CN117653669A

CN117653669A - 唾液链球菌及其组合物在结直肠炎中的用途

Info

Publication number: CN117653669A
Application number: CN202311575259.4A
Authority: CN
Inventors: 任建林; 吴景烔; 许鸿志; 范燕云; 陈琼昀; 郝佩; 王琳
Original assignee: Xiamen University
Current assignee: Xiamen University
Priority date: 2023-11-23
Filing date: 2023-11-23
Publication date: 2024-03-08

Abstract

本发明提供唾液链球菌Streptococcus salivarius A2在制备预防或治疗炎症性肠病药物中的用途。特别是在溃疡性结肠炎，具有积极效果。

Description

唾液链球菌及其组合物在结直肠炎中的用途

技术领域

本发明涉及微生物技术领域，具体涉及唾液链球菌及其组合物在结直肠炎中的用途。

背景技术

炎症性肠病(IBD)是一组病因尚未阐明的慢性、非特异性肠道炎症性疾病，主要包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)两种类型。IBD的主要症状为反复发作的腹痛，腹泻及体重减轻，约5％～30％的病人同时伴肠道外器官症状，约有18％的IBD患者最终会发生肠癌[Wu,S.,et al.,Inflammatory BowelDisease andLong-term Risk ofCancer:AProspective CohortStudyAmongHalfa MillionAdults in UKBiobank.Inflamm BowelDis,2022.]。流行病学显示，我国近20年新发IBD确诊超90万人，且发病率呈快速上升态势。目前临床上IBD的治疗以诱导和维持临床症状缓解以及防治并发症为主要目标。传统治疗IBD的药物包括氨基水杨酸、糖皮质激素和免疫抑制剂等疗效欠佳；新型的生物制剂如TNFα单抗等药物虽然能有效提升部分患者的生活质量，但仍有10％～30％的IBD患者对生物制剂治疗原发性不应答，症状改善的患者中有23％～46％在一年内继发性不应答，最终有约10％的IBD患者需要外科手术治疗[Lowe,S.C.,et al.,DecliningRatesofSurgeryforInflammatory Bowel Disease in theEra ofBiologic Therapy.JGastrointest Surg,2021.25(1):p.211-219.]。研究发现，肠道微生态与IBD发生发展关系密切，菌群移植(fecal microbiotatransplantation,FMT)、噬菌体或组合益生菌等微生物疗法可以通过重建IBD患者肠道稳态达到缓解肠道炎症的目的[Oka,A.and R.B.Sartor,Microbial-Based and Microbial-Targeted Therapies for Inflammatory BowelDiseases.Dig Dis Sci,2020.65(3):p.757-788.]。然而，肠道微生物在IBD发病中的具体作用以及微生态疗法治疗IBD的具体分子机制尚未阐明。

新近研究发现Th17/Treg细胞的分化失衡在IBD异常免疫反应中也起着重要作用。在UC患者的肠道组织中，Th17细胞的浸润引起IL-17过度分泌并导致肠黏膜屏障受损；而Treg细胞升高则可以提升肠黏膜的耐受性并降低肠道炎症水平[Yan,J.B.,et al.,TheFunction and Role ofthe Th17/Treg CellBalance inInflammatoryBowelDisease.J Immunol Res,2020.2020:p.8813558.]。研究发现，给无菌小鼠定植来自健康人的粪便能诱导无菌小鼠肠道产生更多的Treg细胞；而来自IBD患者的粪便则诱导产生更多的Th17细胞，且IBD患者的粪便定植会导致无菌小鼠对炎症损伤更敏感[Britton,G.J.,et al.,Microbiotas from Humans with Inflammatory BowelDisease Alter the Balance of Gut Th17 and RORgammat(+)Regulatory TCellsandExacerbate Colitis in Mice.Immunity,2019.50(1):p.212-224e4.]。以上研究说明，Th17/Treg细胞可能是肠道菌群影响黏膜免疫的一个关键环节。

血清淀粉样蛋白A(Serum amyloidA，SAAs)是一类快速时相反应炎症因子，包括SAA1、SAA2、SAA3和SAA4，其表达与肠道菌群关系密切[Reigstad,C.S.,et al.,RegulationofSerum AmyloidA3(SAA3)in Mouse Colonic Epithelium andAdipose Tissue bytheIntestinalMicrobiota.Plos One,2009.4(6).]。最新研究发现：幼稚T细胞受邻近肠上皮细胞分泌的血清淀粉样蛋白A蛋白调控：炎症情况下，SAA3与STAT3激活细胞因子一同作用于T细胞，诱导致病性促炎Th17细胞分化程序；该研究使用SAA敲除和过表达小鼠模型证明：SAA1、SAA2和SAA3在促进Th17介导的炎症性疾病方面具有不同的系统和局部功能，该研究表明，由SAA 3调节的T细胞信号通路可能是肠道抗炎治疗的有力靶标[Lee,J.Y.,etal.,Serum AmyloidA Proteins Induce Pathogenic Th17 CellsandPromoteInflammatory Disease.Cell,2020.180(1):p.79-+.]。以上结果说明，抑制SAA3的过度表达是调控Th17/Treg细胞分化、缓解UC患者肠道炎症的关键靶点。

唾液链球菌(Streptococcus salivarius,S.sp)是革兰氏阳性球菌，是出生后最早在口腔和肠道中定殖的自然菌群之一，广泛参与宿主免疫稳态的建立和炎症反应的调节[Wescombe,P.A.,et al.,Developing oral probiotics from Streptococcussalivarius.Future Microbiol,2012.7(12):p.1355-71.]。研究发现，唾液链球菌部分菌株能通过分泌抑菌肽发挥抗菌功能，抑制化脓性链球菌、具核梭杆菌等致病菌在消化道的定植[Lawrence,G.W.,et al.,Effect ofa bacteriocin-producing Streptococcussalivarius on the pathogen Fusobacterium nucleatumin amodel ofthe humandistal colon.Gut Microbes,2022.14(1):p.2100203.]；目前，对于唾液链球菌的研究，而临床研究中，唾液链球菌K12菌株已被证明在治疗咽扁桃体感染、中耳炎等感染性疾病中具有重要作用[Cosseau,C.,et al.,The commensal Streptococcus salivariusK12downregulates the innate immune responses ofhuman epithelial cellsandpromotes host-microbe homeostasis.Infect Immun,2008.76(9):p.4163-75.]。

唾液链球菌是一种具备抗炎能力的潜在益生菌，但是该菌种在UC患者的治疗过程中是否具有功能尚属未知。

发明内容

为解决上述技术问题，本发明提供一株唾液链球菌Streptococcus salivariusA2(S.salA2)，其与已有模式菌株基因组比较，存在较大差异，通过DSS诱导的小鼠结肠炎验证，S.salA2具有更优的缓解小鼠结肠炎效果，进一步被认为能缓解溃疡性结肠炎。

具体的，一方面，本发明提供了唾液链球菌Streptococcus salivariusA2在制备治疗炎症性肠病药物中的用途。

本发明提供的唾液链球菌，菌株名为Streptococcus salivariusA2，已于2023年10月23日保藏在中国典型培养物保藏中心，保藏号是CCTCC NO：M20231986。

另一方面，本发明提供包含唾液链球菌Streptococcus salivariusA2的组合物在制备治疗炎症性肠病药物中的用途。

在一些实施例中，所述组合物包括一种或多种其他肠炎治疗剂或一种或多种其他益生菌。

在一些实施例中，所述其他肠炎治疗剂包括阿莫西林、诺氟沙星、左氧氟沙星、美沙拉秦、阿奇霉素、利福昔明、呋喃唑酮、头孢克肟、头孢曲松钠、罗红霉素、阿苯达唑、环丙沙星、万古霉素、四环素、替硝唑、甲硝唑、更昔洛韦的一种或多种。

在一些实施例中，所述益生菌包括酵母菌、益生芽孢菌、丁酸梭菌、乳杆菌、双歧杆菌、放线菌中的一种或多种。

在一些实施例中，所述组合物包括药学上可接受的辅料。

在一些实施例中，所述药学上可接受的辅料包括药学上可以接受的载体、稀释剂、赋形剂、粘合剂和填充剂中的一种或几种。

在一些实施例中，所述炎症性肠病包括克罗恩病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎。

在一些实施例中，所述炎症性肠病为溃疡性结肠炎。

有益效果

本发明提供的唾液链球菌Streptococcus salivarius A2在炎症性肠病方面，相对现有模式菌具有积极的治疗效果；同时，本发明提供的唾液链球菌Streptococcussalivarius A2具有潜在的溃疡性结肠炎治疗作用。

术语说明

现在详细描述本发明的某些实施方案，其实例由随附的附图说明。本发明意图涵盖所有的替代、修改和等同技术方案，它们均包括在如权利要求定义的本发明范围内。本领域技术人员应认识到，许多与本文所述类似或等同的方法和材料能够用于实践本发明。本发明绝不限于本文所述的方法和材料。在所结合的文献、专利和类似材料的一篇或多篇与本申请不同或相矛盾的情况下(包括但不限于所定义的术语、术语应用、所描述的技术，等等)，以本申请为准。

应进一步认识到，本发明的某些特征，为清楚可见，在多个独立的实施方案中进行了描述，但也可以在单个实施例中以组合形式提供。反之，本发明的各种特征，为简洁起见，在单个实施方案中进行了描述，但也可以单独或以任意适合的子组合提供。

除非另外说明，本发明所使用的所有科技术语具有与本发明所属领域技术人员的通常理解相同的含义。本发明涉及的所有专利和公开出版物通过引用方式整体并入本发明。

在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不必须针对的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。此外，在不相互矛盾的情况下，本领域的技术人员可以将本说明书中描述的不同实施例或示例以及不同实施例或示例的特征进行结合和组合。

在下面的内容中，无论是否使用“大约”或“约”等字眼，所有在此公开了的数字均为近似值。每一个数字的数值有可能会出现1％、2％、5％、7％、8％、10％、15％或20％等差异。每当公开一个具有N值的数字时，任何具有N+/-1％，N+/-2％，N+/-3％，N+/-5％，N+/-7％，N+/-8％，N+/-10％，N+/-15％或N+/-20％值的数字会被明确地公开，其中“+/-”是指加或减。

术语“药学上可接受的”是指物质或组合物必须与包含制剂的其它成分和/或用其治疗的哺乳动物化学上和/或毒理学上相容。优选地，本发明所述的“药学上可接受的”是指联邦监管机构或国家政府批准的或美国药典或其他一般认可药典上列举的在动物中、特别是人体中使用的。

如本文所用，术语“药学上可接受的载体”是指可用于制备或使用药物组合物的物质，并且包括例如合适的稀释剂、溶剂、分散介质、表面活性剂、抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、缓冲剂、乳化剂、吸收延迟剂、盐、药物稳定剂、粘合剂、赋形剂、崩解剂、润滑剂、润湿剂、甜味剂、矫味剂、染料，以及它们的组合，如本领域技术人员已知的(参见例如Remington TheScience and Practice ofPharmacy[雷明顿：药物科学与实践]，第22版，PharmaceuticalPress[药物出版社]，2013年，第1049至1070页)。

术语“药物组合物”表示本发明所述的唾液链球菌与其他组分的混合物，其他组分例如生理学上/药学上可以接受的载体、稀释剂，更进一步的还可包含赋形剂、粘合剂、填充剂等辅料，以及用于结直肠癌预防治疗等附加治疗剂。药物组合物的目的是促进有效成分对生物体的给药。

本发明所述的药物组合物中的唾液链球菌与益生菌或结直肠癌治疗剂可以各自分开配制，或者其中的部分或全部共同配制。优选地，所述药物组合物的各组分分开配制，或各自配制成合适的药物组合物。在一些实施方案中，本发明的药物组合物可以配制成适合于单次或多次施用的药物组合物。

本发明的药物组合物中的唾液链球菌与益生菌或结直肠癌治疗剂可以各自单独施用，或者其中的部分或全部共同施用。本申请的药物组合物中的唾液链球菌与益生菌或结直肠癌治疗剂可以基本上不同时施用，或者其中的部分或全部基本上同时施用。

本申请的药物组合物中的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同以适合的途径施用，包括，但不限于，口服或肠胃外(通过静脉内、肌内、局部或皮下途径)。在一些实施方案中，本申请的药物组合物的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同口服施用或注射施用，例如静脉注射或腹腔注射。

本申请的药物组合物中的组分可以各自独立地，或者其中的部分或全部共同是适合的剂型，包括，但不限于，片剂、含片、丸剂、胶囊剂(例如硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊、微囊剂)、酏剂、颗粒剂、糖浆剂、注射剂(肌肉内、静脉内、腹腔内)、颗粒剂、乳剂、悬浮液、溶液、分散剂和用于口服或非口服给药的缓释制剂的剂型。

本发明所述组合物，其可尤其用于治疗炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎(UC)，如本文所述。可以将组合物配制用于非肠胃外施用，例如鼻、口腔、直肠、肺、阴道、舌下、局部、透皮、眼，或尤其用于口服施用，例如以口服固体剂型的形式，例如颗粒剂、丸剂、粉剂、片剂、薄膜衣片剂或糖衣片剂、泡腾片剂、硬胶囊剂和软胶囊剂或羟丙基甲基纤维素(HPMC)胶囊剂(适用地进行包衣)、口腔崩解片剂、口服溶液、脂质乳剂或悬浮液，特别是人，例如以溶液、脂质乳剂或含有微粒或纳米颗粒的悬浮液的形式。这些组合物可以包含单独的活性成分，或优选地，连同药学上可接受的载体。

本发明唾液链球菌可以用药学惰性的无机或有机赋形剂加工，以用于生产口服固体剂型，例如颗粒剂、丸剂、粉剂、片剂、薄膜衣片剂或糖衣片剂、泡腾片剂、硬胶囊剂或HPMC胶囊剂或口腔崩解片剂。填充剂例如乳糖、纤维素、甘露糖醇、山梨醇、磷酸钙、淀粉或其衍生物，粘合剂例如纤维素、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或其衍生物，助流剂例如滑石、硬脂酸或其盐，流动剂例如煅制二氧化硅，可以用作这类赋形剂，用于配制和制造口服固体剂型，例如颗粒剂、丸剂、粉剂、片剂、薄膜衣片剂或糖衣片剂、泡腾片剂、硬胶囊剂或HPMC胶囊剂或口腔崩解片剂。软胶囊剂的合适赋形剂是例如植物油、蜡、脂肪、半固体和液体多元醇等。

用于制造口服溶液、脂质乳剂或悬浮液的合适的赋形剂例如是水、醇、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。

用于肠胃外配制品的合适的赋形剂例如是水、醇、多元醇、甘油、植物油、卵磷脂、表面活性剂等。

此外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、调味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂或抗氧化剂。药物制剂还可以含有其他治疗上有价值的物质。

术语“治疗有效量”的本发明化合物是指将引起受试者的生物或医学应答(例如，酶或蛋白活性的减小或抑制，或改善症状、缓解病症、减缓或延迟疾病进展或预防疾病等)的本发明化合物的量。在一个非限制性实施例中，术语“治疗有效量”是指本发明化合物的如下量，所述量当被施用至受试者时有效地至少部分缓解、抑制、预防和/或改善CRBN介导的疾病或病症疾病、病症或状况。

如本文在治疗疾病或障碍的上下文中所使用的术语“治疗(treatment或treating)”总体上涉及人或动物(例如在兽医应用)的治疗和疗法，其中获得一些希望的治疗效果，例如，抑制疾病或障碍的进展，并且包括降低进展的速率、停止进展的速率、缓解疾病或障碍的症状、改善疾病或障碍、以及治愈疾病或障碍。也包括作为预防措施的治疗(即，预防)。例如，用于尚未发展出该疾病或障碍、但处于发展该疾病或障碍风险的患者被术语“治疗”涵盖。例如，治疗包括癌症的预防、降低癌症发病率、缓解癌症症状等。

附图说明

附图是用来提供对本发明的进一步理解，并且构成说明书的一部分，与下面的具体实施方式一起用于解释本发明，但并不构成对本发明的限制。

图1为DSS模型小鼠体重变化情况。

图2为DSS模型小鼠结肠解剖代表性图。

图3为DSS模型小鼠结肠长度比对统计图。

图4为DSS模型小鼠结肠H&E结果图。

图5为DSS模型小鼠结肠H&E评分统计图。

图6为DSS模型小鼠结肠组织MPO含量比对图。

图7为DSS模型小鼠结肠组织mRNA水平的相对定量分析对比图。

具体实施方式

为了使本领域的技术人员更好地理解本发明的技术方案，下面进一步披露一些非限制实施例，对本发明作进一步的详细说明。

本发明所使用的试剂均可以从市场上购得或者可以通过本发明所描述的方法制备而得。

一、唾液链球菌的筛选：

取健康人粪便样本，用灭菌水做10^-1到10^-10的梯度稀释，用无菌玻璃棒在BHI固体培养基上涂板，37℃培养2～3天。用无菌接种环，挑取单菌落，纯化传代3次后，挑取单菌落传进5mLBHI液体培养基，37℃培养过夜取1mL菌液获得唾液链球菌A2(StreptococcussalivariusA2)。

二、唾液链球菌A2(Streptococcus salivariusA2)的鉴定：

将唾液链球菌A2(Streptococcus salivariusA2，S.salA2)与模式菌株基因组比较，比较结构如表1。

表1唾液链球菌Streptococcus salivariusA2与模式菌株基因组比较结果

ANIb:基因组平均遗传相似度。

使用S.salA2菌株进行了基因组草图测序并与目前唾液链球菌模式菌株进行了基因组比对，与模式菌株基因组平均相似性(ANIb)为94.14％-95.86％(种内相似性一般大于95％)，与其他株相比，至少有4％以上的差异，最大达到了将近6％的差异，这提示S.salA2与已有模式菌株存在较大差异。

三、验证唾液链球菌A2(Streptococcus salivariusA2，S.salA2)在结肠炎的作用

材料与方法如下：

1、常用药品和试剂：

本说明使用的大部分药品与试剂分别购自Sigma公司、上海生工(Sangon)生物工程公司和Med Chem Exprss(MCE)公司，使用的DSS购自MP公司。用于Western Blot分析的抗体购自Sigma,Cell Signaling(CST)和Proteintech公司。使用的流式抗体及其他流式相关试剂购自BD公司，细菌基因组框架图和小鼠结肠RNA测序委托诺禾致源公司完成。

2、结肠炎DSS模型的构建

构建过程：SPF级C57/B6J小鼠购自厦门大学实验动物中心，以自由饮水的方式，用3％DSS，5-7天诱导C57BL/6小鼠结肠炎损伤。

3、试验

设置实验组、阳性对照组(使用唾液链球菌标准菌株K12、M18和自有菌株S.sal1802)、空白对照组。

菌悬液制作：使用BHI培养基，按1％接种唾液链球菌(实验组S.salA2，阳性对照组1：S.salK12，阳性对照组2：S.salM18，阳性对照组3：S.sal 1802)并37℃培养12小时后，3000rpm离心五分钟后取细菌沉淀并用无菌PBS重悬，用麦氏浊度仪检测细菌密度并调整至10⁸cfu/mL，用于小鼠灌胃治疗。

实验组：实验组进行3天的S.salA2菌悬液灌胃处理，细菌灌胃浓度为10⁸cfu/mL、200μL/只/天。

阳性对照组：设置三组阳性对照组，与实验组相比，三组阳性对照组分别采用S.salK12、S.salM18、S.sal 1802菌悬液进行灌胃，细菌灌胃浓度为10⁸cfu/mL、200μL/只/天。

空白对照组：与实验组相比，空白对照组采用为无菌PBS灌胃。

每日监量体重变化，处死小鼠后测量小鼠结肠长度等炎症指征。

3.1监测与对比DSS模型小鼠体重

从DSS模型小鼠体重检测来看(如图1)，发现给Streptococcus salivariusA2的实验组的肠炎小鼠体重恢复程度明显高于两个阳性对照组，即标准菌株K12组和标准菌株M18组小鼠，和空白对照组；其中空白对照组和标准菌株K12组和标准菌株M18组三组间无明显统计学差异。由此可以看出S.salA2可明显缓解小鼠整体炎症，且效果优于标准菌株S.salK12、S.salM18。

3.2对比DSS模型小鼠体肠道炎症性挛缩

S.salA2灌胃处理后，DSS诱导的结肠炎小鼠肠道炎症性挛缩情况如图2和图3，图2为结肠解剖代表性图，图3为结肠长度比对统计图。小鼠肠道炎症性挛缩程度明显低于对照组，标准菌株K12组和标准菌株M18组小鼠，由此可以看出S.salA2可明显缓解小鼠肠道挛缩，且效果优于标准菌株S.salK12、S.salM18。

3.3对比DSS模型小鼠H&E结果

S.salA2灌胃处理后，DSS诱导的结肠炎小鼠H&E病理评分结果，如图4和图5，图4为结肠小鼠H&E代表性图，图5为H&E评分统计图。可以看到S.salA2灌胃治疗组小鼠的结肠局部炎症与组织损伤评分与相对于对照组和标准菌株M18组均明显下降显著减轻。对照组，标准菌株K12组和标准菌株M18组三组间无明显统计学差异。由此可以看出S.salA2可明显缓解小鼠肠道局部炎症与组织损伤，且效果优于标准菌株S.salK12、S.salM18。

3.3对比DSS模型小鼠结肠髓过氧化物酶(MPO)结果

S.salA2灌胃处理后，DSS诱导的结肠炎小鼠过氧化物酶(MPO)结果，如图6。可以看到S.salA2灌胃治疗组小鼠的结肠组织MPO含量相对于对照组和标准菌株M18组均明显下降，K12组小鼠结肠组织MPO含量相对于对照组和标准菌株M18组均明显下降。由此可以看出S.salA2可明显缓解小鼠肠道局部炎症聚集，且效果优于标准菌株S.salM18。

3.4与自有菌株S.sal1802的功能对照实验

实验组和阳性对照组3(S.sal 1802)进行3天灌胃细菌灌胃浓度为108cfu/mL、200μL/只/天。实验结束处死小鼠后，收集小鼠结肠近肛门段2CM肠段，提取RNA并逆转录，以Gapdh为内参，进行定量PCR检测Tnf-α与Ifn-γ的表达水平。

扩增反应体系：扩增体系(20μL)；TransStart Green qPCR SuperMix(10μL)，DNA模板(2μL)，前引物(1μL)，后引物(1μL)，超纯水(6μL)。

扩增程序：95℃：15min，(95℃：30S，60℃：30S)X40循环。

引物序列：

mouse-TNF-a-F：AGTCCGGGCAGGTCTACTTT；

mouse-TNF-a-R：TTGGACCCTGAGCCATAATC；

mouse-IFN-g-F：CCTTTGGACCCTCTGACTTG；

mouse-IFN-g-R：TCTTCCACATCTATGCCACTTG；

mouse-GAPDH-F：CCATTTGCAGTGGCAAAG；

mouse-GAPDH-R：CACCCCATTTGATGTTAGTG。

结果如图7，可见S.salA2灌胃治疗实验组小鼠的结肠组织Tnf-α与Ifn-γ的表达水平相较S.sal 1802灌胃阳性对照组3显著下降，可以看出S.salA2可在mRNA层面明显缓解小鼠肠道局部炎症因子表达，且效果优于自有菌株S.sal 1802。

唾液链球菌(Streptococcus salivarius)1802于2019年04月11日保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏中心保藏编号为CCTCC NO：M 2019251，本申请人在2019年递交了该株唾液链球菌(CN 110452860A)的专利申请。本发明提供的唾液链球菌，Streptococcussalivarius A2(S.salA2)具有更优的DSS模型肠炎抑制效果。

综上，本发明所述的唾液链球菌，Streptococcus salivariusA2(S.salA2)对肠炎具有积极的效果，且效果优于标准菌株K12及M18；且相较S.sal 1802在mRNA水平，抑制炎症因子表达的能力更强，预示着其具有更优的DSS模型肠炎抑制效果，Streptococcussalivarius A2(S.salA2)具有结肠炎抑制作用，特别是溃疡性结肠炎。

本发明的方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在本发明内容、精神和范围内对本文所述的方法和应用进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明内。

Claims

1.唾液链球菌Streptococcus salivariusA2在制备预防或治疗炎症性肠病药物中的用途；Streptococcus salivariusA2，已于2023年10月23日保藏在中国典型培养物保藏中心，保藏号是CCTCC NO：M20231986。

2.包含唾液链球菌Streptococcus salivariusA2的组合物在制备预防或治疗炎症性肠病药物中的用途。

3.根据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述组合物包括一种或多种其他肠炎治疗剂或一种或多种其他益生菌。

4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述其他肠炎治疗剂包括阿莫西林、诺氟沙星、左氧氟沙星、美沙拉秦、阿奇霉素、利福昔明、呋喃唑酮、头孢克肟、头孢曲松钠、罗红霉素、阿苯达唑、环丙沙星、万古霉素、四环素、替硝唑、甲硝唑、更昔洛韦的一种或多种。

5.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述益生菌包括酵母菌、益生芽孢菌、丁酸梭菌、乳杆菌、双歧杆菌、放线菌中的一种或多种。

6.据权利要求2所述的用途，其特征在于，所述组合物包括药学上可接受的辅料。

7.据权利要求6所述的用途，其特征在于，所述药学上可接受的辅料包括药学上可以接受的载体、稀释剂、赋形剂、粘合剂和填充剂中的一种或几种。

8.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述炎症性肠病包括克罗恩病、局限性回肠炎、溃疡性结肠炎。

9.根据权利要求1或2所述的用途，其特征在于，所述炎症性肠病为溃疡性结肠炎。