CN117618452B - 一种药物组合物及其制备方法和其在抗病毒方面的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种药物组合物及其制备方法和其在抗病毒方面的用途。其活性成分包括以下组分：组分A：非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特、苄氯贝特和吉非罗齐中的至少一种；组分B：莫那比拉韦和瑞德西韦中的一种。

Description

一种药物组合物及其制备方法和其在抗病毒方面的用途
技术领域
本发明涉及但不限于医药技术领域，尤其涉及一种药物组合物及其制备方法和其在抗病毒方面的用途。
背景技术
冠状病毒属于单正链RNA病毒，冠状病毒家族主要包括新型冠状病毒(SARS-CoV-2)，SARS冠状病毒(SARS-CoV)，中东呼吸综合征冠状病毒(MERS-CoV)，HCoV-229E，HCoV-OC43，HCoV-NL63、HCoV-HKU。冠状病毒通常导致呼吸道和肠道疾病、神经系统症状和心肌炎。
由于病毒具有高度变异性，出于对耐药株的岀现或副作用的问题、以及病原性或致死性的新型病毒的世界性大流行等的担心，抗病毒药物的开发任重道远，因此，本领域仍渴望开发新型结构的抗病毒药物。
发明内容
本发明提供一种贝特类化合物和莫那比拉韦、贝特类化合物和瑞德西韦韦的药物组合物及其制备方法和其在抗病毒方面的用途；所述药物组合物各组分之间可以产生协同增效作用，可以有效治疗由病毒感染导致的疾病。
一种药物组合物，其特征在于，活性成分包括以下组分：
组分A：贝特类化合物；
组分B：莫那比拉韦；
所述组分A和组分B的质量比满足：组分A：组分B＝1～100:1～150。
一种药物组合物，其特征在于，活性成分包括以下组分：
组分A：贝特类化合物；
组分B：瑞德西韦；
所述组分A和组分B的质量比满足：组分A：组分B＝1～100:1～150。
所述贝特类化合物包括非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特、苄氯贝特和吉非罗齐中的至少一种。
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
组分A：非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特、苄氯贝特和吉非罗齐中的至少一种；
组分B：莫那比拉韦、或瑞德西韦；
所述组分A和组分B的质量比满足：组分A：组分B＝5～100:10～150；
优选地，组分A和组分B的质量比满足：组分A：组分B＝5～30:5～50；
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
非诺贝特：1～100重量份；
莫那比拉韦：1～150重量份；
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
非诺贝特：5～100重量份；
莫那比拉韦：10～150重量份；
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
非诺贝特：5～30重量份；
莫那比拉韦：5～50重量份。
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
氯贝特：1～100重量份；
莫那比拉韦：1～150重量份；
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
氯贝特：5～100重量份；
莫那比拉韦：10～150重量份；
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
氯贝特：5～30重量份；
莫那比拉韦：5～50重量份。
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
苯扎贝特：1～100重量份；
莫那比拉韦：1～150重量份；
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
苯扎贝特：5～100重量份；
莫那比拉韦：10～150重量份；
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
苯扎贝特：5～30重量份；
莫那比拉韦：5～50重量份。
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
苄氯贝特：1～100重量份；
莫那比拉韦：1～150重量份；
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
苄氯贝特：5～100重量份；
莫那比拉韦：10～150重量份；
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
苄氯贝特：5～30重量份；
莫那比拉韦：5～50重量份。
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
吉非罗齐：1～100重量份；
莫那比拉韦：1～150重量份；
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
吉非罗齐：5～100重量份；
莫那比拉韦：10～150重量份；
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
吉非罗齐：5～30重量份；
莫那比拉韦：5～50重量份。
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
非诺贝特：1～100重量份；
瑞德西韦：1～150重量份；
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
非诺贝特：5～100重量份；
瑞德西韦：10～150重量份；
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
非诺贝特：5～30重量份；
瑞德西韦：5～50重量份。
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
氯贝特：1～100重量份；
瑞德西韦：1～150重量份；
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
氯贝特：5～100重量份；
瑞德西韦：10～150重量份；
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
氯贝特：5～30重量份；
瑞德西韦：5～50重量份。
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
苯扎贝特：1～100重量份；
瑞德西韦：1～150重量份；
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
苯扎贝特：5～100重量份；
瑞德西韦：10～150重量份；
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
苯扎贝特：5～30重量份；
瑞德西韦：5～50重量份。
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
苄氯贝特：1～100重量份；
瑞德西韦：1～150重量份；
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
苄氯贝特：5～100重量份；
瑞德西韦：10～150重量份；
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
苄氯贝特：5～30重量份；
瑞德西韦：5～50重量份。
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
吉非罗齐：1～100重量份；
瑞德西韦：1～150重量份；
优选地，所述药物组合物包含以下组分：
吉非罗齐：5～100重量份；
瑞德西韦：10～150重量份；
优选地，所述药物组合物包含以下组分：吉非罗齐：5～30重量份；
瑞德西韦：5～50重量份。
根据本申请的另一个方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物为一种复方制剂，所述复方制剂包括组分A、组分B和药剂学上可接受的辅料；
所述组分A、组分B如上所述；
优选地，所述药剂学上可接受的辅料包括崩解剂、稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、矫味剂中的至少一种。
可选地，所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、低取代纤维素、交联PVP、交联CCNa、淀粉中的至少一种；
所述稀释剂包括乳糖、淀粉、糊精、磷酸氢钙中的至少一种；
所述粘合剂包括淀粉、聚维酮、聚乙二醇、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素中的至少一种；
所述助流剂包括滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中的至少一种；
所述润滑剂包括聚乙二醇、月桂硫酸镁中的至少一种；
所述矫味剂包括甜橙香精、阿斯巴甜、阿拉伯胶中的至少一种。
根据本申请的另一个方面，所述的复方制剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将所述药物组合物和所述药剂学上可接受的辅料混合，获得所述复方制剂。
据本申请的另一个方面，所述的复方制剂，其特征在于，所述的复方制剂剂型包括但不限于片剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、注射剂、混悬剂、吸入剂、鼻喷剂和口服溶液；所述片剂包括普通片、分散片、缓释片、控释片、泡腾片和肠溶片；所述胶囊剂包括普通胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊、控释胶囊。
优选地，所述复方制剂的剂型为片剂或胶囊剂，包括：
药物组合物：50～1000重量份；
崩解剂：30～400重量份；
稀释剂：20～400重量份；
粘合剂：15～300重量份；
助流剂：3～20重量份。
优选地，所述复方制剂的剂型为颗粒剂，包括：
药物组合物：50～1000重量份；
矫味剂：2～50重量份；
粘合剂：15～300重量份；
稀释剂：50～1000重量份；
崩解剂：50～500重量份。
根据本申请的另一个方面，提供上述任一项所述的复方制剂的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将所述药物组合物和所述药剂学上可接受的辅料混合，获得所述复方制剂。
优选地，所述复方制剂的剂型为片剂或胶囊剂，所述制备方法包括以下步骤：
将所述组分A、所述组分B与所述崩解剂、所述稀释剂和所述粘合剂混合得到混合物；
然后制粒，加入所述助流剂，压片或装入胶囊，获得所述复方制剂；
优选地，所述复方制剂的剂型为颗粒剂，所述制备方法包括以下步骤：
将所述组分A、所述组分B与所述矫味剂、所述粘合剂混合得到混合物；
然后制粒，获得所述复方制剂。
根据本申请的另一个方面，提供一种药物组合物，所述药物组合物为一种药物组合包装，所述药物组合包装包含贝特类药物和莫那比拉韦药物的组合；
优选地，贝特类药物用量为5mg～3.5g/天；
优选地，非诺贝特药物用量为5mg～2.5g/天；
优选地，非诺贝特药物用量为5mg～1.5g/天；
优选地，莫那比拉韦药物用量为5mg～4.5g/天；
优选地，莫那比拉韦药物用量为5mg～2.5g/天；
根据本申请的另一个方面，提供一种药物组合包装，所述药物组合包装包含贝特类化合物药物和瑞德西韦药物的组合；
优选地，贝特类药物用量为5mg～3.5g/天；
优选地，非诺贝特药物用量为5mg～2.5g/天；
优选地，非诺贝特药物用量为5mg～1.5g/天；
优选地，瑞德西韦药物用量为50mg～400mg/天；
优选地，瑞德西韦药物用量为100mg～200mg/天；
另一个方面，提供上述任一项所述的药物组合物作为在制备抗病毒药物以及治疗由病毒引起的疾病中的应用。
优选地，所述病毒包括但不限于：沙粒病毒科、丝状病毒科和冠状病毒科病毒等，包括但不限于腺病毒、鼻病毒、流感病毒、拉沙病毒、呼吸道合胞病毒、严重急性呼吸综合症病毒、副流感病毒、冠状病毒等。
优选地，所述流感病毒和冠状病毒包括但不限于：甲型流感病毒、乙型流感病毒、SARS病毒、MERS病毒、COVID-19病毒等。
本发明提供的药物组合物活性成分间可以产生协同增效作用，可以有效抑制病毒复制，有效治疗由病毒引起的疾病。
本发明提供的药物组合物可以提高患者的服药依从性，避免漏服。
非诺贝特、氯贝特、苯扎贝特、苄氯贝特吉非罗齐、莫那比拉韦和瑞德西韦的结构式如下所示：
附图说明
图1肺部病毒滴度试验结果。
具体实施方式
下面的实施例中提供了本发明的化合物的许多示例性制备方法。下面通过实施例对本发明进行详细描述，但并不意味着对本发明任何不利限制。本文已经详细地描述了本发明，其中也公开了其具体实施例方式，对本领域的技术人员而言，在不脱离本发明精神和范围的情况下针对本发明具体实施方式进行各种变化和改进将是显而易见的。
如无特别说明，本申请的实施例中的原料均通过商业途径购买。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的药物组合物及其应用进行详细描述。
实施例1：莫那比拉韦非诺贝特复方片剂的制备
处方如下(1000片)：
非诺贝特：17.33g
莫那比拉韦：19.01g
羧甲基淀粉钠：20g
磷酸氢钙：180g
10％聚维酮水溶液：240mL
硬脂酸镁：5g
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，备用。称取非诺贝特17.33g、莫那比拉韦19.01g、羧甲基淀粉钠20g、磷酸氢钙180g均匀混合形成混合物，再加入240mL的10％聚维酮水溶液，制软材，30目制粒，加入5g硬脂酸镁，混匀，测定含量，压片，即得。成品检验合格后，铝塑包装。避光保存。制成的复方片剂中每片含非诺贝特17.33mg、莫那比拉韦19.01mg。
实施例2：莫那比拉韦非诺贝特复方胶囊剂的制备
处方如下(1000粒)：
非诺贝特：17.33g
莫那比拉韦：19.01g
乳糖：150g
10％聚维酮水溶液：280mL
硬脂酸镁：4g
羧甲基淀粉钠：20g
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，备用。称取非诺贝特17.33g、莫那比拉韦19.01g、乳糖150g、羧甲基淀粉钠20g均匀混合形成混合物，加入280mL的10％聚维酮水溶液，制软材，30目制粒，60℃干燥3h；20目整粒，水分控制在2.0％以内，加入4g的硬脂酸镁，混匀，测定含量，装入胶囊，即得。成品检验合格后，铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方胶囊中每粒含非诺贝特17.33mg、莫那比拉韦19.01mg。
实施例3：莫那比拉韦非诺贝特复方颗粒剂的制备
处方如下(1000袋)：
非诺贝特：17.33g
莫那比拉韦：19.01g
阿拉伯胶：2g
10％聚维酮水溶液：300mL
甜橙香精：2g
阿斯巴甜：5g
羧甲基淀粉钠：20g
乳糖：200g
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，备用。
取阿拉伯胶2g与6g的羧甲基淀粉钠混合均匀，然后加非诺贝特17.33g、莫那比拉韦19.01g、羧甲基淀粉钠14g、乳糖：200g，混合均匀形成混合物，再加入300mL的10％聚维酮水溶液，制软材，30目制粒，60℃干燥2h；20目整粒，水分控制在2％以下，将干燥后的颗粒与2g的甜橙香精、5g阿斯巴甜混合均匀，测定含量，装入铝袋即得。制成的复方颗粒中每袋含非诺贝特17.33mg、莫那比拉韦19.01mg。
实施例4～6制备莫那比拉韦非诺贝特复方片剂
制备工艺同实施例1，3种复方片剂中，每片含莫那比拉韦和非诺贝特量如表1。
表1 3种复方片剂中，每片含非诺贝特和莫那比拉韦量
实施例 莫那比拉韦(mg) 非诺贝特(mg)
实施例4： 100 100
实施例5： 200 100
实施例6： 300 100
实施例7～9制备复方胶囊剂
制备工艺同实施例2，3种复方胶囊剂中，每粒含非诺贝特和莫那比拉韦量如表2。
表2 3种复方胶囊剂中，每粒含非诺贝特和莫那比拉韦量
实施例 莫那比拉韦(mg) 非诺贝特(mg)
实施例7： 400 100
实施例8： 500 100
实施例9： 600 100
实施例10～12制备复方颗粒剂
制备工艺同实施例3，3种复方颗粒剂中，每袋含非诺贝特和莫那比拉韦量如表3。
表3 3种复方颗粒剂中，每袋含非诺贝特和莫那比拉韦量
实施例 莫那比拉韦(mg) 非诺贝特(mg)
实施例10： 600 100
实施例11： 700 100
实施例12： 800 100
实施例13：瑞德西韦非诺贝特复方片剂的制备
处方如下(1000片)：
非诺贝特：17.33g
瑞德西韦：25.13g
羧甲基淀粉钠：20g
磷酸氢钙：180g
10％聚维酮水溶液：240mL
硬脂酸镁：5g
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，备用。称取非诺贝特17.33g、瑞德西韦25.13g、羧甲基淀粉钠20g、磷酸氢钙180g均匀混合形成混合物，再加入240mL的10％聚维酮水溶液，制软材，30目制粒，加入5g硬脂酸镁，混匀，测定含量，压片，即得。成品检验合格后，铝塑包装。避光保存。制成的复方片剂中每片含非诺贝特17.33mg、瑞德西韦25.13mg。
实施例14：瑞德西韦非诺贝特复方胶囊剂的制备
处方如下(1000粒)：
非诺贝特：17.33g
瑞德西韦：25.13g
乳糖：150g
10％聚维酮水溶液：280mL
硬脂酸镁：4g
羧甲基淀粉钠：20g
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，备用。称取非诺贝特17.33g、瑞德西韦25.13g、乳糖150g、羧甲基淀粉钠20g均匀混合形成混合物，加入280mL的10％聚维酮水溶液，制软材，30目制粒，60℃干燥3h；20目整粒，水分控制在2.0％以内，加入4g的硬脂酸镁，混匀，测定含量，装入胶囊，即得。成品检验合格后，铝塑泡罩包装，避光保存。制成的复方胶囊中每粒含非诺贝特17.33mg、瑞德西韦25.13mg。
实施例15：瑞德西韦非诺贝特复方颗粒剂的制备
处方如下(1000袋)：
非诺贝特：17.33g
瑞德西韦：25.13g
阿拉伯胶：2g
10％聚维酮水溶液：300mL
甜橙香精：2g
阿司帕坦：5g
羧甲基淀粉钠：20g
乳糖：200g
制备方法：将原辅料粉碎过80目筛，备用。
取阿拉伯胶2g、6g的羧甲基淀粉钠、2g的甜橙香精、5g阿司帕坦混合均匀，然后加非诺贝特17.33g，瑞德西韦25.13g、羧甲基淀粉钠14g、乳糖：200g，混合均匀形成混合物，再加入300mL的10％聚维酮水溶液，制软材，30目制粒，60℃干燥2h；20目整粒，水分控制在2％以下，测定含量，装入铝袋即得。制成的复方颗粒中每袋含非诺贝特17.33mg、瑞德西韦25.13mg。
实施例16～18制备瑞德西韦非诺贝特复方片剂
制备工艺同实施例13，3种复方片剂中，每片含瑞德西韦和非诺贝特量如表4。
表4 3种复方片剂中，每片含非诺贝特和瑞德西韦量
实施例 瑞德西韦(mg) 非诺贝特(mg)
实施例16： 100 100
实施例17： 200 100
实施例18： 200 200
实施例19～21制备瑞德西韦非诺贝特复方胶囊剂
制备工艺同实施例14，3种复方胶囊剂中，每粒含瑞德西韦和非诺贝特量如表5。
表5 3种复方胶囊剂中，每粒含非诺贝特和瑞德西韦量
实施例 瑞德西韦(mg) 非诺贝特(mg)
实施例19： 100 100
实施例20： 200 100
实施例21： 200 200
实施例22～24瑞德西韦非诺贝特制备复方颗粒剂
制备工艺同实施例15，3种复方颗粒剂中，每粒含瑞德西韦和非诺贝特量如表6。
表6 3种复方颗粒剂中，每袋含非诺贝特和瑞德西韦量
实施例 瑞德西韦(mg) 非诺贝特(mg)
实施例22： 100 100
实施例23： 200 100
实施例24： 200 200
实施例25：体外抗新型冠状病毒活性(EC50)测定
受试化合物分组(比例为质量比)：组1(EIDD-1931:非诺贝特酸＝6.30:0.88，相当于莫那比拉韦:非诺贝特＝8:1)、组2(EIDD-1931:非诺贝特酸＝5.51:0.88，相当于莫那比拉韦:非诺贝特＝7:1)、组3(EIDD-1931:非诺贝特酸＝4.72:0.88，相当于莫那比拉韦:非诺贝特＝6:1)、组4(EIDD-1931:非诺贝特酸＝3.94:0.88，相当于莫那比拉韦:非诺贝特＝5:1)、组5(EIDD-1931:非诺贝特酸＝3.15:0.88，相当于莫那比拉韦:非诺贝特＝4:1)、组6(EIDD-1931:非诺贝特酸＝2.36:0.88，相当于莫那比拉韦:非诺贝特＝3:1)、组7(EIDD-1931:非诺贝特酸＝1.57:0.88，相当于莫那比拉韦:非诺贝特＝2:1)、组8(EIDD-1931:非诺贝特酸＝0.79:0.88，相当于莫那比拉韦:非诺贝特＝1:1)、组9(瑞德西韦:非诺贝特酸＝2.00:0.88，相当于瑞德西韦:非诺贝特＝2:1)、组10(瑞德西韦:非诺贝特酸＝1.00:0.88，相当于瑞德西韦:非诺贝特＝1:1)；
对照化合物分组：对照组1(EIDD-1931)、对照组2(瑞德西韦)、对照组3(非诺贝特酸)
实验步骤和方法：
(1)Vero E6细胞培养：按每孔5×104个Vero E6细胞接种到48孔板中，于37℃、5％CO2培养箱中培养过夜用于实验；
(2)药物与细胞孵育：用DMEM-2％胎牛血清培养基分别稀释受试化合物和各组对照化合物。三倍倍比稀释药物，每组均为8个药物浓度梯度，每个浓度设置3个复孔；空白对照组为用DMEM-2％胎牛血清培养基稀释的相应浓度的DMSO液(终浓度均小于0.1％)。去除上述培养过夜的48孔板中的Vero E6细胞细胞上清液后，分别加入200μL梯度稀释后的各浓度受试化合物和对照化合物，空白对照组加入同等体积相应的DMSO液，置37℃、5％CO2培养箱中孵育1h。
(3)病毒感染细胞：在上述孵育1h的48孔板每孔加入5μL的Omicron(BA.2.75，北京云菱生物技术有限公司，编号80117)，病毒稀释液(MOI＝0.01)感染Vero E6细胞，置37℃、5％CO2培养箱中继续孵育lh，去除感染物上清，用200μLPBS(磷酸盐缓冲液)洗两遍。重新在孔中加入200μL对应浓度含药物的培养基，继续培养24h，收取150μL上清待测；
(4)病毒RNA提取：按照试剂盒Takara MiniBEST Viral RNA/DNA Extraction Kit方法提取。操作方法为：病毒裂解，在150μL细胞培养上清中加入50μL PBS溶液使总体积为200μL。依次加入200μL的Buffer VGB缓冲液、20μL的Proteinase K、1μL的Carrier RNA，振荡混匀，置于56℃水浴10min充分裂解。再加入200μL无水乙醇，振荡混匀。再经过过柱、洗涤、洗脱获得病毒RNA；
(5)病毒RNA逆转录：操作方法参见TakaraPrimeScriptTM RT reagent Kit withgDNA Eraser试剂盒。去除洗脱液中的DNA，再进行逆转录反应备用；
(6)采用标准曲线法获得病毒拷贝数：参照试剂盒Takara TBPremix ExTaqTMII方法，用已知拷贝数的RBD质粒做标准品，特异性引物靶向RBD，计算出每个样品的拷贝数。以空白对照组拷贝数作为参照，获得化合物处理组抑制率。根据不同浓度化合物处理组抑制率，运用Prism6.0.1软件，拟合出抑制率曲线，并计算出半数有效浓度EC50。结果见表7。
表7抗冠状病毒活性测定
样品编号 化合物以及比例 EC50(μmol)
对照组1 莫那比拉韦 9.3
对照组2 瑞德西韦 6.2
对照组3 非诺贝特 15.6
组1 莫那比拉韦:非诺贝特＝8:1 1.66
组2 莫那比拉韦:非诺贝特＝7:1 1.79
组3 莫那比拉韦:非诺贝特＝6:1 1.57
组4 莫那比拉韦:非诺贝特＝5:1 1.66
组5 莫那比拉韦:非诺贝特＝4:1 1.77
组6 莫那比拉韦:非诺贝特＝3:1 3.82
组7 莫那比拉韦:非诺贝特＝2:1 3.33
组8 莫那比拉韦:非诺贝特＝1:1 3.56
组9 瑞德西韦:非诺贝特＝2:1 1.13
组10 瑞德西韦:非诺贝特＝1:1 1.22
对照组1、对照组3和组1～组8的抗新冠EC50数据对比说明，莫那比拉韦和非诺贝特合用能够发挥互相协同作用，两者合用可极显著提高其抗新冠病毒的活性；对照组2、对照组3和组9～组10的抗新冠EC50数据对比数据说明，瑞德西韦和非诺贝特合用能够发挥互相协同作用，两者合用可极显著著提高抗新冠病毒的活性；其中，组1～组10的抗新冠EC50数据对比说明，莫那比拉韦和非诺贝特质量比在8:1～4:1合用时其抗新冠病毒的活性最好，也说明莫那比拉韦和非诺贝特合用以及瑞德西韦和非诺贝特合用发挥协同作用的效果和其相关的混合比例关联度不大。
实施例26：肺部病毒滴度试验
C57BL/6J小鼠40只(雌性，6～8周，18～20g)，随机分成8组，每组5只，分别编号为溶媒组、阳性对照组、对照组1、对照组2、实验组1、实验组2、实验组3和实验组4。动物麻醉状态下，滴鼻接种半致死剂量100pfu的冠状病毒(SARS-CoV-2分离株，USA-WA1/2020，货号NR-52281)50μL，病毒接种24小时后给予各组药物，溶媒组灌胃给予0.5％的羧甲基纤维素钠溶液；阳性对照组灌胃给予化合物莫那比拉韦(剂量208mg/kg)；对照组1和对照组2分别灌胃给予化合物莫那比拉韦(剂量80mg/kg)、化合物非诺贝特(剂量80mg/kg)；实验组1、实验组2、实验组3和实验组4分别灌胃给予化合物莫那比拉韦:菲诺贝特＝8:1(剂量80mg/kg)、化合物莫那比拉韦:菲诺贝特＝5:1(剂量80mg/kg)、化合物莫那比拉韦:菲诺贝特＝3:1(剂量80mg/kg)、和化合物莫那比拉韦:菲诺贝特＝1:1(剂量80mg/kg)，每天给药两次，连续给药3天。于病毒感染后4天(给药后3天)各组动物处安乐死，收取右肺组织样品，匀浆进行TCID50法病毒滴度测定。病毒滴度结果如图1所示。
肺部病毒滴度试验结果表明：与溶媒组相比，阳性对照组、对照组1、对照组2和实验组1～实验组4的肺组织病毒滴度均有所降低。溶媒组肺组织病毒滴度明显升高，而阳性对照组肺组织病毒滴度明显下降，说明造模成功；对照组1在降低莫那比拉韦给药剂量后(与阳性对照组给药剂量比)肺组织病毒滴度并没有显著下降(与溶媒组肺组织病毒滴度比)，并且对照组2的肺组织病毒滴度也下降不明显(与模型组肺组织病毒滴度比)；出乎意料的是，实验组1～实验组4均为莫那比拉韦非诺贝特合用，与对照组1和对照组2相比，肺组织病毒滴度均有了极为显著的下降，并且和阳性对照组相比，肺组织病毒滴度也有显著的下降，结果表明莫那比拉韦和非诺贝特合用在抗冠状病毒方面有显著的协同作用。
本发明公开的药物组合物在抗病毒领域有望成为一种新的制剂剂型，实现新的治疗方法，从而提高药物疗效，改善患者用药的便利性。
综合本发明说明书公开内容，对本领域的技术人员而言，能够容易的预期到已上市的莫那比拉韦(molnupiravir)和非诺贝特或瑞德西韦(Remdesivir)和非诺贝特，可以采用不同的规格组合，组合后也可制备成不同的剂型，以本发明公开的莫那比拉韦和非诺贝特合用比例以及瑞德西韦和非诺贝特合用比例形成组合包装形式而发挥相同或相似的抗病毒效果；亦能够容易的预期推测到可以本发明公开的莫那比拉韦和非诺贝特合用比例以及瑞德西韦和非诺贝特合用比例制备出不同的药物组合物或复方剂型，例如片剂、胶囊、颗粒、注射剂等而发挥相同或相似的抗病毒效果。
虽然本发明已以较佳实施例揭示如上，然其并非用以限定本发明，任何本领域技术人员，在不脱离本发明的精神和范围内，当可作些许的修改和完善，因此本发明的保护范围当以权利要求书所界定的为准。

Claims (9)

1.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于制备抗新型冠状病毒药物，活性成分为以下组分：
组分A：非诺贝特，组分B：莫那比拉韦；所述组分A和组分B的质量比为1:1～8:1；或
组分A：非诺贝特，组分B：瑞德西韦；所述组分A和组分B的质量比为1:1～2:1。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物还包括药剂学上可接受的辅料。
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，所述药剂学上可接受的辅料包括崩解剂、稀释剂、粘合剂、助流剂、润滑剂、矫味剂中的至少一种；
其中，所述崩解剂包括羧甲基淀粉钠、交联PVP、交联CCNa、淀粉中的至少一种；
所述稀释剂包括乳糖、淀粉、糊精、磷酸氢钙中的至少一种；
所述粘合剂包括淀粉、聚维酮、聚乙二醇、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素中的至少一种；
所述助流剂包括滑石粉、微粉硅胶、硬脂酸镁中的至少一种；
所述润滑剂包括聚乙二醇、月桂硫酸镁中的至少一种；
所述矫味剂包括甜橙香精、阿斯巴甜、阿拉伯胶中的至少一种。
4.根据权利要求2～3中任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物的剂型选自片剂、胶囊剂、颗粒剂、栓剂、注射剂、混悬剂、吸入剂、鼻喷剂、口服溶液中的至少一种；其中，所述片剂选自普通片、分散片、缓释片、控释片、泡腾片、肠溶片；所述胶囊剂选自普通胶囊、肠溶胶囊、缓释胶囊、控释胶囊；
5.根据权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于，非诺贝特用量为5mg～1.5g/天；莫那比拉韦用量为100mg～200mg/天。
6.根据权利要求1中所述的药物组合物，其特征在于，非诺贝特用量为5mg～1.5g/天；瑞德西韦用量为5mg～2.5g/天。
7.一种权利要求1～6任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：将所述组分A、所述组分B和所述药剂学上可接受的辅料混合，获得所述药物组合物。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述药物组合物的剂型为片剂或胶囊剂，所述制备方法包括以下步骤：
将所述组分A、所述组分B与所述崩解剂、所述稀释剂和所述粘合剂混合得到混合物；然后制粒，加入所述助流剂，压片或装入胶囊，获得所述药物组合物；或
所述药物组合物的剂型为颗粒剂，所述制备方法包括以下步骤：
将所述组分A、所述组分B与所述矫味剂、所述粘合剂混合得到混合物；然后制粒，获得所述药物组合物。
9.权利要求1～6中任一项所述的药物组合物在制备抗新型冠状病毒药物中的应用。
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