CN1176827A - 一种动物用冻干活疫苗的制造方法 - Google Patents

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本发明是一种动物用的冻干活疫苗的制造方法,属动物用生物制品制造领域。本发明的目的是通过多种冻干保护剂基质与鸡新城疫活疫苗制苗病毒毒株所制取的病毒抗原进行了相溶性研究,找出合适的基质,设计一种新的冻干保护剂的配方,用此配方配制成的冻干保护剂,采用与之相适应的冻干曲线,与新城疫疫苗病毒抗原制成鸡新城疫冻干活疫苗在2—8℃条件下可长期保存。

Description

一种动物用冻干活疫苗制造方法
本发明是一种动物用冻干活疫苗的制造方法，属于动物用病毒活疫苗制造领域。
鸡新城疫是鸡的一种急性传染病，世界各地均有流行，该病是由副粘病毒科的鸡新城疫病毒所引起，本病传播快，尤其易感雏鸡，死亡率高达100％，对养鸡业危害极大。
对此种病毒性传染病无特效药物治疗，用疫苗对鸡进行预防接种是最好的方法。这类疫苗有减毒活疫苗和灭活疫苗两种，活疫苗有鸡新城疫I系、II系、F系、LaSota系等弱毒活疫苗。这些活疫苗的基本制造方法是将不同品系的弱毒毒种接种于10日龄发育良好的无特异性病原(specific pathogen free-SPF)的鸡胚或无新城疫抗体的健康鸡胚尿囊腔内，在37℃继续孵化至60-120小时后收获鸡胚尿囊液作为抗原，与一定比例量的冻干保护剂混合后、分装经真空冻干而成。
为成功的冷冻干燥微生物类生物制品，选择适宜悬浮的冻干保护剂是必不可少的，因为冻干保护剂能够使生物制品在冻干过程中保持最低限度死亡，减轻冷冻干燥所引起的对微生物的损伤，在保存时耐受较高温度不损害制品的质量。因而冻干保护剂的种类、浓度和配制方法等对生物制品的保存效果有明显的影响。Harrison(1963)推荐冻干保护剂应具备以下条件：①保护剂应含有能形成骨架的物质；②它应含有限制剩余水分的缓冲物质；③应含有中和羧基活性的物质；④电解质的含量应少。
动物用病毒冻干活疫苗制品的保存，国内一般采用在-15℃保存，可保持制品的质量在1-1.5年内变化不大，而保存在2-8℃下，制品的保存期则减短；国外多在2-8℃保存1.5-2年，制品质量较稳定。国内外所用冻干保护剂大多数是以脱脂奶粉、乳糖、水解乳蛋白、蔗糖等为主要基质原料，约占保护剂总量的10-20％；冻干过程中国内多采用相对较短时间的冻干曲线，而国外则采用相对较长时间的冻干曲线。
本发明的目的是通过多种冻干保护剂基质与动物病毒疫苗制苗病毒毒株所制取的病毒抗原进行了相溶性研究，找出合适的基质，设计一种冻干保护剂的配方，配制成的冻干保护剂，采用与之相适应的冻干曲线。用该保护剂与动物疫苗病毒抗原制成活疫苗按一定冻干曲线冻干后所成的活疫苗在2-8℃条件下长期保存，以取代我国目前鸡动物用活疫苗需在-15℃条件下的保存问题。
本发明的技术特征是以鸡新城疫弱化病毒种毒稀释后，接种于10日龄发育良好的无特异性病原(specific pathogen free-SPF)的鸡胚或无新城疫抗体的健康鸡胚尿囊腔内，在37℃继续孵化至60-120小时后收获鸡胚尿囊液作为抗原，与本发明所设计的冻干保护剂按一定比例混合后、分装在按本发明所设计的冻干曲线经真空冻干而制成预防鸡新城疫的活疫苗。
冻干保护剂的设计
本发明所设计的冻干保护剂有一个十分耐热的骨架结构，在100℃经过30分钟该骨架结构不变形；同时具有与该骨架结构相吻合、能保护病毒的小分子物质和缓冲系统。同时在本配方中还添加有防止冻干后产品出现鳞片状结晶的防晶剂。为防止冷冻干燥状态下的活病毒与空气中的氧接触发生死亡而增加了具有抗氧化作用的物质。
冻干保护剂配方如下(W/V)
聚乙烯吡咯烷酮5-15g，羧甲基纤维素钠2-10g，罗望子胶5-15g，谷氨酸钠20-40g，海藻糖10-15g，维生素C1-5g，甘草素2-15g，MgCI2 0.0-0.05g，K2HPO4 1.3g，KH2PO4 0.05g，双蒸馏水1000ml。
冻干曲线的设计
在冻干箱预先降温至-5℃，分装好鸡胚液的容器进入冻干箱，再以1℃/min的速度降温至-35℃，此温度下维持2小时后，开始抽真空至10-4托后，开始升温，即要求在16小时内升温至-20℃，尔后以每小时5℃的速度继续升温至20℃并维持6小时加塞出箱(整个冻干过程为32小时)。
下面结合动物用病毒活疫苗中使用最多的一种鸡新城疫冻干活疫苗生产实例具体说明本发明的技术特征：1生产疫苗用毒种及毒种继代
生产用毒种为鸡新城疫弱毒株(如鸡新城疫中等毒力毒株I系-Mukteswar，鸡新城疫低毒力毒株II系、F系、LaSota及C-30株等)，由中国兽药监察所鉴定、保管和供应，毒种标准符合中华人民共和国农业部部颁兽用生物制品规程(1992年版)(以下称《(规程》)中规定的标准。2冻干保护剂的配制
本保护剂由A和B两部分组成。
A：聚乙烯吡咯烷酮1％，羧甲基纤维素钠0.2％，罗望子胶0.2％，谷氨酸钠2％，K2HPO4 0.13％，KH2PO4 0.005％，双蒸馏水50ml，配制后经121℃ 15分钟高压灭菌后备用。
B：海藻糖1％，维生素C 0.5％，甘草素1％，MgCl2 9％，蒸溜水50ml，各种成分溶解后过滤除菌备用。
将A和B按1∶1混合后用于配苗。3疫苗制造及冻干3.1鸡蛋的选择和孵化选用SPF鸡或无鸡新城疫抗体的健康鸡所产鸡蛋，按《(规程)》规定孵化至10日龄的鸡胚。3.2毒种接种取生产用种毒，用灭菌生理盐水稀释至10-4或10-5，每胚尿囊腔内接种0.1ml。接种后密封针孔，置36-37℃继续孵育。3.3抗原收获鸡胚接种后每天照蛋1次，将在60小时前死亡的鸡胚弃去。60小时后，每4-8小时照蛋1次，死亡鸡胚随时取出，直至96-120小时，不论死活胚全部取出，气室向上直立，置2-8℃冷却。经冷却4-24小时的鸡胚取出，用碘酊消毒气室部位，以无菌手术去除气室部蛋壳，撕去卵壳膜吸取鸡胚液，置于灭菌瓶中，加入青、链霉素，放入2-8℃处理。经处理的胚液进行无菌检验及病毒含量测定。3.4配苗将检验合格的胚液滤过，按11加入本发明所设计和制备的冻干保护剂，同时加入适宜的抗生素(同上)，充分摇匀，定量分装后立即进行冷冻干燥。3.5冻干在冻干箱预先降温至-5℃，分装好鸡胚液的容器进入冻干箱，再以1℃/min的速度降温至-35℃，此温度下维持2小时后，开始抽真空至10-4托后，开始升温，即要求在16小时内升温至-20℃，尔后以每小时5℃的速度继续升温至20℃并维持6小时加塞出箱(整个冻干过程为32小时)。
冻干后疫苗每羽份苗病毒含量应≥106EID50。4成品检验4.1物理性状应为微黄色，海绵状疏松团块，易与瓶壁脱落，加稀释液后迅速溶解。4.2无菌检验、支原体检验、鉴别检验及外源病毒检验按《规程》中有关规定进行。4.3安全检验  下列方法任择其一4.3.1用鸡胚检验将疫苗用灭菌生理盐水稀释，尿囊内接种10日龄鸡胚10个，每胚0.1ml(含10个使用剂量)，接种后24-72小时，鸡胚死亡率不超过20％为合格。如死亡率超过20％，可加倍重检一次，重检结果死亡率仍超过20％，该疫苗判为不安全。4.3.2用鸡检验用确无鸡新城疫抗体的2-7日龄雏鸡20只，分为两组，第一组10只，每只滴鼻接种5倍稀释的含毒胚液0.05ml；第二组10只，不接种作为对照，两组在同条件下分别饲养管理，观察10日，应无不正常反应。如有非特异性死亡，免疫组与对照组均不应超过1只。4.4效力检验
下列方法任择其一。4.4.1用鸡胚检验将疫苗用灭菌生理盐水作10倍系列稀释，取3个稀释度分别尿囊内接种10日龄无鸡新城疫抗体的鸡胚5个，每胚0.1ml，置37℃继续孵化，48小时以前死亡的鸡胚弃去不计，在48-120小时死亡的鸡胚，随时取出，收获鸡胚液，将同一稀释度的鸡胚液等量混合，分别测定红细胞凝集价。至120小时，取出所有活胚，逐个收获鸡胚液，分别测定红细胞凝集价；凝集价≥1∶160(微量法1∶128)者判为感染，计算半数感染量，每羽份应≥106EID50，疫苗判为合格。4.4.2用鸡检验用1-2月龄的健康易感鸡(红细胞凝集抑制价应＜1∶4)10只，每只滴鼻接种1/100使用剂量，10-14日后，连同条件相同的未免疫对照鸡3只，各肌肉注射10000 EID50的北京株鸡新城疫强毒1ml。观察10-14日，对照鸡应全部发病死亡；免疫鸡至少保护9只，疫苗判为合格。5剩余水份测定  采用真空烘干法或费休氏法测定，每瓶制品的含水量不应超过4％。6真空度测定  使用高频火花真空测定器进行密封后玻璃容器装冻干制品的真空度测定，如容器内出现白色、粉色和紫色辉光，则真空度均属合格。
实施例1
本实施例选用生产用毒种为鸡新城疫弱毒株LaSota及C-30株等)，由中国兽药监察所鉴定、保管和供应，毒种标准符合中华人民共和国农业部部颁兽用生物制品规程(1992年版)(以下称《规程》)中规定的标准。
冻干保护剂按以下配方及方法配制后备用：
A：聚乙烯吡咯烷酮1％，羧甲基纤维素钠0.2％，罗望子胶0.2％，谷氨酸钠2％，K2HPO4 0.13％，KH2PO4 0.005％，双蒸馏水50ml，配制后经121℃ 15分钟高压灭菌后备用。
B：海藻糖1％，维生素C 0.5％，甘草素1％，MgCl2 9％，蒸溜水50ml，各种成分溶解后过滤除菌备用。
将A和B按1∶1混合后用于配苗。
接种：取生产用LaSota种毒，用灭菌生理盐水稀释至10-4或10-5，接种50枚10日龄SPF鸡胚，每胚尿囊腔内接种0.1ml。接种后密封针孔，置36-37℃继续孵育。
抗原收获：鸡胚接种后每天照蛋1次，将在60小时前死亡的鸡胚弃去。60小时后，每4-8小时照蛋1次，死亡鸡胚随时取出，直至96-120小时，不论死活胚全部取出，气室向上直立，置2-8℃冷却。经冷却4-24小时的鸡胚取出，用碘酊消毒气室部位，以无菌手术去除气室部蛋壳，撕去卵壳膜吸取鸡胚液，置于灭菌瓶中，加入青、链霉素，放入2-8℃处理。经处理的胚液进行无菌检验及病毒含量测定。
配苗：将检验合格的胚液滤过，按1∶1加入本发明所设计和制备的冻干保护剂，同时加入适宜的抗生素(同上)，充分摇匀，定量分装后立即进行冷冻干燥。
冻干：在冻干箱预先降温至-5℃，分装好鸡胚液的容器进入冻干箱，再以1℃/min的速度降温至-35℃，此温度下维持2小时后，开始抽真空至10-4托后，开始升温，即要求在16小时内升温至-20℃，尔后以每小时5℃的速度继续升温至20℃并维持6小时加塞出箱(整个冻干过程为32小时)。实施例2
本实施例选用生产用毒种为鸡新城疫弱毒株LaSota及C-30株等)，由中国兽药监察所鉴定、保管和供应，毒种标准符合中华人民共和国农业部部颁兽用生物制品规程(1992年版)(以下称《规程)》)中规定的标准。
冻于保护剂按以下配方及方法配制后备用：
A：聚乙烯吡咯烷酮1％，羧甲基纤维素钠0.2％，罗望子胶0.2％，谷氨酸钠2％，K2HPO4 0.13％，KH2PO4 0.005％，双蒸馏水50ml，配制后经121℃ 15分钟高压灭菌后备用。
B：海藻糖1％，维生素C 0.5％，甘草素1％，MgCl2 9％，蒸溜水50ml，各种成分溶解后过滤除菌备用。
将A和B按1∶1混合后用于配苗。
接种：取生产用LaSota种毒，用灭菌生理盐水稀释至10-4或10-5，接种50枚10日龄SPF鸡胚，每胚尿囊腔内接种0.1ml。接种后密封针孔，置36-37℃继续孵育。
抗原收获：鸡胚接种后每天照蛋1次，将在60小时前死亡的鸡胚弃去。60小时后，每4-8小时照蛋1次，死亡鸡胚随时取出，直至96-120小时，不论死活胚全部取出，气室向上直立，置2-8℃冷却。经冷却4-24小时的鸡胚取出，用碘酊消毒气室部位，以无菌手术去除气室部蛋壳，撕去卵壳膜吸取鸡胚液，置于灭菌瓶中，加入青、链霉素，放入2-8℃处理。经处理的胚液进行无菌检验及病毒含量测定。
配苗：将检验合格的胚液滤过，按1∶1加入本发明所设计和制备的冻干保护剂，同时加入适宜的抗生素(同上)，充分摇匀，定量分装后立即进行冷冻干燥。
冻干：在冻干箱预先降温至-5℃，分装好鸡胚液的容器进入冻干箱，再以1℃/min的速度降温至-35℃，此温度下维持2小时后，开始抽真空至10-4托后，开始升温，即要求在16小时内升温至-20℃，尔后以每小时5℃的速度继续升温至20℃并维持6小时加塞出箱(整个冻干过程为32小时)。实施例3
本实施例选用生产用毒种为鸡新城疫弱毒株LaSota及C-30株等)，由中国兽药监察所鉴定、保管和供应，毒种标准符合中华人民共和国农业部部颁兽用生物制品规程(1992年版)(以下称《规程)》)中规定的标准。
冻干保护剂按以下配方及方法配制后备用：
A：聚乙烯吡咯烷酮1％，羧甲基纤维素钠0.2％，罗望子胶0.2％，谷氨酸钠2％，K2HPO4 0.13％，KH2PO4 0.005％，双蒸馏水50ml，配制后经121℃ 15分钟高压灭菌后备用。
B：海藻糖1％，维生素C 0.5％，甘草素1％，MgCl2 9％，蒸溜水50ml，各种成分溶解后过滤除菌备用。
将A和B按1∶1混合后用于配苗。
接种：取生产用LaSota种毒，用灭菌生理盐水稀释至10-4或10-5，接种50枚10日龄SPF鸡胚，每胚尿囊腔内接种0.1ml。接种后密封针孔，置36-37℃继续孵育。
抗原收获：  鸡胚接种后每天照蛋1次，将在60小时前死亡的鸡胚弃去。60小时后，每4-8小时照蛋1次，死亡鸡胚随时取出，直至96-120小时，不论死活胚全部取出，气室向上直立，置2-8℃冷却。经冷却4-24小时的鸡胚取出，用碘酊消毒气室部位，以无菌手术去除气室部蛋壳，撕去卵壳膜吸取鸡胚液，置于灭菌瓶中，加入青、链霉素，放入2-8℃处理。经处理的胚液进行无菌检验及病毒含量测定。
配苗：将检验合格的胚液滤过，按1∶1加入本发明所设计和制备的冻干保护剂，同时加入适宜的抗生素(同上)，充分摇匀，定量分装后立即进行冷冻干燥。
冻干：在冻干箱预先降温至-5℃，分装好鸡胚液的容器进入冻干箱，再以1℃/min的速度降温至-35℃，此温度下维持2小时后，开始抽真空至10-4托后，开始升温，即要求在16小时内升温至-20℃，尔后以每小时5℃的速度继续升温至20℃并维持6小时加塞出箱(整个冻干过程为32小时)。
冻干制品的测试1不同保护剂冻干产品的耐热试验
将不同保护剂冻干的产品，置于100℃、45℃、37℃、2-8℃条件下保存，不同时间取样，测定病毒含量及其物理性状。2冻干制品中病毒含量测定方法
按实含鸡胚液量用灭菌生理盐水作10倍系列稀释，取10-7、-8、-93个稀释度各尿囊内接种10日龄无鸡新城疫病毒抗体的鸡胚5个，每胚0.1ml，置37-38℃继续孵化，48小时以前死亡的鸡胚弃去不计，在48-120小时死亡的鸡胚随时取出，收获鸡胚液，同一稀释度的胚液等量混合，按稀释度分别测定红细胞凝集价；至120小时，取出所有活胚，逐个收获鸡胚液，分别测定红细胞凝集价，凝集价≥1∶128者判为感染，计算EID50，每0.1ml应含病毒≥EID503冻干制品中病毒含量测定结果
见以下各表所列结果。表1冻干制品置于100℃间接煮沸10分钟后的物理性状和EID50测定结果保护剂     干后      物理性状100℃10分钟      EID509601      108.9     疏松海绵状  未收缩       104.596017     108.5     疏松海绵状  未收缩       104.796051     108.7     疏松海绵状  未收缩       105.496053     108.7     疏松海绵状  未收缩       105.5国内商品苗    108.9   疏松海绵状  收缩成胶状  100国外商品苗1   108.7   疏松海绵状  未收缩      104.1国外商品苗2   108.7   疏松海绵状  收缩成团块  100表2          冻干前后疫苗于2-8℃保存不同时间EID50
                           冻干后(天)               1-180天   每下降保护剂   干前                                        平均每天   101
                   0        30       70      180    下降滴度  所需天
9601    109.1   108.9   108.9   108.7   108.5   100.002   450
9602    109.1   108.9   108.9   108.9   108.7   100.001   900
9603    109.1   108.9   108.9   108.9   108.7   100.001   900国内商品苗  109.1   108.9   108.9    108.7   108.7   100.012   81表3         冻干前后疫苗于37℃保存不同时间EID50
                 冻干后(天)          1-10天    每下降保护剂                                   平均每天    101
           0        10       30      下降     所需天
96017    108.5   107.5   106.5   100.067    15
96051    108.7   107.5   107.1   100.053    18.75
96053    108.7   107.5   106.3   100.08     12.5国内商品苗   108.9   103.7   100     100.89    0.96**以0-5天的数据计表4   冻干前后疫苗于45℃保存不同时间EID50
                     冻干后(天)      1-5天   每下降保护剂        干前                      平均每天    101
                    0        5       下降    所需天9601       109.1   108.9   105.3   100.72    1.399601       109.1   108.9   106.1   100.56    1.799601       109.1   108.9   106.1   100.56    1.79国内商品苗   109.1   108.9   100     101.78国外商品苗1  109.1   108.9   105.9   100.6     1.67表5   耐热冻干保护剂冻干疫苗检验结果批号      干后EID50保存期      保存后EID50960418    109.1    96.04.18    11个月    108.7960430    109.1    96.04.30    11个月    108.9960507    108.7    96.05.07    10个月    108.3960725    108.9    96.07.25    8个月     108.8960802    108.8    96.08.02    7个月     108.9大1       108.5    96.11.28    4个月     108.5大2       108.5    96.11.30    4个月     108.5大3       109.1    96.12.04    4个月     108.5*以上疫苗的保存温度为2-8℃
表1表明用本发明配方制备的冻干保护剂制备的冻干疫苗经过100℃处理后，其物理性状及EID50测定经过与国外疫苗相同。
表2，3，4结果表明用本发明配方制备的冻干保护剂制备的冻干疫苗在2-8、37及45℃下保存，其EID50价，每下降101，分别约需450-900、15、1.39天，比国内商品苗长5-10倍，达到国外商品苗的水平。
表5结果表明用本发明配方制备的冻干保护剂制备的冻干疫苗在2-8℃下保存近一年，其EID50价尚未有明显的下降。

Claims (3)

1 一种预防鸡新城疫用的冻干活疫苗的制造方法，其特征在于：制造该疫苗采用了以聚乙烯吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，罗望子胶，谷氨酸钠，海藻糖等为主要基质冻干保护剂的配方配制成的冻干保护剂，采用与之相适应的冻干曲线与新城疫疫苗病毒抗原制成鸡新城疫冻干活疫苗，该苗在2-8℃条件下可长期保存。
2 根据权利要求1所述的疫苗制造方法，其特征是：冻干保护剂配方如下(W/V)聚乙烯吡咯烷酮5-15g，羧甲基纤维素钠2-10g，罗望子胶5-15g，谷氨酸钠20-40g，海藻糖10-15g，维生素C1-5g，甘草素2-15g，MgCI2 0.0-0.05g，K2HPO4 1.3g，KH2PO4 0.05g，双蒸馏水1000ml。
3 根据权利要求1所述的疫苗制造方法，其特征是：冻干曲线的设计为在冻干箱预先降温至-5℃，分装好液体苗的容器进入冻干箱，再以1℃/min的速度降温至-35℃，在此温度下维持2小时后，开始抽真空至10-4托后，进行升温，即要求在14-18小时内升温至-20℃，尔后以每小时8-5℃的速度继续升温至20℃，并维持4-6小时加塞出箱(整个冻干过程为25-32小时)。
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