CN117624543A - 一种聚两性离子超润滑含硅聚氨酯及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医用高分子材料领域，公开了一种聚两性离子超润滑含硅聚氨酯及其制备方法和应用。本发明将硅氧烷作为聚氨酯的主要结构，通过软硬段相融合的方式提升聚氨酯的链段相容性，通过增加脲键之间的氢键作用得到满足人工心脏瓣膜耐久性要求的聚氨酯材料，通过构建聚两性离子涂层提高材料的润滑性来有效降低其作为人工心脏介入瓣膜在经导管植入时球囊扩张带来的摩擦和应力集中。该材料利用聚氨酯软硬段的柔韧性和兼容性赋予其微相分离结构，进一步提高材料在长期疲劳载荷下的耐久性，所制备得到的硅氧烷聚氨酯材料可进一步用于人工心脏介入瓣膜的加工制造，其膜具有优异的蠕变回复性能，良好的生物相容性，血液相容性和超润滑性。
Description
技术领域
本发明涉及一种聚两性离子超润滑含硅聚氨酯及其制备方法和在人工心脏介入瓣膜的应用，属于生物技术领域。
背景技术
随着世界范围内人口老龄化的加剧，心脏瓣膜病已成为主要心血管疾病之一，严重危害人类健康。瓣膜性心脏病的主要特征是狭窄引起的瓣膜功能不全或丧失。药物治疗不能改善病变瓣膜的机械功能障碍，手术置换术是最有效的治疗方法。传统的外科主动脉瓣置换术(SAVR)在20世纪60年代首次用于临床试验，目前仍是治疗的基本选择。虽然SAVR术后有很大的长期改善，但对于有基础疾病或高龄患者，由于无法承受开胸、心脏骤停、体外循环等手术风险，无法进行手术。此外，机械瓣膜的几何形状和刚性材料导致的非生理性血流动力学，患者需要长期依靠抗凝治疗。21世纪初，Alain Cribier成功完成了世界上第一例经导管主动脉瓣置换术(TAVR)，开创了瓣膜疾病的介入治疗。近年来，人工心脏瓣膜在基础研究和临床研究中引起了广泛的关注。
目前，临床普遍使用的异种生物瓣膜主要以牛心包、猪心包为基体材料，为了降低异体植入后的免疫排斥反应，通常需要进行脱细胞处理，进一步用戊二醛交联固定后用于TAVR。然而，脱细胞基质的残余细胞或者细胞碎片和戊二醛交联后残基的毒性等都会引起生物瓣膜的早期钙化，导致瓣膜移植后耐久性差的问题。此外，与生物瓣膜材料来源有限、成本高的特点相比，硅橡胶、聚氨酯(PU)、聚四氟乙烯(PTFE)和聚(苯乙烯-块-异丁烯-块-苯乙烯)(SIBS)等高分子材料可以实现大规模生产，理化性能可精确调节，是下一代人工心脏瓣膜的潜在候选材料。然而，蠕变引起的结构退化和机械失效是影响其在人体长期使用的危险因素。此外，聚合物瓣膜与生物组织的流体力学性质的差异可能会引发血液湍流，从而诱发血栓的形成，进而导致瓣膜小叶撕裂。尽管如此，硅橡胶、PTFE、SIBS和PU等聚合物瓣膜材料正在被开发并应用于临床实践。PTFE是最早研究的高分子瓣膜材料之一。然而，早期钙化、血管翳生长和耐久性差等问题导致动物实验和临床应用失败。SIBS的研究始于20世纪90年代末，由于其抗氧化、生物相容性好、血栓形成风险低等特点，引起了人们的广泛关注。经过多年的努力，其生物相容性、血液相容性和流体力学性能得到了进一步的提高，使其成为高分子瓣膜的首选材料之一。聚氨酯(PU)是一种分子结构中含有氨基甲酸酯基团的聚合物。它由软段(多元醇)和硬段(异氰酸酯和扩链剂)组成。硬段和软段之间的链柔韧性和兼容性的差异构成了独特的微相分离结构。PU包括热塑性和热固性材料，热塑性聚氨酯通常可以通过加热或溶剂铸造来加工。聚氨酯的多样化结构拓宽了其在医疗器械领域的应用。第一代PU瓣膜材料是聚酯型聚氨酯，植入后易发生水解。第二代聚醚型聚氨酯(PEU)具有优异的抗水解性能，然而，最近的研究证实，PEU的橡胶部分也容易在体内环境中氧化降解而损坏。因此，第三代聚碳酸酯聚氨酯(PCU)的抗氧化性能显著提高。因此，传统高分子材料为高分子瓣膜的发展提供了重要支撑。然而，动物实验中频繁出现的钙化、撕裂等问题，对聚合物瓣膜的临床应用提出了更高的要求。ElasteonTM2A被认为是过去最具生物稳定性的聚氨酯之一，超过10年成功的临床数据证实了其具有良好的机械性能。Dandeniyage等人设计了一系列硅氧烷聚(氨基酯-尿素)，以提高作为聚合物心脏瓣膜的抗蠕变性能。与商用聚氨酯(elasteonTM2A)相比，软段和硬段连接的二醇结构(PHMO-IPDI-PHMO)可以提高聚氨酯的抗蠕变性能。因此，通过将聚合物与纳米材料混合制备聚合物复合材料，或在聚合物分子链结构中引入新的基团或链段来调整聚氨酯的微相分离和改善聚合物的力学性能，为延长聚合物瓣膜的使用寿命创造了更多的可能性。
由细胞外基质(ECM)组成的生物瓣膜含有水合大分子蛋白，因此其具有优异的润滑性，在TAVR术中能够减少球囊扩张过程中的摩擦和应力集中。虽然国外已有不少研究将高分子外科瓣膜推入临床试验阶段，但传统高分子瓣膜材料的疏水表面具有较大的摩擦力，阻碍了其在人工心脏介入瓣膜领域的发展。
发明内容
本发明的目的是为了解决现有的聚合物人工心脏介入瓣膜的力学性能、润滑性和生物相容性难以满足临床应用要求的问题，公开了一种具有与天然瓣膜相似力学性能、超润滑性和生物相容性的聚两性离子超润滑含硅聚氨酯及其制备方法，可用于人工心脏介入瓣膜材料。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
一种聚两性离子超润滑含硅聚氨酯，所述的聚两性离子超润滑含硅聚氨酯包括含硅聚氨酯基体材料和聚两性离子功能化的超润滑涂层。其中，含硅聚氨酯具有软段和硬段的嵌段结构，分子间存在氢键；其中，聚两性离子涂层具有亲水性和超润滑性；其制备方法，包括：含硅聚氨酯合成和聚两性离子表面超润滑改性两步。由聚两性离子超润滑含硅聚氨酯加工而成的膜呈现优异的蠕变回复性、生物相容性和血液相容性。
在本发明的一种实施方式中，所述含硅聚氨酯基体材料的制备方法，具体包含以下步骤，首先将聚二甲基硅氧烷单体与嵌段改性的聚醚多元醇混合后的混合多元醇，与异氰酸酯混合共聚，得到含硅聚氨酯预聚物；所得含硅聚氨酯预聚物与多元醇单体混合进行扩链反应，进而，所得产物再与多元胺单体进行溶液聚合反应，得到含硅聚氨酯。
在本发明的一种实施方式中，所述嵌段改性的聚醚多元醇为聚醚多元醇与异氰酸酯的端羟基嵌段共聚物，所述的聚醚多元醇为聚醚二元醇，聚醚二元醇为聚乙二醇、聚四氢呋喃、聚丁二醇或聚己二醇中的至少一种，数均分子量为500～5000g/mol，所述聚醚多元醇与异氰酸酯的摩尔比例为2～4mol:1mol，所述聚醚多元醇与异氰酸酯的共聚反应温度为50～90℃，反应时间为2～24h，所述的聚二甲基硅氧烷和嵌段改性的聚醚多元醇的质量比例为2～12g:1g，所述的聚二甲基硅氧烷为双羟基封端聚(二甲基硅氧烷-co-二苯基硅氧烷)，双(羟烷基)封端聚二甲基硅氧烷，双(3-氨丙基)封端聚二甲基硅氧烷中的至少一种，所述的聚二甲基硅氧烷的数均分子量为900-5600g/mol。
在本发明的一种实施方式中，所述的含硅聚氨酯预聚物为混合多元醇与异氰酸酯共聚反应的产物，其中，所述的混合多元醇与异氰酸酯的摩尔比例为1:2.6mol～5mol，所述的混合多元醇与异氰酸酯的预聚反应温度为50～90℃，反应时间为1～12h。
在本发明的一种实施方式中，所述的第一阶段扩链为聚氨酯预聚物与硅氧烷多元醇的共聚反应，所述的聚氨酯预聚物与硅氧烷多元醇的摩尔比例为2～18mol:1mol，反应温度为50～100℃，反应时间为1～12h。
在本发明的一种实施方式中，所述的多元胺与硅氧烷多元醇的摩尔比例为0.2～3mol:1mol；所述的多元胺为二元胺，二元胺为乙二胺、丁二胺或己二胺中的至少一种。所述的终扩链为第一阶段扩链产物与多元胺的扩链反应，反应温度为-20～10℃，反应时间为0.5～12h。
在本发明的一种实施方式中，所述的异氰酸酯为二异氰酸酯，二异氰酸酯为异佛尔酮二异氰酸酯、二苯基甲烷二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯或六亚甲基二异氰酸酯中的至少一种。
在本发明的一种实施方式中，所述方法中涉及的溶剂为无水二氧六环、无水二甲苯、无水二甲基亚砜、无水N,N-二甲基甲酰胺或无水N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。
在本发明的一种实施方式中，所述的聚两性离子表面超润滑改性，是在合成含硅聚氨酯基体材料所得的含硅聚氨酯溶液中加入光引发剂，待溶剂挥发材料成型后，用两性离子单体溶液浸泡，并用紫外光引发两性离子单体在材料表界面的自聚合，形成聚两性离子超润滑涂层。蒸馏水洗涤3次以除去表面未反应单体，干燥后得聚两性离子超润滑表面的含硅聚氨酯膜，其中所述的光引发剂为亲水性光引发剂，亲水性光引发剂为2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮(I-2959)，苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂(LAP)中的至少一种，所述的亲水性光引发剂浓度为0.1～1wt％，所述的两性离子单体为[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵，2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱中的至少一种，所述的两性离子单体溶液中浓度为2～20wt％，光固化时间为5～60s。
本发明还提供一种人工心脏瓣膜，其采用本发明所述的聚两性离子超润滑含硅聚氨酯制得瓣膜。
本发明的有益效果是：
本发明公开了一种具有优异的蠕变回复性、生物相容性和血液相容性的硅氧烷聚氨酯脲，相较于传统的聚氨酯制备方法，本发明所述方法将聚硅氧烷作为聚氨酯的基底材料，聚氨酯软段中引入极性官能团或连接分子(如六亚甲基二异氰酸酯、二苯基甲烷二异氰酸酯、异佛尔酮二异氰酸酯等)，增加分子间的相互作用力，提高循环载荷下的撕裂强度和抗疲劳性能；引入具有中等极性的大二醇作为相容剂，改善软硬段间的相容性，从而提高力学性能；引入二元胺扩链剂，在聚氨酯结构中引入脲键，提高分子链间氢键作用，改善力学性能。合成异氰酸酯封端的聚氨酯预聚体，传统的方法通常按照nNCO:nOH＝2的配比来实现，然而实际反应过程中异氰酸酯易失活损耗，该比例较难获得所需结构的预聚体。因此，本发明通过适当扩大nNCO:nOH的配比，严格保证预聚体为异氰酸酯封端结构，提高预聚体的反应活性，同时在反应体系中保留少量的活性异氰酸酯单体，为不同扩链剂分子之间的连接提供活性位点，提高硬段相的比例，调整聚氨酯的微相分离结构，从而改善聚氨酯终产物的弹性模量(3±0.5MPa)，与天然瓣膜的弹性模量相似，更好的匹配血流动力学。使用所述方法制得的聚氨酯浇筑膜具有优异的蠕变回复性能，良好的生物相容性和血液相容性，符合植入医疗器械的要求。此外，聚两性离子涂层具有优异的亲水性和超润滑性，能够显著降低其在球囊扩张过程中的摩擦和应力集中导致的瓣膜失效。
附图说明
图1是聚两性离子超润滑含硅聚氨酯薄膜的实物照片。
图2是聚两性离子超润滑含硅聚氨酯材料的蠕变回复性能测试。
图3是聚两性离子超润滑含硅聚氨酯材料浸提液的细胞毒性测试。
图4是人工心脏瓣膜材料的水接触角测试，a为聚两性离子改性前，b为聚两性离子改性后。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施例进一步说明本发明。
实施例1
取1g聚丁二醇(数均分子量1000g/mol)加入0.1ml六亚甲基二异氰酸酯，于60℃下搅拌反应2.5h后，得到嵌段改性的聚醚二元醇；将嵌段改性的聚醚二元醇与5g数均分子量为1600g/mol的双(羟烷基)封端聚二甲基硅氧烷混合，得到混合聚二元醇；在混合聚二元醇中加入3ml六亚甲基二异氰酸酯，于60℃下搅拌反应4h后，得到硅氧烷聚氨酯预聚物；在所得预聚物中加入硅氧烷二元醇0.5ml，于70℃下搅拌反应3h后，在-5℃下加入40ml无水二氧六环溶剂，加入50μl乙二胺搅拌反应2h。向反应溶液中加入I-2959光引发剂，浓度为0.1wt％，在聚四氟乙烯模具中浇筑得厚度为0.2mm的硅氧烷聚氨酯膜。成型后的材料用5wt％的DMAPS溶液浸泡，用紫外光照射10s后取出，蒸馏水洗涤3次以除去表面未反应单体，干燥得聚两性离子超润滑表面的硅氧烷聚氨酯膜。
蠕变回复测试：DMA拉伸夹具固定聚氨酯膜两端，选择蠕变回复模式，在37℃下，前60min施加应力2MPa，后释放应力使其自然回复120min，得到时间-应变曲线，根据弹性形变阶段的模量与形变量计算可得材料的弹性模量，每组进行三次平行试验。测得实施例1聚氨酯膜的蠕变率为0.7±0.15％，弹性模量为4.8±1.6MPa。
细胞毒性测试：将样品薄膜用75％的乙醇消毒，并用PBS冲洗后在37℃下的培养基中浸提72h。细胞毒性测试选用L929细胞，种植密度约为5000cells/孔(96孔板)，空白组做对照，每组进行三次平行试验。实施例1制得的样品细胞活力值为103±2.8％，具有良好的细胞相容性。
溶血率测试：将样品(10mm×10mm)置于24孔板中，每孔用500μl生理盐水在37℃下孵育1h，随后加入0.2ml含有柠檬酸钠为抗凝剂的绵羊血，继续37℃孵育1h，接着将浸泡液以1000rpm离心5min。使用酶标仪测定上清液在波长为540nm处的吸光度。阳性对照组由血液和蒸馏水的混合液组成，阴性对照组为血液和生理盐水的混合物。每组进行三次平行试验。
溶血率＝(OD-OD(-))/(OD(+)-OD(-))，其中OD，OD(+)和OD(-)分别表示样品组,阳性对照组和阴性对照组的OD值。实施例1制得的样品溶血率为1.6±0.8％，可认为不发生溶血。每组进行三次平行试验，结果见表1。
表1是聚两性离子超润滑含硅聚氨酯的溶血率测试
接触角测试：采用坐滴法，在样品表面滴4μL去离子水，用接触角测量仪测量膜的水接触角，每组进行三次平行试验。实施例1测得的水接触角为31±4°。
摩擦测试：使用通用材料试验机在旋转模式下进行摩擦测试(转速:50mm/min，正常载荷：0.5N，旋转半径：3mm，润滑剂介质：去离子水)。膜样作为下样，用3M胶带将膜样牢固粘接在玻片的上表面，并向上样即直径为5mm的SiN球滑动，每组进行三次平行试验。实施例1测得的平均摩擦系数为0.035。
对比例1
取1g聚丁二醇(数均分子量1000g/mol)加入0.1ml六亚甲基二异氰酸酯，于60℃下搅拌反应2.5h后，得到嵌段改性的聚醚二元醇；将嵌段改性的聚醚二元醇与5g数均分子量为1600g/mol的双(羟烷基)封端聚二甲基硅氧烷混合，得到混合聚二元醇；在混合聚二元醇中加入3ml六亚甲基二异氰酸酯，于60℃下搅拌反应4h后，得到硅氧烷聚氨酯预聚物；在所得预聚物中加入硅氧烷二元醇0.5ml，于70℃下搅拌反应3h后，在-5℃下加入40ml无水二氧六环溶剂，加入50微升乙二胺搅拌反应2h，取出后洗涤、干燥，得到硅氧烷聚氨酯脲；将硅氧烷聚氨酯脲重溶后，在聚四氟乙烯模具中浇筑得厚度为0.2mm的聚氨酯膜。
下述测试结果均按实施例1中所述的测试方法所得。
对比例1所得样品在37℃下的蠕变率为0.8±0.12％，弹性模量为4.6±
1.3MPa，说明实施例1中表面超润滑涂层对材料的力学性能没有明显影响。细胞活力值为101±3.3％，说明实施例1中表面超润滑涂层的制备对材料的生物相容性没有明显影响；材料溶血率为1.8±0.6％，可认为不发生溶血。材料表面水接触角为109±5°，纯硅氧烷聚氨酯膜较为疏水，而实施例1中超润滑涂层的制备极大改善了材料表面亲水性；材料的平均摩擦系数为0.42，说明实施例1中超润滑涂层材料具有更低的表面摩擦力。
对比例2
取1g聚丁二醇(数均分子量1000g/mol)加入0.1ml六亚甲基二异氰酸酯，于60℃下搅拌反应2.5h后，得到嵌段改性的聚醚二元醇；将嵌段改性的聚醚二元醇与5g数均分子量为1600g/mol的双(羟烷基)封端聚二甲基硅氧烷混合，得到混合聚二元醇；在混合聚二元醇中加入2.4ml六亚甲基二异氰酸酯，于60℃下搅拌反应4h后，得到硅氧烷聚氨酯预聚物；在所得预聚物中加入硅氧烷二元醇0.5ml，于70℃下搅拌反应3h后，在-5℃下加入40ml无水二氧六环溶剂，加入50微升乙二胺搅拌反应2h，取出后洗涤、干燥，得到硅氧烷聚氨酯脲；将硅氧烷聚氨酯脲重溶后，向溶液中加入I-2959光引发剂，浓度为0.1wt％，在聚四氟乙烯模具中浇筑得厚度为0.2mm的聚氨酯膜。成型后的材料用5wt％的DMAPS溶液浸泡，用紫外光照射10s后取出，蒸馏水洗涤3次以除去表面未反应单体，干燥得聚两性离子超润滑表面的硅氧烷聚氨酯膜。
对比例2所得样品在37℃下的蠕变率为5.9±1.3％，弹性模量为28±6MPa，细胞活力值为102±4％，具有良好的细胞相容性；材料溶血率为1.9±0.3％，可认为不发生溶血。水接触角为35±3°，平均摩擦系数为0.041。可以看出，对比例2所得材料虽具有与实施例1相当的表面润滑性能，但采用本发明公开的方法所合成的聚氨酯具有更为优异的抗蠕变性能和更接近天然瓣膜的弹性模量，可以更有利于应用于人工心脏瓣膜的加工制造，以提高其长期疲劳载荷下的耐久性，降低应力集中。
Claims (10)
1.一种聚两性离子超润滑含硅聚氨酯，其特征在于，所述的聚两性离子超润滑含硅聚氨酯包括含硅聚氨酯基体材料和其表面的聚两性离子功能化的超润滑涂层，其中，含硅聚氨酯基体材料具有软段和硬段的嵌段结构，分子间存在氢键。
2.根据权利要求1所述的聚两性离子超润滑含硅聚氨酯的制备方法，其特征在于，所述含硅聚氨酯基体材料的制备方法，具体包含以下步骤，首先将聚二甲基硅氧烷单体与嵌段改性的聚醚多元醇混合后的混合多元醇，与异氰酸酯混合共聚，得到含硅聚氨酯预聚物；所得含硅聚氨酯预聚物与多元醇单体混合进行第一阶段扩链反应，进而，所得产物再与多元胺单体进行溶液聚合反应即终扩链，得到含硅聚氨酯基体材料。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述嵌段改性的聚醚多元醇为聚醚多元醇与异氰酸酯的端羟基嵌段共聚物，所述的聚醚多元醇为聚醚二元醇，聚醚二元醇为聚乙二醇、聚四氢呋喃、聚丁二醇或聚己二醇中的至少一种，数均分子量为500～5000g/mol，所述聚醚多元醇与异氰酸酯的摩尔比例为2～4mol:1mol，所述聚醚多元醇与异氰酸酯的共聚反应温度为50～90℃，反应时间为2～24h，所述的聚二甲基硅氧烷单体和嵌段改性的聚醚多元醇的质量比例为2～12g:1g，所述的聚二甲基硅氧烷为双羟基封端聚(二甲基硅氧烷-co-二苯基硅氧烷)，双(羟烷基)封端聚二甲基硅氧烷，双(3-氨丙基)封端聚二甲基硅氧烷中的至少一种，所述的聚二甲基硅氧烷的数均分子量为900-5600g/mol。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的含硅聚氨酯预聚物为混合多元醇与异氰酸酯共聚反应的产物，其中，所述的混合多元醇与异氰酸酯的摩尔比例为1mol:2.6～5mol，所述的混合多元醇与异氰酸酯的预聚反应温度为50～90℃，反应时间为1～12h。
5.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的第一阶段扩链为聚氨酯预聚物与硅氧烷多元醇的共聚反应，所述的聚氨酯预聚物与硅氧烷多元醇的摩尔比例为2～18mol:1mol，反应温度为50～100℃，反应时间为1～12h。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的多元胺与硅氧烷多元醇的摩尔比例为0.2～3mol:1mol；所述的多元胺为二元胺，二元胺为乙二胺、丁二胺或己二胺中的至少一种；所述的终扩链反应温度为-20～10℃，反应时间为0.5～12h。
7.根据权利要求2～6任一项所述的方法，其特征在于，所述的异氰酸酯为二异氰酸酯，二异氰酸酯为异佛尔酮二异氰酸酯、二苯基甲烷二异氰酸酯、二环己基甲烷二异氰酸酯或六亚甲基二异氰酸酯中的至少一种。
8.根据权利要求2～6任一项所述的方法，其特征在于，所述方法中涉及的溶剂为无水二氧六环、无水二甲苯、无水二甲基亚砜、无水N,N-二甲基甲酰胺或无水N,N-二甲基乙酰胺中的至少一种。
9.根据权利要求2～6任一项所述的方法，其特征在于，在所述终扩链后在所得的含硅聚氨酯溶液中加入光引发剂，待溶剂挥发材料成型后，用两性离子单体溶液浸泡，并用紫外光引发两性离子单体在材料表面的自聚合，形成聚两性离子超润滑涂层；蒸馏水洗涤除去表面未反应单体，干燥后得聚两性离子超润滑表面的含硅聚氨酯膜，其中所述的光引发剂为亲水性光引发剂，亲水性光引发剂为2-羟基-4′-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮(I-2959)，苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂(LAP)中的至少一种，所述的亲水性光引发剂浓度为0.1～1wt％，所述的两性离子单体为[2-(甲基丙烯酰基氧基)乙基]二甲基-(3-磺酸丙基)氢氧化铵，2-甲基丙烯酰氧乙基磷酸胆碱中的至少一种，所述的两性离子单体溶液的浓度为2～20wt％，光固化时间为5～60s。
10.如权利要求1所述的聚两性离子超润滑含硅聚氨酯的应用，其特征在于，用于制备人工心脏瓣膜。
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