CN117623839A - 一种联芳基轴手性吡咯化合物及其合成方法和应用 - Google Patents

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CN117623839A CN202311602701.8A CN202311602701A CN117623839A CN 117623839 A CN117623839 A CN 117623839A CN 202311602701 A CN202311602701 A CN 202311602701A CN 117623839 A CN117623839 A CN 117623839A
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徐浩
姚超超
李聃冉
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Abstract

本发明提供了一种联芳基轴手性吡咯化合物及其制备方法和应用，本发明以烯炔酯化合物和芳胺化合物进行不对称4+1的环化反应，通过中心手性向轴手性转移策略，得到具有C‑C2和/或C‑N轴手性芳基吡咯化合物或双轴手性芳基吡咯化合物，试剂无需特殊处理，能够通过不同取代基合成多种轴手性芳基吡咯化合物，合成方法简单，且取代基具有较高的普适性，例如可以选自芳基、杂芳基、烷基、酯基、醛基、羧基、羟基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、烷氧基、膦基、苄氧基、烯基、炔基、卤原子等，兼容性高。

Description

一种联芳基轴手性吡咯化合物及其合成方法和应用
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种联芳基轴手性吡咯化合物及其合成方法和应用。
背景技术
由于在天然产物、生物活性分子和不对称催化中具有广泛，重要的应用价值。近年来，联芳基轴手性化合物受到了合成化学家们的极大关注，在对映选择性合成联芳基轴手性化合物方面取得了巨大的进展。然而联芳基轴手性吡咯化合物的对映选择性合成仍旧是一个巨大的挑战。联芳基轴手性吡咯化合物存在的主要技术问题在于联芳基-吡咯轴手性化合物中芳基取代基之间的距离增加导致了旋转能垒降低，尤其是C-N轴的结构不稳定性进一步加大了合成的挑战性。
将联芳基吡咯结构应用于药物和天然产物中，其在一系列有机转化中可以作为关键模块从而体现出联芳基吡咯结构的重要意义。现有技术中已有对联芳基轴手性中引入杂原子将有利于提高生物活性和合成应用的报道，这些合成方法主要包括C-N轴手性芳基吡咯的对映选择性的合成，然而，C-C2轴手性芳基吡咯的对映选择性合成的方法的报道却极为有限。显然，C-N、C-C2轴手芳基吡咯性化合物以及C-C2和C-N双轴手芳基吡咯性化合物尽管其具有结构的新颖性和潜在的生物活性和催化潜力，但还没有对映选择性合成该结构的方法。
进一步地，现有的合成策略中包括以多样性为导向的合成，通过利用具有不同转化的通用合成子，构建不同的有机化学物质，且这种合成策略具有更高的步骤经济性和合成效率，但是该合成策略在联芳基轴手性吡咯化合物的合成中并未能成功。中国发明专利CN113185404A提供了一种1,2-双轴手性联芳基化合物及其制备方法和应用，不对称芳基碘化物、不对称芳基溴化物、不对称芳基或杂芳基三氟硼酸盐在钯催化剂、手性降冰片烯衍生物、碱以及分子筛的作用下于110～130℃的有机溶剂中反应，得到1,2-双轴手性联芳基化合物，该合成方法能够实现对映选择性为99％，但是合成工艺相对较为复杂，且对C-N、C-C2轴手芳基吡咯性化合物并不具有兼容性。
基于上述分析，本发明提供了一种以1,5-烯炔酯作为C4合成子，芳基伯胺作为双亲核试剂发生不对称4+1环化反应，再通过中心手性向轴手性转移策略，使具有不同位阻的1,5-烯炔酯和芳基伯胺可以一种策略多样性的合成C-N轴手性芳基吡咯、C-C2轴手性芳基吡咯以及C-N、C-C2双轴手性芳基吡咯化合物。
发明内容
有鉴于此，为解决上述问题，本发明提供了一种联芳基轴手性吡咯化合物及其合成方法和应用，利用不对称4+1环化反应和手性转移策略合成C-N轴手性芳基吡咯和/或C-C2轴手性芳基吡咯化合物。
为了达到上述目的，本发明提供了一种联芳基轴手性吡咯化合物，以1,5-烯炔酯化合物作为C4合成子，芳基伯胺作为双亲核试剂与1,5-烯炔酯化合物发生不对称4+1的环化反应，通过中心手性向轴手性转移策略，使具有不同取代基的1,5-烯炔酯化合物和芳基伯胺合成轴手性芳基吡咯化合物。
所述联芳基轴手性芳基吡咯化合物包括具有C-N轴手性的芳基吡咯化合物，或C-C2轴手性的芳基吡咯化合物，或具有C-N和C-C2双轴手性的芳基吡咯化合物。
优选地，所述轴手性芳基吡咯化合物包括具有C-N轴手性的芳基吡咯化合物，如式Ⅰ所示；或，具有C-C2轴手性的芳基吡咯化合物，如式Ⅱ所示；或，具有C-N和C-C2双轴手性的芳基吡咯化合物，如式Ⅲ所示；其中，
式Ⅰ的结构式为式Ⅱ的结构式为/>式Ⅲ的结构式为
其中，R1选自取代或未取代的C2～C6的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基中的任意一种；R2选自卤素、羟基、取代或未取代的奈基、取代或未取代的C1～C4的烷基、取代或未取代的烯基、苯基或烷氧基中的任意一种；R3选自卤素、羟基、烷氧基、三氟烷氧基、缩醛、酯基、烯基、炔基、酰胺、萘基、取代或未取代的烷基中的任意一种；R4选自取代或未取代的C1～C4的烷基、苯基、取代或未取代的烯基中的任意一种；R5选自氢或甲基或卤素；R6选自氢或卤素；R7选自取代或未取代的萘基、羟基、烷氧基、氨基烷氨基、羰基、酯基、炔基、烯基、酰胺或卤素中的任意一种；R8选自取代或未取代的C1～C3的烷基、苯基、炔基或烯基中的任意一种或几种的组合；R9选自甲基或氢；R10选自羟基或氢；R11选自羟基或氢或酰胺。
优选地，R1选自取代或未取代的C2～C6的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基；当R1为取代的苯基时，R1中的取代基选自烷基、甲氧基、氰基、酯基、醛基或卤素中的任意一种。
更优选地，R1选自下列结构的基团中的一种：
优选地，R2选自卤素，羟基，取代或未取代的奈基，取代或未取代的C1～C4的烷基；当R2为取代的萘基时，R.2中的取代基选自羟基、甲氧基、卤素中的任意一种。
进一步地，所述1,5-烯炔酯化合物的结构式为包括： 中任意一种；其中，LG或PG相同或不同，选自取代的乙酰基或取代的苯甲酰基；R1、R4、R5、R6、R8、R9与上同。
优选地，所述1,5-烯炔酯化合物包括但不限于一下结构式中的任一种：
其中R为Me、OMe、Ph的任一种。
所述芳基伯胺结构式为：中任意一种；优选地，所述芳基伯胺的结构式包括但不限于下列结构式中的任意一种：
具体地，所述合成方法包括将所述1,5烯炔酯、所述芳基伯胺、铜盐催化剂以及碱于-10℃～0℃的有机溶剂中溶解并进行环化反应，即得到所述轴手性芳基吡咯化合物。
所述碱选自N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺(Et3N)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、碳酸钾或碳酸铯中的任意一种。
所述1,5-烯炔酯、所述芳基伯胺、所述铜离子配合物以及所述碱的摩尔比1：(0.5～2)：(1％～10％)：(1.5～3)。
铜离子配合物包括所述铜盐和手性配体。
所述铜盐的添加量为芳胺化合物的6～12mol％。
所述铜盐包括CuX(X＝Cl、Br或I)、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4PF6、CuTC、Cu(OTf)2·(C6H6)1/2、Cu(OAc)2·H2O或Cu(ClO4)2·6H2O中的任一种或几种的组合。
所述有机溶剂包括醇类、氯代烷烃、乙醚、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或多种的组合；优选地，所述醇类包括甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或几种的组合；所述氯代烷烃包括二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的任意一种或几种的组合。
优选地，所述铜离子配合物的制备包括步骤：在干燥、N2条件下，将铜盐与手性配体在室温条件下搅拌0.5～3h，进行配位反应，得到所述铜离子配合物；优选地，所述配位反应在所述有机溶剂中进行。在进行环化反应时，分别将铜盐和手性配体加入反应体系中，进行配位反应后，得到的铜离子配合物作为催化剂催化芳基伯胺与1,5-烯炔酯化合物进行不对称4+1的环化反应。
更优选地，所述铜盐和所述手性配体的摩尔比为1：(1～2.5)。
当将结构式为的1,5烯炔酯、结构式为/>的芳基伯胺、铜离子配合物以及所述碱进行环化反应，合成得到具有C-C2轴手性的芳基吡咯化合物，结构式为作为一种优选的实施方式，所述手性配体的结构式为/>时，得到的产物具有更佳的收率和对应选择性；反应机理包括：
当将结构式为的1,5烯炔酯、结构式为/>的芳基伯胺、铜盐配合物以及所述碱进行环化反应，合得到成到具有C-N轴手性的芳基吡咯化合物，结构式为作为一种优选的实施方式，所述手性配体的结构式为/>时，得到的产物具有更佳的收率和对应选择性；反应机理包括：
当将结构式为的1,5烯炔酯、结构式为/>的芳基伯胺、铜盐配合物以及所述碱进行环化反应，合成得到具有C-N和C-C2双轴手性的芳基吡咯化合物，结构式为/>作为一种优选的实施方式，所述手性配体的结构式为时，得到的产物具有更佳的收率和对应选择性；反应机理包括：
本发明所获得的有益技术效果：
1.本发明以烯炔酯化合物和芳胺化合物进行不对称4+1的环化反应，通过中心手性向轴手性转移策略，得到具有C-C2和/或C-N轴手性芳基吡咯化合物或双轴手性芳基吡咯化合物，试剂无需特殊处理，能够通过不同取代基合成多种轴手性芳基吡咯化合物，合成方法简单，且取代基具有较高的普适性，芳基、杂芳基、烷基、酯基、醛基、羧基、羟基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、烷氧基、苄氧基、烯基、炔基、卤原子，兼容性高。
2.采用本发明技术方案能够实现90％以上的对映选择性，所得产物的能够实现ee值高达99％，Dr.值高达20：1。
3.本发明选用铜离子配合物作为催化剂，其手性配体选择性广泛，且反应条件温和。
4.采用本发明技术方案合成得到C-C2和/或C-N轴手性芳基吡咯化合物或双轴手性芳基吡咯化合物，将得到的产物与硫代异氰酸酯反应在三氯化铈氧化条件下转化为轴手性醛配体；尤其地，该技术方案能够实现克级合成，为工业化生产奠定了良好的基础。
附图说明
图1为本发明联芳基轴手性吡咯化合物的合成原理图。
图2为本发明实施例1制备得到的轴手性产物的核磁氢谱图。
图3为本发明实施例4制备得到的轴手性产物的核磁氢谱图。
图4为本发明实施例4制备得到的轴手性产物的核磁碳谱图。
图5为本发明实施例5制备得到的轴手性产物的核磁氢谱图。
图6为本发明实施例6制备得到的轴手性产物的核磁碳谱图。
具体实施方式
为使本申请实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本申请实施例中的附图，对本申请实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。
1,5-烯炔酯化合物是一类较容易得到且有用的四元合成子，能够与多种亲核试剂发生不对称环化反应。例如，与1,3二羰基化合物、萘酚等发生不对称[4+1]环化反应构建螺环化合物。基于此，本发明以1,5-烯炔酯化合物作为C4合成子，芳基伯胺作为双亲核试剂与1,5-烯炔酯化合物发生不对称4+1的环化反应，通过中心手性向轴手性转移策略，使具有不同取代基的1,5-烯炔酯化合物和芳基伯胺合成轴手性芳基吡咯化合物。
合成原理参见图1，包括以1,5-烯炔酯化合物和芳基伯胺为反应底物，以吡啶双噁唑啉及其衍生物作为配体，以铜盐为催化剂并加入碱，在有机溶剂进行环化反应，得到的轴手性芳基吡咯化合物包括具有C-N轴手性的芳基吡咯化合物，或C-C2轴手性的芳基吡咯化合物，或具有C-N和C-C2双轴手性的芳基吡咯化合物。
进一步地，本发明中采用HPLC进行轴手性的芳基吡咯化合物的对应选择性的测定
本发明分别对反应条件、铜盐催化剂和配体、反应体系的有机溶剂、碱及反应物当量、芳胺底物分别进行了筛选试验。具体如下。
一、具有C-C键轴手性的芳基吡咯化合物
1.铜离子配合物的配体筛选
反应原理包括：
如式(1)所示，以1mL甲醇作为溶剂，0.15mmmol的1,5烯炔酯化合物1a’，2.0当量的芳胺化合物2a，1.5当量的DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)作为碱性试剂，反应温度为60℃，铜盐为Cu(CH3CN)BF4，其中，铜盐的添加量为10mol％，配体(L)添加量为12mol％。
反应结束后冷却至室温，得到的混合物用硅藻土过滤，乙酸乙酯洗涤，减压蒸馏除去溶剂，柱层析分离纯化得C-C键轴手性吡咯化合物，称重进行产率的计算收率。
其中，所选用的配体分别包括
基于上述不同的配体(L)的筛选，得到具有C-C轴的芳基轴手性的吡咯化合物，其收率和对映选择性的结果参见表1。
表1不同配体的收率和对映选择性筛选(C-C轴)
Entry L Yield ee
1 L7 58％ 65％
2 L8 76％ 50％
3 L13 65％ 60％
4 L14 49％ 54％
5 L18 31％ 43％
6 L19 58％ 63％
7 L20 69％ 66％
8 L21 71％ 66％
根据表1的结果，不同的配体的收率为31～76％，对映选择性为43～66％，其中配体L20、L21的对映选择性均达到66％，收率分别为69％和71％。
对映选择性的检测方法包括将得到的芳基吡咯化合物3aa(1mg)溶解于异丙醇、正己烷混合溶剂(1.0mL)中，通过HPLC中定量分析手性异构体的对映选择性。
2.温度和离去基团的筛选
反应原理包括：
其中，离去基团PG为CH3CO或C6F5CO；选用的铜盐为Cu(CH3CN)4BF4，手性配体为L20，结构式为
基于式(2)的反应，以甲醇作为溶剂，0.15mmmol的1,5烯炔酯化合物1a’，2.0当量的芳胺化合物2a，1.5当量的DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)做碱，Cu(CH3CN)4BF4为铜盐，其中，10mol％铜盐，12mol％的L20作为配体，反应温度为60℃，反应时间11h。
具体地，反应温度和时间的收率和对映选择性结果参见表2。
由表2可见，通过降低温度可以进一步提高对映选择性，然而，低温条件下进行的环化反应时间较长，这可能归因于低温条件下烯炔酯化合物的反应活性较低，基于表2的结果，-10℃具有最佳的收率和对映选择性。
离去基团为C6F5CO(五氟苯甲酸酯)的对映选择性优于CH3CO。
当时离去基团为C6F5CO时，-10℃条件下反应效果最佳，反应时间对对映选择性影响不大，得到目标产物的收率为84％，和对映选择性为87％。
表2不同条件下的收率和对映选择性筛选(C-C轴)
3.铜盐的筛选
反应机理如式(2)所示。
基于式(2)的反应，以甲醇作为溶剂，0.15mmmol的1,5烯炔酯化合物1a’，2.0当量的芳胺化合物2a，1.5当量的DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)做碱其中，10mol％铜盐，12mol％的L20作为手性配体，1a中的PG为C6F5CO。反应温度为-10℃，反应时间5h。
具体地，铜盐的筛选结果参见表3。
由表3可见，相同条件下，Cu(CH3CN)4BF4的收率和对映选择性最佳。
4.溶剂的筛选
反应原理反应机理如式(2)所示。
基于式(2)的反应机理和条件，以1mL甲醇(MeOH)作为溶剂，0.15mmmol的1,5烯炔酯化合物1a，2.0当量的芳胺化合物2a，1.5当量的DIPEA(N,N-二异丙基乙胺)做碱，反应温度为-10℃，反应时间5h，Cu(CH3CN)4BF4为铜盐，其中，10mol％铜盐，12mol％的L20作为配体，1a中的PG为C6F5CO。
表4不同溶剂的收率和对映选择性筛选(C-C轴)
采用不同溶剂对收率和对映选择性的影响参见表4。
参阅表4，基于相同的原料、添加比例和反应条件，采用不同的溶剂对反应的收率和对映选择性具有明显地影响，其中，甲醇作为溶剂能够获得87％的对映选择性。
5.碱及反应物当量筛选
反应原理反应机理如式(2)所示。
基于式(2)的反应，反应条件包括以1mL甲醇作为溶剂，0.15mmmol的1,5烯炔酯化合物1a，2.0当量的芳胺化合物2a，反应温度为-10℃，反应时间5h，Cu(CH3CN)4BF4为铜盐,，其中，10mol％铜盐，12mol％的L20作为手性配体，1a中的离去基团PG为C6F5CO。
不同碱及反应物当量的收率和对映选择性结果参见表5。
表5不同碱及反应物当量的收率和对映选择性筛选(C-C轴)
由表5可见，加入N-Methyl piperidine作为碱，能够获得93％的对映选择性；在不添加碱条件下，加入2.0当量的芳胺化合物能够反应产物具有95％的对映选择性。
基于实施例上述的筛选的试验结果来确定最佳反应条件，包括10mol％的Cu(CH3CN)4BF4，12mol％的4-I-Py-Box配体L20，温度为-10℃，溶剂为MeOH，烯炔酯化合物1a和芳胺化合物2a的当量比为1:2为最佳反应条件。
6.芳基伯胺底物的筛选
反应原理包括：
如式(3)所示，中的R为芳基、杂芳基、烷基、酯基、醛基、羧基、羟基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、磺酰基、烷氧基、膦基、苄氧基、烯基、炔基、X(＝I、Br、Cl、F)中的一种；优选地，可选自OMe、OH、N(Me)2、NHCOMe、Me、OCF3、F、Cl、Br、CO2Et中的任意一种。
具体地，反应条件包括以1mL甲醇作为溶剂，0.15mmmol的1,5烯炔酯化合物1a，2.0当量的芳基伯胺化合物2，反应温度为-10℃，Cu(CH3CN)4BF4为铜盐,，其中，铜盐添加量为10mol％，L20作为手性配体，添加量为12mol％，1a中的PG为C6F5CO。
其中，芳基伯胺化合物2的结构式分别为：
其中，R＝OMe、OH、N(Me)2、NHCOMe、Me、OCF3、F、Cl、Br、CO2Et。
基于不同的芳基伯胺化合物底物得到的产物收率和对映选择性的结果参见表6。由表6可见，芳基伯胺上的取代基电子性质和位置性质对反应的对映选择性并没有显著影响。
表6不同芳胺底物的收率和对映选择性(C-C轴)
7.烯炔酯底物的筛选
反应原理包括：
反应式(4)中的烯炔酯化合物的结构式1中，R1可以为H，-O，X(卤族元素)中的任一种；R2为苄基，Ph，X(卤原子)，C1～C4的烷基、烯烃基中的一种或两种。
具体地，反应条件包括以1mL甲醇作为溶剂，0.15mmmol的1,5烯炔酯化合物1a，2.0当量的芳胺化合物2a，反应温度为-10℃，Cu(CH3CN)4BF4为铜盐,，其中，10mol％铜盐，12mol％的L20作为配体，L20的结构式为1a中的PG为C6F5CO，R1为-O，R2为异丙基。反应产物的结构式为：
基于不同的炔酯化合物得到的反应产物的产物收率和对映选择性的结果参见表7。
表7不同烯炔酯底物的收率和对映选择性(C-C轴)
/>
其中，[b]的反应温度为-20℃；[c]的反应温度为0℃。
二、具有C-N键轴手性的芳基吡咯化合物
1.配体的筛选
反应机理包括：
参见式(5)，反应条件包括以1mL甲醇作为溶剂，0.15mmmol的1,5烯炔酯化合物1，2.0当量的芳基伯胺化合物2，反应温度为60℃，Cu(CH3CN)4BF4为铜盐。其中，10mol％铜盐，12mol％的配体，烯炔酯化合物1的结构式中，LG为OAc。
选用的配体的结构式分别包括：
其中，R分别为iPr(L5)、Ph(L6)、Bn(L7)、Me(L8)。
其中X为OMe(L9)、Cl(L10)、N(Me)2(L11)、N(Et)2(L12)。
分别使用L1-L12作为配体进行环化反应后产物的收率和对映选择性的结果参见表8。
表8不同配体的收率和对映选择性筛选(C-N轴)
/>
由表8可见，8采用不同的配体，L11能够获得90％以上的对映选择性，对L11进行了不同温度条件下的试验结果，在-5℃收率为98％，对映选择性为92％。
2.反应条件的筛选
反应机理同式(5)。
其中，手性配体选择L11，0.15mmmol的1,5烯炔酯化合物1，芳胺化合物2的当量及选用的碱、反应溶剂、铜盐、反应温度，参见表9。
表9不同反应条件下的收率和对映选择性筛选(C-N轴)
/>
综合考虑收率和对映选择性，-5℃时反应效果最佳且具有较短的反应时间。反应溶剂、铜盐以及碱的筛选，可以最终确定10mol％的Cu(CH3CN)4BF4，12mol％的4-I-Py-Box配体，温度为-10℃，溶剂为MeOH，烯炔酯化合物和芳基伯胺的当量比为1:2为最佳反应条件
3.底物的筛选
基于不同取代基的芳胺化合物作为底物进行环化反应，反应机理包括：
其中，配体为L11，结构式为
反应式(6)中的芳胺化合物2的结构式中的R2可以为芳基、烷基、羟基、烯基、X(＝Br、Cl)中的一种，可以是邻位和/和/或对位，具体地，分别以不同取代基的芳胺化合物收率和对映选择性的试验，得到具有不同结构的产物，产物结构式分别为：
/>
表10不同芳胺化合物对产物的收率和对映选择性的影响(C-N轴)
Entry 产物 Yield/％ ee/％
1 YCC-1 88 90
2 YCC-1035 92 90
3 YCC-2 84 89
4 YCC-1003 88 90
5 YCC-967 67 84
6 YCC-1005 72 82
7 YCC-3 98 92
8 YCC-4 98 93
基于表10的结果可见，芳胺化合物的取代基对对应选择性的影响不大。
反应式(6)中的烯炔酯化合物1的结构式中R1的结构可以为为芳基、烷基、酯基、羟基、烷氧基、X(＝Br、Cl、F)中的一种。
具体地，选用以不同取代基得到的产物结构式分别为：
/>
收率和对映选择性的考察结果参见表11。
表11不同烯炔酯化合物对产物的收率和对映选择性的影响(C-N轴)
Entry 产物结构 Yield/％ ee/％
1 F1 58 90
2 F2 98 94
3 F3 81 82
4 F4 98 90
5 F5 80 90
6 F6 92 85
7 F7 96 90
8 F8 86 84
9 F9(R＝F) 98 87
10 F9(R＝Cl) 96 90
11 F10 92 84
12 F11 92 80
13 F12 95 82
14 F13 88 82
15 F14 90 88
16 F15 98 84
17 F16 87 80
18 F17 94 80
由表11可见，采用上述的不同取代基的烯炔酯化合物获得80％以上的对映选择性，最优能够得到94％的对映选择性。
三、具有C-C与C-N双轴手性的吡咯化合物
1.配体的筛选
基于不同催化剂配体进行环化反应，反应机理具体包括：
其中，分别选择L4-L11所示的结构式作为催化剂配体，进行如式(7)所示的反应，反应条件包括，以甲醇为溶剂(1mL)，1a(0.1mmol)，2a(0.2mmol)，Cu(CH3CN)4BF4为10mol％，配体为12mol％，室温条件下反应6h，得到产物。
配体的结构分别为：其中，R分别为iPr(L5)、Ph(L6)、Bn(L7)、Me(L8)；以及/>其中X为OMe(L9)、Cl(L10)、N(Me)2(L11)。
表12不同配体的收率和对映选择性的结果(C-C和C-N轴)
entry 烯炔酯1 配体L Yield(％)b e.e.(％)c Dr.
1 1a L6 99 97 21:1
2 1a L7 89 89 13:1
3 1a L10 99 97 16:1
4 1a L11 98 98 19:1
5 1a L4 99 91 10:1
6 1a L5 80 10 10:1
7 1a L8 47 39 16:1
8 1a L9 72 58 10:1
通过表12可见，配体结构中四氢萘酮上的取代基电性和位置对反应效果没有明显影响。烯炔酯苯环邻位的大位阻取代基能很好地兼容该反应，尤其地，当配体结构为L6时，具有最佳的产率(99％)和对映选择性(97％)、非对映选择性(21:1)得到双轴手性吡咯，邻位为苯基或苄基(L9)时产率略有所下降，邻位的甲基和卤素会导致非对映选择性也略有所降低，但仍以优异的收率和对映选择性得到双轴手性吡咯。
2.溶剂的筛选
以L6为配体，进行如式(7)所示的反应，反应条件包括，烯炔酯化合物1a为0.1mmol，芳胺化合物2a为0.2mmol，铜盐Cu(CH3CN)4BF4为10mol％，配体为12mol％，室温条件下进行反应，得到的产物的收率、对映选择性和非对映选择性参见表13。
表13不同溶剂对产物收率和对映选择性的影响
/>
由表13可见，甲醇的效果优于其他溶剂，其次是iPrOH，再次是EtOH，说明醇类作为溶剂对产物收率和对映选择性的影响
3.原料比和温度的筛选
反应机理为式(7)所示的反应。
基于不同的烯炔酯化合物1a和芳胺化合物2a的当量比以及不同的温度进行筛选，具体地，反应条件：烯炔酯化合物1a添加量为0.1mmol，铜盐Cu(CH3CN)4BF4添加量为烯炔酯化合物1a的10mol％，配体L6的添加量为烯炔酯化合物1a的12mol％，2a的添加量、温度和反应时间参见表14。
表14不同原料比和温度对产物收率和对映选择性的影响
Entry Temp./℃ 2a/(equiv) Time/h Yield/％ ee./％ Dr.
1 rt(室温) 2 4 99 97 >20:1
2 rt 1.5 6 74 98 >20:1
3 rt 2.5 6 84 98 >20:1
4 0 2 48 92 99 17:1
由表14可见，室温条件下，2a的添加量为2当量时，4h即可获得99％收率和98％的对映选择性。说明2a的添加量对收率和对映选择性具有明显的影响。
4.不同的芳胺化合物作为反应底物进行筛选
基于不同的芳胺化合物作为反应底物进行环化反应，反应机理为：
反应条件包括：包括以1mL甲醇作为溶剂，0.15mmmol的烯炔酯化合物1a，2.0当量的芳胺化合物2，Cu(CH3CN)4BF4为铜盐，其中，10mol％铜盐，12mol％的L6作为配体，反应温度为0℃。
其中，芳胺化合物2结构式中的R1为芳基、烷基、酯基、醛基、羧基、羟基、氨基、氰基、硝基、酰胺基、烷氧基、膦基、苄氧基、烯基、炔基、X(＝I、Br、Cl、F)中的一种；优选地，可选自OMe、OH、N(Me)2、NHCOMe、Me、OCF3、F、Cl、Br、CO2Et中的任意一种。
得到的产物结构式分别为：
不同芳胺化合物底物对产物的收率、对映选择性、非对映选择性的结果参见表15。
表15不同芳胺化合物底物对产物的收率和对映选择性的影响
/>
由表15可见，芳胺上的取代基电子性质和位置性质对反应的对映选择性并没有显著影响。
5.烯炔酯化合物底物的筛选
基于不同取代基的烯炔酯化合物进行环化反应得到的C-C和C-N键双轴手性吡咯化合物，反应机理包括：
反应式(11)中的烯炔酯化合物1的结构式中R2的结构可以为芳基、杂芳基、烷基、酯基、醛基、羧基、羟基、氨基、烷氧基、苄氧基、烯基、炔基、X(＝I、Br、Cl、F)中的一种。
以不同取代基的烯炔酯化合物作为底物得到的产物结构式分别为：
不同烯炔酯化合物的收率、对映选择性、非对映选择性的结果参见表16。
表16不同烯炔酯化合物对产物的收率、对映选择性和非对映选择性的影响
Entry 产物 Yield/％ ee./％ Dr.
1 3r 97 97 15:1
2 3s 75 97 >20:1
3 3t 92 95 >20:1
4 3u 88 98 >20:1
5 3v 85 98 >20:1
6 3w 29 81 >20:1
7 3x 47 95 >20:1
8 3y 99 96 >20:1
9 3z 99 98 14:1
10 3aa 99 98 10:1
11 3ab 85 97 >20:1
12 3ac 97 93 7.6:1
由表16可见，采用上述的不同取代基的烯炔酯化合物均能获得较高的对映选择性和非对应选择性。
基于上述对筛选试验，下面通过具体的优选实施方式来说明本发明的技术效果。
实施例1
本实施例提供8-(1-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-2-基)萘-2-醇(8-(1-methyl-3-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)的合成方法，结构式为IIIa-1，反应方程式包括：
具体步骤包括：
(1)N2条件下，向干燥的25mL Schlenk管中加入Cu(CH3CN)4BF4(0.015mmol，0.1equiv)，手性配体L10(0.018mmol，0.12equiv)，N2抽换三次，加入0.5mL的无水甲醇，室温下搅拌1h。
(2)将反应温度下降到-5℃，向反应体系中加入苯基烯炔酯Ia-1(0.15mmol，1.0equiv)，7-羟基萘胺IIa-1(0.195mmol，1.3equiv)，再加入0.5mL的无水甲醇，加入DIPEA(0.225mmol，1.5equiv)，-5℃下搅拌反应。通过TLC监测反应进程，待反应完全，将反应液进行减压浓缩，使用柱层析进行分离提纯，最终获得轴手性联芳基吡咯产物III-1，收率98％。
参阅图2为本实施例制办得到的轴手性产物的核磁氢谱图和碳谱图。
具体地，产物的1HNMR(400MHz，CDCl3)结构表征数据为：δ7.82(d，J＝8.9Hz，1H)，7.78(dd，J＝7.0，2.4Hz，1H)，7.30(d，J＝7.0Hz，2H)，7.14(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，7.11-6.98(m，5H)，6.82(d，J＝2.5Hz，1H)，5.22(s，1H)，2.95-2.82(m，1H)，2.79(m，1H)，2.71(m，2H)，1.97(m，2H)，1.91(s，5H)。
产物的HPLC数据：CHIRALPAK IBN-5column，hexane/iPrOH＝，flow rate＝mLmin-1，λ＝nm，主要的两个手性对映体的ee＝92％，对映选择性高。
其中，所有物料的当量(equiv)都是相对于底物I来计算的(下同)，比如，实施例中底物I的用量是0.15mmol，为1.0equiv，Cu(CH3CN)4BF4为0.1equiv，即0.015mmol，L10为0.12equiv，0.018mol，DIPEA为1.5equiv，即0.225mmol。
实施例2
本实施例提供8-(1-([1,1'-:3'-,1”-三苯基]-5'-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-2-基)萘-2-醇(8-(1-([1,1':3',1”-terphenyl]-5'-yl)-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)的合成方法，结构式为IIIa-2，反应机理包括：
制备方法与实施例1相同，区别仅在于：将实施例1中的苯基烯炔酯Ia-1替换为3，5-二苯基苯基烯炔酯最终获得轴手性产物/>收率98％；er为97:3，采用高效液相色谱(HPLC)进行分析，色谱柱为Chiralpak IA column,流动相为正己烷/异丙醇(n-hexane/i-PrOH),95:5(v/v),流动速率(flow rate)为1.0mL/min，λ＝254nm,25℃，tR(minor)＝8.355min,tR(major)＝9.953min。
产物的结构表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.88(t，J＝8.8Hz，2H)，7.49(d，J＝2.5Hz，1H)，7.43-7.33(m，9H)，7.32-7.25(m，7H)，7.18(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.94(d，J＝2.4Hz，1H)，5.60(s，1H)，3.03(m，1H)，2.98-2.88(m，1H)，2.76(m，2H)，2.00(m，6H)，1.94-1.81(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ＝154.9，141.1，140.8，135.4，133.9，133.8，130.2，129.7，128.7，128.5，128.0，127.9，127.1，127.0，126.8，126.1，123.2，122.6，118.9，118.4，116.8，105.5，24.4，24.0，23.7，21.9，10.3。
实施例3
本实施例提供8-(1-甲基-3-(对甲苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-2-基)萘-2-醇(8-(1-methyl-3-(p-tolyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)的合成方法，(结构式为IIIa-3，反应机理包括：
制备方法与实施例1相同，区别仅在于：将实施例1中的苯基烯炔酯Ia-1替换为4-甲基苯基烯炔酯Ia-3，轴手性产物IIIa-3，收率96％，er＝95:5,determined by HPLCanalysis(Chiralpak IA column,n-hexane/i-PrOH,95:5v/v,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm,25℃),tR(major)＝6.84min,tR(minor)＝8.11min。
产物的结构表征数据为：1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.77(dd，J＝6.9，2.6Hz，1H)，7.33-7.27(m，2H)，7.12(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.93(d，J＝7.9Hz，2H)，6.87(d，J＝8.0Hz，2H)，6.77(d，J＝2.5Hz，1H)，2.80(dtq，J＝25.5，9.9，5.5Hz，2H)，2.68(q，J＝5.5，4.9Hz，2H)，2.20(s，3H)，2.03-1.79(m，7H)；13C NMR(101MHz，CDCl3)δ154.6，135.2，134.7，133.6，130.3，130.2，129.5，128.8，128.4，128.4，127.8，127.7，126.0，122.9，118.2，118.1，116.5，105.5，24.5，24.1，23.4，21.9，21.0，10.3。
实施例4
本实施例提供8-(1-(3,5-二甲基苯基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-2-基)萘-2-醇(8-(1-(3,5-dimethylphenyl)-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)的合成方法，结构式为III-4，反应机理包括：
制备方法与实施例1相同，区别仅在于：将实施例1中的苯基烯炔酯Ia-1替换为3，5-二甲基苯基烯炔酯Ia-4，最终获得轴手性产物IIIa-4，收率58％，er＝95:5,determinedby HPLC analysis(Chiralpak IA column,n-hexane/i-PrOH,95:5v/v,flowrate 1.0mL/min,λ＝254nm,25℃),tR(minor)＝6.820min,tR(major)＝9.561min。
参阅图3和图4，分别为本实施例制办得到的轴手性产物的核磁氢谱图和碳谱图。
具体地，图3中的产物的结构1H NMR(400MHz，Chloroform-d)的表征数据为：δ7.79(d，J＝8.8Hz，1H)，7.76(d，J＝7.7Hz，1H)，7.34-7.26(m，2H)，7.12(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.76(d，J＝2.5Hz，1H)，6.67(s，2H)，6.64(s，1H)，5.37(d，J＝24.9Hz，1H)，2.90-2.73(m，2H)，2.69(t，J＝6.3Hz，2H)，2.07(s，6H)，1.95(t，J＝8.2Hz，2H)，1.89(s，6H)。
图4的产物的结构13C NMR(100MHz，CDCl3)的表征数据为：δ154.5，136.7，135.3，133.6，133.0，130.1，129.5，128.9，127.8，127.7，127.0，126.4，126.1，122.9，118.2，118.1，116.5，105.5，24.5，24.1，23.5，21.9，21.2，10.3。
实施例5
本实施例提供8-(1-(3,5-二甲氧基苯基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-2-基)萘-2-醇(8-(1-(3,5-dimethoxyphenyl)-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)的合成方法，结构式为IIIa-5，反应机理包括：
制备方法与实施例1相同，区别仅在于：将实施例1中的苯基烯炔酯Ia-1替换为3，5-二甲氧基苯基烯炔酯Ia-5，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIa-5，收率81％，er＝91:9,determined by HPLC analysis(Chiralpak IA column,n-hexane/i-PrOH,95:5v/v,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm,25℃),tR(minor)＝13.698min,tR(major)＝15.394min。
产物的结构表征数据为：1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.83-7.74(m，2H)，7.33-7.26(m，2H)，7.12(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.81(d，J＝2.5Hz，1H)，6.19(d，J＝2.3Hz，2H)，6.12(t，J＝2.3Hz，1H)，5.90(s，1H)，3.39(s，6H)，2.92-2.73(m，2H)，2.65(tq，J＝15.3，7.8，6.0Hz，2H)，1.98-1.87(m，7H)，1.79(d，J＝12.9Hz，1H)。
实施例6
本实施例提供8-(1-([1,1'-联苯]-3-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-2-基)萘-2-醇(8-(1-([1,1'-biphenyl]-3-yl)-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)的合成方法，结构式为IIIa-6，反应机理包括：
制备方法与实施例1相同，区别仅在于：将实施例1中的苯基烯炔酯Ia-1替换为3-苯基苯基烯炔酯Ia-6，最终获得轴手性产物IIIa-6，收率98％。er＝95:5,determinedbyHPLC analysis(Chiralpak OD-H column,n-hexane/i-PrOH,98:2v/v,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm,25℃),tR(major)＝11.957min,tR(minor)＝13.006min
产物的结构表征数据为：1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.86(d，J＝8.9Hz，1H)，7.82(dd，J＝7.2，2.5Hz，1H)，7.38-7.28(m，6H)，7.24(dd，J＝4.4，2.5Hz，2H)，7.21-7.07(m，5H)，6.89(d，J＝2.5Hz，1H)，5.61(s，1H)，2.94(m，1H)，2.83(m，1H)，2.73(m，2H)，2.06-1.74(m，7H)。
实施例7
本实施例提供8-(1-甲基-3-(萘-2-基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-2-基)萘-2-醇(8-(1-methyl-3-(naphthalen-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)的合成方法，(结构式为IIIa-7，反应机理包括：
制备方法与实施例1相同，区别仅在于：将实施例1中的苯基烯炔酯Ia-1替换为1-萘基烯炔酯Ia-7，最终获轴手性产物III-7，收率92％，er＝92:8,determined by HPLCanalysis(Chiralpak IA column,n-hexane/i-PrOH,95:5v/v,flow rate 1mL/min,λ＝254nm,25℃),tR(minor)＝9.748min,tR(major)＝10.566min。
产物的结构表征数据为：1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.80(d，J＝8.9Hz，1H)，7.75(d，J＝8.1Hz，1H)，7.68-7.62(m，1H)，7.58(d，J＝7.2Hz，2H)，7.46(d，J＝8.6Hz，1H)，7.39-7.31(m，3H)，7.26(t，J＝7.7Hz，1H)，7.11(td，J＝9.8，9.2，2.1Hz，2H)，6.86(d，J＝2.5Hz，1H)，5.28(s，1H)，2.99-2.79(m，2H)，2.72(t，J＝4.7Hz，2H)，2.06-1.82(m，7H)。
实施例8
本实施例提供8-(1-甲基-3-(3,4,5-三甲氧基苯基)-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-2-基)萘-2-醇-(1-methyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)，结构式为IIIa-8，反应机理包括；
制备方法与实施例1相同，区别仅在于：将实施例1中的苯基烯炔酯Ia-1替换为3，4，5-三甲氧基苯基烯炔酯Ia-8，最终获得轴手性产物IIIa-8，收率94％，er＝91:9,determinedby HPLC analysis(Chiralpak CMZ column,n-hexane/i-PrOH,95:5v/v,flowrate 0.7mL/min,λ＝254nm,25℃),tR(minor)＝35.839min,tR(major)＝49.801min。
产物的结构表征数据为：1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.84-7.75(m，2H)，7.30(d，J＝4.5Hz，1H)，7.28-7.24(m，1H)，7.13(dd，J＝8.9，2.5Hz，1H)，6.84(d，J＝2.5Hz，1H)，6.21(s，2H)，5.68(s，1H)，3.74(s，3H)，3.39(s，6H)，2.93-2.81(m，1H)，2.75(dt，J＝21.6，5.6Hz，1H)，2.65(dq，J＝15.5，9.3，7.4Hz，2H)，1.90(s，6H)，1.85(s，1H)。
实施例9
本实施例提供8-(1-([1,1'-联苯]-4-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-2-基)萘-2-醇(8-(1-([1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)的合成方法，结构式为IIIa-9，反应机理包括：
制备方法与实施例1相同，区别仅在于：将实施例1中的苯基烯炔酯Ia-1替换为4-苯基苯基烯炔酯Ia-9，最终获得轴手性产物IIIa-9，收率86％，er＝92:8,determinedbyHPLC analysis(Chiralpak OD-H column,n-hexane/i-PrOH,95:5v/v,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm,25℃),tR(major)＝9.725min,tR(minor)＝11.767min。
参阅图5和图6分别为本实施例中轴手性产物的核磁氢谱图和碳谱图。
具体地，图5为产物的1H NMR(400MHz，Chloroform-d)结构表征数据：δ7.85(d，J＝8.9Hz，1H)，7.81(dd，J＝6.9，2.5Hz，1H)，7.36-7.26(m，6H)，7.22(dd，J＝6.8，1.5Hz，2H)，7.19-7.06(m，5H)，6.85(d，J＝2.5Hz，1H)，5.24(s，1H)，2.97-2.77(m，2H)，2.70(q，J＝5.8Hz，2H)，1.93(s，7H)。
图6为产物的13C NMR(100MHz，CDCl3)结构表征数据：δ155.3，140.7，137.4，135.1，133.6，132.3，130.2，129.4，128.6，128.6，128.4，127.9，127.7，126.9，126.7，126.4，126.2，122.7，118.8，118.7，116.7，105.4，64.9，25.2，24.5，24.1，23.7，22.0，10.3。
实施例10
本实施例提供8-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-2-基)萘-2-醇(8-(1-(4-chlorophenyl)-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)结构式为IIIa-10，反应机理包括：
制备方法与实施例1相同，区别仅在于：将实施例1中的苯基烯炔酯Ia-1替换为4-氯苯基烯炔酯Ia-10，最终获得轴手性产物IIIa-10，收率96％，er＝95:5,determinedbyHPLC analysis(Chiralpak IA column,n-hexane/i-PrOH,95:5v/v,flow rate 1mL/min,λ＝254nm,25℃),tR(minor)＝6.178min,tR(major)＝7.714min。
产物的结构表征数据为：1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.85-7.76(m，2H)，7.34-7.25(m，2H)，7.14(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，7.01(d，J＝8.8Hz，2H)，6.94(d，J＝8.8Hz，2H)，6.76(d，J＝2.5Hz，1H)，5.69(s，1H)，2.87-2.71(m，2H)，2.67(q，J＝5.6Hz，2H)，1.97-1.82(m，7H).
实施例11
本实施例提供8-(1-(4-氟苯基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-2-基)萘-2-醇(8-(1-(4-fluorophenyl)-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)结构式为IIIa-11，反应机理包括：
制备方法与实施例1相同，区别仅在于：将实施例1中的苯基烯炔酯Ia-1替换为4-氟苯基烯炔酯Ia-11，最终获得轴手性产物IIIa-11，收率98％。er＝93.5:6.5,determinedby HPLC analysis(Chiralpak IA column,n-hexane/i-PrOH,95:5v/v,flowrate 1mL/min,λ＝230nm,25℃),tR(minor)＝7.422min,tR(major)＝9.509min。
产物的结构表征数据为：1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.81(d，J＝8.9Hz，1H)，7.77(dd，J＝7.2，3.3Hz，1H)，7.29(dt，J＝5.6，2.8Hz，2H)，7.14(dt，J＝8.8，2.1Hz，1H)，6.98(ddd，J＝8.2，5.4，2.2Hz，2H)，6.74(tt，J＝8.8，1.9Hz，3H)，5.46(s，1H)，2.85-2.60(m，4H)，2.03-1.74(m，8H).
实施例12
本实施例提供8-(1-(3-溴苯基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-2-基)萘-2-醇(8-(1-(3-bromophenyl)-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)，结构式如IIIa-12所示，反应机理包括：
制备方法与实施例1相同，区别仅在于：将实施例1中的苯基烯炔酯Ia-1替换为3-溴苯基烯炔酯Ia-12，最终获得轴手性产物IIIa-12，收率98％，er＝92:8,determinedbyHPLC analysis(Chiralpak IA column,n-hexane/i-PrOH,95:5v/v,flow rate 1.0mL/min,λ＝254nm,25℃),tR(minor)＝6.489min,tR(major)＝8.579min。
产物的结构表征数据为：1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.81(t，J＝6.2Hz，2H)，7.35-7.27(m，4H)，7.14(dd，J＝8.8，2.4Hz，1H)，7.11(dt，J＝5.9，2.3Hz，1H)，6.88-6.82(m，2H)，6.74(d，J＝2.4Hz，1H)，5.53(s，1H)，2.88-2.73(m，2H)，2.67(d，J＝6.5Hz，2H)，1.98-1.84(m，8H)。
实施例13
本实施例提供8-(1-(4-氯-3-甲基苯基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-2-基)萘-2-醇8-(1-(4-chloro-3-methylphenyl)-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)的合成方法，结构式为IIIa-13，反应机理包括：
制备方法与实施例1相同，区别仅在于：将实施例1中的苯基烯炔酯Ia-1替换为3-甲基-4-氯苯基烯炔酯Ia-13，最终获得轴手性产物IIIa-13，收率95％，er＝90:10,determinedby HPLC analysis(Chiralpak IA column,n-hexane/i-PrOH,98:2v/v,flowrate 0.7mL/min,λ＝254nm,25℃),tR(minor)＝5.732min,tR(major)＝6.111min。
产物的结构表征数据为：1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，7.74(dd，J＝5.7，3.8Hz，1H)，7.26(q，J＝3.6，3.0Hz，2H)，7.09(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.95-6.89(m，2H)，6.73-6.65(m，2H)，5.21(s，1H)，2.74(tq，J＝9.8，5.4，4.3Hz，2H)，2.63(t，J＝6.1Hz，2H)，2.11(s，3H)，1.96-1.86(m，2H)，1.84(s，4H)，1.82-1.77(m，1H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ154.6，134.9，134.9，133.4，131.7，131.1，130.8，130.3，129.5，128.2，127.9，127.8，127.0，126.6，122.9，118.7，118.3，116.7，105.2，24.3，24.0，23.4，21.9，19.9，10.2。
实施例14
本实施例提供8-(1-乙基-3-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-2-基)萘-2-醇(8-(1-ethyl-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)的合成方法，结构式为IIIa-14，反应机理包括：
制备方法与实施例1相同，区别仅在于：将实施例1中的苯基烯炔酯Ia-1替换为乙基烯炔酯Ia-14，最终获得轴手性产物IIIa-14，收率88％，er＝91:9,determinedby HPLCanalysis(Chiralpak IBN-5column,n-hexane/i-PrOH,97:3v/v,flow rate 0.5mL/min,λ＝254nm,25℃),tR(minor)＝12.428,tR(major)＝13.400min。
产物的结构表征数据为：1HNMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.86(dd，J＝8.8，4.4Hz，2H)，7.49-7.37(m，2H)，7.16(dd，J＝8.8，2.5Hz，1H)，6.49(d，J＝2.5Hz，1H)，2.71-2.55(m，4H)，1.88(t，J＝3.2Hz，4H)，1.81(s，3H)，0.95(t，J＝6.7Hz，4H)，0.86(t，J＝7.5Hz，3H).
实施例15
本实施例提供8-(1-丁基-3-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-2-基)萘-2-醇(8-(1-butyl-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)的合成方法，结构式为IIIa-15，反应机理包括：
制备方法与实施例1相同，区别仅在于：将实施例1中的苯基烯炔酯Ia-1替换为丁基烯炔酯Ia-15，最终获得轴手性产物IIIa-15，收率50％，er＝91:9,determinedby HPLCanalysis(Chiralpak IA column,n-hexane/i-PrOH,95:5v/v,flow rate 1mL/min,λ＝254nm,25℃),tR(minor)＝7.427min,tR(major)＝9.065min。
产物的结构表征数据为：1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ7.89-7.82(m，2H)，7.45-7.40(m，2H)，7.16(dd，J＝8.8，2.6Hz，1H)，6.45(d，J＝2.5Hz，1H)，5.24(s，1H)，2.62(d，J＝7.2Hz，4H)，2.34(dt，J＝14.8，7.3Hz，1H)，2.11(dt，J＝14.9，7.4Hz，1H)，1.87(p，J＝3.1Hz，4H)，1.79(s，3H)，1.19(dd，J＝14.9，7.3Hz，2H)，1.11(q，J＝8.6，7.7Hz，2H)，0.68(t，J＝7.0Hz，3H)。
实施例16
本实施例提供8-(1-([1,1':3'，1'-三苯基]-5'-基)-3-甲基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-2-基)-5-溴萘-2-醇(8-(1-([1,1':3',1”-terphenyl]-5'-yl)-3-methyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol-2-yl)-5-bromonaphthalen-2-ol)的合成方法，结构式为IIIa-16，反应机理包括：
制备方法与实施例1相同，区别仅在于：将实施例1中的苯基烯炔酯Ia-1替换为3,5-二苯基基烯炔酯Ia-2，7-羟基萘胺IIa-1替换为4-溴-7-羟基萘胺IIa-2，最终获得轴手性产物IIIa-16，收率88％，er＝95:5,determined by HPLC analysis(Chiralpak IAcolumn,n-hexane/i-PrOH,95:5v/v,flow rate 1mL/min,λ＝254nm,25℃),tR(minor)＝10.174min,tR(major)＝15.429min。
实施例17
本实施例提供5-氯-8-(1-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-2-基)萘-2-醇(5-chloro-8-(1-methyl-3-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)的合成方法，结构式为IIIa-17，反应机理包括：
制备方法与实施例1相同，区别仅在于：将实施例1中的7-羟基萘胺IIa-1替换为4-溴-7-羟基萘胺IIa-3，最终获得轴手性产物IIIa-17，收率84％，er＝94.5:5.5,determinedby HPLC analysis(Chiralpak IA column,n-hexane/i-PrOH,97:3v/v,flowrate 1mL/min,λ＝254nm,25℃),tR(minor)＝17.524min,tR(major)＝21.097min。
实施例18
本实施例提供5-甲基-8-(1-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-2-基)萘-2-醇(5-methyl-8-(1-methyl-3-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)的合成方法，结构式为IIIa-18，反应机理包括：
制备方法与实施例1相同，区别仅在于：将实施例1中的7-羟基萘胺IIa-1替换为4-甲基-7-羟基萘胺IIa-4，最终获得轴手性产物IIIa-18，收率98％，er＝96.5:3.5,determinedby HPLC analysis(Chiralpak column,n-hexane/i-PrOH,97:3v/v,flow rate0.5mL/min,λ＝254nm,25℃),tR(minor)＝25.897min,tR(major)＝30.322min。
实施例19
本实施例提供5-异丁基-8-(1-甲基-3-苯基-4,5,6,7-四氢-2H-异吲哚-2-基)萘-2-醇(5-isobutyl-8-(1-methyl-3-phenyl-4,5,6,7-tetrahydro-2H-isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)的合成方法，结构式为IIIa-19，反应机理包括：
制备方法与实施例1相同，区别仅在于：将实施例1中的7-羟基萘胺IIa-1替换为4-异丁基-7-羟基萘胺IIa-5，最终获得轴手性产物IIIa-19，收率88％，er＝95:5,determinedby HPLC analysis(Chiralpak IA column,n-hexane/i-PrOH,97:3v/v,flowrate 1mL/min,λ＝254nm,25℃),tR(minor)＝20.589min,tR(major)＝23.249min。
实施例20
本实施例提供4-(1-(2-异丙基苯基)-3-甲基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)苯酚4-(1-(2-isopropylphenyl)-3-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl)phenol的合成方法，结构式为IIIb-1，反应机理包括：
(1)N2条件下，向干燥的25mL Schlenk管中加入Cu(CH3CN)4BF4(0.02mmol，0.1equiv)，手性配体L8(0.024mmol，0.12equiv)，N2抽换三次，加入0.5mL的无水甲醇，室温下搅拌1h。
(2)将反应温度下降到-10℃，向反应体系中加入烯炔酯Ib-1(0.2mmol，1.0equiv)，4-羟基苯胺IIb-1(0.4mmol，2.0equiv)，再加入0.5mL的无水甲醇，-10℃下搅拌反应。通过TLC监测反应进程，待反应完全，将反应液进行减压浓缩，使用柱层析进行分离提纯，最终获得黄轴手性产物IIIb-1，收率97％。
产物的结构表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.27(s，2H)，7.21–7.08(m，3H)，6.98–6.90(m，3H)，6.82(td，J＝7.6，1.5Hz，1H)，6.66(d，J＝8.2Hz，2H)，6.60(dd，J＝7.8，1.3Hz，1H)，4.69(br，1H)，2.96(dd，J＝8.1，6.0Hz，2H)，2.76(dt，J＝11.6，6.7Hz，3H)，2.07(s，3H)，0.88(d，J＝6.8Hz，3H)，0.83(d，J＝6.9Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3):δ＝154.32，149.37，136.09，133.01，132.90，132.45，131.63，129.86，128.67，128.29，127.75，126.11，125.63，125.58，124.42，123.50，123.24，118.15，116.90，115.21，31.19，30.35，24.78，23.09，20.66，11.03；产物的HPLC数据：ee＝95％，determinedby HPLC analysis(Chiralpak IA column，n-hexane/i-PrOH，95:5v/v，flow rate 1.0mL/min，λ＝280nm，25℃，tR(major)＝8.74min，tR(minor)＝9.80min。
实施例21
本实施例提供4-(1-(2-异丙基苯基)-6-甲氧基-3-甲基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)苯酚(4-(1-(2-isopropylphenyl)-6-methoxy-3-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl)phenol)的合成方法，结构式为IIIb-2，反应机理包括：
制备方法与实施例20相同，区别仅在于：将实施例20中的烯炔酯Ib-1替换为烯炔酯Ib-2，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIb-2，收率64％。
产物的结构表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.26(s，3H)，7.17(d，J＝7.8Hz，1H)，7.12–7.06(m，1H)，6.92(d，J＝8.1Hz，2H)，6.79(t，J＝8.0Hz，1H)，6.63(d，J＝8.2Hz，2H)，6.57(d，J＝8.1Hz，1H)，6.28(d，J＝7.8Hz，1H)，5.09(br，1H)，3.81(s，3H)，3.08–2.89(m，2H)，2.81–2.66(m，3H)，2.06(s，3H)，0.87(d，J＝6.7Hz，3H)，0.82(d，J＝6.9Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3):δ＝156.67，154.39，149.38，134.21，132.96，132.55，131.61，129.88，128.62，128.04，126.08，125.57，125.50，124.06，123.08，118.13，116.85，116.80，115.18，106.97，55.61，30.35，24.77，23.07，22.31，19.98，11.01.。产物的HPLC数据：ee＝94％，determined by HPLC analysis(Chiralpak CMD column，n-hexane/i-PrOH，97:3v/v，flow rate 1.0mL/min，λ＝280nm，25℃，tR(major)＝18.25min，tR(minor)＝20.60min。
实施例22
本实施例提供4-(7-溴-1-(2-异丙基苯基)-3-甲基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)苯酚(4-(7-bromo-1-(2-isopropylphenyl)-3-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl)phenol)的合成方法，结构式为IIIb-3，反应机理包括：
制备方法与实施例20相同，区别仅在于：将实施例20中的烯炔酯Ib-1替换为烯炔酯Ib-3，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIb-3，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIb-3-17，收率92％。
产物的结构表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.29(d，J＝2.2Hz，2H)，7.24–7.16(m，2H)，7.11(t，J＝7.4Hz，1H)，6.93(dd，J＝8.4，2.4Hz，3H)，6.67(d，J＝8.2Hz，2H)，6.44(d，J＝8.3Hz，1H)，4.87(br，1H)，2.92(t，J＝7.0Hz，2H)，2.73(d，J＝7.5Hz，3H)，2.06(s，3H)，0.87(d，J＝6.8Hz，3H)，0.83(d，J＝6.9Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3):δ＝154.55，149.34，138.26，132.70，132.10，132.05，131.39，131.07，129.82，129.05，128.88，128.02，125.75，125.67，124.84，123.53，117.58，117.34，116.47，115.28，30.97，30.39，24.78，23.09，20.43，10.98.ee＝93％，determined by HPLC analysis(Chiralpak IAcolumn，n-hexane/i-PrOH，95:5v/v，flow rate 1.0mL/min，λ＝280nm，25℃，tR(major)＝11.78min，tR(minor)＝13.31min。
实施例23
本实施例提供4-(1-(2-异丙基苯基)-8-甲氧基-3-甲基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)苯酚(4-(1-(2-isopropylphenyl)-8-methoxy-3-methyl-4,5-dihydro-2H
-benzo[e]isoindol-2-yl)phenol)的合成方法，结构式为IIIb-4，反应机理包括：
制备方法与实施例20相同，区别仅在于：将实施例20中的烯炔酯Ib-1替换为烯炔酯Ib-4，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIb-4，收率80％。
产物的结构表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.32–7.17(m，4H)，7.13(t，J＝7.5Hz，1H)，7.04(d，J＝8.3Hz，1H)，6.97(d，J＝8.1Hz，2H)，6.67(d，J＝8.2Hz，2H)，6.50(dd，J＝8.2，2.8Hz，1H)，6.16(d，J＝2.7Hz，1H)，4.90(br，1H)，3.28(s，3H)，2.89(t，J＝7.0Hz，2H)，2.82–2.67(m，3H)，2.08(s，3H)，0.91(d，J＝6.8Hz，3H)，0.82(d，J＝6.9Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3):δ＝157.76，154.49，149.53，133.84，133.01，132.43，131.57，129.83，128.95，128.79，128.31，127.82，125.69，125.67，123.22，118.32，116.93，115.26，111.32，107.72，54.65，30.42，30.15，24.85，23.12，20.87，11.01。产物的HPLC数据：ee＝94％，determinedby HPLC analysis(Chiralpak IA column，n-hexane/i-PrOH，95:5v/v，flow rate 1.0mL/min，λ＝280nm，25℃，tR(major)＝13.40min，tR(minor)＝14.60min。
实施例24
本实施例提供4-(1-(2-乙基苯基)-3-甲基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)苯酚(4-(1-(2-ethylphenyl)-3-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl)phenol)的合成方法，结构式为IIIb-5，反应机理包括：
制备方法与实施例20相同，区别仅在于：将实施例20中的烯炔酯Ib-1替换为烯炔酯Ib-5，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIb-5收率90％。
产物的结构表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.24–7.14(m，4H)，7.08(t，J＝8.1Hz，1H)，6.93(dd，J＝10.5，8.1Hz，3H)，6.84(t，J＝7.5Hz，1H)，6.69–6.58(m，3H)，2.96(t，J＝7.0Hz，2H)，2.74(t，J＝7.6Hz，2H)，2.47–2.27(m，2H)，2.06(s，3H)，0.95(t，J＝7.6Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3):δ＝154.44，144.46，136.06，133.14，133.09，132.66，131.65，129.68，128.29，128.22，128.00，127.71，126.23，125.57，124.46，123.46，123.16，117.82，116.82，115.26，31.19，26.04，20.67，14.49，11.01；产物的HPLC数据：ee＝92％，determinedby HPLC analysis(Chiralpak IA column，n-hexane/i-PrOH，95:5v/v，flowrate 1.0mL/min，λ＝280nm，25℃，tR(major)＝9.14min，tR(minor)＝10.01min。
实施例25
本实施例提供4-(1-(2-丁基苯基)-3-甲基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)苯酚(4-(1-(2-butylphenyl)-3-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl)phenol)的合成方法，结构式为IIIb-6，反应机理包括：
制备方法与实施例20相同，区别仅在于：将实施例20中的烯炔酯Ib-1替换为烯炔酯Ib-6，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIb-6收率75％。
产物的结构表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.23–7.11(m，4H)，7.10–7.04(m，1H)，6.97–6.90(m，3H)，6.88–6.79(m，1H)，6.65(dd，J＝8.5，2.0Hz，3H)，4.86(br，1H)，2.95(t，J＝7.7Hz，2H)，2.81–2.69(m，2H)，2.44–2.19(m，2H)，2.06(s，3H)，1.28–1.21(m，2H)，1.12(q，J＝7.3Hz，2H)，0.70(t，J＝7.3Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3):δ＝154.30，143.15，136.01，133.19，133.03，132.77，131.60，129.58，128.66，128.13，127.92，127.66，126.08，125.44，124.33，123.27，123.22，117.79，116.80，115.11，32.77，32.06，31.16，22.65，20.60，13.88，10.98。产物的HPLC数据：ee＝92％，determined by HPLC analysis(Chiralpak IBN-5column，n-hexane/i-PrOH，97:3v/v，flow rate 1.0mL/min，λ＝280nm，25℃，tR(major)＝19.76min，tR(minor)＝18.72min。
实施例26
本实施例提供4-(1-(2-苄基苯基)-3-甲基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)苯酚(4-(1-(2-benzylphenyl)-3-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl)phenol)的合成方法，结构式为IIIb-7，反应机理包括：
制备方法与实施例20相同，区别仅在于：将实施例20中的烯炔酯Ib-1替换为烯炔酯Ib-7，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIb-7，收率97％。
产物的结构表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.23–7.13(m，4H)，7.09(d，J＝23.8Hz，4H)，7.03(d，J＝7.3Hz，1H)，6.98(t，J＝7.4Hz，1H)，6.92–6.80(m，3H)，6.72(d，J＝7.8Hz，1H)，6.58(d，J＝7.3Hz，3H)，4.74(br，1H)，3.77–3.63(m，2H)，2.99(t，J＝7.0Hz，2H)，2.79(dd，J＝26.2，13.7Hz，2H)，2.02(s，3H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3):δ＝154.43，142.00，140.89，136.15，133.44，133.07，132.77，131.52，129.78，129.56，128.35，128.17，128.08，127.37，126.36，126.10，125.85，124.66，123.80，123.01，117.91，116.92，115.16，39.62，31.35，20.70，10.96。产物的HPLC数据：ee＝85％，determinedby HPLC analysis(Chiralpak IBN-5column，n-hexane/i-PrOH，95:5v/v，flow rate 1.0mL/min，λ＝280nm，25℃，tR(major)＝16.55min，tR(minor)＝14.08min。
实施例27
本实施例提供4-(3-甲基-1-(2-(丙-1-烯-2-基)苯基)-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)苯酚(4-(3-methyl-1-(2-(prop-1-en-2-yl)phenyl)-4,5-dihydro-2H-benzo[e]
isoindol-2-ylphenol)的合成方法，结构式为IIIb-8，反应机理包括：
制备方法与实施例20相同，区别仅在于：将实施例20中的烯炔酯Ib-1替换为烯炔酯Ib-8，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIb-8，收率70％。
产物的结构表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.35(d，J＝7.3Hz，1H)，7.24–7.12(m，4H)，6.96(t，J＝8.1Hz，1H)，6.87(t，J＝7.5Hz，2H)，6.76(d，J＝7.7Hz，1H)，6.62(d，J＝8.2Hz，2H)，4.78(br，1H)，4.52(s，1H)，3.04–2.86(m，2H)，2.83–2.60(m，2H)，2.05(s，3H)，1.56(s，3H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3):δ＝154.14，144.47，143.91，136.34，133.49，133.14，131.61，131.50，129.92，128.35，128.31，128.17，127.99，127.05，126.18，124.39，123.59，123.36，118.03，117.30，115.88，114.89，31.29，22.67，20.75，11.15；产物的HPLC数据：ee＝87％，determined by HPLC analysis(Chiralpak IBN-5column，n-hexane/i-PrOH，97:3v/v，flow rate 1.0mL/min，λ＝280nm，25℃，tR(major)＝18.02min，tR(minor)＝15.21min。
实施例28
本实施例提供4-(1-(2,3-二甲基苯基)-3-甲基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)苯酚(4-(1-(2,3-dimethylphenyl)-3-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl)phenol)的合成方法，结构式为IIIb-9，反应机理包括：
制备方法与实施例20相同，区别仅在于：将实施例20中的烯炔酯Ib-1替换为烯炔酯Ib-9，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIb-9，收率86％。
产物的结构表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.17(d，J＝7.4Hz，1H)，7.06–7.01(m，2H)，7.00–6.94(m，2H)，6.94–6.88(m，2H)，6.85(t，J＝7.5Hz，1H)，6.65(dd，J＝8.0，5.4Hz，3H)，4.86(br，1H)，2.96(t，J＝7.0Hz，2H)，2.74(t，J＝7.5Hz，2H)，2.19(s，3H)，2.06(s，3H)，1.94(s，3H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3)：δ＝154.27，137.26，136.82，136.03，133.67，133.18，131.83，130.15，129.62，129.42，128.43，128.26，126.29，125.18，124.40，123.32，123.00，117.58，116.73，115.22，31.21，20.67，16.87，11.01，产物的ee＝90％。
实施例29
本实施例提供4-(1-(2-乙基-4-氟苯基)-3-甲基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)苯酚(4-(1-(2-ethyl-4-fluorophenyl)-3-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl)phenol)的合成方法，结构式为IIIb-10，反应机理包括：
制备方法与实施例20相同，区别仅在于：将实施例20中的烯炔酯Ib-1替换为烯炔酯Ib-10，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIb-10，收率80％。
产物的结构表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.22–7.10(m，2H)，6.96(t，J＝7.4Hz，1H)，6.93–6.84(m，4H)，6.79(td，J＝8.5，2.7Hz，1H)，6.68(d，J＝8.1Hz，2H)，6.63(d，J＝7.6Hz，1H)，4.97(d，J＝18.7Hz，1H)，2.95(t，J＝7.0Hz，2H)，2.74(d，J＝7.4Hz，2H)，2.47–2.26(m，2H)，2.05(s，3H)，0.96(t，J＝7.5Hz，3H)。13C-NMR(100MHz，CDCl3):δ＝154.42，147.05(d，J＝6.6Hz)，136.11，134.09(d，J＝7.4Hz)，132.88，131.51，129.65，129.05，128.38，126.43，126.26，124.62，123.70，122.98，118.10，116.82，115.33，114.69(d，J＝20.4Hz)，112.64(d，J＝20.9Hz)，31.13，26.03，20.59，14.07，10.99。19F-NMR(377MHz，CDCl3):δ＝-114.83；产物的HPLC数据：ee＝90％，determined by HPLC analysis(Chiralpak IA column，n-hexane/i-PrOH，97:3v/v，flow rate 1.0mL/min，λ＝280nm，25℃，tR(major)＝15.09min，tR(minor)＝16.92min。
实施例30
本实施例提供4-(1-(3-溴-2-甲基苯基)-3-甲基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)苯酚(4-(1-(2,3-dimethylphenyl)-3-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl)phenol)的合成方法，结构式为IIIb-11，反应机理包括：
制备方法与实施例20相同，区别仅在于：将实施例20中的烯炔酯Ib-1替换为烯炔酯Ib-11，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIb-11，收率95％。
产物的结构表征数据为：1H-NMR(400MHz，CDCl3):δ＝7.45(d，J＝8.0Hz，1H)，7.18(d，J＝7.4Hz，1H)，7.13(d，J＝8.1Hz，1H)，6.98(t，J＝7.4Hz，1H)，6.92(dd，J＝13.0，7.8Hz，4H)，6.68(d，J＝9.1Hz，2H)，6.63(d，J＝7.7Hz，1H)，4.96(s，1H)，2.95(t，J＝7.0Hz，2H)，2.78–2.68(m，2H)，2.12(s，3H)，2.05(s，3H)。产物的HPLC数据：ee＝90％，determinedby HPLC analysis(Chiralpak OD-H column，n-hexane/i-PrOH，97:3v/v，flowrate 1.0mL/min，λ＝230nm，25℃，tR(major)＝21.19min，tR(minor)＝19.23min。
实施例31
本实施例提供8-(1-(2-异丙基苯基)-3-甲基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)萘-2-醇(8-(1-(2-isopropylphenyl)-3-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)的合成方法，结构式为IIIc-1，反应机理包括：
(1)N2条件下，向干燥的25mL Schlenk管中加入Cu(CH3CN)4BF4(0.02mmol，0.1equiv)，手性配体L3(0.024mmol，0.12equiv)，N2抽换三次，加入0.5mL的无水甲醇，室温下搅拌1h；L3结构式为：
(2)将反应温度下降到0℃，向反应体系中加入烯炔Ic-1(0.2mmol，1.0equiv)，4-羟基苯胺IIc-1(0.4mmol，2.0equiv)，再加入0.5mL的无水甲醇，0℃下搅拌反应。通过TLC监测反应进程，待反应完全，将反应液进行减压浓缩，使用柱层析进行分离提纯，最终获得轴手性产物IIIc-1，收率92％。
实施例32
本实施例提供8-(7-溴-1-(2-异丙基苯基)-3-甲基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)萘-2-醇(8-(7-bromo-1-(2-isopropylphenyl)-3-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)的合成方法，结构式为IIIc-2，反应机理包括：
/>
制备方法与实施例31相同，区别仅在于将实施例31中的烯炔酯Ic-1替换为烯炔酯Ic-2，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIc-2，收率92％。
实施例33
本实施例提供8-(1-(2-异丙基苯基)-6-甲氧基-3-甲基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)萘-2-醇(8-(1-(2-isopropylphenyl)-6-methoxy-3-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)的合成方法，结构式为IIIc-3，反应机理包括：
制备方法与实施例31相同，区别仅在于将实施例31中的烯炔酯Ic-1替换为烯炔酯Ic-3，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIc-3，收率75％。
实施例34
本实施例提供8-(3-甲基-1-(萘-1-基)-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)萘-2-醇(8-(3-methyl-1-(naphthalen-1-yl)-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)的合成方法，结构式为IIIc-4，反应机理包括：
制备方法与实施例31相同，区别仅在于将实施例31中的将实施例1中的烯炔酯Ic-1替换为烯炔酯Ic-4，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIc-4，收率88％。
实施例35
本实施例提供8-(1-(2-苄基苯基)-3-甲基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)萘-2-醇(8-(1-(2-benzylphenyl)-3-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)的合成方法，结构式为IIIc-5，反应机理包括：
制备方法与实施例31相同，区别仅在于将实施例31中的烯炔酯Ic-1替换为烯炔酯Ic-5，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIc-5，收率85％。
实施例36
本实施例提供8-(1-(2-乙基苯基)-3-甲基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)萘-2-醇(8-(1-(2-ethylphenyl)-3-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)的合成方法，结构式为IIIc-6，反应机理包括：
制备方法与实施例31相同，区别仅在于将实施例31中的烯炔酯Ic-1替换为烯炔酯Ic-6，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIc-6，收率99％。
实施例37
本实施例提供8-(1-(2-(3,5-二甲基苄基)苯基)-3-甲基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)萘-2-醇(8-(1-(2-(3,5-dimethylbenzyl)phenyl)-3-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl)naphthalen-2-ol)的合成方法，结构式为IIIc-7，反应机理包括：
制备方法与实施例31相同，区别仅在于将实施例31中的烯炔酯Ic-1替换为烯炔酯Ic-7，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIc-7，收率47％。
实施例38
本实施例提供1-(2-异丙基苯基)-3-甲基-2-(萘-1-基)-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚(1-(2-isopropylphenyl)-3-methyl-2-(naphthalen-1-yl)-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindole)的合成方法，结构式为IIIc-8，反应机理包括：
制备方法与实施例31相同，区别仅在于将实施例31中的7-羟基萘胺IIc-1替换为1-萘胺IIc-2，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIc-8，收率99％。
实施例39
本实施例提供2-(1-(2-异丙基苯基)-3-甲基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)苯酚(2-(1-(2-isopropylphenyl)-3-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl)phenol)的合成方法，结构式为IIIc-9，反应机理包括：
制备方法与实施例31相同，区别仅在于将实施例31中的7-羟基萘胺IIc-1替换为2-羟基苯胺IIc-3，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIc-9，收率95％。
实施例40
本实施例提供5-溴-2-(1-(2-异丙基苯基)-3-甲基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)酚(5-bromo-2-(1-(2-isopropylphenyl)-3-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl)phenol)的合成方法，结构式为IIIc-10，反应机理包括:
制备方法与实施例31相同，区别仅在于将实施例31中的7-羟基萘胺IIc-1替换为4-溴2-羟基苯胺IIc-4，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIc-10，收率47％。
实施例41
本实施例提供2-(1-(2-异丙基苯基)-3-甲基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)苯胺(2-(1-(2-isopropylphenyl)-3-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl)aniline)的合成方法，结构式为IIIc-11，反应机理包括：
制备方法与实施例31相同，区别仅在于将实施例31中的7-羟基萘胺IIc-1替换为2-氨基苯胺IIc-5，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIc-11，收率68％。
实施例42
本实施例提供2-(1-(2-异丙基苯基)-3-甲基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)-N-苯基苯胺(2-(1-(2-isopropylphenyl)-3-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl)
-N-phenylaniline)的合成方法，结构式为IIIc-12，反应机理包括：
制备方法与实施例31相同，区别仅在于将实施例31中的7-羟基萘胺IIc-1替换为邻氨基二苯胺IIc-6，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIc-12，收率90％。
实施例43
本实施例提供N-(2-(1-(2-异丙基苯基)-3-甲基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)苯基)乙酰胺(N-(2-(1-(2-isopropylphenyl)-3-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl)phenyl)acetamide)的合成方法，结构式为IIIc-13，反应机理包括：
制备方法与实施例31相同，区别仅在于将实施例31中的7-羟基萘胺IIc-1替换为邻甲酰胺基苯胺IIc-7，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIc-13，收率47％。
实施例44
本实施例提供N-(3-(1-(2-异丙基苯基)-3-甲基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-2-基)-4-甲氧基苯基)乙酰胺(N-(3-(1-(2-isopropylphenyl)-3-methyl-4,5-dihydro-2H-benzo[e]isoindol-2-yl)-4-methoxyphenyl)acetamide)的合成方法，结构式为IIIc-14，反应机理包括：
制备方法与实施例31相同，区别仅在于将实施例31中的7-羟基萘胺IIc-1替换为3-氨基-4-甲氧基乙酰苯胺IIc-8，最终获得轴手性联芳基吡咯产物IIIc-14，收率92％。
实施例45
本实施例分别以烯炔酯化合物和芳胺化合物/>为反应底物，进行环化反应得到反应产物结构式为：
反应条件包括：包括以1mL甲醇作为溶剂，0.15mmmol的烯炔酯化合物1，2.0当量的芳胺化合物2，1.5当量的DIPEA为碱，Cu(CH3CN)4BF4为铜盐，其中，10mol％铜盐，12mol％的L1作为配体，反应温度为-5℃。
基于上述反应可以得到克级的C-C2和C-N双轴向手性芳基吡咯化合物，其与硫代异氰酸酯反应可得到轴手性硫脲催化剂，在三氯化铈氧化条件下可将轴向手性C2芳基吡咯转化为轴手性醛配体。
通过对上述实施例和对比例分析可知，配体的选择对环化反应的对映选择性的控制效果的影响，本发明选用的采用的双膦配体(N,N,P配体)并没有给出表现出较好的催化效果，收率和对映选择性分离出目标产物均较低；tBu-PyBox和iPr-PyBo配体对反应均表现出具有较低的收率和ee值，可能是由于其较大的空间位阻而导致对映选择性较差；而不同取代基电子性质的C4取代Me-PyBox配体对反应的收率和对映选择性影响不大。进一步地，降低温度对收率和对映选择性均能够有所提升，但是低温延长了环化时间。
以上仅为本发明的优选实施例，其并非因此限制本发明的保护范围，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，通过常规的替代或者能够实现相同的功能在不脱离本发明的原理和精神的情况下对这些实施例进行变化、修改、替换、整合和参数变更均落入本发明的保护范围内。

Claims (10)

1.一种联芳基轴手性吡咯化合物，所述联芳基轴手性芳基吡咯化合物包括具有C-N轴手性的芳基吡咯化合物，如式Ⅰ所示；或，具有C-C2轴手性的芳基吡咯化合物，如式Ⅱ所示；或，具有C-N和C-C2双轴手性的芳基吡咯化合物，如式Ⅲ所示；其中，式Ⅰ的结构式为式Ⅱ的结构式为/>式Ⅲ的结构式为/>其中，R1选自取代或未取代的C2～C6的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基中的任意一种；R2选自卤素、羟基、取代或未取代的奈基、取代或未取代的C1～C4的烷基、取代或未取代的烯基、苯基或烷氧基中的任意一种；R3选自卤素、羟基、烷氧基、三氟烷氧基、缩醛、酯基、烯基、炔基、酰胺、萘基、取代或未取代的烷基中的任意一种；R4选自取代或未取代的C1～C4的烷基、苯基、取代或未取代的烯基中的任意一种；R5选自氢或甲基或卤素；R6选自氢或卤素；R7选自取代或未取代的萘基、羟基、烷氧基、氨基烷氨基、羰基、酯基、炔基、烯基、酰胺或卤素中的任意一种；R8选自取代或未取代的C1～C3的烷基、苯基、炔基或烯基中的任意一种或几种的组合；R9选自甲基或氢；R10选自羟基或氢；R11选自羟基或氢或酰胺。
2.根据权利要求1所述的联芳基轴手性吡咯化合物，其特征在于，R1选自取代或未取代的C2～C6的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的杂芳基；当R1为取代的苯基时，R1中的取代基选自烷基、甲氧基、氰基、酯基、醛基或卤素中的任意一种；和/或，
R2选自卤素，羟基，取代或未取代的奈基，取代或未取代的C1～C4的烷基；当R2为取代的萘基时，R.2中的取代基选自羟基、甲氧基、卤素中的任意一种。
3.根据权利要求1或2所述的联芳基轴手性吡咯化合物，其特征在于，R1选自下列结构的基团中的一种：
4.如权利要求1-3任一项所述的联芳基轴手性吡咯化合物的合成方法，包括以1,5-烯炔酯化合物作为C4合成子，芳基伯胺作为双亲核试剂与1,5-烯炔酯化合物发生不对称4+1的环化反应，通过中心手性向轴手性转移策略，使具有不同取代基的1,5-烯炔酯化合物和芳基伯胺合成轴手性芳基吡咯化合物；
所述轴手性芳基吡咯化合物包括具有C-N轴手性的芳基吡咯化合物，或C-C2轴手性的芳基吡咯化合物，或具有C-N和C-C2双轴手性的芳基吡咯化合物。
5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述1,5-烯炔酯化合物的结构式为包括：中任意一种；
所述芳基伯胺结构式为：中任意一种；
其中，PG相同或不同，选自取代的乙酰基或取代的苯甲酰基；
R1～R11与权利要求1中相同。
6.根据权利要求5所述的合成方法，其特征在于，包括将所述1,5烯炔酯、所述芳基伯胺、铜离子配合物作为催化剂，加入碱，于-20℃～60℃的有机溶剂中溶解并进行环化反应，即得到所述轴手性芳基吡咯化合物。
7.根据权利要求6所述的合成方法，其特征在于，
所述碱选自N,N-二异丙基乙胺(DIPEA)、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、三乙胺(Et3N)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)、碳酸钾或碳酸铯中的任意一种；
所述1,5-烯炔酯、所述芳基伯胺、所述铜离子配合物以及所述碱的摩尔比1：(0.5～2)：(1％～10％)：(1.5～3)；
所述铜离子配合物的添加量为芳胺化合物的6～12mol％；
所述铜离子配合物包括铜盐化合物和手性配体；
和/或，所述铜离子配合物的制备包括步骤：在干燥、N2条件下，将所述铜盐化合物和所述手性配体在室温条件下搅拌0.5～3h，进行配位反应，得到所述铜离子配合物；
所述铜化合物和所述手性配体的摩尔比为1：(1～2.5)；
所述铜盐化合物包括CuX(X＝Cl、Br或I)、Cu(CH3CN)4BF4、Cu(CH3CN)4PF6、CuTC、Cu(OTf)2·(C6H6)1/2、Cu(OAc)2·H2O或Cu(ClO4)2·6H2O中的任一种或几种的组合；
所述有机溶剂包括醇类、氯代烷烃、乙醚、乙腈、丙酮、N,N-二甲基甲酰胺中的任一种或多种的组合；优选地，所述醇类包括甲醇、乙醇、异丙醇中的任意一种或几种的组合；所述氯代烷烃包括二氯甲烷、二氯乙烷、三氯甲烷中的任意一种或几种的组合；
所述手性配体包括下列结构式中的任一种：
8.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，当将结构式为的1,5烯炔酯、结构式为/>的芳基伯胺、铜离子配合物以及所述碱进行环化反应，合成得到具有C-N轴手性的芳基吡咯化合物，结构式为/>和/或，当将结构式为/>的1,5烯炔酯、结构式为/>的芳基伯胺、铜盐配合物以及所述碱进行环化反应，合得到成到具有C-C2轴手性的芳基吡咯化合物，结构式为
和/或，当将结构式为的1,5烯炔酯、结构式为/>的芳基伯胺、铜盐配合物以及所述碱进行环化反应，合成得到具有C-N和C-C2双轴手性的芳基吡咯化合物，结构式为/>
其中，PG选自取代的乙酰基或取代的苯甲酰基；R1～R11与权利要求1中相同。
9.如权利要求1-3任一项所述的轴手性吡咯化合物制备在轴手性硫脲催化剂中的应用；所述的应用包括：使所述轴手性吡咯化合物与硫代异氰酸酯反应得到轴手性硫脲催化剂。
10.如权利要求任一项所述的轴手性吡咯化合物制备轴手性醛配体或轴手性膦配体中的应用；所述的应用包括：将所述轴手性吡咯化合物在有三氯化铈存在的条件下转化为轴手性醛配体；或者，将所述轴手性吡咯化合物在有正丁基锂和二苯基氯化磷存在的条件下转化为轴手性醛配体。
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