CN117659376A - 一种光敏性血管修复材料、其制备方法及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种光敏性血管修复材料、其制备方法及其应用，具有式Ⅰ或式Ⅱ结构。本发明对材料分子进行疏水调控，能够防止材料在血管内输送过程中被血液冲刷，易达到血管病变部位。将上述材料设置在球囊上，作用于血管部位，通过特定波长450nm的光纤激活，引发血管中蛋白氨基酸之间产生共价交联，稳定支撑血管，相当于形成天然稳定的隐形支架，不存在血管内异物，进而避免血管再狭窄。实验结果表明：血管增益平均值为14.39~18.93%。式Ⅰ式Ⅱ。
Description
技术领域
本发明属于血管修复材料技术领域，尤其涉及一种光敏性血管修复材料、其制备方法及其应用。
背景技术
血管支架植入是治疗血管狭窄的主要器材，主要作用是防止球囊扩张血管后出现的即刻弹性回缩，或是在扩张时血管内膜发生撕裂，损伤导致的即刻狭窄，进而保持血管张开，恢复血流，支架虽为惰性材料制成，不容易产生过敏或排异反应，但是长时间放置也会作为异物而产生机体增殖反应，导致血管支架内再狭窄。
现有技术公开一种具有血管修复功能的感光材料制备方法，利用多肽树枝状分子改善光敏化合物的分布，从而提高光敏化合物在血管壁中的渗透性，但以该种方式合成的分子具有大量氨基基团，表现出很强亲水性，使该分子在血管内使用时容易被血液冲刷，不利于材料与血管壁的精准反应。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的在于提供一种光敏性血管修复材料、其制备方法及其应用，该材料基于分子结构对光敏化合物的疏水性进行连续的调控，避免材料被血管冲刷，通过特定波长的光激活材料进而引发血管壁中氨基酸之间产生共价交联，稳定支撑血管。
本发明提供了一种光敏性血管修复材料，具有式Ⅰ或式Ⅱ结构：
式Ⅰ；
式Ⅱ；
2≤m≤200，2≤n≤20，2≤p≤20。
优选地，所述光敏性血管修复材料具体为式101或式102：
式101；
式102。
本发明提供了一种上述技术方案所述光敏性血管修复材料的制备方法，包括以下步骤：
将4-溴-1,8-萘二甲酸酐和有机含氧二胺、碱性物质在第一有机溶剂中反应，得到具有式Ⅲ结构的中间产物1：
式Ⅲ；
将所述中间产物1和含有叔胺的烷基胺类化合物溶解在第二有机溶剂中，回流反应，得到具有式Ⅰ结构的光敏性血管修复材料；
或，
将4-溴-1,8-萘二甲酸酐和有机二胺在第三有机溶剂中回流反应，得到具有式Ⅳ结构的中间产物2：
式Ⅳ；
将所述中间产物2和有机含氧二胺与碱性物质共溶于第四有机溶剂中反应，得到具有式Ⅱ结构的光敏性血管修复材料。
优选地，有机含氧二胺选自1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷、1,11-二氨基-3,6,9-三氧杂十一烷、1,14-二氨基-3,6,9,12-四氧杂十四烷、1,17-二氨基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷、或3,6,9,12,15,18-六氧杂二十烷-1,20-二胺；
含有叔胺的烷基胺类化合物选自N,N-二甲基乙二胺、 N,N-二甲基-1,3-丙二胺、N,N-二甲基1,4-丁二胺、5-氨基戊基-二甲基-胺、或6-(二甲胺基)己胺；
有机二胺选自二氨基乙烷、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、1,5-戊二胺、1,6-己二胺、1,7-庚二胺、1,8-辛二胺、1,9-壬二胺、1,10-癸二胺、1,11-二氨基十一烷、或1,12-二氨基十二烷。
优选地，第一有机溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和异丙醇中的一种或多种；
第二有机溶剂选自乙二醇单乙醚和乙二醇二乙醚中的一种或多种；
第三有机溶剂选自乙二醇单乙醚、乙二醇单醚、乙二醇二甲醚和乙二醇二乙醚中的一种或多种；
第四有机溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和异丙醇中的一种或多种。
优选地，制备具有式Ⅲ结构的中间产物1时，采用的温度为70~150℃，时间为6~12h；
制备具有式Ⅰ结构的光敏性血管修复材料时，回流温度下搅拌40~60h；
制备具有式Ⅳ结构的中间产物2时，回流温度下搅拌2~10h；
制备具有式Ⅱ结构的光敏性血管修复材料时，采用的温度为70~150℃，时间为24~48h。
本发明提供了一种光敏性血管修复材料涂层，由上述技术方案所述光敏性血管修复材料或上述技术方案所述制备方法制备的光敏性血管修复材料溶于第五有机溶剂中形成的溶液涂覆制得。
优选地，所述溶液的浓度为0.5~5mg/mL。
本发明提供了一种球囊扩张导管，包括球囊本体；
及设置在所述球囊本体表面的上述技术方案所述的光敏性血管修复材料涂层。
优选地，所述球囊扩张导管通过450nm波长的光纤激活。
本发明提供了一种光敏性血管修复材料，具有式Ⅰ或式Ⅱ结构。本发明对材料分子进行疏水调控，能够防止材料在血管内输送过程中被血液冲刷，易达到血管病变部位。将上述材料设置在球囊上，作用于血管部位，通过特定波长450nm的光纤激活，引发血管中蛋白氨基酸之间产生共价交联，稳定支撑血管，相当于形成天然稳定的隐形支架，不存在血管内异物，进而避免血管再狭窄。
附图说明
图1为本发明实施例3和对比例1中球囊的接触角测试图。
具体实施方式
本发明提供了一种光敏性血管修复材料，具有式Ⅰ或式Ⅱ结构：
式Ⅰ；
式Ⅱ；
2≤m≤200，2≤n≤20，2≤p≤20。
本发明对材料分子进行疏水调控，能够防止材料在血管内输送过程中被血液冲刷，易达到血管病变部位。将上述材料设置在球囊上，作用于血管部位，通过特定波长450nm的光纤激活，引发血管中蛋白氨基酸之间产生共价交联，稳定支撑血管，相当于形成天然稳定的隐形支架，不存在血管内异物，进而避免血管再狭窄。
本发明具体实施例中，所述光敏性血管修复材料具体为式101或式102：
式101；
式102。
本发明提供了一种上述技术方案所述光敏性血管修复材料的制备方法，包括以下步骤：
将4-溴-1,8-萘二甲酸酐和有机含氧二胺、碱性物质在第一有机溶剂中反应，得到具有式Ⅲ结构的中间产物1：
式Ⅲ；
将所述中间产物1和含有叔胺的烷基胺类化合物溶解在第二有机溶剂中，回流反应，得到具有式Ⅰ结构的光敏性血管修复材料；
或，
将4-溴-1,8-萘二甲酸酐和有机二胺在第三有机溶剂中回流反应，得到具有式Ⅳ结构的中间产物2：
式Ⅳ；
将所述中间产物2和有机含氧二胺与碱性物质共溶于第四有机溶剂中反应，得到具有式Ⅱ结构的光敏性血管修复材料。
本发明将4-溴-1,8-萘二甲酸酐和有机含氧二胺、碱性物质在第一有机溶剂中反应，得到具有式Ⅲ结构的中间产物1；反应式如下所示：
所述有机含氧二胺选自1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷、1,11-二氨基-3,6,9-三氧杂十一烷、1,14-二氨基-3,6,9,12-四氧杂十四烷、1,17-二氨基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷、或3,6,9,12,15,18-六氧杂二十烷-1,20-二胺；
所述碱性物质提供碱性条件，中和反应过程中生成的酸。所述碱性物质为N,N-二异丙基乙胺（DIE）。所述第一有机溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和异丙醇中的一种或多种。4-溴-1,8-萘二甲酸酐和有机含氧二胺、碱性物质在第一有机溶剂中反应的温度为70~150℃，时间为6~12h。反应结束后，本发明趁热过滤，收集沉淀，再采用有机溶剂洗涤数次后，真空干燥至恒重，得到具有式Ⅲ结构的中间产物1。
得到中间产物1后，本发明将所述中间产物1和含有叔胺的烷基胺类化合物溶解在第二有机溶剂中，回流反应，得到具有式Ⅰ结构的光敏性血管修复材料。
所述中间产物1和含有叔胺的烷基胺类化合物的反应式如下所示：
；
所述第二有机溶剂选自乙二醇单乙醚和乙二醇二乙醚中的一种或多种；回流反应的时间为40~60h。回流反应结束后冷却至室温，采用乙二醇单乙醚洗涤，避光干燥，得到具有式Ⅰ结构的光敏性血管修复材料。
本发明还提供了一种光敏性血管修复材料的制备方法，包括以下步骤：
将4-溴-1,8-萘二甲酸酐和有机二胺在第三有机溶剂中回流反应，得到具有式Ⅳ结构的中间产物2：
式Ⅳ；
将所述中间产物2和有机含氧二胺与碱性物质共溶于第四有机溶剂中反应，得到具有式Ⅱ结构的光敏性血管修复材料。
本发明将4-溴-1,8-萘二甲酸酐和有机二胺在第三有机溶剂中回流反应，得到具有式Ⅳ结构的中间产物2。
所述有机二胺选自二氨基乙烷、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、1,5-戊二胺、1,6-己二胺、1,7-庚二胺、1,8-辛二胺、1,9-壬二胺、1,10-癸二胺、1,11-二氨基十一烷、或1,12-二氨基十二烷。
所述第三有机溶剂选自乙二醇单乙醚、乙二醇单醚、乙二醇二甲醚和乙二醇二乙醚中的一种或多种；
本发明中4-溴-1,8-萘二甲酸酐和有机二胺在第三有机溶剂中回流反应的时间为2~10h。反应结束后冷却并收集沉淀，采用乙醇洗涤数次，得到具有式Ⅳ结构的中间产物2。
得到中间产物2后，本发明将所述中间产物2和有机含氧二胺与碱性物质共溶于第四有机溶剂中反应，得到具有式Ⅱ结构的光敏性血管修复材料。本发明中所述中间产物2和有机含氧二胺的反应路线如下所示：
;
所述有机含氧二胺盐选自1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷、1,11-二氨基-3,6,9-三氧杂十一烷、1,14-二氨基-3,6,9,12-四氧杂十四烷、1,17-二氨基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷、或3,6,9,12,15,18-六氧杂二十烷-1,20-二胺；
所述第四有机溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和异丙醇中的一种或多种。
本发明中所述中间产物2和有机含氧二胺与碱性物质共溶于第四有机溶剂中反应的温度为70~150℃，时间为24~48h。反应结束后继续搅拌冷却至室温，收集沉淀并采用有机溶剂洗涤数次；避光条件下干燥，得到具有式Ⅱ结构的光敏性血管修复材料。
本发明还提供了一种光敏性血管修复材料涂层，由上述技术方案所述光敏性血管修复材料或上述技术方案所述制备方法制备的光敏性血管修复材料溶于第五有机溶剂中形成的溶液喷涂制得。
本发明中第五有机溶剂为易挥发的有机溶剂；所述第五有机溶剂选自无水乙醇、乙酸乙酯、丙酮、异丙醇和环己烷中的一种或多种；形成的溶液的浓度为0.5~5mg/mL。
本发明还提供了一种球囊扩张导管，包括球囊本体；
及设置在所述球囊本体表面的上述技术方案所述的光敏性血管修复材料涂层。
本发明中球囊扩张导管可以浸没在溶液中形成涂层，也可以通过刷涂的方式在球囊本体上形成涂层，还可以通过喷涂的方式在球囊本体表面形成涂层；所述喷涂的方式包括超声雾化方式或气压雾化方式。
本发明中所述球囊扩张导管通过450nm波长的光纤激活，进而引发血管壁中蛋白氨基酸之间产生共价交联，稳定支撑血管，相当于形成天然稳定的隐形支架，不存在血管内异物，不会发生支架内再狭窄效果。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的一种光敏性血管修复材料、其制备方法及其应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
将0.05mol 4-溴-1,8-萘二甲酸酐、0.02mol的1,11-二氨基-3,6,9-三氧杂十一烷和0.05mol N,N-二异丙基乙胺溶于150mLN,N-二甲基乙酰胺，在80℃下搅拌10 h，趁热过滤收集沉淀，用N,N-二甲基乙酰胺洗涤数次后真空干燥至恒重后得到中间产物；
将中间产物与0.12mol的N,N-二甲基1,4-丁二胺与150mL的乙二醇单乙醚混合，在180℃下搅拌48 h，冷却至室温后用乙二醇单乙醚洗涤数次，避光干燥后得到光敏性血管修复材料。
反应方程式如下:
。
实施例2
将0.04mol 4-溴-1,8-萘二甲酸酐、0.02mol的1,8-辛二胺溶于600mL乙二醇单乙醚，在250℃的温度下搅拌3h，冷却并收集沉淀后用乙醇洗涤干燥得到中间产物；
将中间产物与0.02mol 1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷与0.04mol N,N-二异丙基乙胺溶于300ml甲苯混合，在80℃下搅拌24 h，反应完成后继续搅拌冷却至室温，用甲苯乙腈洗涤并避光干燥得，得到光敏性血管修复材料。
反应方程式如下：
。
实施例3
本发明将实施例1制备的光敏性血管修复材料溶于无水乙醇中浓度为2mg/ml，均匀涂覆在球囊扩张导管的球囊上。
实施例4
本发明将实施例2制备的光敏性血管修复材料溶于无水乙醇中浓度为2mg/ml，均匀涂覆在球囊扩张导管的球囊上。
对比例1
将4-溴-1,8-萘二甲酸酐、1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷为原料以上述反应步骤制备而成的亲水性血管修复材料（如下结构式所示）溶于超纯水中浓度为2mg/ml，均匀涂覆在球囊扩张导管的球囊上。
本发明对实施例3和对比例1的球囊进行接触角测试，结果如图1所示，从图1可以看出，对比例1的接触角为17.19°，实施例3的接触角为55.66°。接触角越小越易被血流冲刷，所以，对比例1相较于实施例3来说容易被血流冲刷，因此，实施例3做成的球囊扩张导管在血管内输送过程中可减少血流冲刷对血管修复材料的损失，使得更多的光敏性血管修复材料到达病变部位，起到修复血管的效果。
对比例2
使用与实施例3同种规格不涂覆任何材料的球囊扩张导管，进行血管的扩张，测量血管增益效果。
实验方式如下：
剥离血管周围多余组织，裁一段并剪开测量血管周长，记作a，得到初始直径，记作d，d=a/π；根据血管直径选择合适尺寸的球囊扩张导管，分别用带光敏性血管修复材料涂层的球囊扩张导管（实施例3和实施例4）和无任何涂层的普通球囊扩张导管（对比例2）对血管进行扩张，待充压到指定压力后，用450nm的光纤照射1min；待血管照射完毕后，撤出光纤和球囊扩张导管，将扩张后的血管分别剪开测量周长，记作A，计算得到扩张后直径记作D，D=A/π；计算得到血管增益，记作X%：
。
表1 实施例和对比例2的血管修复实验效果数据
注:每个案例的样品1和样品2对应同样的光敏性血管修复材料，分别涂覆在球囊扩张导管的球囊上，对不同位置的血管进行实验。
由以上实施例可知，本发明提供了一种光敏性血管修复材料，具有式Ⅰ或式Ⅱ结构。本发明对材料分子进行疏水调控，能够防止材料在血管内输送过程中被血液冲刷，易达到血管病变部位。将上述材料设置在球囊上，作用于血管部位，通过特定波长450nm的光纤激活，引发血管中蛋白氨基酸之间产生共价交联，稳定支撑血管，相当于形成天然稳定的隐形支架，不存在血管内异物，进而避免血管再狭窄。实验结果表明：血管增益平均值为14.39~18.93%。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种光敏性血管修复材料，具有式Ⅰ或式Ⅱ结构：
式Ⅰ；
式Ⅱ；
2≤m≤200，2≤n≤20，2≤p≤20。
2.根据权利要求1所述的光敏性血管修复材料，其特征在于，所述光敏性血管修复材料具体为式101或式102：
式101；
式102。
3.一种权利要求1所述光敏性血管修复材料的制备方法，包括以下步骤：
将4-溴-1,8-萘二甲酸酐和有机含氧二胺、碱性物质在第一有机溶剂中反应，得到具有式Ⅲ结构的中间产物1：
式Ⅲ；
将所述中间产物1和含有叔胺的烷基胺类化合物溶解在第二有机溶剂中，回流反应，得到具有式Ⅰ结构的光敏性血管修复材料；
或，
将4-溴-1,8-萘二甲酸酐和有机二胺在第三有机溶剂中回流反应，得到具有式Ⅳ结构的中间产物2：
式Ⅳ；
将所述中间产物2和有机含氧二胺与碱性物质共溶于第四有机溶剂中反应，得到具有式Ⅱ结构的光敏性血管修复材料。
4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，有机含氧二胺选自1,8-二氨基-3,6-二氧杂辛烷、1,11-二氨基-3,6,9-三氧杂十一烷、1,14-二氨基-3,6,9,12-四氧杂十四烷、1,17-二氨基-3,6,9,12,15-五氧杂十七烷、或3,6,9,12,15,18-六氧杂二十烷-1,20-二胺；
含有叔胺的烷基胺类化合物选自N,N-二甲基乙二胺、 N,N-二甲基-1,3-丙二胺、N,N-二甲基1,4-丁二胺、5-氨基戊基-二甲基-胺、或6-(二甲胺基)己胺；
有机二胺选自二氨基乙烷、1,3-丙二胺、1,4-丁二胺、1,5-戊二胺、1,6-己二胺、1,7-庚二胺、1,8-辛二胺、1,9-壬二胺、1,10-癸二胺、1,11-二氨基十一烷、或1,12-二氨基十二烷。
5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，第一有机溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和异丙醇中的一种或多种；
第二有机溶剂选自乙二醇单乙醚和乙二醇二乙醚中的一种或多种；
第三有机溶剂选自乙二醇单乙醚、乙二醇单醚、乙二醇二甲醚和乙二醇二乙醚中的一种或多种；
第四有机溶剂选自N,N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷和异丙醇中的一种或多种。
6.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，制备具有式Ⅲ结构的中间产物1时，采用的温度为70~150℃，时间为6~12h；
制备具有式Ⅰ结构的光敏性血管修复材料时，回流温度下搅拌40~60h；
制备具有式Ⅳ结构的中间产物2时，回流温度下搅拌2~10h；
制备具有式Ⅱ结构的光敏性血管修复材料时，采用的温度为70~150℃，时间为24~48h。
7.一种光敏性血管修复材料涂层，由权利要求1~2任一项所述光敏性血管修复材料或权利要求3~6任一项所述制备方法制备的光敏性血管修复材料溶于第五有机溶剂中形成的溶液涂覆制得。
8.根据权利要求7所述的光敏性血管修复材料涂层，其特征在于，所述溶液的浓度为0.5~5mg/mL。
9.一种球囊扩张导管，包括球囊本体；
及设置在所述球囊本体表面的权利要求7~8任一项所述的光敏性血管修复材料涂层。
10.根据权利要求9所述的球囊扩张导管，其特征在于，所述球囊扩张导管中光敏性血管修复材料通过450nm波长的光纤激活。
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