CN117618579A - 一种冻干保护剂及其应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种冻干保护剂及其应用。所述冻干保护剂包括以下重量份的组分：0.8～1份盐、0.05～0.1份防腐剂、0.4～0.6份聚合物、0.242～1.211份缓冲剂、1～3份蛋白和100份去离子水。本发明的技术方案中，冻干保护剂组分简单、成本低，并且本发明提供的冻干保护剂普适性强，无需针对不同的药物溶液重新匹配不同组分的冻干保护剂。
Description
技术领域
本发明涉及药物冷冻干燥技术领域，特别涉及一种冻干保护剂及其应用。
背景技术
药物冷冻干燥是指把药物溶液在低温下冻结，然后在真空条件下升华干燥，除去冰晶，待升华结束后再进行解吸干燥，除去部分结合水的干燥方法。药品冷冻干燥后，可在室温下避光长期贮存，需要使用时，加蒸馏水或生理盐水制成悬浮液，即可恢复到冻干前的状态。药物冷冻干燥通常是一个多步骤过程，一般包括配料、预冻、一次干燥(升华干燥)和二次干燥(解吸干燥)、密封保存等，在这个工程中，会产生多种应力使药品变性，如低温应力、冻结应力和干燥应力，对药品的活性产生影响。故为了保护药品的活性，通常在药品配方中添加冻干保护剂。但现有的冻干保护剂组分复杂、成本高昂，且药物冷冻干燥的步骤过于繁杂，耗时较长。
发明内容
本发明的主要目的是提出一种冻干保护剂及其应用，旨在改善现有技术中冻干保护剂组分复杂、成本高昂，且药物冷冻干燥的步骤过于繁杂，耗时较长的问题。
为实现上述目的，本发明提出一种冻干保护剂，包括以下重量份的组分：0.8～1份盐、0.05～0.1份防腐剂、0.4～0.6份聚合物、0.242～1.211份缓冲剂、1～3份蛋白和100份去离子水。
可选地，所述盐包括氯化钠、氯化钾、氯化钙中的至少一种。
可选地，所述缓冲剂包括三羟甲基氨基甲烷、磷酸缓冲盐溶液、4-羟乙基哌嗪乙磺酸中的至少一种。
可选地，所述防腐剂包括ProClin 300、叠氮钠中的至少一种。
可选地，所述蛋白包括牛血清白蛋白、酪蛋白中的至少一种。
可选地，所述聚合物包括聚乙二醇20000、聚乙烯吡络烷酮、明胶中的至少一种。
本发明还提供了一种上文所述的冻干保护剂在药物冷冻干燥中的应用。
可选地，所述应用包括下列步骤：
预冻步骤，将混合有所述冻干保护剂的药物降温至-60℃以下，得到预冻品；
真空干燥步骤，将所述预冻品的环境真空度降低至15Pa以下进行干燥，得到冻干品。
可选地，所述预冻步骤中，将混合有所述冻干保护剂的药物降温的降温速率为1℃/min～5℃/min。
可选地，所述真空干燥步骤中，将预冻品的环境真空度降低为15Pa以下所需的时间为5min～20min。
可选地，所述预冻步骤中，将混合有所述质控品冻干保护剂的药物降温至-60℃以下之后，保温120～240分钟。
可选地，所述真空干燥步骤中，将预冻品的环境真空度降低为15Pa以下进行干燥的时间为1200～1800min。
本发明的技术方案中，冻干保护剂组分简单、成本低，并且本发明提供的冻干保护剂普适性强，无需针对不同的药物溶液重新匹配不同组分的冻干保护剂。在将本发明提供的冻干保护剂应用于药物冷冻干燥中时，冻干步骤简单易操作，节省了时间和人力。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图示出的结构获得其他的附图。
图1为本发明一应用实施例所提供的药物冷冻干燥流程示意图。
本发明目的的实现、功能特点及优点将结合实施例，参照附图做进一步说明。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。另外，全文中出现的“和/或”的含义，包括三个并列的方案，以“A和/或B”为例，包括A方案、或B方案、或A和B同时满足的方案。此外，各个实施例之间的技术方案可以相互结合，但是必须是以本领域普通技术人员能够实现为基础，当技术方案的结合出现相互矛盾或无法实现时应当认为这种技术方案的结合不存在，也不在本发明要求的保护范围之内。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
药物冷冻干燥通常是一个多步骤过程，一般包括配料、预冻、一次干燥(升华干燥)和二次干燥(解吸干燥)、密封保存等，在这个工程中，会产生多种应力使药品变性，如低温应力、冻结应力和干燥应力，对药品的活性产生影响。故为了保护药品的活性，通常在药品配方中添加冻干保护剂。但现有的冻干保护剂组分复杂、成本高昂，且药物冷冻干燥的步骤过于繁杂，耗时较长。
鉴于此，本发明提出一种冻干保护剂，包括以下重量份的组分：0.8～1份盐、0.05～0.1份防腐剂、0.4～0.6份聚合物、0.242～1.211份缓冲剂、1～3份蛋白和100份去离子水。
本发明的技术方案中，冻干保护剂组分简单、成本低，并且本发明提供的冻干保护剂普适性强，无需针对不同的药物溶液重新匹配不同组分的冻干保护剂。
在一些实施例中，所述盐包括氯化钠、氯化钾、氯化钙中的至少一种。
在一些实施例中，所述缓冲剂包括三羟甲基氨基甲烷、磷酸缓冲盐溶液、4-羟乙基哌嗪乙磺酸中的至少一种。药物中含有的蛋白质具有两性电解质，既能和酸作用又能和碱作用。在中性环境中，大多数蛋白质是稳定的，由于蛋白质溶液在冻结过程中溶液的浓度是逐渐升高的，所以在高浓度时可改变溶液的PH值，PH值变化可能导致蛋白质变性，使药物失活，因此在本发明实施例的冻干保护剂中，添加适量缓冲剂。
为了防止药物中活性组分变性，在一些实施例中，所述防腐剂包括PC300、叠氮钠中的一种。
在一些实施例中，所述蛋白包括牛血清白蛋白、酪蛋白中的至少一种。在冻干过程中，药物的某些活性物质浓度极小，干物质含量极小，在冷冻干燥时已经干燥的物质会被升华的气流带走。为了改善浓度，增加干物质含量，使冻干后的产品能形成较理想的团块，因此加入蛋白类填充物质，使固体物质的浓度在4-25％之间，由此保护活性物质的结构在冻干过程中不被破坏。其中，作为一种优选方案，所述蛋白优选为牛血清蛋白，牛血清蛋白能够提高冻干保护剂和药物的混合物的玻璃化转变温度的同时，可以起到低温保护剂和脱水保护剂的作用。
为了提高冻干保护剂和药物的混合物的玻璃化转变温度，在一些实施例中，所述聚合物包括聚乙二醇20000、聚乙烯吡络烷酮、明胶中的至少一种。这些聚合物可以在冻结过程中优先析出，也具有一定的表面活性，同时，这些聚合物在蛋白质分子之间能够产生位阻作用，能够提高溶液粘度。其中，聚合物优选为聚乙二醇20000，其为有效的低温保护剂。
本发明还提供了一种上文所述的冻干保护剂在药物冷冻干燥中的应用。
可选地，参见图1，所述应用包括下列步骤：
步骤S1、预冻步骤，将混合有所述冻干保护剂的药物降温至-60℃以下，得到预冻品。
在一些实施例中，所述预冻步骤中，将混合有所述冻干保护剂的药物降温的降温速率为1℃/min～5℃/min。在该合适的降温速率下，更有利于实现混合溶液的完全冻结。
在一些实施例中，所述预冻步骤中，将混合有所述质控品冻干保护剂的药物降温至-60℃以下之后，保温120～240分钟。由此，通过一次降温，将混合有冻干保护剂的药物混合溶液进行完全冻结。
步骤S2、真空干燥步骤，将所述预冻品的环境真空度降低至15Pa以下进行干燥，得到冻干品。
在一些实施例中，所述真空干燥步骤中，将预冻品的环境真空度降低为15Pa以下所需的时间为5min～20min。在该合适的时间内，既可以快速完成冻干，又不至于破坏冻干品的形态。
在一些实施例中，所述真空干燥步骤中，将预冻品的环境真空度降低为15Pa以下进行干燥的时间为1200～1800min。由此，通过一次抽真空过程，实现将已经完全冻结的药物混合溶液中水分进行升华，完成对其冻干过程。
本发明提出的应用中，首先将混合有所述冻干保护剂的药物降温至-60℃以下，得到预冻品；然后将所述预冻品的环境真空度降低至15Pa以下进行干燥，得到冻干品。冻干过程只需两步即可完成，预冻步骤和真空干燥步骤，该过程简单易操作，节省了时间和人力。
以下结合具体实施例和附图对本发明的技术方案作进一步详细说明，应当理解，以下实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
本发明实施例提供一种冻干保护剂，以重量份计，包括：0.6057份Tris、0.9份NaCl，0.05份PC300，0.5份聚乙二醇20000，2份牛血清蛋白，100份去离子水，PH7.4。
实施例2-14
本实施例2-14与实施例1的不同之处在于组分和配比不同，具体请参见表1。
表1
实施例15
本实施例将实施例1提供的冻干保护剂作为产品的基质，应用到DD(D-dimer,D-二聚体)质控品中，向实施例1提供的冻干保护剂中加入DD得到混合液，并使得DD在冻干保护剂中的浓度为0.5mg/L，将配制好的混合液按0.3mL/瓶进行分装，按照下述冻干步骤进行冻干。
冻干采用博登冻干机，冻干步骤具体为：预冻阶段，将混合液降温至-60℃以下，保持时间为120min，得到预冻品。真空干燥阶段，将所述预冻品的环境真空度降低至15Pa以下进行干燥，干燥的时间为1200min，得到冻干品。
实施例16
本实施例将实施例1提供的冻干保护剂作为产品的基质，应用到C-P(C-peptide,C-肽)质控品中，向实施例1提供的冻干保护剂中加入C-P得到混合液，并使得C-P在冻干保护剂中的浓度为20ng/ml，将配制好的混合液按0.3mL/瓶进行分装，按照下述冻干步骤进行冻干。
冻干采用博登冻干机，冻干步骤具体为：预冻阶段，将混合液降温至-60℃以下，保持时间为120min，得到预冻品。真空干燥阶段，将所述预冻品的环境真空度降低至15Pa以下进行干燥，干燥的时间为1200min，得到冻干品。
实施例17
本实施例将实施例1提供的冻干保护剂作为产品的基质，应用到IGE(Immunoglobulin E,免疫球蛋白E)质控品中，向实施例1提供的冻干保护剂中加入IGE得到混合液，并使得IGE在冻干保护剂中的浓度为150IU/mL，将配制好的混合液按0.3mL/瓶进行分装，按照下述冻干步骤进行冻干。
冻干采用博登冻干机，冻干步骤具体为：预冻阶段，将混合液降温至-60℃以下，保持时间为120min，得到预冻品。真空干燥阶段，将所述预冻品的环境真空度降低至15Pa以下进行干燥，干燥的时间为1200min，得到冻干品。
性能测试
(1)对实施例15-17的冻干品进行外观观测，外观观测结果参见表2。
表2
| 外观 | 溶解时间 | |
| 实施例15 | 复溶前呈疏松体，复溶后为均匀液体 | ≤5min |
| 实施例16 | 复溶前呈疏松体，复溶后为均匀液体 | ≤5min |
| 实施例17 | 复溶前呈疏松体，复溶后为均匀液体 | ≤5min |
以上结果表明，实施例15-17的冻干品冻干后外观合格，并未出现粘壁或起泡现象，复溶时间≤5min。
(2)对实施例15-17的冻干品，进行瓶间均一性测试。随机抽取10瓶冻干品，待冻干品复溶后，对每瓶样品进行活性物质浓度测试，分别重复测定1次，另用上述10瓶中的1瓶连续测定3次，测量结果如下表3所示。
其中，瓶间均一性CV瓶间通过下列公式计算得到：
当s1<s2时，令CV瓶间＝0
式中：
平均值
n：测试次数
xi：指定参数第i次测量值
s：标准差
s1：10瓶分别重复测定1次的标准差
s2：1瓶连续测定3次的标准差
表3
从表3结果可以看出，瓶间均一性小于3.5％。
(3)高温稳定性测试，将实施例15-17的冻干品分别放置在2-8℃和37℃条件下，7天后取到期冻干品进行测试，测试其中活性物质的浓度，每个温度下，每个实施例的冻干品取3瓶样品进行测试，例如对实施例15中DD的浓度进行测试，结果如下表4：
表4
从表4结果可以看出，实施例15-17的冻干品高温7天相对偏差<5％，说明本发明提供的冻干保护剂应用于冻干品中高温稳定性良好。
(4)将实施例15-17的冻干品复溶后，放置在-20℃条件下存放，14天后取复溶到期冻干品与未复溶冻干品同时进行测试，该未复溶冻干品存放于2-8℃的温度下，测试其中活性物质的浓度，每个实施例的冻干品取3瓶样品进行测试，例如对实施例15中DD的浓度进行测试，结果如下表5：
表5
从表5结果可以看出，实施例15-17的冻干品复溶后-20℃保存14天后相对偏差<3％，说明本发明提供的冻干保护剂应用于冻干品中复溶稳定性良好。
上述检测结果表明，产品性能指标合格，将以上测试再进行另外两批重复实验后，结果与上述结果接近，说明本发明提供的冻干保护剂配方和冻干工艺的重现性良好。将本发明提供的冻干保护剂配方和冻干工艺应用于待开发冻干品上，可节约研发过程大量的成本损耗，缩短研发周期。
以上仅为本发明的优选实施例，并非因此限制本发明的专利范围，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包括在本发明的专利保护范围内。
Claims (10)
1.一种冻干保护剂，其特征在于，包括以下重量份的组分：0.8～1份盐、0.05～0.1份防腐剂、0.4～0.6份聚合物、0.242～1.211份缓冲剂、1～3份蛋白和100份去离子水。
2.根据权利要求1所述的冻干保护剂，其特征在于，所述盐包括氯化钠、氯化钾、氯化钙中的至少一种；和/或，
所述缓冲剂包括三羟甲基氨基甲烷、磷酸缓冲盐溶液、4-羟乙基哌嗪乙磺酸中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的冻干保护剂，其特征在于，所述防腐剂包括ProClin 300、叠氮钠中的至少一种；和/或，
所述蛋白包括牛血清白蛋白、酪蛋白中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的冻干保护剂，其特征在于，所述聚合物包括聚乙二醇20000、聚乙烯吡络烷酮、明胶中的至少一种。
5.一种权利要求1-4任一项所述的冻干保护剂在药物冷冻干燥中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，包括下列步骤：
预冻步骤，将混合有所述冻干保护剂的药物降温至-60℃以下，得到预冻品；
真空干燥步骤，将所述预冻品的环境真空度降低至15Pa以下进行干燥，得到冻干品。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述预冻步骤中，将混合有所述冻干保护剂的药物降温的降温速率为1℃/min～5℃/min。
8.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述真空干燥步骤中，将预冻品的环境真空度降低为15Pa以下所需的时间为5min～20min。
9.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述预冻步骤中，将混合有所述质控品冻干保护剂的药物降温至-60℃以下之后，保温120～240分钟。
10.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述真空干燥步骤中，将预冻品的环境真空度降低为15Pa以下进行干燥的时间为1200～1800min。
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2023
- 2023-12-14 CN CN202311722669.7A patent/CN117618579A/zh active Pending
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