CN117643551A - 一种多肽次抛精华及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种多肽次抛精华及其制备方法，该精华液的活性成分为余甘子/多肽超分子复合物，系由多肽离子液体萃取余甘子粉末得到，所述多肽离子液体系由3,4‑双（十四烷氧基）丁酰‑（甲基化）Gly‑His(CH3)‑Lys‑NH2和不饱和脂肪酸成盐得到；一方面阳离子化及疏水化的三肽‑1链段相比于棕榈酰三肽‑1具有更高的皮肤渗透性和抗菌活性；另一方面，离子液体对油溶性的余甘子提取多酚具有良好的萃取效果，萃取过程中直接组装成超分子复合物，作为精华的活性成分，制备方法简单高效且发挥多肽与多酚的协同护肤效果。
Description
技术领域
本发明属于化妆品技术领域，具体涉及一种多肽次抛精华及其制备方法。
背景技术
生物活性多肽（Biologically Active Peptide/Bioactive Peptide）即功能肽（Functional Peptide)，其广泛存在于植物、动物及海洋生物中，具有种类繁多、功能差异性大等特点，并以其低分子量、易吸收、温和无毒、具有相对高的生理功能活性等优点，被广泛应用于食品、医药品及美容护肤化妆品等领域。在皮肤新陈代谢及衰老领域研究中，多肽在皮肤细胞增殖、迁移、再生、修复、清除色素、蛋白合成及分泌、代谢和调控等方面都取得了明显的成果。
在实际应用中，活性生物多肽因独特的结构特点及生理功能性导致其存在一定的局限性，如亲水性较强、渗透性略低、难以滞留皮肤、生物利用率低等，多肽结构上含有游离的氨基或者羧基决定了其亲水性更强，不易在皮肤上透皮吸收。据调研，大多数美容多肽在皮肤上的渗透率仅为1%左右。美容肽的皮肤渗透性差，在皮肤上施用后会导致大量的浪费；同时，多肽类是许多蛋白酶水解的底物，大部分多肽类会在皮肤组织中被各种蛋白酶降解成片段或者短肽，进而使其失去原有功效性，难以高量滞留在皮肤中，使用时生物利用度很低，实际应用中受到很大限制。
近年来，离子液体（ionic liquid， ILs） 由于具有良好的化学稳定性和促渗活性，在经皮给药方面显示出了良好的应用前景。ILs 是由大体积有机阳离子和无机或有机阴离子构成的熔点低于100℃的盐，在室温或室温附近呈液态，具有增加药物溶解度、促进药物渗透吸收和抗菌等作用，除此之外，ILs还可以作为药物活性成分构成药物活性成分离子液体（API-ILs），API-ILs能够使固体药物液体化，有效减少固体药物的结晶，提升药物溶解度、稳性和渗透性，使药物更好地发挥疗效，有的甚至具有双重药理作用。 研究表明，ILs可通过破坏皮肤细胞完整性、使角质层流态化、建立皮肤扩散通道和提取角质层中的脂质成分来促进药物的跨细胞和细胞间运输。
现有技术公开了采用离子液体包装多肽以提高多肽的渗透率和利用率如CN117384248A，现有技术公开了采用氨基酸制备离子液体如CN115300428A，但未见有利用多肽制备离子液体的报道，鉴于此，提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种多肽次抛精华，按质量百分比计算，包括以下组分：
余甘子/多肽超分子复合物5~10份，乳化剂2~4份，增稠剂0.1~0.3份，润肤剂8~15份，保湿剂4~15份，pH调节剂0.03~0.08份，EDTA二钠0.02~0.06份，50~100份去离子水。
所述余甘子/多肽超分子复合物系由多肽离子液体与余甘子提取物复合得到。
所述多肽离子液体具有以下分子结构：
(I)
式中，R为或/>。
所述多肽离子液体的制备方法如下：
（1）制备3,4-双（十四烷氧基）丁酰氯
将3, 4-二羟基丁酸溶于四氢呋喃中，加入碳酸钾水溶液、四丁基溴化铵和溴化苄，升温至40 ℃下反应5h后，纯化后得到3, 4-二羟基丁酸苄酯。所述3, 4-二羟基丁酸、碳酸钾、四丁基溴化铵、溴化苄的摩尔比为1：2：0.2：1.1，所述碳酸钾水溶液的浓度为4M，所述四氢呋喃与碳酸钾水溶液的体积比为10：1。
将3, 4-二羟基丁酸苄酯溶于二氯甲烷中，随后加入4-二甲氨基吡啶、肉豆蔻酸和N,N'-二异丙基碳二亚胺，反应混合物在室温下反应12 h，纯化后得到3,4-双（十四烷氧基）丁酸苄酯。 所述3, 4-二羟基丁酸苄酯、4-二甲氨基吡啶、肉豆蔻酸、N,N'-二异丙基碳二亚胺的摩尔比为1：2：3：3，所述3, 4-二羟基丁酸苄酯与二氯甲烷的固液比为1g：30mL。
将3,4-双（十四烷氧基）丁酸苄酯溶于四氢呋喃和甲醇（v/v=1：1）的混合溶液中，并加入10%钯碳，在室温下加氢反应12 h，纯化后得到3,4-双（十四烷氧基）丁酸。所述3,4-双（十四烷氧基）丁酸苄酯与10%钯碳中钯元素的摩尔量比例为1：4。
将3,4-双（十四烷氧基）丁酸溶于氯仿中，加热至60℃，滴加二氯亚砜的氯仿溶液，滴完后搅拌反应6h，反应液旋蒸挥发溶剂，即得到3,4-双（十四烷氧基）丁酰氯。所述3,4-双（十四烷氧基）丁酸与二氯亚砜的投料摩尔比为1:1.5。
（2）制备Fmoc-His(CH3)-OH
将Fmoc-His-OH溶于乙醇中，并加入碘甲烷、四丁基溴化铵和氢氧化钠，搅拌溶解后升温至60℃保温反应6h，纯化后得到Fmoc-His(CH3)-OH。
（3）制备3,4-双（十四烷氧基）丁酰-甲基化三肽-1
以Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(CH3)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH为原料进行固相合成，然后与3,4-双（十四烷氧基）丁酰氯反应，得到3,4-双（十四烷氧基）丁酰-甲基化三肽-1，即3,4-双（十四烷氧基）丁酰-Gly-His(CH3)-Lys-NH2。
（4）制备离子液体
将3,4-双（十四烷氧基）丁酰-甲基化三肽-1和不饱和脂肪酸溶于乙醇中，在常温下剧烈搅拌进行酸碱中和反应24h，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，得到甲基化三肽不饱和脂肪酸离子液体。
所述不饱和脂肪酸为法尼酸或香叶酸。
三肽-1，氨基酸序列为甘氨酸-组氨酸-赖氨酸，是一种matrikine信号肽，它作用于真皮层，能促进细胞外基质如胶原蛋白和糖胺聚糖的合成，加强真皮层，使皮肤变得更厚，紧致，皱纹得到舒缓，对抗紫外线照射的能力更强。由于其亲水性较强，因此接入棕榈酰基以提高其疏水性和皮肤渗透性，但其生物利用率仍不高。本发明对三肽-1进行二官能度的肉豆蔻酰化，然后与特定天然酸化合物反应制备得到离子液体，阳离子化的三肽分子链两亲性和极性加强，有利于角质层流态化、建立皮肤扩散通道和提取角质层中的脂质成分，进而促进其自身和包裹物经皮吸收。
本发明一不饱和脂肪酸作为阴离子，其与羧基相连的α碳为碳碳双键，其与羧基具有共轭作用，使其酸性更强，有利于与阳离子进行成盐反应。
所述乳化剂选自：PEG氢化蓖麻油、聚山梨醇酯、司盘、聚甘油-月桂酸酯、聚甘油-油酸酯、聚甘油-肉豆蔻酸酯中的至少一种。
所述增稠剂选自卡波姆、黄原胶中的至少一种。
所述润肤剂选自辛酸癸酸甘油三酯、角鲨烷、鳄梨油、乳木果油、霍霍巴油、橄榄油、聚二甲基硅氧烷醇，异壬酸异壬酯中的至少一种。
所述保湿剂为甘油、丁二醇、双丙甘醇、丙二醇、戊二醇、透明质酸钠中的至少一种。
所述pH调节剂选自三乙醇胺。
所述余甘子/多肽超分子复合物制备方法如下：
余甘子去核清洗、粉碎后过40目筛，干燥至恒重得到余甘子粉末；将余甘子粉末与去离子水、多肽离子液体混合，搅拌10min后加入无机盐，继续搅拌10min，然后进行离心分离，得到液（离子液体）-固（粉末残渣）-液（水相）三相体系，分离出离子液体相，即为余甘子/多肽超分子复合物。
所述无机盐选自碳酸钠或硫酸钾。
所述余甘子粉末、去离子水、多肽离子液体、无机盐的投料比例为10mg：4mL：0.2~1mL：1.3~1.5g，作为优选，余甘子粉末、去离子水、多肽离子液体、无机盐的投料比例为10mg：4mL：0.5~0.8mL：1.3g。
本发明还提供上述一种多肽次抛精华的制备方法，包括以下步骤：
（1）将增稠剂、保湿剂、EDTA二钠与去离子水混合，升温至40~60℃在100rpm速度下搅拌至完全溶解，得到水相。
（2）将润肤剂各组分混合，升温至80℃在100rpm速度下搅拌至完全溶解得到油相。
（3）将余甘子/多肽超分子复合物与乳化剂、油相在40℃下搅拌混合；
（4）在40℃下，将步骤（3）液体混合物加入至水相中，以1000~1200rpm的均质速度均质5min，降至常温；
（5）往步骤（4）的液体混合物加入pH调节剂，以100rpm搅拌5min后出锅。
为提高精华液中活性成分的稳定性、免受微生物污染、减少防腐剂使用或减少氧气氧化，将精华液制备成次抛，即“一次一支一抛”，每支独立包装，体积小，同时提高了携带的方便性及使用的时效性。
可采用吹灌封一体机对精华液进行包封制备得到次抛精华液。
余甘子为药食同源植物，富含多酚、维生素、多糖、黄酮、氨基酸及生物碱，多酚为余甘子最为显著的抗氧化有效成分，可以有效保护由于UVA及UVB辐照引起的角质细胞的损伤和凋亡，以及清除产生的活性氧簇、降低炎症因子的释放和减少基质金属蛋白酶(MMP3)产生，具有显著的防护紫外线损伤能力。为了提取余甘子中油溶性的多酚成分，现有技术中采用乙醇等有机溶剂进行浸取，有机溶剂容易造成环境污染且残留会对皮肤具有刺激性。本发明通过安全无毒的离子液体提取余甘子多酚成分，不需要后处理直接得到两者的超分子复合物作为活性成分，具有安全、环保、便捷的优点。
有益效果：
本发明首先提出以多肽作为阳离子基团制备得到离子液体，一方面，阳离子化及疏水化的三肽-1链段相比于棕榈酰三肽-1具有更高的皮肤渗透性和抗菌活性；另一方面，离子液体对油溶性的余甘子提取多酚具有良好的萃取效果，萃取过程中直接组装成超分子复合物，作为精华的活性成分，制备方法简单高效且发挥多肽与多酚的协同护肤效果。
附图说明
图1为实施例1制备得到的3,4-双（十四烷氧基）丁酰-甲基化三肽-1的液相色谱图。
图2为实施例1制备得到的3,4-双（十四烷氧基）丁酰-甲基化三肽-1的质谱图。
图3为实施例1制备得到的多肽离子液体、3,4-双（十四烷氧基）丁酰-甲基化三肽-1和香叶酸的核磁氢谱。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步详细说明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
实施例1
制备甲基化三肽香叶酸离子液体。
（1）制备3,4-双（十四烷氧基）丁酰氯
将3, 4-二羟基丁酸溶于四氢呋喃中，加入碳酸钾水溶液、四丁基溴化铵和溴化苄，升温至40 ℃下反应5h后，用硅藻土过滤，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水洗涤，用乙酸乙酯萃取水相，合并有机相，用饱和食盐水洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后蒸干溶剂，通过硅胶柱色谱法（石油醚：乙酸乙酯=20：1）纯化得到3, 4-二羟基丁酸苄酯，收率98.2%，纯度＞99%。
所述3, 4-二羟基丁酸、碳酸钾、四丁基溴化铵、溴化苄的摩尔比为1：2：0.2：1.1，所述碳酸钾水溶液的浓度为4M，所述四氢呋喃与碳酸钾水溶液的体积比为10：1。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ, ppm): 2.54~2.57 (2H , CH2), 3.53~3.57 (2H ,OCH2), 4.22~4.25(1H, CH), 4.58(1H, OH) , 5.18(1H, OCH2), 5.22(1H, OH), 7.32~7.33(4H, ArH) 。
将3, 4-二羟基丁酸苄酯溶于二氯甲烷中，随后加入4-二甲氨基吡啶、肉豆蔻酸和N,N'-二异丙基碳二亚胺，反应混合物在室温下反应12 h，TLC监测反应完全后，将反应混合物减压浓缩，然后用乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水洗涤各两次，有机相用无水硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，通过硅胶柱色谱法（二氯甲烷：甲醇=200：1）纯化得到3,4-双（十四烷氧基）丁酸苄酯，收率96.3%，纯度＞99%。
所述3, 4-二羟基丁酸苄酯、4-二甲氨基吡啶、肉豆蔻酸、N,N'-二异丙基碳二亚胺的摩尔比为1：2：3：3，所述3, 4-二羟基丁酸苄酯与二氯甲烷的固液比为1g：30mL。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ, ppm): 0.85~0.88 (6H , CH3), 1.24~1.32(40H ,CH2), 1.61~1.64(4H , CH2), 2.30~2.34(4H , COCH2) , 2.65~2.68(2H , COCH2) ,4.31~4.338(2H , OCH2) , 5.18 (1H, OCH), 5.88~5.90(1H, CH), 7.32~7.33(4H, ArH) 。
将3,4-双（十四烷氧基）丁酸苄酯溶于四氢呋喃和甲醇（v/v=1：1）的混合溶液中，并加入10%钯碳，在室温下加氢反应12 h，TLC监测反应完全后，将反应混合物用硅藻土过滤，硅藻土用甲醇/二氯甲烷（v/v=1:9）洗涤，减压浓缩有机层，通过硅胶柱色谱法（石油醚：丙酮=3：1）纯化得到3,4-双（十四烷氧基）丁酸，收率99.5%，纯度＞99%。
所述3,4-双（十四烷氧基）丁酸苄酯与10%钯碳中钯元素的摩尔量比例为1：4。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ, ppm): 0.84~0.86 (6H , CH3), 1.26~1.33(40H ,CH2), 1.58~1.60(4H , CH2), 2.32~2.35(4H , COCH2) , 2.85~2.88(2H , COCH2) ,4.12~4.18(2H , OCH2) , 5.18~5.20 (1H,CH), 10.83(1H, COOH) 。
将3,4-双（十四烷氧基）丁酸溶于氯仿中，加热至60℃，滴加二氯亚砜的氯仿溶液，滴完后搅拌反应6h，反应液旋蒸挥发溶剂，即得到3,4-双（十四烷氧基）丁酰氯，收率98.6%，纯度＞99%。
所述3,4-双（十四烷氧基）丁酸与二氯亚砜的投料摩尔比为1:1.5。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ, ppm): 0.84~0.86 (6H , CH3), 1.26~1.33(40H ,CH2), 1.61~1.63(4H , CH2), 2.34~2.37(4H , COCH2) , 3.19~3.21(2H , COCH2) ,4.22~4.25(2H , OCH2) , 5.22~5.25 (1H,CH)。
（2）制备Fmoc-His(CH3)-OH
将Fmoc-His-OH溶于乙醇中，并加入碘甲烷、四丁基溴化铵和氢氧化钠，搅拌溶解后升温至60℃保温反应6h，TLC监测，反应完全后，将反应混合物减压浓缩，用乙酸乙酯稀释，用水和饱和食盐水洗涤各两次，有机相用无水硫酸钠干燥，在真空下除去溶剂，通过硅胶柱色谱法（二氯甲烷：甲醇=200：1）纯化得到Fmoc-His(CH3)-OH，收率97.6%，纯度＞99%。
所述Fmoc-His-OH与碘甲烷的投料摩尔比为1：2；所述Fmoc-His-OH、乙醇、四丁基溴化铵、氢氧化钠的投料比例为1g：30mL：0.01g：6g。
1H-NMR (400MHz, CDCl3, δ, ppm): 2.95(2H,CH2), 3.7(3H, CH3), 4.42~4.43(1H,CH), 4.68~4.69(2H,OCH2), 4.72~4.73(1H, COCH), 6.88(1H,CH), 7.25~7.31(8H,ArH), 7.58(1H, CONH), 11.05(1H, COOH)。
（3）制备3,4-双（十四烷氧基）丁酰-甲基化三肽-1
S1：称取2g Rink Amide AM树脂（取代度为0 .5mmol/g，200目），放入多肽合成管中，加入13mL DMF和2mL蓖麻油酸浸泡10min后，将多肽合成管连在真空泵上抽干溶液，得到活化的树脂；向活化的树脂中加入10mL哌啶/DMF（20/80 v/v）溶液进行脱保护，25℃下N2吹动搅拌反应10min，抽滤后固体依次用20mL的二氯甲烷(DCM)、甲醇、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）洗涤树脂3次，得到脱保护的树脂；
S2：将5mmol Fmoc-Lys(Boc)-OH，6mmol苯并三氮唑-N ,N ,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯(HBTU)，6mmol 1-羟基苯并三唑（HOBT）混合，加入30mL DMF完全溶解，再加入10mmol二异丙基乙胺(DIEA)，25℃下避光静置活化5min，得到活化的氨基酸溶液；将活化的氨基酸溶液加入脱保护的树脂中，用N2吹动25℃下反应3h后，抽滤后固体依次用20mLDCM、甲醇、DMF洗涤树脂3次，得到Fmoc-Lys(Boc)-树脂；
S3：向Fmoc-Lys(Boc)-树脂中加入10mL哌啶/DMF（20/80 v/v）溶液进行脱保护，25℃下N2吹动搅拌反应10min，抽滤去除溶液，依次用20mLDCM、甲醇、DMF洗涤树脂3次，得到脱保护的Lys(Boc)-树脂；
S4：将5mmol Fmoc-His(CH3)-OH，6mmol HBTU，6mmol HOBT混合，加入30mLDMF完全溶解，再加入10mmol DIEA，25℃下避光静置活化5min，得到活化的氨基酸溶液；将活化的氨基酸溶液加入Lys(Boc)-树脂中，用N2吹动25℃下反应3h后，抽滤后固体依次用20mLDCM、甲醇、DMF洗涤树脂3次，得到Fmoc-His(CH3)-Lys(Boc)-树脂；
S5：按照S3的方法制备得到脱保护的His(CH3)-Lys(Boc)-树脂；
S6:按照S4的方法加入Fmoc-Gly-OH进行偶联反应，得到Fmoc-Gly-His(CH3)-Lys(Boc)-树脂；
S7：按照S3的方法制备得到脱保护的Gly-His(CH3)-Lys(Boc)-树脂；
S8：Gly-His(CH3)-Lys(Boc)-树脂中加入3 mmol 3,4-双（十四烷氧基）丁酰氯、3mmol DIEA、30mL DCM，25℃下，N2吹动搅拌反应20min后，抽滤后固体依次用40mLDCM、甲醇、DMF洗涤树脂3次用N2吹干，得到A-Gly-His(CH3)-Lys(Boc)-树脂；
S9：向A-Gly-His(CH3)-Lys(Boc)-树脂中加入95wt%TFA的水溶液进行切割，放入冰水浴中搅拌反应3h，使用砂芯漏斗过滤除去树脂，滤液在35℃下浓缩，然后加入35倍体积的冰无水乙醚沉淀多肽，4℃静置40min，4000r/min离心3min，沉淀用纯水溶解后，冷冻干燥，得到3,4-双（十四烷氧基）丁酰-甲基化三肽-1。
S10：将待测样品溶于含有0.1%三氟醋酸的超纯水中，浓度为0.1±0.1g/L，用0.45μm滤膜过滤后采用液相色谱-质谱联用仪器分离和鉴定，流动相A为0 .1％三氟醋酸-水，流动相B为0 .1％三氟醋酸-乙腈；色谱柱为硅胶烷基键合相C18柱(4 .6mm×300mm)，采用二元流动相梯度洗脱系统，进行梯度洗脱，即在30min内，流动相B在洗脱剂中的含量从0%~80%按线性关系增长，流速1mL/min，检测波长215nm，25℃下测定。质谱条件如下：离子源：ESI；鞘气流速：20psi；辅气流速：8psi；扫气流速：5psi；喷雾电压：4 .5KV；毛细管温度：275℃；毛细管电压：35V；套管透镜电压：110V。
3,4-双（十四烷氧基）丁酰-甲基化三肽-1的液相色谱图和质谱图如图1和图2所示，由结果中可以看出，成品多肽的纯度为98.27%，相对分量为892.8Da。
（4）将3,4-双（十四烷氧基）丁酰-甲基化三肽-1和香叶酸溶于乙醇中，在常温下以500rpm的搅拌速度进行搅拌反应24h，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，得到淡黄色的甲基化三肽香叶酸离子液体。所述3,4-双（十四烷氧基）丁酰-甲基化三肽-1、香叶酸、乙醇的投料比例为1mmol：1mmol：2mL。
3,4-双（十四烷氧基）丁酰-甲基化三肽-1、香叶酸和甲基化三肽不饱和脂肪酸离子液体的核磁氢谱如图3所示。从结果可以看出，甲基化三肽不饱和脂肪酸离子液体在10.22ppm左右出现了一个新的质子峰，对应的是咪唑N与酸成盐后的NH+，同时香叶酸对应的COOH包峰也消失。
实施例2
制备甲基化三肽法尼酸离子液体。
与实施例1不同之处在于，步骤（4）加入法尼酸代替香叶酸。
对比例1
制备无甲基化三肽-1，并以其为阳离子供体制备离子液体，具体：以Fmoc-His(Boc)-OH 代替实施例1步骤（3）中的Fmoc-His(CH3)-OH制备得到3,4-双（十四烷氧基）丁酰三肽-1，然后进一步按实施例1步骤（4）的方法以3,4-双（十四烷氧基）丁酰三肽-1和香叶酸为原料制备离子液体，反应混合物减压蒸馏后至恒重后，有大量固体析出，无法得到离子液体。
对比例2
以棕榈酰三肽-1为阳离子供体制备离子液体，具体：以棕榈酰三肽-1和香叶酸为原料，按实施例1步骤（4）的方法制备离子液体，反应混合物减压蒸馏后至恒重后，有大量固体析出，无法得到离子液体。
对对比例1和2的结果进行分析，可能的原因是甲基化后使得咪唑N的吸电子能力增强，从而有利于与成盐反应。
对比例3
以油酸为阴离子供体制备离子液体，具体：以3,4-双（十四烷氧基）丁酰-甲基化三肽-1和油酸为原料，按实施例1步骤（4）的方法制备离子液体，反应混合物减压蒸馏后至恒重后，有大量固体析出，无法得到离子液体。
对对比例3的结果进行分析，可能的原因是香叶酸或法尼酸的羧基与碳碳双键相连，在共轭作用下使得羧基酸性更强，有利于与成盐反应。
【制备余甘子/多肽超分子复合物】
将余甘子去核清洗、粉碎后过40目筛，干燥至恒重得到余甘子粉末；将余甘子粉末与去离子水、多肽离子液体混合，搅拌10min后加入无机盐，继续搅拌10min，然后进行离心分离，得到液（离子液体）-固（粉末残渣）-液（水相）三相体系，分离出离子液体相，即为超分子复合物。各超分子复合物的反应投料比如表1所示。
表1：超分子复合物的反应投料比
【测试1】
对实施例3~7制备得到的超分子复合物进行多酚负载量测试。
称取一定量(m)的实施例3~7制备得到的超分子复合物放入离心管中，加入等体积乙醇溶液（V,mL）并进行离心，分离出乙醇层采用紫外分光光度法分析多酚浓度(C,mg/mL)，然后按以下公式计算负载量：
负载量（mg/g）=
表2：超分子复合物中多酚的负载量
从结果可知，本发明提供的离子液体对余甘子中的多酚有良好的萃取活性，离子液体的加入量对萃取量具有较大的影响，离子液体过少，多酚的负载量较低；离子液体大于1时，多酚的负载量也无法进一步增加，且会增加溶于水相中的离子液体的量，从而两相的相容性增强，导致难以分离和负载物的损耗。加入无机盐的作用在于其在水相中发挥盐析作用，使得离子液体与水相进行分离。
【测试2】皮肤渗透性测试
对实施例1和实施例2制备得到3,4-双（十四烷氧基）丁酰-甲基化三肽-1及离子液体、棕榈酰三肽-1进行皮肤渗透性测试，具体方法如下：将新鲜的猪皮切成直径为2 cm，厚度为1 mm的薄片，利用pH=7.4的PBS缓冲溶液浸泡12 h后，置于垂直扩散池中进行皮肤渗透实验，实验的温度恒定为32℃，浸泡若干时间后利用紫外分光光度计测试扩散池中的吸光度，然后根据标准曲线确定多肽的浓度，从而确定累积扩散量，参照Fick扩散定律，单位累积扩散量M（μg/cm2）的计算公式如下公式所示：
式中，为n时间点测得的多肽浓度；V为取样体积；扩散池总体积；S为测试皮
肤总面积。
表3：单位累积扩散率（单位：μg/cm2）
从结果可以看出，各样品的皮肤渗透率排序为多肽离子液体＞3,4-双（十四烷氧基）丁酰-甲基化三肽-1＞棕榈酰三肽-1，即疏水性更强的3,4-双（十四烷氧基）丁酰相比于棕榈酰，提高了多肽的渗透率，进一步的对其进行离子化形成离子液体，有利于角质层流态化、建立皮肤扩散通道和提取角质层中的脂质成分，进而促进其自身和包裹物经皮吸收。
【测试3】
对实施例1和实施例2制备得到3,4-双（十四烷氧基）丁酰-甲基化三肽-1及多肽离子液体、棕榈酰三肽-1进行抑菌活性测试，测试待测样品对痤疮丙酸杆菌（ATCC11827）和金黄色葡萄球菌（ATCC25923）的MIC，评价其抑菌活性。
痤疮丙酸杆菌MIC的测试方法如下：将105 CFU/ mL的菌悬液接种至96孔板中，每孔加入不同浓度的待测样品溶液（用灭菌水进行稀释）和等体积的细菌悬浮液。1×PBS为阴性对照，1×PBS和细菌悬浮液混合物为阳性对照。培养6h后点板，厌氧袋密封后于37℃培养72h后计数。计数菌群数并计算抑菌率（=1-试验组菌落数/阳性对照菌落数），此时MIC定义为抑菌率为90%时所对应的样品浓度。
对金黄色葡萄球菌MIC的测试方法如下：将105 CFU/ mL的菌悬液接种至96孔板中，每孔加入不同浓度的待测样品溶液和等体积的细菌悬浮液。培养12h后加入刃天青水溶液，继续培养3h。此时，当颜色变为紫色时对应的样品浓度为对金黄色葡萄球菌MIC。
表4：抑菌活性（单位：μg/mL）
从结果可以看出，本发明制备得到的3,4-双（十四烷氧基）丁酰-甲基化三肽-1和多肽离子液体相比于棕榈酰三肽-1具有更高的抑菌活性。
【制备精华液】
含上述超分子复合物的精华的制备方法，包括以下步骤：
（1）将增稠剂、保湿剂EDTA二钠与去离子水混合，升温至50℃在100rpm速度下搅拌至完全溶解，得到水相。
（2）将润肤剂各组分混合，升温至80℃在100rpm速度下搅拌至完全溶解得到油相。
（3）将超分子复合物与乳化剂、油相在40℃下搅拌混合；
（4）在40℃下，将步骤（3）液体加入至水相中，以1100rpm的均质速度均质5min，降至常温，加入pH调节剂并以100rpm搅拌5min后出锅。
各配方的精华液如表5所示。
表5：精华液配方
通过以下方法得到：
余甘子粉末以1g/8mL的固液比加入至60～80wt％的乙醇水溶液中，加热至60℃进行加热回流提取3h；使用60℃下减压蒸馏对提取液进行浓缩，使用冷冻干燥机将浓缩液在低温下干燥成粉末，获得余甘子提取物。
【测试4】皮肤刺激性试验
对实施例8~11制备得到精华液进行皮肤刺激性试验，采用人体试验，受试对象为25~50岁的成年人，每个样品10人，受试者额头清洁后，分左右两部分标记为试验区域和空白区域；在受试者实验部位涂抹样品（20μL）24h后，根据以下标准评价皮肤情况，结果见表6。
表6：皮肤刺激性试验（单位：人数）
从结果可以看出，本发明提供的精华液通过皮肤刺激性实验。
【测试5】
对实施例8~11和对比例4~5制备得到的精华液进行人体皮肤弹性测试。受试人群
为35～55岁之间的女性，随机分组，每组15人(不分年龄)，采用德国CK公司制造的皮肤弹性
CotometerMPA580主机（探头是Reviscometer RV600弹性纤维组织测试探头）测试受试者皮
肤眉心正中间往上2cm额头区域的弹性指数，得到初始弹性指数。受试者早晚清洁皮肤后使
用本发明制备的精华液（用量为0.5±0.1g），测试使用面霜4周后测试区域皮肤弹性指数，
每次测试测5次取平均值。弹性指数、、通过以下公式计算：
=Ua/Uf，=Ur/Ue，=Ur/Uf
Uf——皮肤最大拉伸量；Ue——恒定负压加到皮肤后，0.1s时皮肤的弹性拉伸量；Ur——取消负压0.1s后，皮肤的弹性恢复值；Ua——从取消负压到下一次连续测试皮肤表面再加负压时皮肤的恢复值；测试过程中负压恒定为450mbar。皮肤弹性指数越接近1，即皮肤的拉伸后恢复得越快越多，皮肤的弹性越好。
表7：弹性指数
从结果可以看出，本发明提供的精华液具有促进胶原蛋白再生，增加皮肤弹性的作用。而虽然对比例4和5均对皮肤弹性有改善作用，但其效果不及实施例，这是由于，作为离子液体的形式，多肽的渗透性加强，其生物利用率大大提高。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种多肽次抛精华，其特征在于，所述多肽次抛精华按质量份数计算，包括以下组分：余甘子/多肽超分子复合物5~10份，乳化剂2~4份，增稠剂0.1~0.3份，润肤剂8~15份，保湿剂4~15份，pH调节剂0.03~0.08份，EDTA二钠0.02~0.06份，50~100份去离子水；
所述余甘子/多肽超分子复合物系由多肽离子液体与余甘子提取物复合得到；所述多肽离子液体具有以下分子结构：
(I)
式中，R为或/>。
2.根据权利要求1所述的一种多肽次抛精华，其特征在于，所述多肽离子液体的制备方法如下：
（1）制备3,4-双（十四烷氧基）丁酰氯
首先制备得到苄基保护3, 4-二羟基丁酸，即3, 4-二羟基丁酸苄酯；然后3, 4-二羟基丁酸苄酯与肉豆蔻酸进行酯化反应制备得到3,4-双（十四烷氧基）丁酸苄酯；3,4-双（十四烷氧基）丁酸苄酯脱保护后得到3,4-双（十四烷氧基）丁酸；3,4-双（十四烷氧基）丁酸与二氯亚砜反应制备得到3,4-双（十四烷氧基）丁酰氯；
（2）制备Fmoc-His(CH3)-OH
将Fmoc-His-OH溶于乙醇中，并加入碘甲烷、四丁基溴化铵和氢氧化钠进行加热反应，经纯化后得到Fmoc-His(CH3)-OH；
（3）制备3,4-双（十四烷氧基）丁酰-（甲基化）三肽-1
以Fmoc-Gly-OH、Fmoc-His(CH3)-OH、Fmoc-Lys(Boc)-OH为原料进行固相合成，然后与3,4-双（十四烷氧基）丁酰氯反应，得到3,4-双（十四烷氧基）丁酰-（甲基化）三肽-1，具有以下分子结构：3,4-双（十四烷氧基）丁酰-Gly-His(CH3)-Lys-NH2；
（4）制备离子液体
3,4-双（十四烷氧基）丁酰-（甲基化）三肽-1和不饱和脂肪酸溶于乙醇中，在常温下剧烈搅拌进行酸碱中和反应24h，反应结束后减压蒸馏除去溶剂，得到甲基化三肽不饱和脂肪酸离子液体。
3.根据权利要求2所述的一种多肽次抛精华，其特征在于，所述不饱和脂肪酸为法尼酸或香叶酸。
4.根据权利要求1所述的一种多肽次抛精华，其特征在于，所述乳化剂选自：PEG氢化蓖麻油、聚山梨醇酯、司盘、聚甘油-月桂酸酯、聚甘油-油酸酯、聚甘油-肉豆蔻酸酯中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的一种多肽次抛精华，其特征在于，所述增稠剂选自卡波姆、黄原胶中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的一种多肽次抛精华，其特征在于，所述润肤剂选自辛酸癸酸甘油三酯、角鲨烷、鳄梨油、乳木果油、霍霍巴油、橄榄油、聚二甲基硅氧烷醇、异壬酸异壬酯中的至少一种；所述保湿剂为甘油、丁二醇、双丙甘醇、丙二醇、戊二醇、透明质酸钠中的至少一种；所述pH调节剂选自三乙醇胺。
7.根据权利要求1所述的一种多肽次抛精华，其特征在于，所述余甘子/多肽超分子复合物制备方法如下：
制备余甘子/多肽超分子复合物，具体：将余甘子去核清洗、粉碎后过40目筛，干燥至恒重得到余甘子粉末；将余甘子粉末与去离子水、多肽离子液体混合，搅拌10min后加入无机盐，继续搅拌10min，然后进行离心分离，得到液-固-液三相体系，分离出离子液体相，即为余甘子/多肽超分子复合物。
8.根据权利要求7所述的一种多肽次抛精华，其特征在于，所述无机盐选自碳酸钠或硫酸钾。
9.根据权利要求7所述的一种多肽次抛精华，其特征在于，所述余甘子粉末、去离子水、多肽离子液体、无机盐的投料比例为10mg：4mL：0.5~0.8mL：1.3g。
10.根据权利要求7所述的一种多肽次抛精华的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将增稠剂、保湿剂、EDTA二钠与去离子水混合，升温至40~60℃在100rpm速度下搅拌至完全溶解，得到水相；
（2）将润肤剂各组分混合，升温至80℃在100rpm速度下搅拌至完全溶解得到油相；
（3）将余甘子/多肽超分子复合物与乳化剂、油相在40℃下搅拌混合；
（4）在40℃下，将步骤（3）液体混合物加入至水相中，以1000~1200rpm的均质速度均质5min，降至常温；
（5）往步骤（4）的液体混合物加入pH调节剂，以100rpm搅拌5min后出锅；
（6）采用吹灌封一体机对精华液进行包封制备得到次抛精华液。
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