CN117683945A - 一种微液滴单分子检测系统及其检测方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种微液滴单分子检测系统及其检测方法，该检测系统包括微液滴生成模块、恒温反应模块、荧光检测模块，其中，微液滴生成模块用于将待检测的靶标样品、标记后的捕获抗体、标记后的检测抗体和油生成油包水的单层排布的微液滴；恒温反应模块：用于放置微液滴生成模块，使微液滴生成模块内单层排布的微液滴在恒温状态下反应以产生荧光信号；荧光检测模块：用于检测经过恒温反应后的微液滴生成模块内单层排布的微液滴产生的荧光信号，并通过计算信号比实现定量检测。本发明提出的检测方法通过将微液滴技术和单分子检测技术相结合，在等温条件下实现核酸检测或者免疫检测，避免检测过程中的相互干扰，最终通过荧光信号实现绝对定量。
Description
技术领域
本发明属于单分子检测技术领域，具体地说是一种微液滴单分子检测系统及其检测方法。
背景技术
微液滴技术是通过微流通道结构和水力控制来生成纳升或者微升级别的乳化液滴。在微通道生成的液滴分散在另一相流体中，这样试剂不会对通道进行浸润，并且可以在微通道内部进行自由运动。微液滴技术表现出其独特的优点如：液滴尺寸控制、实验重复性好、反应效率高、高通量、降低交叉反应。
单分子检测技术（Single Molecule Detection, SMD）是一种能够在单个分子水平上进行检测和计量的技术。它通过特定的检测方法，如荧光显微镜等，实现对单个分子的分析和识别。这种技术的具有高灵敏度、高精确性、无需扩增、快速性、宽动态范围等优点。但是该技术也存在技术要求高、易受干扰、样本需求高等缺点。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术存在的问题，提供一种微液滴单分子检测系统及其检测方法。
本发明的目的是通过以下技术方案解决的：
一种微液滴单分子检测系统，其特征在于：该检测系统包括微液滴生成模块、恒温反应模块、荧光检测模块，其中，
微液滴生成模块用于将待检测的靶标样品、标记后的捕获抗体、标记后的检测抗体和油生成油包水的单层排布的微液滴；
恒温反应模块：用于放置微液滴生成模块，使微液滴生成模块内单层排布的微液滴在恒温状态下反应，产生能被检测到的荧光信号；
荧光检测模块：用于检测经过恒温反应后的微液滴生成模块内单层排布的微液滴产生的荧光信号，并统计保持完整形貌的微液滴数量以及其中产生荧光信号的微液滴数量，计算信号比，从而对单层排布的微液滴中的靶标样品实现定量单分子检测。
所述的微液滴生成模块采用微液滴单分子检测芯片，该微液滴单分子检测芯片包括微液滴储存区，在微液滴储存区的一端设置有微液滴梯度通道，微液滴梯度通道的进口端布置有靶标样品通道、捕获抗体通道、检测抗体通道和油相通道且油相通道的出口端垂直于微液滴梯度通道的进口端设置，在靶标样品通道、捕获抗体通道、检测抗体通道和油相通道上分别配置有气泵；在各个气泵的驱动下，从靶标样品通道输入待检测的靶标样品、从捕获抗体通道输入标记后的捕获抗体、从检测抗体通道输入标记后的检测抗体与从油相通道输入的油在微液滴梯度通道的进口端相遇，靶标样品、捕获抗体和检测抗体相遇形成的混合液在油的剪切力作用下，形成油包水的微液滴进入微液滴储存区并呈单层排布状态。
所述的靶标样品通道和捕获抗体通道分别位于微液滴梯度通道延长方向的两侧、检测抗体通道位于捕获抗体通道的外侧、且油相通道位于靶标样品通道的外侧。
所述微液滴梯度通道的倾斜处的倾角为45°-90°，梯度的设置保证了微液滴储存区内的单分子微液滴不会倒流；所述微液滴储存区的内腔高度为10μm-15μm，以保证单分子微液滴呈现单层排布。
所述微液滴生成模块内生成的单层排布的微液滴的直径大小为10μm-15μm。
待检测的靶标样品中含有50mM Mg2+、25mM Na+。
所述的恒温反应模块采用恒温金属浴。
所述恒温反应模块的温度控制范围为25℃-37℃；所述恒温反应模块的恒温反应时长为12min-20min，优选15min-20min。
所述的荧光检测模块采用荧光检测仪，荧光检测仪能够对微液滴生成模块内单层排布的微液滴进行荧光成像，并对荧光成像后的图片进行微液滴分析，获得保持完整形貌的微液滴数量以及其中含有荧光信号的微液滴数量，按照保持完整形貌的微液滴中的含有荧光信号的微液滴数量与保持完整形貌的微液滴数量之比计算信号比，实现定量。
具体地，荧光检测仪利用CCD或者显微镜识别微液滴储存区内的微液滴是否具有完整形貌以及荧光信号差异，并利用软件读取统计单层排布的微液滴产生的荧光信号以实现对于靶标样品的定量单分子检测。
微液滴是否具有完整形貌的标准在于微液滴是否保持油包水状态，即微液滴未出现破损。
一种微液滴单分子检测系统的检测方法，其特征在于：该检测方法步骤如下：
A、在气泵驱动下，将待检测的靶标样品、标记后的捕获抗体、标记后的检测抗体和油输入微液滴生成模块，生成油包水的单层排布的微液滴；
B、将内有单层排布的微液滴的微液滴生成模块放入恒温反应模块内，进行12min-20min的恒温反应，使得恒温反应后的微液滴能够产生荧光信号；
C、将恒温反应后的微液滴生成模块放入荧光检测模块内，识别微液滴生成模块内单层排布的微液滴是否具有完整形貌以及具有完整形貌的微液滴的荧光信号差异并分别进行计数，从而对靶标样品进行定量单分子检测。
由于单分子检测技术和微液滴技术各自具有一定的优势，本发明将这两种技术融合能够充分发挥它们的优势，进一步提高检测的准确性和效率；微液滴作为单分子检测的载体，将单个分子封装在微液滴中，便于进行单分子检测；这样能够避免在检测过程中分子间的相互干扰，提高检测的准确性和灵敏度，减少反应时间；同时利用单分子检测技术对微液滴中的单个分子进行检测和分析，能获得更精确的检测结果。
本发明相比现有技术有如下优点：
本发明的检测系统无需复杂仪器设备，只需微液滴单分子检测芯片、恒温金属浴及荧光检测仪，所有仪器设备结构简单，而不需大型仪器。
本发明提出的微液滴单分子检测系统具有灵敏度高且检测范围适宜的优点，更直接且检测限低，并且操作简单，检测时间短，生物相容性好，光学性能好。
本发明提出的检测方法无需变温，全程等温操作，且后续读取简便，检测时间短，通过对微液滴荧光信号计数实现绝对定量。
本发明提出的检测方法通过将微液滴技术和单分子检测技术相结合，在等温条件下实现核酸检测或者免疫检测，避免检测过程中的相互干扰，最终通过荧光信号实现绝对定量，检测范围为1-200ng/mL、甚至更高，检测限为0.8ng/mL，单分子检测时能显著提高检测的灵敏度。
附图说明
附图1 为本发明提供的一种微液滴单分子检测系统的检测流程图；
附图2 为本发明提供的微液滴单分子检测芯片结构示意图；
附图3为本发明实施例1提供的微液滴单分子核酸检测灵敏度曲线图；
附图4 为本发明实施例2提供的微液滴单分子免疫检测灵敏度曲线图。
其中：10—微液滴单分子检测芯片；1—靶标样品通道；2—捕获抗体通道；3—检测抗体通道；4—油相通道；5—微液滴梯度通道；6—微液滴储存区。
具体实施方式
下面将结合附图对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。
本发明提供了一种微液滴单分子检测系统，该检测系统包括微液滴生成模块、恒温反应模块、荧光检测模块，其中，微液滴生成模块用于将待检测的靶标样品（含有50mMMg2+、25mM Na+）、标记后的捕获抗体、标记后的检测抗体和油生成油包水的单层排布的微液滴；恒温反应模块：用于放置微液滴生成模块，使微液滴生成模块内单层排布的微液滴在恒温状态下反应，产生能被检测到的荧光信号；荧光检测模块：用于检测经过恒温反应后的微液滴生成模块内单层排布的微液滴产生的荧光信号，并统计保持完整形貌的微液滴数量以及其中产生荧光信号的微液滴数量，计算信号比，实现定量检测。
进一步的说，微液滴生成模块采用如图2所示的微液滴单分子检测芯片10，该微液滴单分子检测芯片10包括微液滴储存区6，在微液滴储存区6的一端设置有微液滴梯度通道5，微液滴梯度通道5的进口端布置有靶标样品通道1、捕获抗体通道2、检测抗体通道3和油相通道4且油相通道4的出口端垂直于微液滴梯度通道5的进口端设置，靶标样品通道1和捕获抗体通道2分别位于微液滴梯度通道5延长方向的两侧、检测抗体通道3位于捕获抗体通道2的外侧、且油相通道4位于靶标样品通道1的外侧，且靶标样品通道1、捕获抗体通道2、检测抗体通道3和油相通道4上分别配置有气泵；在各个气泵的驱动下，从靶标样品通道1输入待检测的靶标样品、从捕获抗体通道2输入标记后的捕获抗体、从检测抗体通道3输入标记后的检测抗体与从油相通道4输入的油在微液滴梯度通道5的进口端相遇，靶标样品、捕获抗体和检测抗体相遇形成的混合液在油的剪切力作用下，形成油包水的微液滴进入微液滴储存区6内并呈单层排布状态，即形成单层排布的微液滴。
为了防倒流，微液滴梯度通道5的倾斜处的倾角为45°-90°；微液滴储存区6内单层排布的微液滴的直径大小为10μm-15μm，所以微液滴储存区6的内腔高度为10μm-15μm。
进一步的说，恒温反应模块采用恒温金属浴，使用时的恒温反应模块放置在微液滴生成模块内的单层排布的微液滴所在的区域，以保证反应的进行；恒温金属浴能够将温度控制范围在25℃-37℃、恒温反应时长为12min-20min。
进一步的说，荧光检测模块采用荧光检测仪，荧光检测仪能够对微液滴生成模块内单层排布的微液滴进行荧光成像，并对荧光成像后的图片进行微液滴分析，获得保持完整形貌的微液滴数量以及其中含有荧光信号的微液滴数量，按照保持完整形貌的微液滴中的含有荧光信号的微液滴数量与保持完整形貌的微液滴数量之比计算信号比，实现定量。
如图1所示的一种微液滴单分子检测系统的检测流程图，一种微液滴单分子检测系统的检测方法的步骤如下：A、将待检测的靶标样品、标记后的捕获抗体、标记后的检测抗体和油输入微液滴生成模块，生成油包水的单层排布的微液滴；B、将内有单层排布的微液滴的微液滴生成模块放入恒温反应模块内，进行12min-20min的恒温反应，使得恒温反应后的微液滴能够产生荧光信号；C、将恒温反应后的微液滴生成模块放入荧光检测模块内，识别微液滴生成模块内单层排布的微液滴是否具有完整形貌以及具有完整形貌的微液滴的荧光信号差异并分别进行计数，从而对靶标样品进行定量单分子检测。
实施例1 核酸检测
| 名称 | 序列 (5’-3’) |
| H1探针 | FAM-GCAATTGCATCGGGGGAGGTTGTGCTCCCCCGATGC |
| H2探针 | FAM-CTCCCCCGATGCAATTGCGCATCGGGGGAGCACAAC |
将含有50mM Mg2+，25mM Na+的人工合成的甲流病毒核酸标准品溶液输入靶标样品通道1、H1探针输入捕获抗体通道2、H2探针输入检测抗体通道3、油输入油相通道4后，在微液滴梯度通道5的进口端形成油包水的微液滴进入微液滴储存区6内，油包水的微液滴在本发明提供的微液滴单分子检测芯片10的微液滴储存区6内单层排布，之后进行恒温反应以及成像分析，从生成微液滴、恒温反应以及成像分析，整个流程所需要的时间为20min。整个实验结束后洗出微液滴，微液滴单分子检测芯片10能够用于下一个样品的检测。结果如图3所示，随病毒核酸浓度增加，荧光比值呈线性上升的趋势，通过指数拟拟合出一条曲线，其相应线性方程为Y=0.0022x+0.0713，R2=0.9936，这说明该方法可以在1-200ng/mL检测病毒，实际上本发明方法可以在更大的浓度区间（达到200ng/mL以上）和高灵敏度下检测病毒，并且相对于现有技术具有宽的检测范围和低的检测限，检测结果更优良，检测范围1-200ng/mL，检测限0.8ng/mL。
实施例2 免疫检测
以禽流感抗原为例，不同浓度抗原水溶液中含有50mM Mg2+、25mM Na+，利用生物素化的试剂通过与捕获抗体和检测抗体表面的氨基反应进行不同荧光基团的标记，利用恒压泵将靶标抗原水溶液输入靶标样品通道1、修饰有不同荧光基团的捕获抗体输入捕获抗体通道2以及修饰有不同荧光基团的检测抗体输入检测抗体通道3、油输入油相通道4后，在微液滴梯度通道5的进口端形成油包水的微液滴后进入微液滴单分子检测芯片10的微液滴储存区6内，形成单层排布的微液滴状态的免疫复合物，恒温反应后取出微液滴单分子检测芯片10通过荧光显微镜进行荧光成像检测。整个流程所需要的时间为20min。整个实验结束后洗出微液滴，微液滴单分子检测芯片10能够用于下一个样品的检测。抗原检测结果如图4所示，随抗原浓度增加，荧光比值呈线性上升的趋势，通过指数拟拟合出一条曲线，其相应线性方程为Y=0.0023x+0.0605，R2=0.9982，这说明该方法可以在2-150ng/mL检测抗原，实际上本发明方法可以在更大的浓度区间（达到150ng/mL以上）和高灵敏度下检测病毒，并且相对于现有技术具有宽的检测范围和低的检测限，检测结果更优良，检测范围2-150ng/mL，检测限1.6ng/mL。
本发明提出的检测方法通过将微液滴技术和单分子检测技术相结合，在等温条件下实现核酸检测或者免疫检测，避免检测过程中的相互干扰，最终通过荧光信号实现绝对定量；实施例显示，单分子检测时能显著提高检测的灵敏度。
以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然能够对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明的各实施例的技术方案。本发明未涉及的技术均可通过现有技术加以实现。
Claims (9)
1.一种微液滴单分子检测系统，其特征在于：该检测系统包括微液滴生成模块、恒温反应模块、荧光检测模块，其中，
微液滴生成模块用于将待检测的靶标样品、标记后的捕获抗体、标记后的检测抗体和油生成油包水的单层排布的微液滴，微液滴生成模块内生成的单层排布的微液滴的直径大小为10μm-15μm；
恒温反应模块：用于放置微液滴生成模块，使微液滴生成模块内单层排布的微液滴在恒温状态下反应，产生能被检测到的荧光信号，恒温反应模块的温度控制范围为25℃-37℃、恒温反应时长为12min-20min；
荧光检测模块：用于检测经过恒温反应后的微液滴生成模块内单层排布的微液滴产生的荧光信号，并统计保持完整形貌的微液滴数量以及其中产生荧光信号的微液滴数量，计算信号比，实现定量检测。
2.根据权利要求1所述的微液滴单分子检测系统，其特征在于：所述的微液滴生成模块采用微液滴单分子检测芯片（10），该微液滴单分子检测芯片（10）包括微液滴储存区（6），在微液滴储存区（6）的一端设置有微液滴梯度通道（5），微液滴梯度通道（5）的进口端布置有靶标样品通道（1）、捕获抗体通道（2）、检测抗体通道（3）和油相通道（4）且油相通道（4）的出口端垂直于微液滴梯度通道（5）的进口端设置，在靶标样品通道（1）、捕获抗体通道（2）、检测抗体通道（3）和油相通道（4）上分别配置有气泵；在各个气泵的驱动下，从靶标样品通道（1）输入待检测的靶标样品、从捕获抗体通道（2）输入标记后的捕获抗体、从检测抗体通道（3）输入标记后的检测抗体与从油相通道（4）输入的油在微液滴梯度通道（5）的进口端相遇，靶标样品、捕获抗体和检测抗体相遇形成的混合液在油的剪切力作用下，形成油包水的微液滴进入微液滴储存区（6）并呈单层排布状态。
3.根据权利要求2所述的微液滴单分子检测系统，其特征在于：所述的靶标样品通道（1）和捕获抗体通道（2）分别位于微液滴梯度通道（5）延长方向的两侧、检测抗体通道（3）位于捕获抗体通道（2）的外侧、且油相通道（4）位于靶标样品通道（1）的外侧。
4.根据权利要求2所述的微液滴单分子检测系统，其特征在于：所述微液滴梯度通道（5）的倾斜处的倾角为45°-90°；所述微液滴储存区（6）的内腔高度为10μm-15μm。
5. 根据权利要求1所述的微液滴单分子检测系统，其特征在于：待检测的靶标样品中含有50mM Mg2+、25mM Na+。
6.根据权利要求1所述的微液滴单分子检测系统，其特征在于：所述的恒温反应模块采用恒温金属浴。
7.根据权利要求1所述的微液滴单分子检测系统，其特征在于：所述恒温反应模块的恒温反应时长为15min-20min。
8.根据权利要求1所述的微液滴单分子检测系统，其特征在于：所述的荧光检测模块采用荧光检测仪，荧光检测仪能够对微液滴生成模块内单层排布的微液滴进行荧光成像，并对荧光成像后的图片进行微液滴分析，获得保持完整形貌的微液滴数量以及其中含有荧光信号的微液滴数量，按照保持完整形貌的微液滴中的含有荧光信号的微液滴数量与保持完整形貌的微液滴数量之比计算信号比，实现定量。
9.一种如权利要求1-8任一所述的微液滴单分子检测系统的检测方法，其特征在于：该检测方法步骤如下：
A、将待检测的靶标样品、标记后的捕获抗体、标记后的检测抗体和油输入微液滴生成模块，生成油包水的单层排布的微液滴；
B、将内有单层排布的微液滴的微液滴生成模块放入恒温反应模块内，进行12min-20min的恒温反应，使得恒温反应后的微液滴能够产生荧光信号；
C、将恒温反应后的微液滴生成模块放入荧光检测模块内，识别微液滴生成模块内单层排布的微液滴是否具有完整形貌以及具有完整形貌的微液滴的荧光信号差异并分别进行计数，从而对靶标样品进行定量单分子检测。
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