活突变。
在一些实施方案中,本公开的方法可包括确定从受试者获得的肿瘤DNA(例如,ctDNA)中存在或不存在一个或多个突变。在一些实施方案中,本公开的方法可包括确定ctDNA中存在或不存在一个或多个突变。在一些实施方案中,肿瘤DNA(例如ctDNA)存在于从受试者分离的生物样本中。作为一个非限制性示例,生物样本是血液样本、血浆样本或肿瘤样本。在一些实施方案中,肿瘤DNA(例如ctDNA)可在突变鉴定之前从生物样本中分离。在一些实施方案中,从本文所公开的各种生物样本中的任一种获得的任何肿瘤DNA(例如,ctDNA)可以任选地从所述生物样本纯化。
在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含:特异性结合EGFR的第一结构域和特异性结合c-Met的第二结构域,其中该第一结构域包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3;并且其中结合c-Met的第二结构域包含SEQ ID NO:7的HCDR1、SEQ ID NO:8的HCDR2、SEQ ID NO:9的HCDR3、SEQ ID NO:10的LCDR1、SEQ ID NO:11的LCDR2和SEQ ID NO:12的LCDR3。在一些实施方案中,特异性结合EGFR的第一结构域包含SEQ ID NO:13的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:14的轻链可变区(VL),并且特异性结合c-Met的第二结构域包含SEQ ID NO:15的VH和SEQ ID NO:16的VL。
在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体是IgG1同种型。
在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含SEQ ID NO:17的第一重链(HC1)、SEQ ID NO:18的第一轻链(LC1)、SEQ ID NO:19的第二重链(HC2)和SEQ ID NO:20的第二轻链(LC2)。
在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量介于约1%至约15%之间的双分枝聚糖结构。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量介于约2%至约14%之间的双分枝聚糖结构。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量介于约3%至约13%之间的双分枝聚糖结构。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量介于约4%至约12%之间的双分枝聚糖结构。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量介于约5%至约11%之间的双分枝聚糖结构。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量为约1%的双分枝聚糖结构。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量为约2%的双分枝聚糖结构。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量为约3%的双分枝聚糖结构。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量为约4%的双分枝聚糖结构。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量为约5%的双分枝聚糖结构。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量为约6%的双分枝聚糖结构。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量为约7%的双分枝聚糖结构。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量为约8%的双分枝聚糖结构。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量为约9%的双分枝聚糖结构。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量为约10%的双分枝聚糖结构。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量为约11%的双分枝聚糖结构。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量为约12%的双分枝聚糖结构。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量为约13%的双分枝聚糖结构。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量为约14%的双分枝聚糖结构。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量为约15%的双分枝聚糖结构。
在一些实施方案中,本文所公开的双特异性抗EGFR/c-Met抗体可以与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)组合施用,该酪氨酸激酶抑制剂诸如但不限于表皮生长因子受体(EGFR TKI)。TKI的非限制性示例为埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、奥希替尼、拉泽替尼、波齐替尼、克里替尼、卡博替尼、卡马替尼、阿昔替尼、乐伐替尼、尼达尼布、瑞格非尼、帕唑帕尼、索拉非尼或舒尼替尼。在一些实施方案中,本文所公开的双特异性抗EGFR/c-Met可以与拉泽替尼组合施用。
治疗方法
在一个方面,本公开提供了用于基于本文所述的生物标志物策略治疗对其有需要的受试者的癌症的方法。
在一些实施方案中,治疗方法包括a)确定从所述受试者获得的肿瘤DNA中存在一个或多个突变,其中该一个或多个突变选自来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中和PIK3CA中的突变;以及b)(i)当来自所述受试者的肿瘤DNA不具有所述突变时,向受试者施用治疗有效量的联合疗法,该联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),或(ii)当来自所述受试者的肿瘤DNA具有一个或多个所述突变时,向受试者施用不包括在(i)中使用的联合疗法的癌症疗法。
在一些实施方案中,一个或多个突变还选自来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中的突变。
与RAS/RAF/MEK通路或WNT/b-catenin通路相关的突变或PIK3CA中的突变包括本领域已知的那些致病性突变。
在一些实施方案中,突变可存在于来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中,诸如但不限于FGFR3、KRAS、BRAF、ERBB2、ALK、NRAS、PDGFRA和/或RET。
在一些实施方案中,来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中的突变可包括,但不限于FGFR3融合、BRAF G469A、BRAF V600E、ERBB2拷贝数改变、ALK融合、ERBB2 I767M、ERBB2 V777L、KRAS A18V、KRAS拷贝数改变、KRAS G12X(X为任何氨基酸)、NRAS Q61R、PDGFRA拷贝数改变和RET融合。
在一些实施方案中,KRAS G12X突变是KRAS G12D、KRAS G12A、KRAS G12C和KRASG12V。
在一些实施方案中,BRAF中的突变可包括在R.Yaeger等人,TargetingAlterations in the RAF–MEK Pathway.Cancer Discov(2019)9(3):329–341中描述的那些,该文献全文以引用方式并入本文,例如V600E/K/D/R/M、P367L/S、G464V/E、L485W、N486_A489delinsK、N486_P490del、E586K、L597Q/R/S/V、T599TT/TS、T599I/K、K601E/N/T、K601_S602delinsNT、BRAF激酶复制、BRAF激酶结构域的融合、D287H、V459L、G466A/E/V、S467L、G469E、N581I/S/T、D594A/G/H/N、F595L、G596D/R。
在一些实施方案中,BRAF中的突变可包括在H.Yang等人,New Horizons in KRAS-Mutant Lung Cancer:Dawn After Darkness.Front.Oncol.(2019年9月25日)中描述的那些,该文献全文以引用方式并入本文,例如E3K、G12C/V/D/A/S/R/F、G13C/D/E/V/R、V14I、Q61L/E/H/R、F61L、L19F、D33E、T58I、A59T、A146P/V/T、C118S、A59_G60delinsGV。
在上文所述的诊断或治疗方法的一些实施方案中,其中PIK3CA中的突变包括PIK3CA E545K。
在一些实施方案中,突变可在来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中存在,诸如但不限于APC和CTNNB1。
在一些实施方案中,来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中的突变包括APCQ1469、APC R405、APC S713、CTNNB1 S33P、CTNNB1 S37C、CTNNB1 S37F和CTNNB1 S45P。
在一些实施方案中,治疗方法包括a)确定从受试者获得的肿瘤DNA(例如,循环肿瘤DNA(ctDNA))中存在一个或多个突变,其中一个或多个突变选自以下两组:(1)PIK3CAE545K、PIK3CA E542K/V、PIK3CA H1047R、PIK3CA扩增、KRAS G12V/C/D/X、KRAS扩增、BRAFV600E、BRAF扩增、CCND1扩增、CCND2扩增、CCNE1扩增、CDK4扩增、CDK6扩增、HER2扩增、HER2致癌改变、PTEN缺失、PTEN N48K、CDKN2A G101W、CDKN2B、ALK融合、FGFR3-TACC3和其他融合、RET融合、BRAF融合和其他致癌融合事件;(2)EGFR C797S、EGFR L792H、EGFR扩增、EGFRG796S、EGFR L718X(X为任何氨基酸)、EGFR E709K、EGFR G724S、MET扩增和MET外显子14跳跃(METex14)突变;以及b)(i)当来自所述受试者的肿瘤DNA(例如ctDNA)不具有来自组(1)的突变,或具有来自组(1)的一个或多个突变和来自组(2)的一个或多个突变时,向受试者施用有效量的联合疗法,该联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),或(ii)当来自所述受试者的肿瘤DNA(例如ctDNA)具有来自组(1)的一个或多个突变并且不具有来自组(2)的突变时,向受试者施用不包括在(i)中使用的联合疗法的癌症疗法。
HER2致癌改变的非限制性示例包括HER2 Y772_A775复制、HER2 L755M/S/W和HER2S310F/Y。PTEN缺失的非限制性示例包括PTEN I33del和PTEN I14del。ALK融合的非限制性示例包括SQSTM1-ALK融合和EML4-ALK融合。RET融合的非限制性示例包括CCDC6-RET融合、KIF5B-RET融合和NCOA4-RET融合。BRAF融合的非限制性示例包括在Ross等人,Int.J.Cancer:138,881–890(2016)中描述的那些,该文献全文以引用方式并入本文,诸如KIAA1549-BRAF、MKRN1-BRAF、TRIM24-BRAF、AGAP3-BRAF、ZC3HAV1-BRAF、AKAP9-BRAF、CCDC6-BRAF、AGK-BRAF、EPS15-BRAF、NUP214-BRAF、ARMC10-BRAF、BTF3L4-BRAF、GHR-BRAF、ZNF767-BRAF、CCDC91-BRAF、DYNC1I2-BRAF、ZKSCAN1-BRAF、GTF2I-BRAF、MZT1-BRAF、RAD18-BRAF、CUX1-BRAF、SLC12A7-BRAF、MYRIP-BRAF、SND1-BRAF、NUB1-BRAF、KLHL7-BRAF、TANK-BRAF、RBMS3-BRAF、STRN3-BRAF、STK35-BRAF、ETFA-BRAF、SVOPL-BRAF和JHDM1D-BRAF。其他致癌融合事件包括但不限于在Gao等人,Cell Rep.2018年4月03日;23(1):227–238.e3.的图1中公开的那些,该文献全文以引用方式并入本文。
在另一方面,本公开提供了一种用于治疗对其有需要的受试者的癌症的方法,所述方法包括a)使用免疫组织化学(IHC)测定从受试者获得的肿瘤样本中EGFR和MET的表达水平,b)基于在步骤(a)中测定的EGFR和MET的表达水平,计算联合H评分,以及c)(i)当联合H评分大于或等于400时,向受试者施用有效量的联合疗法,该联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI);(ii)当联合H评分评分小于400时,不向受试者施用(i)中使用的联合疗法或向受试者施用不包括(i)中使用的联合疗法的癌症疗法。
在另一方面,本公开提供了一种用于治疗对其有需要的受试者的癌症的方法,所述方法包括a)使用免疫组织化学(IHC)测定从受试者获得的肿瘤样本中EGFR或MET的表达水平,b)基于在步骤(a)中测定的EGFR或MET的表达水平,以0至3+的等级确定染色强度评分,以及c)(i)当染色强度评分为3+时,向受试者施用治疗有效量的联合疗法,该联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI);或(ii)当染色强度评分小于3+时,不向受试者施用(i)中使用的联合疗法或向受试者施用不包括(i)中使用的联合疗法的癌症疗法。
在一些实施方案中,该方法包括在步骤(c)中,(i)当在大于或等于5%、7.5%、10%、12.5%、15%、17.5%、20%、22.5%、25%、27.5%、30%、32.5%、35%、37.5%、40%、42.5%、45%、47.5%或50%的肿瘤样本的细胞中染色强度评分为3+时,向受试者施用治疗有效量的联合疗法;或(ii)当在少于5%、7.5%、10%、12.5%、15%、17.5%、20%、22.5%、25%、27.5%、30%、32.5%、35%、37.5%、40%、42.5%、45%、47.5%或50%的肿瘤样本的细胞中染色强度评分为3+时,不向受试者施用(i)中使用的联合疗法或向受试者施用不包括(i)中使用的联合疗法的癌症疗法。
在一个实施方案中,该方法包括在步骤(c)中,(i)当在大于或等于25%的肿瘤样本的细胞中染色强度评分为3+时,向受试者施用治疗有效量的联合疗法;或(ii)当在小于25%的肿瘤样本的细胞中染色强度评分为3+时,不向受试者施用(i)中使用的联合疗法或向受试者施用不包括(i)中使用的联合疗法的癌症疗法。
在各种实施方案中,该癌症是实体瘤、脑瘤或血液系统恶性肿瘤。在某些实施方案中,血液系统恶性肿瘤是AML、ALL、B-ALL、T-ALL或淋巴瘤。肿瘤的示例为,但不限于,软组织肿瘤(例如,淋巴瘤)、以及血液和血液形成器官的肿瘤(例如,白血病),以及实体瘤(其是在血流外的解剖部位中生长的肿瘤(例如,癌))。癌症的示例包括但不限于癌、淋巴瘤、母细胞瘤、肉瘤(例如,尤因肉瘤和其他尤因肉瘤肿瘤家族、骨肉瘤或横纹肌肉瘤)以及白血病或淋巴恶性肿瘤。此类癌症的更具体示例包括鳞状细胞癌(例如,上皮鳞状细胞癌)、腺鳞状细胞癌、肺癌(例如,包括小细胞肺癌、非小细胞肺癌、肺腺癌、肺鳞状细胞癌)、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌(例如,包括消化道癌、胰腺癌)、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、尿道癌、肝细胞癌、乳腺癌、结肠癌、直肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌或子宫癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝癌、肛门癌、阴茎癌、原发性或转移性黑色素瘤、多发性骨髓瘤和B细胞淋巴瘤、非何杰金淋巴瘤、何杰金淋巴瘤、脑癌(例如,高级胶质瘤、弥漫性桥脑胶质瘤、室管膜瘤、成神经细胞瘤或成胶质细胞瘤),以及头颈癌和相关转移瘤。肿瘤的附加示例可见于TheMerck Manual of Diagnosis and Therapy,第19版,§on Hematology and Oncology,由Merck Sharp&Dohme公司出版,2011(ISBN 978-0-911910-19-3);The Merck Manual ofDiagnosis and Therapy,第20版,§on Hematology and Oncology,由Merck Sharp&Dohme公司出版,2018(ISBN 978-0-911-91042-1)(在Merck Manuals的因特网网站上的2018数字在线版);以及SEER Program Coding and Staging Manual 2016,这些文献出于所有目的全文以引用方式并入本文。
在各种实施方案中,肿瘤选自骨肉瘤、横纹肌肉瘤、尤因肉瘤和其他尤因肉瘤家族的瘤、成神经细胞瘤、神经节母细胞瘤、结缔组织增生小圆形细胞瘤、恶性外周神经鞘瘤、滑膜肉瘤、未分化肉瘤、肾上腺皮质瘤、肝母细胞瘤、肾母细胞瘤、横纹肌肉瘤、高级胶质瘤(胶质母细胞瘤)、髓母细胞瘤、星状胶质细胞肿瘤、胶质瘤、室管膜瘤、非典型畸胎样横纹肌肉瘤、脑膜瘤、颅咽管瘤、原始神经外胚层肿瘤、弥漫性内生脑桥脑胶质瘤和其他脑瘤、急性髓细胞白血病、多发性骨髓瘤、肺癌、间皮瘤、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、前列腺癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、宫颈癌、肾癌、食管癌、卵巢癌、胰腺癌、肝细胞癌和其他肝癌、头颈癌、平滑肌肉瘤和黑素瘤。在各种实施方案中,肿瘤是实体瘤。在各种实施方案中,实体瘤是尤因肉瘤、肺腺癌、骨肉瘤、乳腺癌或前列腺癌。在某些实施方案中,肿瘤是脑瘤。在一些实施方案中,脑瘤是成胶质细胞瘤或成神经细胞瘤。
在一些实施方案中,本公开的方法可用于治疗选自以下的癌症:鳞状细胞癌、腺鳞状细胞癌、肺癌、腹膜癌、肝细胞癌、胃癌、宫颈癌、卵巢癌、肝癌、膀胱癌、尿道癌、肝细胞瘤、乳腺癌、结肠癌、结肠直肠癌、子宫内膜癌、唾液腺癌、肾癌、前列腺癌、外阴癌、甲状腺癌、肝肿瘤(hepatic carcinoma)、肛门癌、阴茎癌、皮肤癌、多发性骨髓瘤和急性淋巴细胞白血病(ALL)、急性髓细胞白血病(AML)、慢性髓细胞白血病(CML)和慢性淋巴细胞白血病(CLL)、淋巴瘤诸如霍奇金淋巴瘤(HL)和非霍奇金淋巴瘤(NHL)、滤泡性淋巴瘤、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤(CLL/SLL)、套细胞淋巴瘤(MCL)、边缘区B细胞淋巴瘤、原发性纵隔B细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、免疫母细胞性大细胞淋巴瘤、毛细胞白血病(HCL)、前体B淋巴母细胞性淋巴瘤和原发性中枢神经系统(CNS)淋巴瘤、T细胞NHL诸如前体T淋巴母细胞性淋巴瘤/白血病、外周T细胞淋巴瘤(PTCL)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、结节外自然杀伤T细胞淋巴瘤、肠病型T细胞淋巴瘤、皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤、间变性大细胞淋巴瘤、如上文所述的一种或多种白血病/淋巴瘤的混合物、脑癌以及头颈癌、胆管癌、支气管癌、脊索瘤、绒毛膜癌、上皮癌、内皮肉瘤、食管癌、尤因肉瘤、重链病、造血系统癌、免疫细胞淀粉样变性、意义未明的单克隆丙种球蛋白病、骨髓增生异常综合征、骨髓增生性疾病、原因不明骨髓化生(AMM)或骨髓纤维化(MF)、慢性特发性骨髓纤维化、骨髓增生性肿瘤、真性红细胞增多症、直肠腺癌、原发性血小板增多症、慢性嗜中性粒细胞白血病、高嗜酸性粒细胞综合征或软组织肉瘤,以及它们的转移。
在一些实施方案中,本公开的方法可用于治疗肺癌。在一些实施方案中,肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC)。
在一些实施方案中,本公开的方法可用于治疗对其有需要的受试者的癌症,其中受试者复发或者对使用一种或多种先前的抗癌疗法的治疗有耐药性。在一些实施方案中,一种或多种先前的抗癌疗法包含一种或多种EGFR TKI,其中EGFR TKI与本公开的联合疗法中使用的EGFR TKI不同。在一些实施方案中,一种或多种EGFR TKI包括奥希替尼、埃罗替尼、阿法替尼、罗西替尼、奥莫替尼或它们的任何组合。
在一些实施方案中,可用于治疗对其对其有需要的受试者的癌症的本公开的方法可包括向受试者施用有效量的联合疗法,该联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI)。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含:特异性结合EGFR的第一结构域和特异性结合c-Met的第二结构域,其中该第一结构域包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3;并且其中结合c-Met的第二结构域包含SEQ ID NO:7的HCDR1、SEQ ID NO:8的HCDR2、SEQ ID NO:9的HCDR3、SEQ ID NO:10的LCDR1、SEQ ID NO:11的LCDR2和SEQ ID NO:12的LCDR3。在一些实施方案中,特异性结合EGFR的第一结构域包含SEQ ID NO:13的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:14的轻链可变区(VL),并且特异性结合c-Met的第二结构域包含SEQ ID NO:15的VH和SEQ ID NO:16的VL。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体是IgG1同种型。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含SEQ ID NO:17的第一重链(HC1)、SEQ ID NO:18的第一轻链(LC1)、SEQ ID NO:19的第二重链(HC2)和SEQ ID NO:20的第二轻链(LC2)。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量介于约1%至约15%之间的双分枝聚糖结构。
在一些实施方案中,本文所公开的双特异性抗EGFR/c-Met抗体可以与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)组合施用,该酪氨酸激酶抑制剂诸如但不限于表皮生长因子受体(EGFR TKI)。TKI的非限制性示例为埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、奥希替尼、拉泽替尼、波齐替尼、克里替尼、卡博替尼、卡马替尼、阿昔替尼、乐伐替尼、尼达尼布、瑞格非尼、帕唑帕尼、索拉非尼或舒尼替尼。在一些实施方案中,本文所公开的双特异性抗EGFR/c-Met可以与拉泽替尼组合施用。
在一些实施方案中,本公开的方法可用于治疗对其有需要的受试者的癌症,其中所述方法包括向受试者施用癌症疗法,该癌症疗法不包括包含本文所公开的双特异性抗EGFR/c-Met双特异性抗体和EGFR TKI的联合疗法。
在一些实施方案中,一种或多种癌症疗法包括一种或多种化学治疗剂、检查点抑制剂、靶向癌症疗法或激酶抑制剂或它们的任何组合。
在一些实施方案中,激酶抑制剂是EGFR抑制剂、MET抑制剂、HER2抑制剂、HER3抑制剂、HER4抑制剂、VEGFR抑制剂或AXL抑制剂。在一些实施方案中,激酶抑制剂是EGFR抑制剂。在一些实施方案中,激酶抑制剂是MET抑制剂。在一些实施方案中,激酶抑制剂是HER2抑制剂。在一些实施方案中,激酶抑制剂是HER3抑制剂。在一些实施方案中,激酶抑制剂是HER4抑制剂。在一些实施方案中,激酶抑制剂是VEGFR抑制剂。在一些实施方案中,激酶抑制剂是AXL的制剂。
在一些实施方案中,一种或多种癌症疗法包括卡铂、紫杉醇、吉西他滨、顺铂、长春瑞滨、多西他赛、帕博西尼、克唑替尼、PD-(L)1轴抑制剂、EGFR抑制剂、MET抑制剂、HER2抑制剂、HER3抑制剂、HER4抑制剂、VEGFR抑制剂、AXL抑制剂、埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、奥希替尼、拉泽替尼、波齐替尼、克里替尼、卡博替尼、卡马替尼、阿昔替尼、乐伐替尼、尼达尼布、瑞格非尼、帕唑帕尼、索拉非尼或舒尼替尼或它们的任何组合。示例性PD-(L)1轴抑制剂是结合PD-1的抗体(诸如纳武单抗派姆单抗信迪利单抗、西米普利单抗/>的黎波里单抗(tripolibamab)、替雷利珠单抗、斯巴达珠单抗、卡瑞利珠单抗、多塔利单抗、杰诺单抗或西利单抗)或结合PD-L1的抗体(诸如PD-L1抗体是恩沃利单抗、阿替利珠单抗度伐鲁单抗/>和阿维鲁单抗/>)。市售抗体可经由授权分销商或药房购买。小分子的氨基酸序列结构可以见于由CAS登记公司提交的USAN和/或INN。
在一些实施方案中,不包括本公开的联合疗法的癌症疗法可以是铂类化学疗法,诸如但不限于卡铂、顺铂或它们的组合。
在一些实施方案中,本公开的方法可用于治疗对其有需要的受试者的癌症,其中受试者未接受过化学疗法。
在一些实施方案中,本公开的方法可用于治疗对其有需要的受试者的癌症,其中受试者具有至少一个EGFR激活突变。EGFR激活突变的非限制性示例是外显子19缺失、L858R和T790M。
施用
双特异性抗EGFR/c-Met抗体可以在药学上可接受的载剂中施用。“载剂”是指本发明抗体与之一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。此类媒介物可以是液体,诸如水和油,包括来源于石油、动物、植物的油或合成的那些油,诸如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。例如,0.4%盐水和0.3%甘氨酸可用于配制双特异性抗EGFR/c-Met抗体。这些溶液是无菌的,并且通常不含颗粒物。它们可通过常规的公知灭菌技术(例如过滤)进行灭菌。对于肠胃外施用,载剂可包括无菌水,并且可添加其他赋形剂以增加溶解度或防腐性。注射用混悬剂或溶液剂还可利用水基载剂连同合适的添加剂来制备。包含其他人蛋白(例如,人血清白蛋白)在内的合适的媒介物和配制物例如在例如Remington:The Science and Practiceof Pharmacy,第21版,Troy,D.B.编辑,Lipincott Williams和Wilkins,Philadelphia,PA2006年,第5部分,Pharmaceutical Manufacturing第691-1092页(特别参见第958-989页)中有所描述。
施用方式可以是将双特异性抗EGFR-c-Met抗体递送至宿主的任何合适的途径,诸如胃肠外施用,例如真皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内或皮下、肺部、经粘膜(口腔、鼻内、阴道内、直肠),使用片剂、胶囊、溶液、粉末、凝胶、颗粒形式的制剂;以及包含在注射器、植入装置、渗透泵、盒、微型泵中;或技术人员所理解的本领域熟知的其他方式。可通过例如以下方式实现位点特异性施用:瘤内、胃肠外、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、颈管内、胃内、肝内、心脏内、骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、血管内、膀胱内、病灶内、阴道、直肠、口腔、舌下、鼻内或经皮递送。
在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体静脉内施用。
在一些实施方案中,将双特异性抗EGFR/c-Met抗体皮下或真皮内施用于受试者。双特异性抗-EGFR/c-Met抗体可以以足以在受试者中实现治疗效果的剂量皮下或真皮内施用。
在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体以介于约140mg到约2240mg之间的剂量施用。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体以介于约140mg到约1750mg之间的剂量施用。
一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg、约400mg、约410mg、约420mg、约430mg、约440mg、约450mg、约460mg、约470mg、约480mg、约490mg、约500mg、约510mg、约520mg、约530mg、约540mg、约550mg、约560mg、约570mg、约580mg、约590mg、约600mg、约610mg、约620mg、约630mg、约640mg、约650mg、约660mg、约670mg、约680mg、约690mg、约700mg、约710mg、约720mg、约730mg、约740mg、约750mg、约760mg、约770mg、约780mg、约790mg、约800mg、约810mg、约820mg、约830mg、约840mg、约850mg、约860mg、约870mg、约880mg、约890mg、约900mg、约910mg、约920mg、约930mg、约940mg、约950mg、约960mg、约970mg、约980mg、约990mg、约1000mg、约1010mg、约1020mg、约1030mg、约1040mg、约1050mg、约1060mg、约1070mg、约1080mg、约1090mg、约1100mg、约1110mg、约1120mg、约1130mg、约1140mg、约1150mg、约1160mg、约1170mg、约1180mg、约1190mg、约1200mg、约1210mg、约1220mg、约1230mg、约1240mg、约1250mg、约1260mg、约1270mg、约1280mg、约1290mg、约1300mg、约1310mg、约1320mg、约1330mg、约1340mg、约1350mg、约1360mg、约1370mg、约1380mg、约1390mg、约1400mg、约1410mg、约1420mg、约1430mg、约1440mg、约1450mg、约1460mg、约1470mg、约1480mg、约1490mg、约1500mg、约1510mg、约1520mg、约1530mg、约1540mg、约1550mg、约1560mg、约1570mg、约1575mg、约1580mg、约1590mg、约1600mg、约1610mg、1620mg、约1630mg、约1640mg、约1650mg、约1660mg、约1670mg、约1680mg、约1690mg、约1700mg、约1710mg、约1720mg、约1730mg、约1740mg、约1750mg、约1760mg、约1770mg、约1780mg、约1790mg、约1800mg、约1810mg、约1820mg、约1830mg、约1840mg、约1850mg、约1860mg、约1870mg、约1880mg、1890mg、约1900mg、约1910mg、约1920mg、约1930mg、约1940mg、约1950mg、约1960mg、约1970mg、约1980mg、约1990mg、约2000mg、2100mg、2110mg、2120mg、2130mg、2140mg、2150mg、2160mg、2170mg、2180mg、2190mg、2200mg、2210mg、2220mg、2230mg、2240mg、2250mg、或2260mg的剂量施用。
在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约350mg、约700mg、约1050mg或约1400mg的剂量施用。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约350mg的剂量施用。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约700mg的剂量施用。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约750mg的剂量施用。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约800mg的剂量施用。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约850mg的剂量施用。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约900mg的剂量施用。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约950mg的剂量施用。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约1000mg的剂量施用。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约1050mg的剂量施用。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约1100mg的剂量施用。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约1150mg的剂量施用。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约1200mg的剂量施用。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约1250mg的剂量施用。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约1300mg的剂量施用。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约1350mg的剂量施用。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约1400mg的剂量施用。
在一些实施方案中,如果受试者具有小于80kg的体重,则以1050mg的剂量施用双特异性抗EGFR/c-Met抗体。在一些实施方案中,如果受试者具有大于或等于80kg的体重,则以1400mg的剂量施用双特异性抗EGFR/c-Met抗体。
在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体每周施用一次。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体每周一次施用约1050mg。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体每周一次施用约1400mg。
在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体每两周施用一次。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体每两周一次施用约1050mg。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体每两周一次施用约1400mg。
在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体每周施用两次。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体每周施用一次。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体每两周施用一次。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体每三周施用一次。在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体每四周施用一次。
在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体每周两次、每周一次、两周一次、三周一次或四周一次施用。
在一些实施方案中,本文所公开的双特异性抗EGFR/c-Met抗体可以与酪氨酸激酶抑制剂(TKI)组合施用,该酪氨酸激酶抑制剂例如但不限于表皮生长因子受体(EGFR TKI)。TKI的非限制性示例为埃罗替尼、吉非替尼、拉帕替尼、凡德他尼、阿法替尼、奥希替尼、拉泽替尼、波齐替尼、克里替尼、卡博替尼、卡马替尼、阿昔替尼、乐伐替尼、尼达尼布、瑞格非尼、帕唑帕尼、索拉非尼或舒尼替尼。在一些实施方案中,EGFR TKI是拉泽替尼。
对于联合疗法,EGFR TKI可使用推荐剂量和EGFR TKI的剂量来施用。
施用方式可以是使用以片剂、胶囊、溶液、粉末、凝胶、颗粒形式的制剂将EGFR TKI递送至宿主的任何合适的途径,诸如胃肠外施用,例如真皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内或皮下、肺部、经粘膜(口腔、鼻内、阴道内、直肠);以及包含在注射器、植入装置、渗透泵、盒、微型泵中;或技术人员所理解的本领域熟知的其他方式。可通过例如以下方式实现位点特异性施用:瘤内、胃肠外、支气管内、腹内、囊内、软骨内、腔内、体腔内、小脑内、脑室内、结肠内、颈管内、胃内、肝内、心脏内、骨内、骨盆内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、肺内、直肠内、肾内、视网膜内、脊柱内、滑膜内、胸内、子宫内、血管内、膀胱内、病灶内、阴道、直肠、口腔、舌下、鼻内或经皮递送。
在一些实施方案中,可将拉泽替尼递送至受试者的合适途径的施用模式可为口服施用。
在一些实施方案中,EGFR TKI以约10mg至约400mg的剂量施用。在一些实施方案中,EGFR TKI以约20mg至约320mg的剂量施用。在一些实施方案中,EGFR TKI以约50mg至约300mg的剂量施用。在一些实施方案中,EGFR TKI以约100mg至约300mg的剂量施用。在一些实施方案中,EGFR TKI以约150mg至约280mg的剂量施用。在一些实施方案中,EGFR TKI以约200mg至约250mg的剂量施用。在一些实施方案中,EGFR TKI以约220mg至约250mg的剂量施用。
在一些实施方案中,EGFR TKI以约20mg、约50mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg或约400mg的剂量施用。在一些实施方案中,EGFR TKI以约240mg的剂量施用。
在一些实施方案中,EGFR TKI每日施用。在一些实施方案中,EGFR TKI每周施用两次。在一些实施方案中,EGFR TKI每周施用一次。在一些实施方案中,拉泽替尼每两周施用一次。在一些实施方案中,拉泽替尼每三周施用一次。在一些实施方案中,EGFR TKI每四周施用一次。
在一些实施方案中,本文所公开的双特异性抗-EGFR/c-Met抗体可以与拉泽替尼组合施用,其可以使用本文所公开的剂量和剂型中的任一种施用。在一些实施方案中,拉泽替尼以约10mg至约400mg的剂量施用。在一些实施方案中,拉泽替尼以约20mg至约320mg的剂量施用。在一些实施方案中,拉泽替尼以约20mg、约50mg、约100mg、约110mg、约120mg、约130mg、约140mg、约150mg、约160mg、约170mg、约180mg、约190mg、约200mg、约210mg、约220mg、约230mg、约240mg、约250mg、约260mg、约270mg、约280mg、约290mg、约300mg、约310mg、约320mg、约330mg、约340mg、约350mg、约360mg、约370mg、约380mg、约390mg或约400mg的剂量施用。在一些实施方案中,拉泽替尼以约240mg的剂量施用。
在一些实施方案中,本文所公开的双特异性抗-EGFR/c-Met抗体可以以本文所公开的这些剂量和剂型中的任一种与拉泽替尼组合施用,其可以以本文所公开的这些剂量和剂型中的任一种施用。作为一个非限制性示例,700mg埃万妥单抗可与240mg拉泽替尼组合施用。作为一个非限制性示例,1050mg埃万妥单抗可与240mg拉泽替尼组合施用。作为一个非限制性示例,1050mg埃万妥单抗可与240mg拉泽替尼组合施用。作为一个非限制性示例,1400mg埃万妥单抗可与240mg拉泽替尼组合施用。
在一些实施方案中,本文所公开的双特异性抗EGFR/c-Met可以与拉泽替尼组合施用,其中拉泽替尼每日、每隔一日、每周两次或每周一次施用。在一些实施方案中,本文所公开的双特异性抗EGFR/c-Met可以与拉泽替尼组合施用,其中每日施用拉泽替尼。在一些实施方案中,本文所公开的双特异性抗EGFR/c-Met可以与拉泽替尼组合施用,其中口服施用拉泽替尼。
在一些实施方案中,包含双特异性抗EGFR/c-Met双特异性抗体和EGFR TKI的联合疗法可进一步包括一种或多种其他抗癌疗法。
在一些实施方案中,本公开的方法包括向受试者施用癌症疗法,该癌症疗法不包括包含本文所公开的双特异性抗EGFR/c-Met双特异性抗体和EGFR TKI的联合疗法。在一些实施方案中,癌症疗法可包括本文所述的那些疗法中的任何一种。作为一个非限制性示例,可在本公开的方法中施用的癌症疗法可包括任意数量的各种铂类化学疗法或它们的组合。作为一个非限制性示例,铂类化学疗法包括卡铂、顺铂或它们的组合。
可在本公开的方法中施用的其他抗癌疗法可包括本领域技术人员已知的化学治疗剂药物或其他抗癌治疗剂中的任何一种或多种。化学治疗剂是可用于治疗癌症的化学化合物,并且包括生长抑制剂或其他细胞毒性剂,并且包括烷基化剂、抗代谢药、抗微管抑制剂、拓扑异构酶抑制剂、受体酪氨酸激酶抑制剂、血管生成抑制剂等。化学治疗剂的示例包括:烷基化剂,诸如噻替哌和环磷酰胺烷基磺酸盐,诸如白消安、硫丹和嗪消安;氮丙啶,诸如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、麦曲多巴(meturedopa)和尤利多巴(uredopa);乙撑亚胺和甲基蜜胺,包括六甲蜜胺、三乙撑蜜胺、三乙撑磷酰胺(triethylenephosphoramide)、三乙撑硫代磷酰胺(triethylenethiophosphoramide)和三羟甲蜜胺(trimethylomelamine);氮芥(nitrogen mustards),诸如苯丁酸氮芥、萘氮芥(chlornaphazine)、胆磷酰胺(cholophosphamide)、雌莫司汀(estramustine)、异环磷酰胺、双氯乙基甲胺、盐酸氧氮芥(mechlorethamine oxide hydrochloride)、美法仑、新氮芥(novembichin)、苯芥胆甾醇(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfamide)、尿嘧啶氮芥(uracil mustard);亚硝脲(nitrosoureas),诸如卡莫司汀、氯脲霉素、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)、雷莫司汀(ranimnustine);抗生素,诸如阿克拉霉素(aclacinomysins)、放线菌素、氨茴霉素(anthramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素、放线菌素(cactinomycin)、加利车霉素(calicheamicin)、carabicin、洋红霉素(carminomycin)、嗜癌霉素(carzinophilin)、色霉素、更生霉素、柔红霉素、地托比星(detorubicin)、6-二氮-5-氧-L-正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、依索比星、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素类(mitomycins)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、potfiromycin、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲霉素、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin);抗代谢药,诸如甲氨蝶呤和5-FU;叶酸类似物,诸如二甲叶酸(denopterin)、甲氨蝶呤、蝶罗呤(pteropterin)、三甲曲沙(trimetrexate);嘌呤类似物,诸如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤;嘧啶类似物,诸如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-氮尿苷(azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷、双脱氧尿苷(dideoxyuridine)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷;雄激素类,诸如卡鲁睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolone propionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯(testolactone);抗肾上腺类,诸如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦(trilostane);叶酸补充剂,诸如亚叶酸(frolinic acid);醋葡醛内酯(aceglatone);醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside);氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid);安吖啶;bestrabucil;比生群(bisantrene);依达曲沙;地磷酰胺(defofamide);地美可辛(demecolcine);地吖醌;elfornithine;依利醋铵(elliptiniumacetate);依托格鲁(etoglucid);硝酸镓;羟基脲;香菇多糖(lentinan);氯尼达明(lonidamine);米托胍腙(mitoguazone);米托蒽醌;莫哌达醇(mopidanmol);二胺硝吖啶(nitrarine);喷司他丁(pentostatin);蛋氨氮芥(phenamet);吡柔比星(pirarubicin);鬼臼酸(podophyllinic acid);2-乙基酰肼;丙卡巴肼;/>雷佐生(razoxane);西佐喃(sizofiran);螺旋锗(spirogermanium);细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid);三亚胺醌(triaziquone);2,2′,2″-三氯三乙胺;乌拉坦(urethan);长春地辛;达卡巴嗪;甘露莫司汀(mannomustine);二溴甘露醇(mitobronitol);二溴卫矛醇(mitolactol);哌泊溴烷(pipobroman);gacytosine;阿糖胞苷(arabinoside)(“Ara-C”);环磷酰胺;噻替哌;新型紫杉类或紫杉烷家族的成员,诸如紫杉醇(/>多西他赛/>)及其类似物;苯丁酸氮芥;吉西他滨;6-硫鸟嘌呤;巯嘌呤;甲氨蝶呤;铂类似物,诸如顺铂和卡铂;长春碱;铂;依托泊苷(VP-16);异环磷酰胺;丝裂霉素C;米托蒽醌;长春新碱;长春瑞滨;去甲长春碱;诺安托(novantrone);替尼泊苷;道诺霉素;氨基蝶呤(aminopterin);希罗达;伊本膦酸盐(ibandronate);CPT-11;拓扑异构酶抑制剂RFS2000;二氟甲基鸟氨酸(DMFO);视黄酸;埃斯波霉素(esperamicins);卡培他滨;受体酪氨酸激酶和/或血管生成的抑制剂,包括索拉非尼/>舒尼替尼/>帕唑帕尼(VOTRIENTTM)、托西尼布(PALLADIATM)、凡德他尼(ZACTIMATM)、西地尼布/>瑞格非尼(BAY 73-4506)、阿昔替尼(AG013736)、来他替尼(CEP-701)、埃罗替尼/>吉非替尼阿法替尼(BIBW 2992)、拉帕替尼/>来那替尼(HKI-272)等,以及以上物质中的任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。该定义中还包括用于调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素剂,诸如抗雌激素药,包括例如他莫昔芬、雷洛昔芬、芳香化酶抑制4(5)-咪唑、4-羟基他莫昔芬、曲沃昔芬、keoxifene、LY 117018、奥那司酮和托瑞米芬/>和抗雄激素药,诸如氟他胺、尼鲁米特、比卡鲁胺、亮丙瑞林和戈舍瑞林;以及以上中的任一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。其他常规的细胞毒性化学化合物如在Wiemann等人,1985,in Medical Oncology(Calabresi等人编辑),第10章,McMillan Publishing中所公开的那些,也适用于本发明的方法。
用于本公开的方法中的双特异性抗EGFR/c-Met抗体的产生
可以用于本公开的方法中的示例性双特异性抗EGFR/c-Met抗体是埃万妥单抗。埃万妥单抗或JNJ-61186372(JNJ-372)是美国专利9,593,164号中描述的一种IgG1抗EGFR/c-Met双特异性抗体,该文献全文以引用方式并入本文。埃万妥单抗以如下氨基酸序列为特征:
EGFR结合臂
>SEQ ID NO:1(HCDR1,EGFR结合臂)
TYGMH
>SEQ ID NO:2(HCDR2,EGFR结合臂)
VIWDDGSYKYYGDSVKG
>SEQ ID NO:3(HCDR3,EGFR结合臂)
DGITMVRGVMKDYFDY
>SEQ ID NO:4(LCDR1,EGFR结合臂)
RASQDISSALV
>SEQ ID NO:5(LCDR2,EGFR结合臂)
DASSLES
>SEQ ID NO:6(LCDR3,EGFR结合臂)
QQFNSYPLT
>SEQ ID NO:7(HCDR1,c-Met结合臂)
SYGIS
>SEQ ID NO:8(HCDR2,c-Met结合臂)
WISAYNGYTNYAQKLQG
>SEQ ID NO:9(HCDR3,c-Met结合臂)
DLRGTNYFDY
>SEQ ID NO:10(LCDR1,c-Met结合臂)
RASQGISNWLA
>SEQ ID NO:11(LCDR2,c-Met结合臂)
AASSLLS
>SEQ ID NO:12(LCDR3,c-Met结合臂)
QQANSFPIT
>SEQ ID NO:13(VH,EGFR结合臂)
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWDDGSYKYYGDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGITMVRGVMKDYFDYWGQGTLVTVSS
>SEQ ID NO:14(VL,EGFR结合臂)
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISSALVWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSESGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPLTFGGGTKVEIK
>SEQ ID NO:15(VH,c-Met结合臂)
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCETSGYTFTSYGISWVRQAPGHGLEWMGWISAYNGYTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDLRGTNYFDYWGQGTLVTVSS
>SEQ ID NO:16(VL,c-Met结合臂)
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISNWLAWFQHKPGKAPKLLIYAASSLLSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPITFGQGTRLEIK
>SEQ ID NO:17HC1
QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVRQAPGKGLEWVAVIWDDGSYKYYGDSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARDGITMVRGVMKDYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFLLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
>SEQ ID NO:18LC1
AIQLTQSPSSLSASVGDRVTITCRASQDISSALVWYQQKPGKAPKLLIYDASSLESGVPSRFSGSESGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQFNSYPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
>SEQ ID NO:19HC2
QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCETSGYTFTSYGISWVRQAPGHGLEWMGWISAYNGYTNYAQKLQGRVTMTTDTSTSTAYMELRSLRSDDTAVYYCARDLRGTNYFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
>SEQ ID NO:20LC2
DIQMTQSPSSVSASVGDRVTITCRASQGISNWLAWFQHKPGKAPKLLIYAASSLLSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDFATYYCQQANSFPITFGQGTRLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含:特异性结合EGFR的第一结构域和特异性结合c-Met的第二结构域,其中该第一结构域包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3;并且第二结构域包含SEQ IDNO:7的HCDR1、SEQ ID NO:8的HCDR2、SEQ ID NO:9的HCDR3、SEQ ID NO:10的LCDR1、SEQ IDNO:11的LCDR2和SEQ ID NO:12的LCDR3。
在一些实施方案中,特异性结合EGFR的第一结构域包含SEQ ID NO:13的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:14的轻链可变区(VL),并且特异性结合c-Met的第二结构域包含SEQID NO:15的VH和SEQ ID NO:16的VL。
在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体是IgG1同种型。
在一些实施方案中,双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含SEQ ID NO:17的第一重链(HC1)、SEQ ID NO:18的第一轻链(LC1)、SEQ ID NO:19的第二重链(HC2)和SEQ ID NO:20的第二轻链(LC2)。
在一个实施方案中,该双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含一个或多个Fc沉默突变。
在一个实施方案中,该一个或多个Fc沉默突变降低与Fcγ受体的亲和力。
在一个实施方案中,该一个或多个Fc沉默突变包括V234A/G237A/P238S/H268A/V309L/A330S/P331S。
在一个实施方案中,该双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量介于约1%至约15%之间的双分枝聚糖结构。岩藻糖含量减小的抗体可以使用所报告的用于引起带有双分枝复合物型Fc低聚糖的相对较高去岩藻糖基化抗体的成功表达的不同方法制成,这些方法诸如控制培养物渗透压(Konno等人,Cytotechnology 64(:249-65,2012)、应用变体CHO细胞系Lec13作为宿主细胞系(Shields等人,J Biol Chem 277:26733-26740,2002)、应用变体CHO细胞系EB66作为宿主细胞系(Olivier等人,MAbs;2(4),2010;印刷出版前的电子版;PMID:20562582)、应用大鼠杂交瘤细胞系YB2/0作为宿主细胞系(Shinkawa等人,J BiolChem 278:3466-3473,2003)、引入特异性针对α1,6-岩藻糖基转移酶(FUT8)基因的小干扰RNA(Mori等人,Biotechnol Bioeng88:901-908,2004),或共表达β-1,4-N-乙酰葡糖胺基转移酶III和高尔基体α-甘露糖苷酶II或强效α-甘露糖苷酶I抑制剂几夫碱(Ferrara等人,JBiol Chem281:5032-5036,2006,Ferrara等人,Biotechnol Bioeng 93:851-861,2006;Xhou等人,Biotechnol Bioeng 99:652-65,2008)。通常,降低抗体的聚糖中的岩藻糖含量增强了抗体介导的细胞毒性(ADCC)。
可公开获得的其他双特异性抗EGFR/c-Met抗体也可以用于本公开的方法中,只要当与埃万妥单抗相比时,它们表现出类似的特性,如美国专利9,593,164号中所描述。可用于本发明的方法中的双特异性抗EGFR/c-Met抗体也可通过将可公开获得的EGFR结合VH/VL结构域和c-Met结合VH/VL结构域联合并测试所得双特异性抗体的如美国专利9,593,164号中所述的特征来产生。
于本公开的方法中的双特异性抗EGFR/c-Met抗体可例如使用两个单特异性二价抗体之间的Fab臂交换(或半分子交换)通过下列方式产生:在每个半分子中的重链CH3交界处引入取代以促成在体外无细胞环境中或使用共表达形成具有不同特异性的两个抗体半分子的异源二聚体。Fab臂交换反应是二硫键异构化反应和CH3结构域解离-缔合的结果。亲本单特异性抗体的铰链区中的重链二硫键被还原。亲本单特异性抗体之一的所得游离半胱氨酸与第二亲本单特异性抗体分子的半胱氨酸残基形成重链间二硫键,同时亲本抗体的CH3结构域通过解离-缔合而释放和重新形成。可将Fab臂的CH3结构域改造成促成异源二聚化而非同源二聚化。所得产物是具有各自结合不同的表位(即EGFR上的表位和c-Met上的表位)的两个Fab臂或半分子的双特异性抗体。例如,本发明的双特异性抗体可使用国际专利公布WO2011/131746号中描述的技术来生成。在IgG1抗体的情况中,可使用一条重链中的突变F405L和另一条重链中的K409R。对于IgG2抗体,可使用具有F405L和R409K取代的野生型IgG2和IgG2抗体。对于IgG4抗体,可使用具有F405L和R409K取代的野生型IgG4和IgG4抗体。为了产生双特异性抗体,将第一单特异性二价抗体和第二单特异性二价抗体工程化以在Fc区中具有前述突变,在足以允许铰链区中的半胱氨酸发生二硫键异构化的还原条件下将抗体一起温育;从而通过Fab臂交换生成双特异性抗体。温育条件最理想地可恢复到非还原条件。可使用的示例性还原剂为2-巯基乙胺(2-MEA)、二硫苏糖醇(DTT)、二硫赤藓糖醇(DTE)、谷胱甘肽、三(2-羧乙基)膦(TCEP)、L-半胱氨酸和β-巯基乙醇。例如,可使用如下条件:在至少25mM 2-MEA的存在下或至少0.5mM二硫苏糖醇的存在下,在5-8的pH例如pH7.0或pH7.4,至少20℃的温度下,温育至少90分钟。
用于本公开的方法中的双特异性抗EGFR/c-Met抗体也可使用诸如杵臼(Knob-in-Hole)(Genentech)、CrossMAbs(Roche)和静电匹配(Chugai,Amgen,NovoNordisk,Oncomed)、LUZ-Y(Genentech)、Strand Exchange工程化Domain body(SEEDbody)(EMDSerono)和Biclonic(Merus)的设计产生。
在“杵臼”策略(参见,例如国际公开第WO 2006/028936号)中,在人IgG中形成CH3结构域的交界的选定氨基酸可在影响CH3结构域相互作用的位置处突变,从而促进异源二聚体形成。将具有小侧链(臼)的氨基酸引入特异性地结合第一抗原的抗体的重链中,并将具有大侧链(杵)的氨基酸引入特异性地结合第二抗原的抗体的重链中。在两种抗体共表达后,由于具有“臼”的重链与具有“杵”的重链的优先相互作用而形成异源二聚体。形成杵和臼的示例性CH3取代对(表示为第一重链的第一CH3结构域中的修饰位置/第二重链的第二CH3结构域中的修饰位置)为:T366Y/F405A、T366W/F405W、F405W/Y407A、T394W/Y407T、T394S/Y407A、T366W/T394S、F405W/T394S和T366W/T366S_L368A_Y407V。
除利用“杵臼”策略促进Fab壁交换之外,CrossMAb技术还利用一个半臂中的CH1/CL结构域更换,以确保所得的双特异性抗体正确的轻链配对(参见例如美国专利8,242,247号)。
可使用其他交换策略如下产生本发明的全长双特异性抗体:在双特异性抗体的一个或两个臂中,在重链与轻链之间或重链之内交换可变结构域或恒定结构域、或这两种结构域。这些交换包括例如VH-CH1与VL-CL、VH与VL、CH3与CL以及CH3与CH1,如在国际专利公布WO2009/080254号、WO2009/080251号、WO2009/018386号和WO2009/080252号中有所描述。
还可使用其他策略,诸如通过在一个CH3表面取代带正电荷的残基并在第二CH3表面取代带负电荷的残基使用静电相互作用促进重链异源二聚化,如美国专利公布US2010/0015133号;美国专利公布US2009/0182127号;美国专利公布US2010/028637号或美国专利公布US2011/0123532号中所述。在其他策略中,可通过下面的取代(表示为第一重链的第一CH3结构域中的修饰位置/第二重链的第二CH3结构域中的修饰位置)促进异源二聚化:L351Y_F405A_Y407V/T394W、T366I_K392M_T394W/F405A_Y407V、T366L_K392M_T394W/F405A_Y407V、L351Y_Y407A/T366A_K409F、L351Y_Y407A/T366V_K409F、Y407A/T366A_K409F或T350V_L351Y_F405A_Y407V/T350V_T366L_K392L_T394W,如美国专利公开US2012/0149876号或美国专利公布US2013/0195849号中所述。
SEEDbody技术可用于产生本发明的双特异性抗体。SEEDbody在其恒定域中具有所选择的经IgA残基取代的IgG残基,以促进异源二聚化,如在美国专利US20070287170号中有所描述。
通常使用标准方法以DNA水平到分子水平(诸如抗体的恒定域)上进行突变。
试剂盒
本发明还提供试剂盒,其包含用于确定本文所述的一种或多种生物标志物的存在或水平的一种或多种试剂中的任一种。试剂盒可用于治疗用途和/或用作诊断试剂盒。
试剂盒可包含一个或多个其他元件,包括:包装;使用说明;其他试剂,例如标记、治疗剂、或者可用于使抗体与标记或治疗剂螯合或以其他方式偶联的药剂、或辐射防护组合物;用于准备施用抗体的装置或其他材料;药学上可接受的载剂;以及用于向受试者施用的装置或其他材料。
在一些实施方案中,本公开的试剂盒包含一种或多种用于确定本文所述的任何一个或多个突变存在的试剂,该突变诸如但不限于来自患有癌症(例如肺癌)的受试者的肿瘤DNA的突变。在一些实施方案中,肿瘤DNA是循环肿瘤DNA(ctDNA)。
试剂盒可用于检测突变的存在。突变的非限制性示例为PIK3CA E545K、PIK3CAE542K/V、PIK3CA H1047R、PIK3CA扩增、如本文所述来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中的突变、如本文所述来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中的突变、KRAS G12V/C/D/X(X为除G、V、C和D以外的任何氨基酸)、KRAS扩增、BRAF V600E、BRAF扩增、CCND1扩增、CCND2扩增、CCNE1扩增、CDK4扩增、CDK6扩增、HER2扩增、HER2致癌改变、PTEN缺失、PTENN48K、CDKN2A G101W、CDKN2B突变、ALK融合、FGFR3-TACC3和其他融合(例如TPM3-NTRK1融合)、RET融合、BRAF融合和其他致癌融合事件、EGFR C797S、EGFR L792H、EGFR扩增、EGFRG796S、EGFR L718X(X为任何氨基酸)、EGFR E709K、EGFR G724S、MET扩增和MET外显子14跳跃(METex14)突变。
在一些实施方案中,来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中的突变包括FGFR3融合、BRAF G469A、BRAF V600E、ERBB2拷贝数改变、ALK融合、ERBB2 I767M、ERBB2 V777L、KRAS A18V、KRAS拷贝数改变、KRAS G12X(X为任何氨基酸)、NRAS Q61R、PDGFRA拷贝数改变和RET融合。在一些实施方案中,KRAS G12X突变是KRAS G12D、KRAS G12A、KRAS G12C和KRASG12V。
在一些实施方案中,来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中的突变包括APCQ1469、APC R405、APC S713、CTNNB1 S33P、CTNNB1 S37C、CTNNB1 S37F和CTNNB1 S45P。
HER2致癌改变的非限制性示例包括HER2 Y772_A775复制、HER2 L755M/S/W和HER2S310F/Y。PTEN缺失的非限制性示例包括PTEN I33del和PTEN I14del。ALK融合的非限制性示例包括SQSTM1-ALK融合和EML4-ALK融合。RET融合的非限制性示例包括CCDC6-RET融合、KIF5B-RET融合和NCOA4-RET融合。BRAF融合的非限制性示例包括在Ross等人,Int.J.Cancer:138,881–890(2016)中描述的那些,该文献全文以引用方式并入本文,诸如KIAA1549-BRAF、MKRN1-BRAF、TRIM24-BRAF、AGAP3-BRAF、ZC3HAV1-BRAF、AKAP9-BRAF、CCDC6-BRAF、AGK-BRAF、EPS15-BRAF、NUP214-BRAF、ARMC10-BRAF、BTF3L4-BRAF、GHR-BRAF、ZNF767-BRAF、CCDC91-BRAF、DYNC1I2-BRAF、ZKSCAN1-BRAF、GTF2I-BRAF、MZT1-BRAF、RAD18-BRAF、CUX1-BRAF、SLC12A7-BRAF、MYRIP-BRAF、SND1-BRAF、NUB1-BRAF、KLHL7-BRAF、TANK-BRAF、RBMS3-BRAF、STRN3-BRAF、STK35-BRAF、ETFA-BRAF、SVOPL-BRAF和JHDM1D-BRAF。其他致癌融合事件包括但不限于在Gao等人,Cell Rep.2018年4月03日;23(1):227–238.e3.的图1中公开的那些,该文献全文以引用方式并入本文。
在另一方面,本文提供了一种诊断试剂盒,该诊断试剂盒包含(i)用于确定来自患有癌症的受试者的肿瘤DNA中存在一个或多个突变的一种或多种试剂,以及(ii)任选的包装和/或使用说明书,其中一个或多个突变选自来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中的突变和PIK3CA中的突变。在一些实施方案中,来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因是FGFR3、KRAS、BRAF、ERBB2、ALK、NRAS、PDGFRA和/或RET。在一些实施方案中,来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中的突变包括FGFR3融合、BRAF G469A、BRAF V600E、ERBB2拷贝数改变、ALK融合、ERBB2 I767M、ERBB2 V777L、KRAS A18V、KRAS拷贝数改变、KRAS G12X(X为任何氨基酸)、NRAS Q61R、PDGFRA拷贝数改变和RET融合。在一些实施方案中,KRAS G12X突变是KRAS G12D、KRAS G12A、KRAS G12C和KRAS G12V。在一些实施方案中,PIK3CA中的突变包括PIK3CA E545K。
在上文所述的试剂盒的一些实施方案中,一个或多个突变还选自来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中的突变。在一些实施方案中,来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因是APC和CTNNB1。在一些实施方案中,来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中的突变包括APC Q1469、APC R405、APC S713、CTNNB1 S33P、CTNNB1 S37C、CTNNB1S37F和CTNNB1 S45P。
在一些方面,试剂盒可以是诊断试剂盒,其中诊断试剂盒包含(i)用于确定来自患有癌症的受试者的肿瘤DNA(例如,循环肿瘤DNA(ctDNA))中存在一个或多个突变的一种或多种试剂,以及(ii)任选的包装和/或使用说明书,其中一个或多个突变选自选自以下两组:(1)PIK3CA E545K、PIK3CA E542K/V、PIK3CA H1047R、PIK3CA扩增、KRAS G12V/C/D/X(X为除G、V、C和D以外的任何氨基酸)、KRAS扩增、BRAF V600E、BRAF扩增、CCND1扩增、CCND2扩增、CCNE1扩增、CDK4扩增、CDK6扩增、HER2扩增、HER2致癌改变、PTEN缺失、PTEN N48K、CDKN2A G101W、CDKN2B突变、ALK融合、FGFR3-TACC3和其他融合(例如,TPM3-NTRK1融合)、RET融合、BRAF融合和其他致癌融合事件;以及(2)EGFR C797S、EGFR L792H、EGFR扩增、EGFRG796S、EGFR L718X(X为任何氨基酸)、EGFR E709K、EGFR G724S、MET扩增和MET外显子14跳跃(METex14)突变。在一些实施方案中,ctDNA可存在于从受试者分离的生物样本中。生物样本可以是本公开的任何生物样本,诸如但不限于血液样本或血浆样本。在一些实施方案中,肿瘤DNA可存在于从受试者分离的肿瘤样本中。
在一些实施方案中,诊断试剂盒还可包含用于从来自受试者的生物样本纯化肿瘤DNA(例如,ctDNA)的一种或多种试剂。在一些实施方案中,一种或多种试剂可以与测序技术(例如,下一代测序(NGS))一起使用以确定如本文所公开的一个或多个突变。
在某些方面,提供了诊断试剂盒,其中所述诊断试剂盒包含(i)用于测定来自患有癌症的受试者的肿瘤样本中的EGFR和/或MET的表达水平的一种或多种试剂,以及(ii)任选的包装和/或使用说明书。在一些实施方案中,一种或多种试剂可与免疫组织化学(IHC)一起使用以测定EGFR和/或MET的表达水平。
示例性实施方案
1.一种用于确定受试者的癌症是否对使用联合疗法的治疗敏感的方法,所述联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),所述方法包括
a)确定从所述受试者获得的肿瘤DNA中存在一个或多个突变,其中所述一个或多个突变选自来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中的突变和PIK3CA中的突变;以及
b)(i)当来自所述受试者的肿瘤DNA不具有所述突变时,将所述受试者的癌症鉴定为对使用所述联合疗法的治疗敏感,或(ii)当来自所述受试者的肿瘤DNA具有一个或多个所述突变时,将所述受试者的癌症鉴定为对使用所述联合疗法的治疗不敏感。
2.一种用于治疗对其有需要的受试者的癌症的方法,所述方法包括
a)确定从所述受试者获得的肿瘤DNA中存在一个或多个突变,其中所述一个或多个突变选自来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中的突变和PIK3CA中的突变;以及
b)(i)当来自所述受试者的肿瘤DNA不具有所述突变时,向所述受试者施用治疗有效量的联合疗法,所述联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),或(ii)当来自所述受试者的肿瘤DNA具有一个或多个所述突变时,向所述受试者施用不包括在(i)中使用的所述联合疗法的癌症疗法。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其中来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因是FGFR3、KRAS、BRAF、ERBB2、ALK、NRAS、PDGFRA和/或RET。
4.根据权利要求3所述的方法,其中来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中的所述突变包括FGFR3融合、BRAF G469A、BRAF V600E、ERBB2拷贝数改变、ALK融合、ERBB2I767M、ERBB2 V777L、KRAS A18V、KRAS拷贝数改变、KRAS G12X(X为任何氨基酸)、NRASQ61R、PDGFRA拷贝数改变和RET融合。
5.根据权利要求4所述的方法,其中所述KRAS G12X突变是KRAS G12D、KRAS G12A、KRAS G12C和KRAS G12V。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法,其中在PIK3CA中的所述突变包括PIK3CA E545K。
7.根据权利要求1-5中任一项所述的方法,其中所述一个或多个突变还选自来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中的突变。
8.根据权利要求6所述的方法,其中来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因是APC和CTNNB1。
9.根据权利要求7所述的方法,其中来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中的所述突变包括APC Q1469、APC R405、APC S713、CTNNB1 S33P、CTNNB1 S37C、CTNNB1 S37F和CTNNB1 S45P。
10.一种用于确定受试者的癌症是否对使用联合疗法的治疗敏感的方法,所述联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),所述方法包括
a)确定从所述受试者获得的肿瘤DNA中存在一个或多个突变,其中所述一个或多个突变选自以下两组:
(1)PIK3CA E545K、PIK3CA E542K/V、PIK3CA H1047R、PIK3CA扩增、KRAS G12V/C/D/X(X为除G、V、C和D以外的任何氨基酸)、KRAS扩增、BRAF V600E、BRAF扩增、CCND1扩增、CCND2扩增、CCNE1扩增、CDK4扩增、CDK6扩增、HER2扩增、HER2致癌改变、PTEN缺失、PTENN48K、CDKN2A G101W、CDKN2B突变、ALK融合、FGFR3-TACC3融合、TPM3-NTRK1融合、RET融合、BRAF融合和其他致癌融合事件;
(2)EGFR C797S、EGFR L792H、EGFR扩增、EGFR G796S、EGFR L718X(X为任何氨基酸)、EGFR E709K、EGFR G724S、MET扩增和MET外显子14跳跃(METex14)突变;以及
b)(i)当来自所述受试者的肿瘤DNA没有来自组(1)的突变,或具有来自组(1)的一个或多个突变和来自组(2)的一个或多个突变时,将所述受试者的癌症鉴定为对使用所述联合疗法的治疗敏感,或(ii)当来自所述受试者的肿瘤DNA具有来自组(1)的一个或多个突变并且没有来自组(2)的突变时,将所述受试者的癌症鉴定为对使用所述联合疗法的治疗不敏感。
11.一种用于治疗对其有需要的受试者的癌症的方法,所述方法包括
a)确定从所述受试者获得的肿瘤DNA中存在一个或多个突变,其中所述一个或多个突变选自以下两组:
(1)PIK3CA E545K、PIK3CA E542K/V、PIK3CA H1047R、PIK3CA扩增、KRAS G12V/C/D/X、KRAS扩增、BRAF V600E、BRAF扩增、CCND1扩增、CCND2扩增、CCNE1扩增、CDK4扩增、CDK6扩增、HER2扩增、HER2致癌改变、PTEN缺失、PTEN N48K、CDKN2A G101W、CDKN2B、ALK融合、FGFR3-TACC3和其他融合、RET融合、BRAF融合和其他致癌融合事件;
(2)EGFR C797S、EGFR L792H、EGFR扩增、EGFR G796S、EGFR L718X(X为任何氨基酸)、EGFR E709K、EGFR G724S、MET扩增和MET外显子14跳跃(METex14)突变;以及
b)(i)当来自所述受试者的肿瘤DNA不具有来自组(1)的突变,或具有来自组(1)的一个或多个突变和来自组(2)的一个或多个突变时,向所述受试者施用治疗有效量的联合疗法,所述联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),或(ii)当来自所述受试者的肿瘤DNA具有来自组(1)的一个或多个突变并且不具有来自组(2)的突变时,向所述受试者施用不包括在(i)中使用的所述联合疗法的癌症疗法。
12.根据实施方案10或实施方案11所述的方法,其中所述HER2致癌改变包括HER2Y772_A775复制、HER2 L755M/S/W和HER2 S310F/Y。
13.根据实施方案10-12中任一项所述的方法,其中所述PTEN缺失包括PTENI33del和PTEN I14del。
14.根据实施方案10-13中任一项所述的方法,其中所述ALK融合包括SQSTM1-ALK融合和EML4-ALK融合。
15.根据实施方案10-14中任一项所述的方法,其中所述RET融合包括CCDC6-RET融合、KIF5B-RET融合和NCOA4-RET融合。
16.根据实施方案1-15中任一项所述的方法,其中所述癌症是肺癌。
17.根据实施方案16所述的方法,其中所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
18.根据实施方案1-17中任一项所述的方法,其中所述受试者的癌症对使用EGFRTKI的治疗有耐药性,所述EGFR TKI与所述联合疗法中使用的所述EGFR TKI不同。
19.根据实施方案18所述的方法,其中所述癌症对其有耐药性的所述EGFR TKI选自奥希替尼、埃罗替尼、阿法替尼、罗西替尼、奥莫替尼,以及它们的任意组合。
20.根据实施方案19所述的方法,其中所述癌症对其有耐药性的所述EGFR TKI是奥希替尼。
21.根据实施方案1-20中任一项所述的方法,其中所述受试者未接受过化学疗法。
22.根据实施方案1-21中任一项所述的方法,其中来自所述受试者的所述肿瘤DNA具有至少一个EGFR激活突变。
23.根据实施方案22所述的方法,其中所述EGFR激活突变选自外显子19缺失、L858R和T790M。
24.根据实施方案1-23中任一项所述的方法,其中所述肿瘤DNA是循环肿瘤DNA(ctDNA)。
25.根据实施方案24所述的方法,其中所述ctDNA存在于从所述受试者分离的生物样本中。
26.根据实施方案25所述的方法,其中所述生物样本是血液样本或血浆样本。
27.根据实施方案25或实施方案26所述的方法,其中在突变鉴定之前从所述生物样本分离ctDNA。
28.根据实施方案1-27中任一项所述的方法,其中所述肿瘤DNA存在于从所述受试者分离的肿瘤样本中。
29.根据实施方案28所述的方法,其中在突变鉴定之前从所述肿瘤样本分离所述肿瘤DNA。
30.根据实施方案1-29中任一项所述的方法,其中所述一个或多个突变通过测序来确定。
31.根据实施方案30所述的方法,其中使用下一代测序(NGS)测定所述一个或多个突变。
32.根据实施方案1-31所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含特异性结合EGFR的第一结构域和特异性结合c-Met的第二结构域,其中,所述第一结构域包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3,并且其中,结合c-Met的所述第二结构域包含SEQ ID NO:7的HCDR1、SEQ ID NO:8的HCDR2、SEQ IDNO:9的HCDR3、SEQ ID NO:10的LCDR1、SEQ ID NO:11的LCDR2和SEQ ID NO:12的LCDR3。
33.根据实施方案32所述的方法,其中特异性结合EGFR的所述第一结构域包含SEQID NO:13的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:14的轻链可变区(VL),并且特异性结合c-Met的所述第二结构域包含SEQ ID NO:15的VH和SEQ ID NO:16的VL。
34.根据实施方案32或实施方案33所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体是IgG1同种型。
35.根据实施方案1-34中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含SEQ ID NO:17的第一重链(HC1)、SEQ ID NO:18的第一轻链(LC1)、SEQ ID NO:19的第二重链(HC2)和SEQ ID NO:20的第二轻链(LC2)。
36.根据实施方案1-35中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量介于约1%至约15%之间的双分枝聚糖结构。
37.根据实施方案1-36中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体静脉内施用于所述受试者。
38.根据实施方案37所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体以介于约140mg至约2240mg之间的剂量施用。
39.根据实施方案38所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1575mg、1600mg、2100mg或2240mg的剂量施用。
40.根据实施方案39所述的方法,其中如果所述受试者具有小于80kg的体重,则以1050mg的剂量施用所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体。
41.根据实施方案39所述的方法,其中如果所述受试者具有大于或等于80kg的体重,则以1400mg的剂量施用所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体。
42.根据实施方案1-36中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体皮下或真皮内施用于所述受试者。
43.根据实施方案42所述的方法,其中所述双特异性抗-EGFR/c-Met抗体以足以在所述受试者中实现治疗效果的剂量皮下或真皮内施用。
44.根据实施方案1-43中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体每周两次、每周一次、两周一次、三周一次或四周一次施用。
45.根据实施方案1-44中任一项所述的方法,其中与所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI是拉泽替尼。
46.根据实施方案1-45中任一项所述的方法,其中与所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI以介于约20mg至约320mg之间的剂量施用。
47.根据实施方案1-46中任一项所述的方法,其中与所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI以约240mg的剂量施用。
48.根据实施方案1-47中任一项所述的方法,其中与双特异性抗-EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI每天、每隔一天、每周两次或每周一次施用。
49.根据实施方案1-48中任一项所述的方法,其中与所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI每天施用。
50.根据实施方案1-49中任一项所述的方法,其中与所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI口服施用。
51.根据实施方案2-9和11-50中任一项所述的方法,其中不包括在(i)中使用的所述联合疗法的所述癌症疗法是铂类化学疗法。
52.根据实施方案51所述的方法,其中所述铂类化学疗法包括卡铂和/或顺铂。
53.根据实施方案1-52中任一项所述的方法,包括在步骤(a)之前从所述受试者获得生物样本,其中所述生物样本包含肿瘤DNA,以及任选地从所述生物样本中纯化所述肿瘤DNA。
54.一种用于确定受试者的癌症是否对使用联合疗法的治疗敏感的方法,所述联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),所述方法包括
a)使用免疫组织化学(IHC)测定从所述受试者获得的肿瘤样本中EGFR或MET的表达水平,
b)基于在步骤(a)中测定的EGFR或MET的所述表达水平,以0至3+的等级确定染色强度评分,以及
c)(i)当所述染色强度评分为3+时,将所述受试者的癌症鉴定为对使用所述联合疗法的治疗敏感,或(ii)当所述染色强度评分小于3+时,将所述受试者的癌症鉴定为对使用所述联合疗法的治疗不敏感。
55.根据权利要求54所述的方法,其中在步骤c)中,当在大于或等于25%的所述肿瘤样本的细胞中所述染色强度评分为3+时,将所述受试者的癌症鉴定为对使用所述联合疗法的治疗敏感,或(ii)当在小于25%的所述肿瘤样本的细胞中所述染色强度评分为3+时,将所述受试者的癌症鉴定为对使用所述联合疗法的治疗不敏感。
56.一种用于治疗对其有需要的受试者的癌症的方法,所述方法包括
a)使用免疫组织化学(IHC)测定从所述受试者获得的肿瘤样本中EGFR或MET的所述表达水平,
b)基于在步骤(a)中测定的EGFR或MET的所述表达水平,以0至3+的等级确定染色强度评分,以及
c)(i)当所述染色强度评分为3+时,向所述受试者施用治疗有效量的联合疗法,所述联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI);或(ii)当所述染色强度评分小于3+时,不向所述受试者施用(i)中使用的所述联合疗法或向所述受试者施用不包括(i)中使用的所述联合疗法的癌症疗法。
57.根据权利要求56所述的方法,其中在步骤(c)中,(i)当在大于或等于25%的所述肿瘤样本的细胞中所述染色强度评分为3+时,向所述受试者施用治疗有效量的所述联合疗法;或(ii)当在小于25%的所述肿瘤样本的细胞中所述染色强度评分为3+时,不向所述受试者施用(i)中使用的所述联合疗法或向所述受试者施用不包括(i)中使用的所述联合疗法的癌症疗法。
58.一种用于确定受试者的癌症是否对使用联合疗法的治疗敏感的方法,所述联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),所述方法包括
a)使用免疫组织化学(IHC)测定从所述受试者获得的肿瘤样本中EGFR和MET的所述表达水平,
b)基于在步骤(a)中测定的EGFR和MET的所述表达水平,计算联合H评分,以及
c)(i)当所述联合H评分大于或等于400时,将所述受试者的癌症鉴定为对使用所述联合疗法的治疗敏感,或(ii)当所述联合H评分小于400时,将所述受试者的癌症鉴定为对使用所述联合疗法的治疗不敏感。
59.一种用于治疗对其有需要的受试者的癌症的方法,所述方法包括
a)使用免疫组织化学(IHC)测定从所述受试者获得的肿瘤样本中EGFR和MET的所述表达水平,
b)基于在步骤(a)中测定的EGFR和MET的所述表达水平,计算联合H评分,以及
c)(i)当所述联合H评分大于或等于400时,向所述受试者施用治疗有效量的联合疗法,所述联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI);(ii)当所述联合H评分评分小于400时,不向所述受试者施用(i)中使用的所述联合疗法或向所述受试者施用不包括(i)中使用的所述联合疗法的癌症疗法。
60.根据实施方案54-59中任一项所述的方法,其中所述癌症是肺癌。
61.根据实施方案60所述的方法,其中所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
62.根据实施方案54-61中任一项所述的方法,其中所述受试者的癌症对使用EGFRTKI的治疗有耐药性,所述EGFR TKI与所述联合疗法中使用的所述EGFR TKI不同。
63.根据实施方案62所述的方法,其中所述癌症对其有耐药性的所述EGFR TKI选自奥希替尼、埃罗替尼、阿法替尼、罗西替尼、奥莫替尼,以及它们的任意组合。
64.根据实施方案63所述的方法,其中所述癌症对其有耐药性的所述EGFR TKI是奥希替尼。
65.根据实施方案54-64中任一项所述的方法,其中所述受试者未接受过化学疗法。
66.根据实施方案54-65中任一项所述的方法,其中所述受试者的所述肿瘤具有至少一个EGFR激活突变。
67.根据实施方案66所述的方法,其中所述EGFR激活突变选自外显子19缺失、L858R和T790M。
68.根据实施方案64-67所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含特异性结合EGFR的第一结构域和特异性结合c-Met的第二结构域,其中,所述第一结构域包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3,并且其中,结合c-Met的所述第二结构域包含SEQ ID NO:7的HCDR1、SEQ ID NO:8的HCDR2、SEQ IDNO:9的HCDR3、SEQ ID NO:10的LCDR1、SEQ ID NO:11的LCDR2和SEQ ID NO:12的LCDR3。
69.根据实施方案68所述的方法,其中特异性结合EGFR的所述第一结构域包含SEQID NO:13的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:14的轻链可变区(VL),并且特异性结合c-Met的所述第二结构域包含SEQ ID NO:15的VH和SEQ ID NO:16的VL。
70.根据实施方案68或实施方案69所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体是IgG1同种型。
71.根据实施方案68-70中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含SEQ ID NO:17的第一重链(HC1)、SEQ ID NO:18的第一轻链(LC1)、SEQ ID NO:19的第二重链(HC2)和SEQ ID NO:20的第二轻链(LC2)。
72.根据实施方案54-71中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量介于约1%至约15%之间的双分枝聚糖结构。
73.根据实施方案54-72中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体静脉内施用于所述受试者。
74.根据实施方案73所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体以介于约140mg至约2240mg之间的剂量施用。
75.根据实施方案74所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、900mg、950mg、1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1575mg、1600mg、2100mg或2240mg的剂量施用。
76.根据实施方案75所述的方法,其中如果所述受试者具有小于80kg的体重,则以1050mg的剂量施用所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体。
77.根据实施方案75所述的方法,其中如果所述受试者具有大于或等于80kg的体重,则以1400mg的剂量施用所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体。
78.根据实施方案54-72中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体皮下或真皮内施用于所述受试者。
79.根据实施方案78所述的方法,其中所述双特异性抗-EGFR/c-Met抗体以足以在所述受试者中实现治疗效果的剂量皮下或真皮内施用。
80.根据实施方案54-79中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体每周两次、每周一次、两周一次、三周一次或四周一次施用。
81.根据实施方案54-80中任一项所述的方法,其中与所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI是拉泽替尼。
82.根据实施方案54-81中任一项所述的方法,其中与所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI以介于约20mg至约320mg之间的剂量施用。
83.根据实施方案54-82中任一项所述的方法,其中与所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI以约240mg的剂量施用。
84.根据实施方案54-83中任一项所述的方法,其中与双特异性抗-EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI每天、每隔一天、每周两次或每周一次施用。
85.根据实施方案54-84中任一项所述的方法,其中与所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI每天施用。
86.根据实施方案54-85中任一项所述的方法,其中与所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI口服施用。
87.根据实施方案56-57和59-86中任一项所述的方法,其中不包括在(i)中使用的所述联合疗法的所述癌症疗法是铂类化学疗法。
88.根据实施方案87所述的方法,其中所述铂类化学疗法包括卡铂和/或顺铂。
89.根据实施方案54-88中任一项所述的方法,包括在步骤(a)之前从所述受试者获得肿瘤样本。
90.一种诊断试剂盒,所述诊断试剂盒包含(i)用于确定来自患有癌症的受试者的肿瘤DNA中存在一个或多个突变的一种或多种试剂,以及(ii)任选的包装和/或使用说明书,其中所述一个或多个突变选自来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中的突变和PIK3CA中的突变。
91.根据权利要求90所述的诊断试剂盒,其中来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因是FGFR3、KRAS、BRAF、ERBB2、ALK、NRAS、PDGFRA和/或RET。
92.根据权利要求91所述的诊断试剂盒,其中来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中的所述突变包括FGFR3融合、BRAF G469A、BRAF V600E、ERBB2拷贝数改变、ALK融合、ERBB2I767M、ERBB2 V777L、KRAS A18V、KRAS拷贝数改变、KRAS G12X(X为任何氨基酸)、NRASQ61R、PDGFRA拷贝数改变和RET融合。
93.根据权利要求92所述的诊断试剂盒,其中所述KRAS G12X突变是KRAS G12D、KRAS G12A、KRAS G12C和KRAS G12V。
94.根据权利要求90-93中任一项所述的诊断试剂盒,其中在PIK3CA中的所述突变包括PIK3CA E545K。
95.根据权利要求90-94中任一项所述的诊断试剂盒,其中所述一个或多个突变还选自来自所述WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中的突变。
96.根据权利要求95所述的诊断试剂盒,其中来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因是APC和CTNNB1。
97.根据权利要求96所述的诊断试剂盒,其中来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中的所述突变包括APC Q1469、APC R405、APC S713、CTNNB1 S33P、CTNNB1 S37C、CTNNB1 S37F和CTNNB1 S45P。
98.一种诊断试剂盒,包含(i)用于确定来自患有癌症的受试者的肿瘤DNA中存在一个或多个突变的一种或多种试剂,以及(ii)任选的包装和/或使用说明书,其中所述一个或多个突变选自以下两组:
(1)PIK3CA E545K、PIK3CA E542K/V、PIK3CA H1047R、PIK3CA扩增、KRAS G12V/C/D/X(X为除G、V、C和D以外的任何氨基酸)、KRAS扩增、BRAF V600E、BRAF扩增、CCND1扩增、CCND2扩增、CCNE1扩增、CDK4扩增、CDK6扩增、HER2扩增、HER2致癌改变、PTEN缺失、PTENN48K、CDKN2A G101W、CDKN2B突变、ALK融合、FGFR3-TACC3融合、TPM3-NTRK1融合、RET融合、BRAF融合和其他致癌融合事件;以及
(2)EGFR C797S、EGFR L792H、EGFR扩增、EGFR G796S、EGFR L718X(X为任何氨基酸)、EGFR E709K、EGFR G724S、MET扩增和MET外显子14跳跃(METex14)突变。
99.根据实施方案98所述的方法,其中所述HER2致癌改变包括HER2 Y772_A775复制、HER2 L755M/S/W和HER2 S310F/Y。
100.根据实施方案98或实施方案99所述的方法,其中所述PTEN缺失包括PTENI33del和PTEN I14del。
101.根据实施方案98-99中任一项所述的方法,其中所述ALK融合包括SQSTM1-ALK融合和EML4-ALK融合。
102.根据实施方案98-101中任一项所述的方法,其中所述RET融合包括CCDC6-RET融合、KIF5B-RET融合和NCOA4-RET融合。
103.根据实施方案90-102中任一项所述的诊断试剂盒,其中所述肿瘤DNA是循环肿瘤DNA(ctDNA)。
104.根据实施方案103所述的诊断试剂盒,其中所述ctDNA存在于从所述受试者分离的生物样本中。
105.根据实施方案104所述的诊断试剂盒,其中所述生物样本是血液样本或血浆样本。
106.根据实施方案90-102中任一项所述的诊断试剂盒,其中所述肿瘤DNA存在于从所述受试者分离的肿瘤样本中。
107.根据实施方案103-106中任一项所述的诊断试剂盒,还包含用于从来自所述受试者的所述生物样本纯化所述肿瘤DNA的一种或多种试剂。
108.根据实施方案90-107中任一项所述的诊断试剂盒,其中所述一种或多种试剂可与测序技术一起使用以确定所述一个或多个突变。
109.根据实施方案90-108中任一项所述的诊断试剂盒,其中所述一种或多种试剂可与下一代测序(NGS)一起使用以确定所述一个或多个突变。
110.一种诊断试剂盒,包含(i)用于测定来自患有癌症的受试者的肿瘤样本中的EGFR和/或MET的所述表达水平的一种或多种试剂,以及(ii)任选的包装和/或使用说明书。
111.根据实施方案110所述的诊断试剂盒,其中所述一种或多种试剂可与免疫组织化学(IHC)一起使用以测定EGFR和/或MET的所述表达水平。
实施例
提供以下实施例以进一步描述本文所公开的实施方案中的一些实施方案。这些实施例旨在说明而非限制本发明所公开的实施方案。
实施例1.埃万妥单抗与拉泽替尼组合用于治疗奥希替尼-复发的、未接受过化学疗法的EGFR突变型(EGFRm)非小细胞肺癌(NSCLC)及应答的潜在生物标志物
本实施例研究了埃万妥单抗(一种表皮生长因子受体(EGFR)和间充质-上皮转换因子(MET)双特异性抗体)与拉泽替尼(一种第三代酪氨酸激酶抑制剂(TKI))的组合在患有EGFR突变型(EGFRm)非小细胞肺癌(NSCLC)的未经治疗且奥希替尼(osi)复发的患者中的初步功效。简而言之,在施用拉泽替尼与埃万妥单抗的组合之前收集治疗前肿瘤活检和循环肿瘤DNA(ctDNA)。对通过ctDNA或肿瘤活检(生物标志物阳性[pos])的下一代测序(NGS)鉴定的EGFR/MET中的奥希替尼耐药突变或扩增进行富集应答的评估。EGFR和MET表达的免疫组织化学(IHC)染色也被研究作为应答的潜在生物标志物。
埃万妥单抗和拉泽替尼结构的示意图,以及埃万妥单抗作用机制(MOA)的详细描述在图1中展示。图2例示表皮生长因子受体突变型(EGFRm)非小细胞肺癌(NSCLC)对奥希替尼的获得性耐药性的进展。具体地讲,原发突变,例如EGFR-驱动基因突变(外显子19缺失+L858R),可以与耐药突变一起共同出现,诸如EGFR依赖性(C797S)或MET依赖性(MET扩增)的那些突变;指示其他通路(例如,PIK3CA、RAS/RAF/MEK、融合、循环);可归因于转换;或者仍是至今未知的(~40%-50%),每一种都导致奥希替尼耐药。最后,奥希替尼耐药的复杂性可能由耐药的异源模式以及多重耐药机制的共发生引起。单个肿瘤病灶的测序可能不显示耐药的异源模式或共发生的突变,并且在这种意义上,血浆下一代测序(NGS)可能是更有用的。由于难以获得组织,循环瘤DNA(ctDNA)的NGS已经成为表征奥希替尼耐药机制的最常用方法(Papadimitrakopoulou等人,Annals of Oncol 29:VIII741,2018;Ramalingam等人,Annals of Oncol 29:VIII740,2018)。
根据本公开的方法,具有EGFR外显子19缺失或L858R突变型NSCLC的患者(N=45),其在奥希替尼已经耐药而没有干预化学疗法,被纳入到正在进行的CHRYSALIS研究的组合队列中(NCT02609776,队列E),如图3所示。患者的人口统计学和基础疾病特征的描述如图4所示。在治疗前进行肿瘤活检以及预先收集ctDNA的情况下,患者接受1050/1400mg埃万妥单抗+240mg拉泽替尼的组合剂量以评估在奥希替尼复发的人群中的安全性和功效性。根据RECIST v1.1,由研究者评估应答。对通过ctDNA或肿瘤活检(生物标志物阳性[pos])的下一代测序(NGS)鉴定的EGFR/MET中的奥希替尼耐药突变或扩增进行富集应答的评估。用组合的埃万妥单抗加拉泽替尼观察到持久的应答,安全性可控(图5A-图5B)。测量图5A图5A中所示的靶病灶直径总和(SoD),如E.A.Eisenhauer等人,New response evaluation criteriain solid tumours:Revised RECIST guideline(1.1版);European J of Cancer 45(2009)228–247中所述。该安全特性与本发明人先前对埃万妥单抗加拉泽替尼的经验一致(Cho等人,Ann Oncol 31:S813,2020)。最常见的不良事件(AE)是输注相关反应(IRR;78%)、皮疹(痤疮样皮炎,51%+皮疹,27%)和甲沟炎(49%),其中大部分为1-2级。在治疗相关的病例中,16%为等级≥3AE,4%为中止,18%为剂量减少。
在本实施例的关键发现中,在45名奥希替尼复发的患者中,36%(95%置信区间[CI],22-51)具有确认的应答(1个完全应答和15个部分应答[PR])。在8.2个月的中位随访(1.0-11.8)时,20/45的患者(44%)保持治疗。在11/16的患者(69%)继续应答(2.6–9.6+个月)的情况下,尚未达到中位缓解持续时间(NR)。中位无进展生存期(mPFS)为4.9个月(95%CI,3.7–8.3)。
总计44/45的患者通过ctDNA进行评估,并且29/45的患者通过肿瘤NGS进行评估。基因检测鉴定了17名生物标志物阳性患者,其中8名(47%)有应答(图6A-图6B)。在8.2个月的中位随访(1.0-11.8)时,20/45的患者(44%)保持治疗。在11/16的患者(69%)继续应答(2.6–9.6+个月)的情况下,尚未达到中位缓解持续时间(NR)。中位无进展生存期(mPFS)为4.9个月(95% CI,3.7–8.3)。图6A显示基于EGFR的耐药组、基于MET的耐药组和基于EGFR加MET(EGFR+MET)的耐药组的肿瘤体积的最佳百分比变化的图。图6B示出了对基于EGFR、基于MET和另外的耐药组确定的基因改变的概要图。
在剩余的28名患者中,8名(29%)有应答(图7A-图7B)。在这28名患者中,18名具有未知的奥希替尼耐药机制(8PR),并且10名具有鉴定的非EGFR/MET耐药机制(无应答)。生物标志物阳性和剩余患者的mPFS(95%CI)分别为6.7个月(3.4-NR)和4.1个月(1.4-9.5)。图7A显示未知耐药机制和EGFR/MET-非依赖性耐药组的肿瘤体积的最佳百分比变化的图。图7B显示针对EGFR/MET-非依赖性组确定的基因改变(例如突变)的子集的概要图。作为一个非限制性示例,示例性EGFR/MET-非依赖性基因改变可包括PIK3CA E545K、PIK3CA E542K/V、PIK3CA H1047R、PIK3CA扩增、KRAS G12V/C/D/X、KRAS扩增、BRAF V600E、BRAF扩增、CCND1扩增、CCND2扩增、CCNE1扩增、CDK4扩增、CDK6扩增、HER2扩增、HER2致癌改变、PTEN缺失、PTEN N48K、CDKN2A G101W、CDKN2B、ALK融合、FGFR3-TACC3和其他融合、RET融合、BRAF融合和其他致癌融合事件。根据本发明的患者分层方法,在不存在此类EGFR/MET非依赖性突变的情况下,患者可以是本文所公开的埃万妥单抗和拉泽替尼组合治疗的候选者。确定具有非EGFR、非MET(即,EGFR/MET-非依赖性)耐药机制(如图7A-图7B所例示)的患者,以及额外缺乏基于EGFR的耐药突变(例如,EGFR C797S、EGFR L792H、EGFR扩增、EGFR G796S、EGFRL718X(X为任何氨基酸)、EGFR E709K和EGFR G724S和/或基于MET的耐药突变,例如MET扩增和MET外显子14跳跃(METex14)突变(例如,见图6B))的患者,将从使用埃万妥单抗和拉泽替尼的组合治疗的治疗中排除。这些数据表明这些患者对这种组合应答的可能性低,并且考虑到目前的护理标准,他们将改为用例如铂类化学疗法进行治疗。
20名患者可获得足够的组织来进行EGFR和MET的IHC测试(图8)。十名患者活检样本对EGFR/MET是免疫阳性的(IHC+),显示组合的EGFR加MET(EGFR+MET)H评分≥400。剩余的十名患者活检样本定义为IHC-。IHC+患者具有90%(9/10名患者)的总体应答率(ORR);中位缓解持续时间(mDOR)为9.7个月;临床受益率(CBR)为100%;并且中位无进展生存期(mPFS)为12.5个月。IHC+组中的五名应答者具有未知的遗传机制。在IHC+组中观察到阳性应答者(PRs)的高表示,并且与肿瘤体积的更大百分比减少相关。这些数据表明,指示高表达的MET和/或EGFR的IHC是对组合的埃万妥单抗/拉泽替尼治疗的治疗应答的正预测因子。
本实施例证实了用埃万妥单抗和拉泽替尼的组合治疗在36%的奥希替尼耐药的未接受过化学疗法的患者中产生应答。在这些患者中,基于遗传EGFR和MET的耐药生物标志物鉴定了更可能应答埃万妥单抗和拉泽替尼的患者子组,尽管缺乏鉴定的耐药标志物的其他患者也有应答。基于IHC的方法可鉴定最可能受益于该组合治疗方案的患者。
实施例2.生物标志物在扩展队列研究中的应答验证
如图9所示,通常根据示例性研究设计进行CHRYSALIS-21/1b期扩展队列。如下应用1b期扩展队列A-D的关键患者入选标准:扩展队列A的入选标准是EGFR外显子19缺失或L858R、奥希替尼给药后(一线/二线)并且铂类化学疗法期间进展作为最后一线。扩展队列B的入选标准是EGFR外显子20插入、当前护理标准(SOC)铂类化学疗法或另选地EGFR TKI,其可包括靶向外显子20插入(例如,莫博替尼和波齐替尼)或免疫肿瘤疗法(IO)的研究性EGFR-TKI,以及≤3个先前的化学疗法治疗线作为最后一线。扩展队列C的入选标准是不常见的非外显子20插入突变(例如,S768I、L861Q、G719X)、未经治疗或一个先前的第1代/第2代EGFR TKI作为最后一线、并且≤2个先前的治疗线。扩展队列D的入选标准是EGFR外显子19缺失或L858R,奥希替尼给药后(一线/二线)作为最后一线、并且在最近的系统治疗进展之后或从转移背景中的首次活检开始经受肿瘤活检,以进行生物标志物验证。给1b期扩展队列施用拉泽替尼(240mg)与埃万妥单抗1050/1400mg(1050mg,体重<80kg;1400mg,体重≥80kg)的组合。对于扩展队列D,通过ctDNA或肿瘤活检(生物标志物阳性[pos])中的下一代测序(NGS)对如实施例1所例示的EGFR/MET中的奥希替尼耐药突变或扩增进行验证,并进行富集应答的评估。EGFR和MET表达的免疫组织化学(IHC)染色也被验证作为应答的生物标志物。
实施例3.基于基线血浆ctDNA的NGS分析的生物标志物策略
材料和方法
为了评估在先前对EGFR Exon19del或L858R突变的NSCLC测试为阳性的参与者(该参与者在施用奥希替尼期间或之后进展(1b期扩展队列D))中,鉴定对使用埃万妥单抗和拉泽替尼组合治疗的肿瘤应答的概率增加或概率降低的患者的生物标志物策略,在通过基线血浆循环肿瘤DNA(ctDNA)的下一代测序(NGS)分析而二分的群体中评估根据RECIST v1.1的ORR。RECIST v1.1指南在E.A.Eisenhauer等人,New response evaluation criteria insolid tumours:Revised RECIST guideline(1.1版);European J of Cancer 45(2009)228–247中进行了描述,该文献全文以引用方式并入本文。这些参与者先前对EGFRExon19del或L858R突变的NSCLC测试为阳性;他/她们在施用奥希替尼期间或之后进展,并且在没有生物标志物选择的情况下纳入并被要求提交血浆用于ctDNA NGS分析。每名患者接受基于通过ctDNA NGS分析确定的奥希替尼耐药机制的分类。如果ctDNA NGS分析鉴定出RAS/RAF/MEK通路中的致病性PIK3CA E545K突变或致病性改变,则将患者分类为NGS1。如果ctDNA NGS分析鉴定出RAS/RAF/MEK通路中的致病性PIK3CA E545K突变或致病性改变或者WNT/b-catenin通路中的致病性改变,则将患者分类为NGS2。如果ctDNA NGS分析鉴定出RAS/RAF/MEK通路中的致病性PIK3CA E545K突变或致病性改变、或者WNT/b-catenin通路中的致病性改变,或者如果ctDNA NGS未能检测到EGFR L858R突变或EGFR外显子19缺失突变(可能是由于ctDNA检测的灵敏度限制),则将患者分类为NGS3。还比较了每个NGS组之间的无进展生存期(PFS)。
下文提供了在用埃万妥单抗和拉泽替尼治疗的患者中观察到的突变的完整列表。
表1
/>
*以“DELINSX”结尾的突变是指在所述位点(包括的)的氨基酸缺失并被残基“X”的插入所取代。例如,“EGFR_L747_P753DELINSS”是指位点747-753(包括端值)处的氨基酸缺失并且被“S”的插入所取代。
结果
表2
排除相对于未选择的群体富集PR和uPR的NGS1、NGS2或NGS3阳性患者。当将uPR作为PR处理时,NGS1、NGS2和NGS3阴性群体的ORR的ORR分别为39.5%(95% C.I.:28.4%-51.4%)、42%(95% C.I.:28.4%-51.4%)和45.8%(95% C.I.:32.7%-59.3%)(参见表2)。而NGS1、NGS2和NGS3阳性群体的ORR分别为4.3%(95% C.I.:0.1%-22.0%)、6.7%(95% C.I.:0.8%-22.1%)和10%(95% C.I.:2.8%-23.7%)(表2)。具有可评估的ctDNANGS结果的未选择的受试者群体的ORR为31.3%(95% C.I.:22.4%-41.4%)(表3)。
表3.通过队列以及通过预定的奥希替尼耐药特征观察到的ORR
*队列E描述于实施例1中。
#依赖性=EGFR/MET依赖性,即,EGFR C797S突变或MET扩增。
^非依赖性=EGFR/MET非依赖性,例如KRAS或PIK3CA等。
Δ未知=不适合依赖性或非依赖性类别。
在支持ORR的情况下,瀑布图示出在所有NGS阴性组中相对于基线靶病灶尺寸降低至少30%的最佳变化的富集(图10B、图11B和图12B)。在3个月时,相对于它们各自的阳性组,所有NGS阴性组显示更好的PFS生存期(图10A、图11A和图12A)。
实施例4.基于基线肿瘤活检的IHC分析的生物标志物策略
材料和方法
为了评估在先前对EGFR Exon19del或L858R突变的NSCLC测试为阳性的参与者(参与者在施用奥希替尼期间或之后进展(1b期扩展队列D))中,鉴定当使用埃万妥单抗和拉泽替尼组合治疗的肿瘤应答的概率增加或概率降低的患者的生物标志物策略,在通过基线肿瘤活检EGFR和MET表达的免疫组织化学(IHC)分析而二分的群体中评估根据RECIST v1.1的ORR。这些参与者先前对EGFR Exon19del或L858R突变的NSCLC测试为阳性,并在施用奥希替尼期间或之后进展;这些患者在没有生物标志物选择的情况下纳入并且被要求提交肿瘤组织用于IHC分析(EGFR和MET表达)。每名患者接受针对每个IHC检测的分类。如果25%或更多的细胞具有EGFR 3+IHC强度评分,则将患者分类为EGFR阳性(IHC1),同样地,如果他/她们的活检样本具有25%或更多的MET 3+IHC强度评分,则将患者分类为MET阳性(IHC2)。还比较了每个IHC组之间的无进展生存期。
结果
表4.通过每个IHC二分的RECIST
v1.1应答
为了进行分析,部分应答者(PR)和未确认的部分应答者(uPR)被认为是“应答者”;并且疾病进展、疾病稳定和无法评估/未知被认为是“非应答者”。相对于未选择的群体,IHC1和IHC2阳性组都富集了部分应答者(PR)和未确认的部分应答者(uPR)。当将uPR作为PR处理时,IHC1和IHC2阳性群体的ORR分别为45.7%(95%精确CI:28.8%-63.4%)和55.6%(95%精确CI:30.8%-78.5%);而IHC1和IHC2阴性群体的ORR分别为0%(95%精确CI:0%-21.8%)和18.8%(95%精确CI:7.21%-36.4%)。具有可评估的IHC结果的未选择的受试者群体的ORR为32%(95%精确CI:19.5-46.7%)。在支持ORR的情况下,泳道图示出在两个IHC阳性组中相对于基线(由RECIST v1.1定义)靶病灶尺寸基降低至少30%的最佳变化的富集(图13A-图14B)。测量靶病灶直径总和(SoD),如E.A.Eisenhauer等人,New responseevaluation criteria in solid tumours:Revised RECIST guideline(1.1版);EuropeanJ of Cancer 45(2009)228–247中所述。在3个月时,相对于它们各自的阴性组,两个IHC阳性组显示更好的PFS生存期(表5,图15A-图15B)。
表5.通过IHC分类的无进展生存期汇总;联合疗法(埃万妥单抗+拉泽替尼)的推荐
2期组合剂量(RP2CD)分析组中可评估的应答
***
本发明不限于本文所述具体实施方案的范围。实际上,除了本文所述的那些之外,根据前面的描述,本发明的各种修改形式对于本领域的技术人员将变得显而易见。此类修改旨在落入所附权利要求书的范围内。
本文所引用的所有专利、申请、公布、测试方法、文献和其他材料据此全文以引用方式并入,好像物理地存在于本说明书中那样。
序列表
<110> 杨森生物科技有限公司(Janssen Biotech, Inc.)
Curtin, Joshua
<120> 用于鉴定进行组合治疗的癌症患者的方法
<130> JBI6555WOPCT1
<150> US 63/190,004
<151> 2021-05-18
<160> 20
<170> PatentIn 3.5版本
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
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<220>
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<400> 13
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Asp Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Gly Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ile Thr Met Val Arg Gly Val Met Lys Asp Tyr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> VL,EGFR结合臂
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Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Glu Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 15
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<220>
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Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
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Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Leu Arg Gly Thr Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
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Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<213> 人工序列
<220>
<223> VL,c-Met结合臂
<400> 16
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Leu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链1
<400> 17
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Thr Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Asp Asp Gly Ser Tyr Lys Tyr Tyr Gly Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Gly Ile Thr Met Val Arg Gly Val Met Lys Asp Tyr Phe
100 105 110
Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr
115 120 125
Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser
130 135 140
Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu
145 150 155 160
Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His
165 170 175
Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser
180 185 190
Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys
195 200 205
Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu
210 215 220
Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
225 230 235 240
Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
245 250 255
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
260 265 270
Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp
275 280 285
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr
290 295 300
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
305 310 315 320
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu
325 330 335
Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
340 345 350
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys
355 360 365
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
370 375 380
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
385 390 395 400
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Leu Leu Tyr Ser
405 410 415
Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser
420 425 430
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
435 440 445
Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450 455
<210> 18
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链1
<400> 18
Ala Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Ser Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Glu Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Phe Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 19
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 重链2
<400> 19
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Glu Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Gly Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly His Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Trp Ile Ser Ala Tyr Asn Gly Tyr Thr Asn Tyr Ala Gln Lys Leu
50 55 60
Gln Gly Arg Val Thr Met Thr Thr Asp Thr Ser Thr Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Arg Ser Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Leu Arg Gly Thr Asn Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 20
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 轻链2
<400> 20
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln His Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Leu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
Claims (98)
1.一种用于确定受试者的癌症是否对使用联合疗法的治疗敏感的方法,所述联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),所述方法包括
a)确定从所述受试者获得的肿瘤DNA中存在一个或多个突变,其中所述一个或多个突变选自来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中的突变和PIK3CA中的突变;以及
b)(i)当来自所述受试者的肿瘤DNA不具有所述突变时,将所述受试者的癌症鉴定为对使用所述联合疗法的治疗敏感,或(ii)当来自所述受试者的肿瘤DNA具有一个或多个所述突变时,将所述受试者的癌症鉴定为对使用所述联合疗法的治疗不敏感。
2.一种用于治疗对其有需要的受试者的癌症的方法,所述方法包括
a)确定从所述受试者获得的肿瘤DNA中存在一个或多个突变,其中所述一个或多个突变选自来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中和PIK3CA中的突变;以及
b)(i)当来自所述受试者的肿瘤DNA不具有所述突变时,向所述受试者施用治疗有效量的联合疗法,所述联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),或(ii)当来自所述受试者的肿瘤DNA具有一个或多个所述突变时,向所述受试者施用不包括在(i)中使用的所述联合疗法的癌症疗法。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法,其中来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因是FGFR3、KRAS、BRAF、ERBB2、ALK、NRAS、PDGFRA和/或RET。
4.根据权利要求3所述的方法,其中来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中的所述突变包括FGFR3融合、BRAF G469A、BRAF
V600E、ERBB2拷贝数改变、ALK融合、ERBB2 I767M、ERBB2V777L、KRAS A18V、KRAS拷贝数改变、KRAS G12X(X为任何氨基酸)、NRAS Q61R、PDGFRA拷贝数改变和RET融合。
5.根据权利要求4所述的方法,其中所述KRAS G12X突变是KRASG12D、KRAS G12A、KRASG12C和KRAS G12V。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的方法,其中在PIK3CA中的所述突变包括PIK3CAE545K。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的方法,其中所述一个或多个突变还选自来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中的突变。
8.根据权利要求7所述的方法,其中来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因是APC和CTNNB1。
9.根据权利要求8所述的方法,其中来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中的所述突变包括APC Q1469、APC R405、APC S713、CTNNB1 S33P、CTNNB1 S37C、CTNNB1 S37F和CTNNB1 S45P。
10.根据权利要求1-9中任一项所述的方法,其中所述癌症是肺癌。
11.根据权利要求10所述的方法,其中所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
12.根据权利要求1-11中任一项所述的方法,其中所述受试者的癌症对使用EGFR TKI的治疗有耐药性,所述EGFR TKI与所述联合疗法中使用的所述EGFR TKI不同。
13.根据权利要求12所述的方法,其中所述癌症对其有耐药性的所述EGFR TKI选自奥希替尼、埃罗替尼、阿法替尼、罗西替尼、奥莫替尼,以及它们的任意组合。
14.根据权利要求13所述的方法,其中所述癌症对其有耐药性的所述EGFR TKI是奥希替尼。
15.根据权利要求1-14中任一项所述的方法,其中所述受试者未接受过化学疗法。
16.根据权利要求1-15中任一项所述的方法,其中所述受试者的所述肿瘤DNA具有至少一个EGFR激活突变。
17.根据权利要求16所述的方法,其中所述EGFR激活突变选自外显子19缺失和L858R。
18.根据权利要求1-17中任一项所述的方法,其中所述肿瘤DNA是循环肿瘤DNA(ctDNA)。
19.根据权利要求18所述的方法,其中所述ctDNA存在于从所述受试者分离的生物样本中。
20.根据权利要求19所述的方法,其中所述生物样本是血液样本或血浆样本。
21.根据权利要求19或权利要求20所述的方法,其中在突变鉴定之前从所述生物样本分离ctDNA。
22.根据权利要求1-21中任一项所述的方法,其中所述肿瘤DNA存在于从所述受试者分离的肿瘤样本中。
23.根据权利要求22所述的方法,其中在突变鉴定之前从所述肿瘤样本分离所述肿瘤DNA。
24.根据权利要求1-23中任一项所述的方法,其中所述一个或多个突变通过测序来确定。
25.根据权利要求24所述的方法,其中所述一个或多个突变使用下一代测序(NGS)来确定。
26.根据权利要求1-25所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含特异性结合EGFR的第一结构域和特异性结合c-Met的第二结构域,其中,所述第一结构域包含SEQID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ IDNO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQ ID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3,并且其中,结合c-Met的所述第二结构域包含SEQ ID NO:7的HCDR1、SEQ ID NO:8的HCDR2、SEQ ID NO:9的HCDR3、SEQ ID NO:10的LCDR1、SEQ ID NO:11的LCDR2和SEQ ID NO:12的LCDR3。
27.根据权利要求26所述的方法,其中特异性结合EGFR的所述第一结构域包含SEQ IDNO:13的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:14的轻链可变区(VL),并且特异性结合c-Met的所述第二结构域包含SEQ ID NO:15的VH和SEQ ID NO:16的VL。
28.根据权利要求26或权利要求27所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体是IgG1同种型。
29.根据权利要求1-28中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含SEQ ID NO:17的第一重链(HC1)、SEQ ID NO:18的第一轻链(LC1)、SEQ ID NO:19的第二重链(HC2)和SEQ ID NO:20的第二轻链(LC2)。
30.根据权利要求1-29中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量介于约1%至约15%之间的双分枝聚糖结构。
31.根据权利要求1-30中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体静脉内施用于所述受试者。
32.根据权利要求31所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体以介于约140mg至约2240mg之间的剂量施用。
33.根据权利要求32所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、900mg、950mg、
1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1575mg、1600mg、2100mg、或2240mg的剂量施用。
34.根据权利要求33所述的方法,其中如果所述受试者具有小于80kg的体重,则以1050mg的剂量施用所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体。
35.根据权利要求33所述的方法,其中如果所述受试者具有大于或等于80kg的体重,则以1400mg的剂量施用所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体。
36.根据权利要求1-30中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体皮下或真皮内施用于所述受试者。
37.根据权利要求36所述的方法,其中所述双特异性抗-EGFR/c-Met抗体以足以在所述受试者中实现治疗效果的剂量皮下或真皮内施用。
38.根据权利要求1-37中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体每周两次、每周一次、两周一次、三周一次或四周一次施用。
39.根据权利要求1-38中任一项所述的方法,其中与所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI是拉泽替尼。
40.根据权利要求1-39中任一项所述的方法,其中与所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI以介于约20mg至约320mg之间的剂量施用。
41.根据权利要求1-40中任一项所述的方法,其中与所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI以约240mg的剂量施用。
42.根据权利要求1-41中任一项所述的方法,其中与双特异性抗-EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI每天、每隔一天、每周两次或每周一次施用。
43.根据权利要求1-42中任一项所述的方法,其中与所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI每天施用。
44.根据权利要求1-43中任一项所述的方法,其中与所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI口服施用。
45.根据权利要求2-44中任一项所述的方法,其中不包括在(i)中使用的所述联合疗法的所述癌症疗法是铂类化学疗法。
46.根据权利要求45所述的方法,其中所述铂类化学疗法包括卡铂和/或顺铂。
47.根据权利要求1-46中任一项所述的方法,包括在步骤(a)之前从所述受试者获得生物样本,其中所述生物样本包含肿瘤DNA,以及任选地从所述生物样本中纯化所述肿瘤DNA。
48.一种用于确定受试者的癌症是否对使用联合疗法的治疗敏感的方法,所述联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI),所述方法包括
a)使用免疫组织化学(IHC)测定从所述受试者获得的肿瘤样本中EGFR或MET的表达水平,
b)基于在步骤(a)中测定的EGFR或MET的所述表达水平,以0至3+的等级确定染色强度评分,以及
c)(i)当所述染色强度评分为3+时,将所述受试者的癌症鉴定为对使用所述联合疗法的治疗敏感,或(ii)当所述染色强度评分小于3+时,将所述受试者的癌症鉴定为对使用所述联合疗法的治疗不敏感。
49.根据权利要求48所述的方法,其中步骤c)包括当在大于或等于25%的所述肿瘤样本的细胞中所述染色强度评分为3+时,将所述受试者的癌症鉴定为对使用所述联合疗法的治疗敏感,或(ii)当在小于25%的所述肿瘤样本的细胞中所述染色强度评分为3+时,将所述受试者的癌症鉴定为对使用所述联合疗法的治疗不敏感。
50.一种用于治疗对其有需要的受试者的癌症的方法,所述方法包括
a)使用免疫组织化学(IHC)测定从所述受试者获得的肿瘤样本中EGFR或MET的所述表达水平,
b)基于在步骤(a)中测定的EGFR或MET的所述表达水平,以0至3+的等级确定染色强度评分,以及
c)(i)当所述染色强度评分为3+时,向所述受试者施用治疗有效量的联合疗法,所述联合疗法包含双特异性抗表皮生长因子受体(EGFR)/肝细胞生长因子受体(c-Met)双特异性抗体和EGFR酪氨酸激酶抑制剂(TKI);或(ii)当所述染色强度评分小于3+时,不向所述受试者施用(i)中使用的所述联合疗法或向所述受试者施用不包括(i)中使用的所述联合疗法的癌症疗法。
51.根据权利要求50所述的方法,其中步骤(c)包括(i)当在大于或等于25%的所述肿瘤样本的细胞中所述染色强度评分为3+时,向所述受试者施用治疗有效量的所述联合疗法;或(ii)当在小于25%的所述肿瘤样本的细胞中所述染色强度评分为3+时,不向所述受试者施用(i)中使用的所述联合疗法或向所述受试者施用不包括(i)中使用的所述联合疗法的癌症疗法。
52.根据权利要求48-51中任一项所述的方法,其中所述癌症是肺癌。
53.根据权利要求52所述的方法,其中所述肺癌是非小细胞肺癌(NSCLC)。
54.根据权利要求48-53中任一项所述的方法,其中所述受试者的所述癌症对使用EGFRTKI的治疗有耐药性,所述EGFR TKI与所述联合疗法中使用的所述EGFR TKI不同。
55.根据权利要求54所述的方法,其中所述癌症对其有耐药性的所述EGFR TKI选自奥希替尼、埃罗替尼、阿法替尼、罗西替尼、奥莫替尼,以及它们的任意组合。
56.根据权利要求55所述的方法,其中所述癌症对其有耐药性的所述EGFR TKI是奥希替尼。
57.根据权利要求48-56中任一项所述的方法,其中所述受试者未接受过化学疗法。
58.根据权利要求48-57中任一项所述的方法,其中所述受试者的所述肿瘤具有至少一个EGFR激活突变。
59.根据权利要求58所述的方法,其中所述EGFR激活突变选自外显子19缺失和L858R。
60.根据权利要求48-59中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含特异性结合EGFR的第一结构域和特异性结合c-Met的第二结构域,其中,所述第一结构域包含SEQ ID NO:1的重链互补决定区1(HCDR1)、SEQ ID NO:2的HCDR2、SEQ ID NO:3的HCDR3、SEQ ID NO:4的轻链互补决定区1(LCDR1)、SEQID NO:5的LCDR2和SEQ ID NO:6的LCDR3,并且其中,结合c-Met的所述第二结构域包含SEQ ID NO:7的HCDR1、SEQ ID NO:8的HCDR2、SEQ ID NO:9的HCDR3、SEQ ID NO:10的LCDR1、SEQ ID NO:11的LCDR2和SEQ ID NO:12的LCDR3。
61.根据权利要求60所述的方法,其中特异性结合EGFR的所述第一结构域包含SEQ IDNO:13的重链可变区(VH)和SEQ ID NO:14的轻链可变区(VL),并且特异性结合c-Met的所述第二结构域包含SEQ ID NO:15的VH和SEQ ID NO:16的VL。
62.根据权利要求60或权利要求61所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体是IgG1同种型。
63.根据权利要求61-62中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含SEQ ID NO:17的第一重链(HC1)、SEQ ID NO:18的第一轻链(LC1)、SEQ ID NO:19的第二重链(HC2)和SEQ ID NO:20的第二轻链(LC2)。
64.根据权利要求60-63中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体包含岩藻糖含量介于约1%至约15%之间的双分枝聚糖结构。
65.根据权利要求60-64中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体静脉内施用于所述受试者。
66.根据权利要求65所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体以介于约140mg至约2240mg之间的剂量施用。
67.根据权利要求66所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体以约700mg、约750mg、约800mg、约850mg、900mg、950mg、
1000mg、1050mg、1100mg、1150mg、1200mg、1250mg、1300mg、1350mg、1400mg、1575mg、1600mg、2100mg、或2240mg的剂量施用。
68.根据权利要求67所述的方法,其中如果所述受试者具有小于80kg的体重,则以1050mg的剂量施用所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体。
69.根据权利要求67所述的方法,其中如果所述受试者具有大于或等于80kg的体重,则以1400mg的剂量施用所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体。
70.根据权利要求60-64中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体皮下或真皮内施用于所述受试者。
71.根据权利要求70所述的方法,其中所述双特异性抗-EGFR/c-Met抗体以足以在所述受试者中实现治疗效果的剂量皮下或真皮内施用。
72.根据权利要求60-71中任一项所述的方法,其中所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体每周两次、每周一次、两周一次、三周一次或四周一次施用。
73.根据权利要求60-72中任一项所述的方法,其中与所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI是拉泽替尼。
74.根据权利要求60-73中任一项所述的方法,其中与所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI以介于约20mg至约320mg之间的剂量施用。
75.根据权利要求60-74中任一项所述的方法,其中与所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI以约240mg的剂量施用。
76.根据权利要求60-75中任一项所述的方法,其中与双特异性抗-EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI每天、每隔一天、每周两次或每周一次施用。
77.根据权利要求60-76中任一项所述的方法,其中与所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI每天施用。
78.根据权利要求60-77中任一项所述的方法,其中与所述双特异性抗EGFR/c-Met抗体组合施用的所述EGFR TKI口服施用。
79.根据权利要求60-78中任一项所述的方法,其中不包括在(i)中使用的所述联合疗法的所述癌症疗法是铂类化学疗法。
80.根据权利要求79所述的方法,其中所述铂类化学疗法包括卡铂和/或顺铂。
81.根据权利要求60-80中任一项所述的方法,包括在步骤(a)之前从所述受试者获得肿瘤样本。
82.一种诊断试剂盒,所述诊断试剂盒包含(i)用于确定来自患有癌症的受试者的肿瘤DNA中存在一个或多个突变的一种或多种试剂,以及(ii)任选的包装和/或使用说明书,其中所述一个或多个突变选自来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中的突变和PIK3CA中的突变。
83.根据权利要求82所述的诊断试剂盒,其中来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因是FGFR3、KRAS、BRAF、ERBB2、ALK、NRAS、PDGFRA和/或RET。
84.根据权利要求83所述的诊断试剂盒,其中来自RAS/RAF/MEK通路的一个或多个基因中的所述突变包括FGFR3融合、BRAF G469A、BRAF V600E、ERBB2拷贝数改变、ALK融合、ERBB2I767M、ERBB2 V777L、KRAS A18V、KRAS拷贝数改变、KRAS G12X(X为任何氨基酸)、NRASQ61R、PDGFRA拷贝数改变和RET融合。
85.根据权利要求84所述的诊断试剂盒,其中所述KRAS G12X突变是KRAS G12D、KRASG12A、KRAS G12C和KRAS G12V。
86.根据权利要求82-85中任一项所述的诊断试剂盒,其中在PIK3CA中的所述突变包括PIK3CA E545K。
87.根据权利要求82-86中任一项所述的诊断试剂盒,其中所述一个或多个突变还选自来自所述WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中的突变。
88.根据权利要求87所述的诊断试剂盒,其中来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因是APC和CTNNB1。
89.根据权利要求88所述的诊断试剂盒,其中来自WNT/b-catenin通路的一个或多个基因中的所述突变包括APC Q1469、APC R405、APCS713、CTNNB1 S33P、CTNNB1 S37C、CTNNB1S37F和CTNNB1S45P。
90.根据权利要求82-89中任一项所述的诊断试剂盒,其中所述肿瘤DNA是循环肿瘤DNA(ctDNA)。
91.根据权利要求90所述的诊断试剂盒,其中所述ctDNA存在于从所述受试者分离的生物样本中。
92.根据权利要求91所述的诊断试剂盒,其中所述生物样本是血液样本或血浆样本。
93.根据权利要求82-89中任一项所述的诊断试剂盒,其中所述肿瘤DNA存在于从所述受试者分离的肿瘤样本中。
94.根据权利要求91-93中任一项所述的诊断试剂盒,还包含用于从来自所述受试者的所述生物样本纯化所述肿瘤DNA的一种或多种试剂。
95.根据权利要求82-94中任一项所述的诊断试剂盒,其中所述一种或多种试剂可与测序技术一起使用以确定所述一个或多个突变。
96.根据权利要求82-95中任一项所述的诊断试剂盒,其中所述一种或多种试剂可与下一代测序(NGS)一起使用以确定所述一个或多个突变。
97.一种诊断试剂盒,包含(i)用于测定来自患有癌症的受试者的肿瘤样本中的EGFR和/或MET的所述表达水平的一种或多种试剂,以及(ii)任选的包装和/或使用说明书。
98.根据权利要求97所述的诊断试剂盒,其中所述一种或多种试剂可与免疫组织化学(IHC)一起使用以测定EGFR和/或MET的所述表达水平。
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US9266967B2 (en) | 2007-12-21 | 2016-02-23 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
US8227577B2 (en) | 2007-12-21 | 2012-07-24 | Hoffman-La Roche Inc. | Bivalent, bispecific antibodies |
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US20090162359A1 (en) | 2007-12-21 | 2009-06-25 | Christian Klein | Bivalent, bispecific antibodies |
WO2010129304A2 (en) | 2009-04-27 | 2010-11-11 | Oncomed Pharmaceuticals, Inc. | Method for making heteromultimeric molecules |
US9150663B2 (en) | 2010-04-20 | 2015-10-06 | Genmab A/S | Heterodimeric antibody Fc-containing proteins and methods for production thereof |
MX2013002084A (es) * | 2010-08-31 | 2013-05-09 | Genentech Inc | Biomarcadores y metodos de tratamiento. |
JP6167040B2 (ja) | 2010-11-05 | 2017-07-19 | ザイムワークス,インコーポレイテッド | Fcドメイン中に突然変異を有する、安定したヘテロ二量体抗体の設計 |
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