CN117700405A - 一种6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种6‑氟‑3‑哌啶‑4‑基‑1,2‑苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其包括下述步骤：(1)4‑氟水杨醛、有机碱、羟胺和醇混合，随后在催化剂作用下回流分水关环，得到化合物2；(2)2,2,6,6‑四甲基哌啶与四氢呋喃混合，超低温下加入正丁基锂制备得到2,2,6,6‑四甲基哌啶锂，随后低温下将2,2,6,6‑四甲基哌啶锂加入到化合物2、N‑叔丁氧羰基‑4‑哌啶酮和四氢呋喃混合液中，醋酸酐淬灭，得到化合物4；(3)化合物3与醇混合，钯碳催化氢化，随后脱Boc保护得到6‑氟‑3‑哌啶‑4‑基‑1,2‑苯并异噁唑盐酸盐。本发明方法所用原料及试剂易得，通过全新工艺制备的产品纯度高，较传统合成方法杂质含量低。
Description
技术领域
本发明涉及一种6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，属于有机合成技术领域。
背景技术
异噁唑类化合物是一类具有良好生物活性以及药物活性的五元氮氧杂环类化合物，异噁唑化合物骨架广泛存在于许多具有生物活性的天然产物以及药物中，其中引入氟原子，可以增强及修饰其原有的生物活性，使其在新药研究以及材料应用等方面倍受关注。
6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑盐酸盐是用于治疗精神疾病药物利培酮的重要中间体，也是用于治了精神分裂症药物帕潘立酮(9－羟基利培酮)的关键中间体。帕潘立酮是利培酮的主要活性代谢物；帕潘立酮具有与母体药物利培酮相当的药理特征和效价，但是具有更长的消除半衰期。由于其相对低程度的酶代谢，帕潘立酮不同于利培酮和大部分其他抗紧张剂。
有关6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑盐酸盐的合成主要是以4-哌啶甲酸为原料，依次醋酸酐对氨基保护、氯化亚砜酰氯化、与间二氟苯付克酰基化、脱酰基保护、羟胺缩合、分子内环化制得，总收率约33-36％，传统合成工艺优势在于稳定，但无法摆脱用到氯化亚砜和三氯化铝这样易腐蚀设备和对环境不友好的试剂，其次在羟胺缩合时会有少部分原料剩余，纯化需要二次或以上，纯化效率低。其反应方程式如下：
本发明克服上述缺点，提供一种步骤简短、操作简单、安全可控的制备方法，并在制备过程中无需特殊纯化即可达到合格产品，具有工业化潜质。
发明内容
为了克服上述技术缺陷，本发明提供了一种6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法。核心步骤包括：(1)4-氟水杨醛、有机碱、羟胺和醇混合，随后在催化剂作用下回流分水关环，得到化合物2；(2)2,2,6,6-四甲基哌啶与四氢呋喃混合，超低温下加入正丁基锂制备得到2,2,6,6-四甲基哌啶锂，随后低温下将2,2,6,6-四甲基哌啶锂加入到化合物2、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和四氢呋喃混合液中，醋酸酐淬灭，得到化合物4；(3)化合物3与醇混合，钯碳催化氢化，随后脱Boc保护得到6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐。本发明方法所用原料及试剂易得，通过全新工艺制备的产品纯度高，较传统合成方法杂质含量低。
本发明所述一种6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，包括如下步骤：
步骤A：4-氟水杨醛、有机碱、羟胺和醇混合，随后在催化剂作用下回流分水关环，得到化合物2；
步骤B：2,2,6,6-四甲基哌啶与四氢呋喃混合，超低温下加入正丁基锂制备得到2,2,6,6-四甲基哌啶锂，随后低温下将2,2,6,6-四甲基哌啶锂加入到化合物2、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和四氢呋喃的混合液中，醋酸酐淬灭，得到化合物4；
步骤C：化合物3与醇混合，钯碳催化氢化，随后脱Boc保护得到6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐。
前述工艺方法采用反应方程式表示如下：
进一步地，在上述技术方案中，步骤A所述羟胺选自盐酸羟胺或硫酸羟胺。
进一步地，在上述技术方案中，步骤A所述有机碱选自甲醇钠/甲醇溶液或乙醇钠/乙醇溶液，反应溶剂对应相应醇溶液。
进一步地，在上述技术方案中，步骤A所述催化剂选自三(五氟苯基)硼烷。
进一步地，在上述技术方案中，步骤A所述4-氟水杨醛、羟胺、有机碱与催化剂摩尔比为1：1.5-1.6：2.0-2.2：0.03-0.05。
进一步地，在上述技术方案中，步骤B所述6-氟苯并[D]异噁唑、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、2,2,6,6-四甲基哌啶与正丁基锂摩尔比为1：1.03-1.08：1.1-1.2：1.15-1.25。
进一步地，在上述技术方案中，步骤C所述钯碳选自5％或10％质量分数钯碳、加氢压力为15-25psi。
进一步地，在上述技术方案中，步骤C所述脱Boc保护试剂选自乙酰氯或草酰氯。
进一步地，在上述技术方案中，步骤C所述6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐产品，英文名称：6-Fluoro-3-(4-piperidinyl)-1,2-benzisoxazolehydrochloride，CAS号：84163-13-3。
发明有益效果
1、步骤A首先缩合醛肟过程转化率高，通过成钠盐形式与氯化钠一起过滤，过滤掉过量的碱和杂质，其次采用三(五氟苯基)硼烷这样的非传统路易斯酸催化剂，其用量少，通过回流分水方式使分子内环化效率更高，产物纯度高。
2、步骤B通过醋酸酐淬灭的同时羟基进行消除，其中存在一种竞争关系，产物更易纯化。
3、步骤C利用催化氢化双键还原，采用乙酰氯或草酰氯脱Boc保护，效率高，操作更方便，避免使用氯化氢气体进而产生不易除掉的杂质。
具体实施例
下面通过具体实例对本发明进行进一步说明。这些实施例应理解为仅用于说明本发明而不用于限制本发明的保护范围。在阅读了本发明记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等效变化和修改同样落入本发明权利要求所限定的范围。
6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法
实施例1
氮气保护下，向2000mL四口圆底烧瓶中加入盐酸羟胺145.9g(2.1mol)和甲醇840mL，降温0-10℃，滴加30％甲醇钠/甲醇溶液450.2g(2.5mol)，升温至室温，滴加4-氟水杨醛140.1g(1.0mol)，升温至40℃反应3小时后，降温至0℃过滤，收集滤饼，滤饼重新投入瓶内，加入乙酸乙酯800mL和水200mL，滴加2.0M盐酸调pH＝4-5，静置分层，有机相减压浓缩至不流液，加入1800mL甲苯和三(五氟苯基)硼烷20.5g(0.04mol)，升温回流分水5小时，减压浓缩加入石油醚打浆得到6-氟苯并[D]异噁唑128.6g，收率93.8％，HPLC99.8％。谱图表征：1HNMR(400MHz,CDCl3):8.13(s,1H),7.59-7.55(m,1H),7.25-7.21(m,1H),7.09-7.04(m,1H).
实施例2
氮气保护下，向2000mL四口圆底烧瓶中加入硫酸羟胺180.6g(1.1mol)和乙醇850mL，降温0-10℃，滴加20％乙醇钠/乙醇溶液816.6g(2.4mol)，升温至室温，滴加4-氟水杨醛140.1g(1.0mol)，升温至40-45℃反应3小时，降温至0℃过滤，收集滤饼，滤饼重新投入瓶内，加入乙酸乙酯800mL和水300mL，滴加1.0M盐酸调pH＝4-5，静置分层，有机相减压浓缩至不流液，加入1800mL甲苯和三(五氟苯基)硼烷15.4g(0.03mol)，升温回流分水7小时，减压浓缩，加入石油醚打浆1小时，抽滤，淋洗，得到6-氟苯并[D]异噁唑127.1g，收率92.7％，HPLC99.7％。
实施例3
氮气保护下，向500mL四口圆底烧瓶中加入2,2,6,6-四甲基哌啶31.1g(0.22mol)和四氢呋喃240mL，降温至-60℃，加入2.5mol/L正丁基锂溶液96mL，保温1小时待用。
向1000mL四口圆底烧瓶中加入6-氟苯并[D]异噁唑27.4g(0.2mol)、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮41.8g(0.21mol)和四氢呋喃100mL，控制温度-60～-50℃，加入上述2,2,6,6-四甲基哌啶锂溶液，保温反应2小时，缓慢升温至-5～0℃，加入醋酸酐，室温下反应1小时，加10％碳酸氢钾水溶液调pH＝7-8，静置分层，水层用乙酸乙酯萃取，合并有机相，水洗，有机相降压浓缩，加入石油醚打浆1小时，抽滤，淋洗，得到4-(6-氟-苯并[d]异恶唑)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯53.2g，收率83.6％，HPLC99.1％。谱图表征：1HNMR(400MHz,CDCl3):7.42-7.38(m,1H),7.16-7.12(m,2H),6.15-6.11(m,1H),4.84-4.79(m,2H),4.25-4.20(m,2H),2.74-2.69(m,2H),1.42(s,9H).
实施例4
向500mL耐压圆底烧瓶中，加入4-(6-氟-苯并[d]异恶唑)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯20g(0.0628mol)、甲醇200mL和5％Pd-C1.0g。将容器抽空并用氢气吹扫3次，维持氢气压力22-25psi室温反应6小时。过滤钯碳，向滤液减压浓缩后，加入甲醇200mL，滴加草酰氯23.9g(0.1884mol)，室温反应3小时。反应结束，减压浓缩至不流液，加入MTBE，此时大量固体析出，过滤，滤饼MTBE淋洗，烘干得到6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑盐酸盐14.8g，收率91.6％，HPLC99.8％。谱图表征：1HNMR(400MHz,D2O):7.94-7.91(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.22-7.19(m,1H),3.56-3.49(m,2H),3.31-3.26(m,2H),2.40-2.36(m,2H),2.20-2.12(m,2H).
实施例5
向500mL耐压圆底烧瓶中，加入4-(6-氟-苯并[d]异恶唑)-3,6-二氢-2H-吡啶-1-羧酸叔丁酯20g(0.0628mol)、乙醇200mL和5％Pd-C2.2g。将容器抽空并用氢气吹扫3次，维持氢气压力18-20psi室温反应10小时后，过滤钯碳，向滤液减压浓缩后，加入乙醇200mL，滴加乙酰氯14.8g(0.1884mol)，室温反应5小时。反应结束，减压浓缩至不流液，加入MTBE替换，此时大量固体析出，过滤，滤饼MTBE淋洗，烘干得到6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异唑盐酸盐14.3g，收率88.7％，HPLC99.9％。
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (8)
1.一种6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
步骤A：4-氟水杨醛、有机碱、羟胺和醇混合，随后在催化剂作用下回流分水关环，得到化合物2；
步骤B：2,2,6,6-四甲基哌啶与四氢呋喃混合，超低温下加入正丁基锂制备得到2,2,6,6-四甲基哌啶锂，随后低温下将2,2,6,6-四甲基哌啶锂加入到化合物2、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮和四氢呋喃的混合液中，醋酸酐淬灭，得到化合物4；
步骤C：化合物3与醇混合，钯碳催化氢化，随后脱Boc保护得到6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐。
2.根据权利要求1所述6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述羟胺选自盐酸羟胺或硫酸羟胺。
3.根据权利要求1所述6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤A中，有机碱选自甲醇钠/甲醇溶液或乙醇钠/乙醇溶液，反应溶剂对应相应醇溶液。
4.根据权利要求1所述6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述催化剂选自三(五氟苯基)硼烷。
5.根据权利要求1所述6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤A中，所述4-氟水杨醛、羟胺、有机碱与催化剂摩尔比为1：1.5-1.6：2.0-2.2：0.03-0.05。
6.根据权利要求1所述6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤B中，所述6-氟苯并[D]异噁唑、N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮、2,2,6,6-四甲基哌啶与正丁基锂摩尔比为1：1.03-1.08：1.1-1.2：1.15-1.25。
7.根据权利要求1所述6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤C中，所述钯碳选自质量分数为5％或10％钯碳，加氢压力为15-25psi。
8.根据权利要求1所述6-氟-3-哌啶-4-基-1,2-苯并异噁唑盐酸盐的制备方法，其特征在于：步骤C中，脱Boc保护试剂选自乙酰氯或草酰氯。
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