CN117616040A - 用于治疗和预防covid-19和新出现的变体的抗体 - Google Patents
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Abstract
本文公开的主题涉及来自SARS‑CoV‑2病毒的B.1.351.2‑7变体的重组刺突(S)蛋白、编码所述重组B.1.351.2‑7刺突蛋白的DNA和RNA核苷酸序列以及结合所述B.1.351.2‑7刺突蛋白并中和B.1.351.2‑7病毒的工程化抗体。
Description
本申请要求于2021年4月28日提交的美国临时专利申请第63/181,138号的权益和优先权，其内容通过引用整体并入本文。
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背景技术
冠状病毒疾病2019(COVID-19)是由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(SARS-CoV-2)引起的感染性疾病。该疾病影响身体中的多个器官，包括肺。迫切需要开发治疗和预防COVID-19的治疗剂。
发明内容
在某些方面，本文所述的主题提供了一种工程化抗体或其功能片段，其中所述抗体或其片段选择性地结合SARS-CoV-2刺突蛋白的至少一部分。
在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:4具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:5具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:6具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:7具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:8具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:9具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:12具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:13具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:16具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:17具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ IDNO:18具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:19具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:20具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:21具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:22具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:23具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:24具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:25具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:26具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:27具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:32具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:33具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:2具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:3具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:14具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:15具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:10具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:11具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:28具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:29具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:30具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:31具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ IDNO:34具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:35具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:4的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:5的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ IDNO:6的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:7的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:8的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:9的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:12的第一氨基酸序列和含有SEQID NO:13的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:16的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:17的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:18的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:19的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:20的第一氨基酸序列和含有SEQID NO:21的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:22的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:23的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:24的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:25的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:26的第一氨基酸序列和含有SEQID NO:27的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:32的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:33的第二氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:2的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:3的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ IDNO:14的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:15的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:10的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:11的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:28的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:29的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ IDNO:30的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:31的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:34的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:35的第二氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:4的互补决定区(CDR)和SEQID NO:5的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:6的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:7的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:8的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:9的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:12的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:13的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:16的互补决定区(CDR)和SEQID NO:17的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:18的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:19的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:20的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:21的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:22的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:23的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:24的互补决定区(CDR)和SEQID NO:25的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:26的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:27的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:32的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:33的互补决定区(CDR)。
在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:2的互补决定区(CDR)和SEQID NO:3的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:14的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:15的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:10的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:11的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:28的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:29的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:30的互补决定区(CDR)和SEQID NO:31的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:34的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:35的互补决定区(CDR)。
在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2刺突蛋白是野生型SARS-CoV-2WA1刺突蛋白。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2刺突蛋白是SARS-CoV-2B.1.351变体刺突蛋白。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2刺突蛋白是SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2刺突蛋白是包含SEQ ID NO:1的SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白。
在一些实施方案中，所述抗体中和SARS-CoV-2病毒。在一些实施方案中，所述抗体中和SARS-CoV-2B.1.351变体病毒。在一些实施方案中，所述抗体中和SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体病毒。
在某些方面，本文所述的主题提供了一种用于治疗具有病毒感染的受试者或预防受试者发生病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含本文所述的任何工程化单克隆抗体的组合物，其中所述抗体或片段选择性地结合SARS-CoV-2刺突蛋白的至少一部分。
在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2刺突蛋白是野生型SARS-CoV-2WA1刺突蛋白。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2刺突蛋白是SARS-CoV-2B.1.351变体刺突蛋白。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2刺突蛋白是SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2刺突蛋白是包含SEQ ID NO:1的SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白。在一些实施方案中，所述抗体中和SARS-CoV-2病毒。在一些实施方案中，所述抗体中和SARS-CoV-2B.1.351变体病毒。在一些实施方案中，所述抗体中和SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体病毒。
在某些方面，本文所述的主题提供了一种纯化的蛋白质，其中所述蛋白质包含SARS-CoV-2表面蛋白的至少一部分。
在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2表面蛋白的至少一部分是B.1.351.2-7变体表面蛋白。在一些实施方案中，所述B.1.351.2-7变体表面蛋白是刺突蛋白(S)。在一些实施方案中，所述刺突蛋白包含与SEQ ID NO:1具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述刺突蛋白包含SEQ ID NO:1。
在某些方面，本文所述的主题提供了一种合成核酸序列，其包含编码SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白的核苷酸序列。
在一些实施方案中，所述核酸序列是编码包含SEQ ID NO:1的SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白的互补脱氧核糖核酸(cDNA)。在一些实施方案中，所述核酸序列是编码包含SEQ ID NO:1的SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白的信使核糖核酸(mRNA)。在一些实施方案中，所述核酸序列编码包含与SEQ ID NO:1具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列的B.1.351.2-7变体刺突蛋白。在一些实施方案中，所述核酸序列编码包含SEQ ID NO:1的B.1.351.2-7变体刺突蛋白。
在某些方面，本文所述的主题提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含由SEQID NO:1定义的氨基酸序列编码的纯化的刺突蛋白或其部分和载体，其中所述组合物在有需要的受试者中诱导免疫反应。
在某些方面，本文所述的主题提供了一种药物组合物，其包含：(i)包含编码SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白或其部分的核苷酸序列的合成核酸序列；和(ii)载体。
在一些实施方案中，所述核酸序列是编码包含SEQ ID NO:1的所述SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白的互补脱氧核糖核酸(cDNA)。在一些实施方案中，所述核酸序列是编码包含SEQ ID NO:1的所述SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白的信使核糖核酸(mRNA)。在一些实施方案中，所述核酸序列编码包含与SEQ ID NO:1具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列的B.1.351.2-7变体刺突蛋白。在一些实施方案中，所述核酸序列编码包含SEQ ID NO:1的B.1.351.2-7变体刺突蛋白。在一些实施方案中，所述组合物还包含佐剂。
在某些方面，本文所述的主题提供了一种在有需要的受试者中诱导免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所述的任何组合物。在一些实施方案中，所述受试者处于感染SARS-CoV-2病毒的风险下。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2病毒是WA1株。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2病毒是B.1.351株。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2病毒是B.1.351.2-7株。在一些实施方案中，所述方法包括施用所述组合物的初次免疫-增强免疫方案。在一些实施方案中，所述初次免疫和所述增强免疫包含相同的组合物。在一些实施方案中，所述初次免疫和所述增强免疫包含不同的组合物。
附图说明
本专利或申请文件含有至少一个最初为彩色的图。为了符合PCT专利申请的要求，这里呈现的许多附图是最初以彩色创建的图像的黑白表示。
图1A-图1T显示用针对B.1.351.2-7刺突蛋白(S)的受体结合结构域(RBD)的单克隆抗体(mAb)中和mAb 2-7抗性SARS-CoV-2B.1.351病毒株(B.1.351.2-7)。图1A显示mAb 2-7的中和。图1B显示mAb REGN10987的中和。图1C显示mAb 2-38的中和。图1D显示mAb C135的中和。图1E显示mAb CoV2-2130的中和。图1F显示mAb 2-36的中和。图1G显示mAb COVA 1-16的中和。图1H显示mAb 1-20的中和。图1I显示mAb 2-15的中和。图1J显示mAb 2-43的中和。图1K显示mAb C121的中和。图1L显示mAb LY CoV 555的中和。图1M显示mAb 2-30的中和。图1N显示mAb REGN10985的中和。图1O显示mAb CB6的中和。图1P显示mAb 1-57的中和。图1Q显示mAb REGN10985的中和。图1R显示mAb S309的中和。图1S显示mAb CoV2-2196的中和。图1T显示mAb CR3022的中和。
图2A-图2J显示用针对B.1.351.2-7刺突蛋白的N末端结构域(NTD)的单克隆抗体中和mAb 2-7抗性SARS-CoV-2B.1.351病毒株(B.1.351.2-7)。图2A显示mAb 4A8的中和。图2B显示mAb 4-8的中和。图2C显示mAb 5-24的中和。图2D显示mAb 1-68的中和。图2E显示mAb1-87的中和。图2F显示mAb 2-51的中和。图2G显示mAb 2-17的中和。图2H显示mAb 4-18的中和。图2I显示mAb 4-19的中和。图2J显示mAb 5-7的中和。
图3显示刺突蛋白RBD特异性mAb对SARS-CoV-2WA1(野生型)、B.1.351(β变体)和B.1.351.2-7病毒株的中和效力(IC50μg/ml)的范围。
图4显示刺突蛋白NTD特异性mAb对WA1、B.1.351和B.1.351.2-7病毒株的中和效力(IC50μg/ml)。
图5显示B.1.351.2-7变体株突变的示意图。
图6显示B.1.351.2-7刺突蛋白的序列。黄色高亮指示NTD。绿色字体指示RBD。深蓝色字体指示S1/S2结构域。浅蓝色字体是FP结构域。橙色字体指示HR1结构域。棕色字体指示HR2结构域。紫色字体是TM结构域。粉色字体是CT结构域。
具体实施方式
在某些方面，本文所述的主题提供了一种工程化抗体或其功能片段，其中所述抗体或其片段选择性地结合SARS-CoV-2刺突蛋白的至少一部分。
在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:4具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:5具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:6具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:7具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:8具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:9具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:12具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:13具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:16具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:17具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ IDNO:18具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:19具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:20具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:21具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:22具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:23具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:24具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:25具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:26具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:27具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:32具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:33具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:2具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:3具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:14具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:15具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:10具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:11具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:28具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:29具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:30具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:31具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含与SEQ IDNO:34具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:35具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:4的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:5的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ IDNO:6的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:7的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:8的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:9的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:12的第一氨基酸序列和含有SEQID NO:13的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:16的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:17的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:18的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:19的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:20的第一氨基酸序列和含有SEQID NO:21的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:22的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:23的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:24的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:25的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:26的第一氨基酸序列和含有SEQID NO:27的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:32的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:33的第二氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:2的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:3的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ IDNO:14的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:15的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:10的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:11的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:28的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:29的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ IDNO:30的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:31的第二氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:34的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:35的第二氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:4的互补决定区(CDR)和SEQID NO:5的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:6的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:7的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:8的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:9的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:12的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:13的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:16的互补决定区(CDR)和SEQID NO:17的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:18的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:19的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:20的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:21的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:22的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:23的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:24的互补决定区(CDR)和SEQID NO:25的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:26的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:27的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:32的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:33的互补决定区(CDR)。
在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:2的互补决定区(CDR)和SEQID NO:3的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:14的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:15的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:10的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:11的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:28的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:29的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:30的互补决定区(CDR)和SEQID NO:31的互补决定区(CDR)。在一些实施方案中，所述抗体或片段包含SEQ ID NO:34的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:35的互补决定区(CDR)。
在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2刺突蛋白是野生型SARS-CoV-2WA1刺突蛋白。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2刺突蛋白是SARS-CoV-2B.1.351变体刺突蛋白。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2刺突蛋白是SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2刺突蛋白是包含SEQ ID NO:1的SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白。
在一些实施方案中，所述抗体中和SARS-CoV-2病毒。在一些实施方案中，所述抗体中和SARS-CoV-2B.1.351变体病毒。在一些实施方案中，所述抗体中和SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体病毒。
在某些方面，本文所述的主题提供了一种用于治疗具有病毒感染的受试者或预防受试者发生病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含本文所述的任何工程化单克隆抗体的组合物，其中所述抗体或片段选择性地结合SARS-CoV-2刺突蛋白的至少一部分。
在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2刺突蛋白是野生型SARS-CoV-2WA1刺突蛋白。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2刺突蛋白是SARS-CoV-2B.1.351变体刺突蛋白。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2刺突蛋白是SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2刺突蛋白是包含SEQ ID NO:1的SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白。在一些实施方案中，所述抗体中和SARS-CoV-2病毒。在一些实施方案中，所述抗体中和SARS-CoV-2B.1.351变体病毒。在一些实施方案中，所述抗体中和SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体病毒。
在某些方面，本文所述的主题提供了一种纯化的蛋白质，其中所述蛋白质包含SARS-CoV-2表面蛋白的至少一部分。
在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2表面蛋白的至少一部分是B.1.351.2-7变体表面蛋白。在一些实施方案中，所述B.1.351.2-7变体表面蛋白是刺突蛋白(S)。在一些实施方案中，所述刺突蛋白包含与SEQ ID NO:1具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述刺突蛋白包含SEQ ID NO:1。
在某些方面，本文所述的主题提供了一种合成核酸序列，其包含编码SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白的核苷酸序列。
在一些实施方案中，所述核酸序列是编码包含SEQ ID NO:1的SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白的互补脱氧核糖核酸(cDNA)。在一些实施方案中，所述核酸序列是编码包含SEQ ID NO:1的SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白的信使核糖核酸(mRNA)。在一些实施方案中，所述核酸序列编码包含与SEQ ID NO:1具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列的B.1.351.2-7变体刺突蛋白。在一些实施方案中，所述核酸序列编码包含SEQ ID NO:1的B.1.351.2-7变体刺突蛋白。
在某些方面，本文所述的主题提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含由SEQID NO:1定义的氨基酸序列编码的纯化的刺突蛋白或其部分和载体，其中所述组合物在有需要的受试者中诱导免疫反应。
在某些方面，本文所述的主题提供了一种药物组合物，其包含：(i)包含编码SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白或其部分的核苷酸序列的合成核酸序列；和(ii)载体。
在一些实施方案中，所述核酸序列是编码包含SEQ ID NO:1的SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白的互补脱氧核糖核酸(cDNA)。在一些实施方案中，所述核酸序列是编码包含SEQ ID NO:1的SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白的信使核糖核酸(mRNA)。在一些实施方案中，所述核酸序列编码包含与SEQ ID NO:1具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列的B.1.351.2-7变体刺突蛋白。在一些实施方案中，所述核酸序列编码包含SEQ ID NO:1的B.1.351.2-7变体刺突蛋白。在一些实施方案中，所述组合物还包含佐剂。
在某些方面，本文所述的主题提供了一种在有需要的受试者中诱导免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用本文所述的任何组合物。在一些实施方案中，所述受试者处于感染SARS-CoV-2病毒的风险下。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2病毒是WA1株。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2病毒是B.1.351株。在一些实施方案中，所述SARS-CoV-2病毒是B.1.351.2-7株。在一些实施方案中，所述方法包括施用所述组合物的初次免疫-增强免疫方案。在一些实施方案中，所述初次免疫和所述增强免疫包含相同的组合物。在一些实施方案中，所述初次免疫和所述增强免疫包含不同的组合物。
在一些实施方案中，本文所述的主题涉及对野生型SAR-CoV-2(WA1)和变体株(包括但不限于SARS-CoV-2B.1.351或B.1.351.2-7)具有特异性的单克隆抗体(mAb)。在一些实施方案中，B.1.351.2-7病毒株对mAb 2-7的中和作用具有抗性。在新出现的COVID-19变体的研究期间，观察到许多单克隆抗体、用于FDA紧急使用授权(EUA)的mAb治疗剂和许多临床开发候选物的中和活性受到命名为B.1.351.2-7的SARS-CoV-2泛抗性病毒株的显著影响。使用单克隆抗体2-7体外选择鉴定这种抗性病毒株。抗体2-7是受体结合结构域(RBD)中和单克隆抗体，其显示针对多种SARS-CoV-2变体(包括B.1.351株)的有效中和活性。
在一些实施方案中，本文所述的主题涉及抗性B.1.351.2-7变体病毒的分离和测序。其刺突蛋白序列中的关键突变包括H66R、V445G和677-681缺失，如图5中所示。将进行假病毒中和测定以剖析哪些点突变或突变的组合促成抗性表型。在一些实施方案中，本文所述的主题涉及使用一组单克隆抗体的B.1.351.2-7变体病毒中和测定。在一些实施方案中，mAb对B.1.351.2-7变体病毒的刺突蛋白的RBD具有特异性。在一些实施方案中，mAb对B.1.351.2-7变体病毒的刺突蛋白的NTD具有特异性。恢复期血清和疫苗接种者血清将用于评估这种抗性病毒对目前可用的治疗剂和疫苗的潜在影响。
由于B.1.351.2-7病毒对大多数中和抗体和目前的EUA治疗性抗体具有泛抗性，因此目前的COVID-19疗法和疫苗的有效性可能受到与本文公开的泛抗性病毒株共享相似序列的新出现的变体的严重影响。在一个实施方案中，本文公开的主题涉及疫苗候选物的开发，以针对B.1.351.2-7株接种受试者。在一个实施方案中，本文公开的主题涉及分离对B.1.351.2-7抗性株有效的抗体治疗剂。在一个实施方案中，本文公开的主题涉及预防和治疗由抗性SARS-CoV-2变体引起的未来COVID-19爆发。在一个实施方案中，本文公开的主题涉及设计针对新出现的SARS-CoV-2变体的疫苗。在一些实施方案中，本文公开的主题涉及设计用于分离针对B.1.351.2-7抗性株和SARS-CoV-2的未来泛抗性变体显示有效和/或交叉反应性的中和抗体的诱饵蛋白。在一些实施方案中，诱饵蛋白由来自B.1.351.2-7病毒颗粒的蛋白质的至少一部分设计。在一些实施方案中，本文公开的主题涉及病毒变体的检测。
对较早的传代进行测序并分离对当前中和抗体具有泛抗性的病毒序列。通过假病毒中和鉴定促成抗性表型的关键突变。将进行针对另外一组抗体(RBD和NTD)、恢复期血清和疫苗接种者血清的中和以评估这种抗性病毒对治疗剂和疫苗的潜在影响。刺突三聚体将基于抗性病毒序列产生以用于结构表征和用于在人源化小鼠系统或本领域已知的其他动物模型中免疫以产生下一代中和抗体作为治疗剂。
SEQ ID NO:1是变体B.1.351.2-7全长刺突蛋白的氨基酸序列：
MFVFLVLLPLVSSQCVNLTTRTQLPPAYTNSFTRGVYYPDKVFRSSVLHSTQDLFLPFFSNVTWFRAIHVSGTNGTKRFANPVLPFNDGVYFASTEKSNIIRGWIFGTTLDSKTQSLLIVNNATNVVIKVCEFQFCNDPFLGVYYHKNNKSWMESEFRVYSSANNCTFEYVSQPFLMDLEGKQGNFKNLREFVFKNIDGYFKIYSKHTPINLVRGLPQGFSALEPLVDLPIGINITRFQTLHRSYLTPGDSSSGWTAGAAAYYVGYLQPRTFLLKYNENGTITDAVDCALDPLSETKCTLKSFTVEKGIYQTSNFRVQPTESIVRFPNITNLCPFGEVFNATRFASVYAWNRKRISNCVADYSVLYNSASFSTFKCYGVSPTKLNDLCFTNVYADSFVIRGDEVRQIAPGQTGNIADYNYKLPDDFTGCVIAWNSNNLDSKGGGNYNYLYRLFRKSNLKPFERDISTEIYQAGSTPCNGVKGFNCYFPLQSYGFQPTYGVGYQPYRVVVLSFELLHAPATVCGPKKSTNLVKNKCVNFNFNGLTGTGVLTESNKKFLPFQQFGRDIADTTDAVRDPQTLEILDITPCSFG GVSVITPGTNTSNQVAVLYQGVNCTEVPVAIHADQLTPTWRVYSTGSNVFQTRAGCLIGAEHVNNSYECDIPIGAGICASYQTRRARSVASQSIIAYTMSLGVENSVAYSNNSIAIPTNFTISVTTEILPVSMTKTSVDCTMYICGDSTECSNLLLQYGSFCTQLNRALTGIAVEQDKNTQEVFAQVKQIYKTPPIKDFGGFNFSQILPDPSKPSKRSFIEDLLFNKVTLADAGFIKQYGDCLGDIAARDLICAQKFNGLTVLPPLLTDEMIAQYTSALLAGTITSGWTFGAGAALQIPFAMQMAYRFNGIGVTQNVLYENQKLIANQFNSAIGKIQDSLSSTASALGKLQDVVNQNAQALNTLVKQLSSNFGAISSVLNDILSRLDKVEAEVQIDRLITGRLQSLQTYVTQQLIRAAEIRASANLAATKMSECVLGQSKRVDFCGKGYHLMSFPQSAPHGVVFLHVTYVPAQEKNFTTAPAICHDGKAHFPREGVFVSNGTHWFVTQRNFYEPQIITTDNTFVSGNCDVVIGIVNNTVYDPLQPELDSFKEELDKYFKNHTSPDVDLGDISGINASVVNIQKEIDRLNEVAKNLNESLIDLQELGKYEQYIKWPWYIWLGFIAGLIAIVMVTIMLCCMTSCCSCLKGCCSCGSCCKFDEDDSEPVLKGVKLHYT*
在一些实施方案中，本文所述的主题涉及一种纯化的变体B.1.351.2-7刺突蛋白。在一些实施方案中，将编码变体B.1.351.2-7刺突蛋白的载体引入细菌群体中。在一些实施方案中，所述蛋白质在细菌培养物中产生，所述细菌培养物包含用编码变体B.1.351.2-7刺突蛋白的载体转化的细菌群体。在一些实施方案中，从细菌培养物中纯化蛋白质。在一些实施方案中，载体包含载体骨架和编码与SEQ ID NO:1具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列的核酸序列。在一些实施方案中，载体包含载体骨架和编码SEQ ID NO:1的核酸序列。在一些实施方案中，载体骨架是本领域用于表达载体的任何骨架。在一些实施方案中，使用亲和色谱法纯化蛋白质。在一些实施方案中，使用本领域已知的任何合适的方法纯化蛋白质。在一些实施方案中，纯化的变体B.1.351.2-7刺突蛋白是重组蛋白。
SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白的mAb序列
以下SEQ ID NO中的加下划线且斜体氨基酸代表各自的互补决定区(CDR)。
mAb 2-7的序列
SEQ ID NO:2是抗体编号2-7的重链的可变区，其特异性识别RBD。
SEQ ID NO:3是抗体编号2-7的轻链的可变区，其特异性识别RBD。
mAb 2-38的序列
SEQ ID NO:4是抗体编号2-38的重链的可变区。
SEQ ID NO:5是抗体编号2-38的轻链的可变区。
mAb 2-36的序列
SEQ ID NO:6是抗体编号2-36的重链的可变区，其特异性识别RBD。
SEQ ID NO:7是抗体编号2-36的轻链的可变区，其特异性识别RBD。
mAb 1-20的序列
SEQ ID NO:8是抗体编号1-20的重链的可变区，其特异性识别RBD。
SEQ ID NO:9是抗体编号1-20的轻链的可变区，其特异性识别RBD。
mAb 2-15的序列
SEQ ID NO:10是抗体编号2-15的重链的可变区。
SEQ ID NO:11是抗体编号2-15的轻链的可变区。
mAb 2-43的序列
SEQ ID NO:12是抗体编号2-43的重链的可变区，其识别除RBD或NTD以外的表位。
SEQ ID NO:13是抗体编号2-43的轻链的可变区，其识别除RBD或NTD以外的表位。
mAb 1-57的序列
SEQ ID NO:14是抗体编号1-57的重链的可变区，其特异性识别RBD。
SEQ ID NO:15是抗体编号1-57的轻链的可变区，其特异性识别RBD。
mAb 2-30的序列
SEQ ID NO:16是抗体编号2-30的重链的可变区，其特异性识别RBD。
SEQ ID NO:17是抗体编号2-30的轻链的可变区，其特异性识别RBD。
mAb 4-8的序列
SEQ ID NO:18是抗体编号4-8的重链的可变区。
SEQ ID NO:19是抗体编号4-8的轻链的可变区。
mAb 5-24的序列
SEQ ID NO:20是抗体编号5-24的重链的可变区，其特异性识别NTD。
SEQ ID NO:21是抗体编号5-24的轻链的可变区，其特异性识别NTD。
mAb 1-68的序列
SEQ ID NO:22是抗体编号1-68的重链的可变区，其特异性识别NTD。
SEQ ID NO:23是抗体编号1-68的轻链的可变区，其特异性识别NTD。
mAb 1-87的序列
SEQ ID NO:24是抗体编号1-87的重链的可变区，其特异性识别NTD。
SEQ ID NO:25是抗体编号1-87的轻链的可变区，其特异性识别NTD。
mAb 2-51的序列
SEQ ID NO:26是抗体编号2-51的重链的可变区。
SEQ ID NO:27是抗体编号2-51的轻链的可变区。
mAb 2-17的序列
SEQ ID NO:28是抗体编号2-17的重链的可变区，其识别除RBD或NTD以外的表位。
SEQ ID NO:29是抗体编号2-17的轻链的可变区，其识别除RBD或NTD以外的表位。
mAb 4-18的序列
SEQ ID NO:30是抗体编号4-18的重链的可变区，其特异性识别NTD。
SEQ ID NO:31是抗体编号4-18的轻链的可变区，其特异性识别NTD。
mAb 4-19的序列
SEQ ID NO:32是抗体编号4-19的重链的可变区，其识别除RBD或NTD以外的表位。
SEQ ID NO:33是抗体编号4-19的轻链的可变区，其识别除RBD或NTD以外的表位。
mAb 5-7的序列
SEQ ID NO:34是抗体编号5-7的重链的可变区，其特异性识别NTD。
SEQ ID NO:35是抗体编号5-7的轻链的可变区，其特异性识别NTD。
在一些实施方案中，本文所述的主题报道了针对SARS-CoV-2和包括B.1.351.2-7变体在内的变体的有效单克隆抗体(mAb)的分离、表征和序列。可以从来自患有COVID-19的患者的血液样品中分离mAb，并且一旦从这些样品获得抗体序列，就可以体外合成mAb。
本文所述的SARS-CoV-2中和mAb可用于治疗感染SARS-CoV-2的受试者。在一些实施方案中，本文所述的mAb降低有需要的受试者中的SARS-CoV-2病毒载量。在一些实施方案中，本文所述的mAb降低有需要的受试者的疾病严重性。在一些实施方案中，本文所述的mAb改善有需要的受试者的COVID-19的临床结果。在一些实施方案中，本文所述的mAb可用作预防以防止高风险受试者和个体感染SARS-CoV-2。
本文公开的有效COVID-19mAb的鉴定过程的流程
1.分离来自COVID-19患者的血浆样品，并且评估这些血浆样品中含有的潜在抗体在体外中和SARS-CoV-2和变体的能力。
2.从患者分离外周血单核细胞(PMBC)以分离含有可能负责强血浆抗病毒活性的mAb序列的单个B细胞。通过高通量测序从这些单个B细胞回收抗体序列。
3.来自单个B细胞的编码这些mAb序列的基因被合成并克隆到表达载体中。mAb在体外表达并纯化以用于随后的分析和表征。
4.然后测试体外产生和纯化的mAb中和由SARS-CoV-2或变体病毒引起的感染的能力。
在一些实施方案中，本文所述的mAb可用于治疗和/或预防COVID-19。在一些实施方案中，mAb可用于诊断COVID-19受试者暴露。在一些实施方案中，本文所述的mAb可用于实验室研究和开发活动。
免疫球蛋白或抗体是由氨基酸序列的两条相同轻链(LC)和两条相同重链(HC)组成的Y形蛋白。轻链和重链彼此缔合以形成完整的免疫球蛋白异二聚体。在一些实施方案中，异二聚体的HC和LC通过二硫键连接。在一些实施方案中，异四聚体的两条HC通过二硫桥连接。人LC可以是两种功能上相似的类别κ或λ中的一种。两种LC类型都具有两个结构域：恒定结构域(CL)和可变结构域(VL)。人抗体HC可以是五种同种型IgA、IgD、IgE、IgG和IgM中的一种。IgA、IgD和IgG具有三个恒定(C)结构域和一个可变(V)结构域。IgE和IgM具有一个可变结构域和四个恒定结构域。IgA和IgM同种型具有另外的J链，其允许分别形成二聚体和五聚体。
抗体分子具有三个功能性组分：两个片段抗原结合结构域(Fab)和可结晶片段(Fc)，其中两个Fab通过允许Fab相对于Fc具有很大程度的灵活性的铰链区连接至Fc。在单克隆抗体中，Fab中的每一个具有相同的抗原结合位点以用于结合特异性靶抗原。Fab的Fv区由重链(HC)和轻链(LC)贡献的一对可变结构域(可变重链(VH)结构域和可变轻链(VL)结构域)组成。在一些实施方案中，重链和轻链的结构域长度为约110个氨基酸残基。与靶抗原相互作用的免疫球蛋白结构的Fv结构域位于HC和LC的N末端。免疫球蛋白分子的Fab区由LC的VL和恒定轻链(CL)与HC的VH和第一恒定重链区(CH1)配对形成。VL和VH配对，形成抗原结合位点。
连接Fab和Fc区的多肽区称为铰链区。铰链区在功能上允许Fab相对于Fc具有很大程度的构象灵活性。抗体铰链可以分为三个区域：上铰链、核心铰链和下铰链，每个区域具有不同的功能性作用。上铰链允许Fab的移动和旋转。根据形成二硫键的IgG亚型，中央核心铰链含有可变数量的半胱氨酸残基，从而稳定两条重链的缔合。下铰链允许Fc相对于Fab移动。
实施例1-针对SARS-CoV-2及其变体的中和抗体
图1A-图1T显示用针对B.1.351.2-7刺突蛋白的受体结合结构域(RBD)的单克隆抗体中和2-7抗性B.1.351(B.1.351.2-7)病毒株。图1A显示mAb 2-7的中和。图1B显示mAbREGN10987的中和。图1C显示mAb 2-38的中和。图1D显示mAb C135的中和。图1E显示mAbCoV2-2130的中和。图1F显示mAb 2-36的中和。图1G显示mAb COVA 1-16的中和。图1H显示mAb 1-20的中和。图1I显示mAb 2-15的中和。图1J显示mAb 2-43的中和。图1K显示mAb C121的中和。图1L显示mAb LY CoV 555的中和。图1M显示mAb 2-30的中和。图1N显示mAbREGN10985的中和。图1O显示mAb CB6的中和。图1P显示mAb 1-57的中和。图1Q显示mAbREGN10985的中和。图1R显示mAb S309的中和。图1S显示mAb CoV2-2196的中和。图1T显示mAb CR3022的中和。还显示了SARS-CoV-2野生型病毒和B.1.351病毒变体的中和曲线。
图2A-图2J显示用针对B.1.351.2-7刺突蛋白的N末端结构域(NTD)的单克隆抗体(mAb)中和2-7抗性B.1.351(B.1.351.2-7)病毒株。图2A显示mAb 4A8的中和。图2B显示mAb4-8的中和。图2C显示mAb 5-24的中和。图2D显示mAb 1-68的中和。图1E显示mAb1-87的中和。图2F显示mAb 2-51的中和。图1G显示mAb 2-17的中和。图2H显示mAb 4-18的中和。图2I显示mAb 4-19的中和。图2J显示mAb 5-7的中和。还显示了SARS-CoV-2野生型病毒和B.1.351病毒变体的中和曲线。
图3显示RBD mAb对WA1、B.1.351和B.1.351.2-7病毒株的效力(IC50μg/ml)的范围。
图4显示NTD mAb对WA1、B.1.351和B.1.351.2-7病毒株的中和效力(IC50μg/ml)。
图5显示SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体突变的示意图。图5还显示从株WA1到株B1.351和株B.1.351.2-7的刺突蛋白序列的关键差异。在B.1.351.2-7株的刺突蛋白序列的NTD中，缺失氨基酸L241、L242和A243，而R66替代H66。与B.1.351株相比，在B.1.351.2-7株的刺突蛋白序列的RBD中，氨基酸G445替代V445。与WA1株相比，在B.1.351.2-7株的刺突蛋白序列的S1/S2结构域中，缺失氨基酸677-681，而G614替代D614。
图6显示B.1.351.2-7刺突蛋白的序列。黄色高亮指示NTD。绿色字体指示RBD。深蓝色字体指示S1/S2结构域。浅蓝色字体是FP结构域。橙色字体指示HR1结构域。棕色字体指示HR2结构域。紫色字体是TM结构域。粉色字体是CT结构域。每个结构域的标记可以在其对应氨基酸序列旁边找到。FP结构域的序列位于对应行的中心。
实施例2-针对B.1.351.2-7的基于DNA的疫苗
在一些实施方案中，本文公开的主题涉及诱导针对严重急性呼吸综合征冠状病毒(SARS-CoV-2)的免疫反应的疫苗。在一些实施方案中，施用疫苗作为针对SARS-CoV-2病毒的预防，所述SARS-CoV-2病毒可以侵入易感宿主生物体并在其中引起疾病。在一些实施方案中，施用疫苗以治疗由感染引起的疾病。在一些实施方案中，疫苗含有编码SARS-CoV-2刺突蛋白的至少一部分的核酸序列。在一些实施方案中，SARS-CoV-2刺突蛋白是B.1.351.2-7变体刺突蛋白。在一些实施方案中，疫苗含有编码由SEQ ID NO:1定义的氨基酸序列的至少一部分的核酸序列。在一些实施方案中，疫苗含有编码与由SEQ ID NO:1定义的氨基酸序列50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一的氨基酸序列的核酸序列。在一些实施方案中，疫苗含有编码由SEQ ID NO:1定义的氨基酸序列的核酸序列。
在一些实施方案中，本文公开的疫苗可在其中诱导针对SARS-CoV-2的免疫反应的宿主动物包括但不限于哺乳动物或鸟类，例如人、狗、猫、猪、马、鸡、鸭、火鸡、雪貂等。
本文所述的疫苗可另外含有但不限于至少一种选自由溶剂、佐剂和/或赋形剂组成的组的组分。溶剂可包括生理盐水或蒸馏水。佐剂可包括弗氏不完全或完全佐剂、氢氧化铝凝胶以及植物油和矿物油。赋形剂可包括磷酸铝、氢氧化铝或硫酸铝钾。在一些实施方案中，本文公开的疫苗含有至少一种本领域技术人员熟知的用于疫苗制备的物质。
在一些实施方案中，根据受试者的体重、年龄、症状的严重性或其他身体特征调节本文所述的疫苗的组合物以用于施用。在一些实施方案中，本文所述的疫苗可以制备成口服或肠胃外制剂。在一些实施方案中，疫苗可通过皮内、肌内、腹膜内、鼻内或硬膜外途径施用。在一些实施方案中，疫苗通过本领域已知的任何合适途径施用。
在一些实施方案中，本文所述的主题涉及通过向一个或多个受试者施用本文所述的疫苗来预防或治疗SARS-CoV-2或变体SARS-CoV-2感染的方法。此类感染可导致受试者的COVID-19症状或疾病。如本文所用的术语“受试者”是指已经感染或可能感染SARS-CoV-2病毒或变体病毒的任何动物，包括人。在一些实施方案中，与野生型SARS-CoV-2相比，SARS-CoV-2变体在编码变体SARS-CoV-2刺突蛋白的序列中含有至少一个氨基酸突变。在一些实施方案中，本文所述的疫苗可单独施用或与任何COVID-19治疗剂组合施用。在一些实施方案中，疫苗可与本领域中用于治疗感染的任何药剂一起施用。
如本文所用，术语“预防”是指通过施用本文所述的疫苗抑制SARS-CoV-2或变体株的感染或延迟由感染引起的疾病的发展或降低其严重性的任何作用。
如本文所用，术语“治疗”是指通过施用本文所述的疫苗减少或有益地改变由SARS-CoV-2或变体株感染引起的症状的任何作用。
在一些实施方案中，本文所述的疫苗作为单独的治疗剂施用或与其他治疗剂组合施用。在一些实施方案中，疫苗可与常规治疗剂依次或同时施用。在一些实施方案中，疫苗可以以单一或多种方式施用。
在一个实施方案中，本文公开的主题涉及针对SARS-CoV-2病毒的B.1.351.2-7变体或其他新出现的SARS-CoV-2变体的疫苗的产生和验证。在一个实施方案中，疫苗基于编码B.1.351.2-7刺突蛋白(SEQ ID NO:1)的至少一部分的DNA核苷酸序列。
在一个实施方案中，针对B.1.351.2-7的基于DNA的疫苗将含有编码B.1.351.2-7刺突蛋白(SEQ ID NO:1)的至少一部分的DNA序列的遗传工程化质粒引入需要其的受试者中。在一些实施方案中，疫苗含有编码SARS-CoV-2刺突蛋白的至少一部分的DNA核酸序列。在一些实施方案中，SARS-CoV-2刺突蛋白是B.1.351.2-7变体刺突蛋白。在一些实施方案中，疫苗含有编码由SEQ ID NO:1定义的氨基酸序列的至少一部分的核酸序列。在一些实施方案中，疫苗含有编码与由SEQ ID NO:1定义的氨基酸序列50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一的氨基酸序列的核酸序列。在一些实施方案中，疫苗含有编码由SEQ ID NO:1定义的氨基酸序列的核酸序列。在一些实施方案中，引入是经由注射。在一些实施方案中，引入是经由鼻喷雾。在一些实施方案中，引入是通过本领域已知的任何合适的方法。在一些实施方案中，疫苗接种是用于防止B.1.351.2-7变体的扩散。在一些实施方案中，疫苗接种是用于治疗已经测试为对B.1.351.2-7呈阳性的受试者。在一些实施方案中，受试者已暴露于B.1.351.2-7。在一些实施方案中，受试者表现出COVID-19症状。在一些实施方案中，受试者已被诊断患有COVID-19。
在用本文所述的基于DNA的疫苗对受试者进行疫苗接种后，受试者的细胞直接产生B.1.351.2-7刺突蛋白或至少DNA编码的部分。这导致在受试者系统中产生保护性免疫反应。当疫苗接种的受试者感染B.1.351.2-7病毒时，可以避免严重的疾病。在一些实施方案中，感染B.1.351.2-7的疫苗接种受试者未显示疾病症状或显示非常轻微的症状。在一些实施方案中，疫苗接种的受试者不将病毒传递给其他受试者。在一些实施方案中，DNA疫苗可诱导多种免疫反应类型。
在一些实施方案中，疫苗接种方案包括将B.1.351.2-7DNA引入受试者中的一个或多个事件。在一些实施方案中，引入事件随时间散布。在一些实施方案中，初次疫苗接种后在初次疫苗接种一个月内进行至少一次加强接种。在一些实施方案中，初始疫苗和加强接种基于编码B.1.351.2-7刺突蛋白的至少一部分的相同B.1.351.2-7DNA刺突蛋白序列。在一些实施方案中，初始疫苗和加强接种基于各自编码B.1.351.2-7刺突蛋白的至少一部分的不同B.1.351.2-7DNA刺突蛋白序列。
实施例3-针对B.1.351.2-7的RNA疫苗
在一些实施方案中，本文所述的疫苗基于编码B.1.351.2-7刺突蛋白(SEQ ID NO:1)的至少一部分的mRNA核苷酸序列。在一些实施方案中，疫苗含有编码SARS-CoV-2刺突蛋白的至少一部分的mRNA核酸。在一些实施方案中，SARS-CoV-2刺突蛋白是B.1.351.2-7变体刺突蛋白。在一些实施方案中，疫苗含有编码由SEQ ID NO:1定义的氨基酸的至少一部分的mRNA核酸。在一些实施方案中，疫苗含有编码与由SEQ ID NO:1定义的氨基酸序列50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一的氨基酸序列的mRNA核酸。在一些实施方案中，疫苗含有编码由SEQ ID NO:1定义的氨基酸序列的核酸序列。
引入受试者的mRNA链进入机体的细胞，并且所述细胞利用由mRNA编码的遗传信息产生B.1.351.2-7刺突蛋白或其编码部分。然后受试者的免疫系统学习识别蛋白质。RNA疫苗可通过多种方法递送，包括但不限于针注射器注射或无针注射到皮肤中；通过注射进入血液、肌肉、淋巴结或直接注射入器官；或通过鼻喷雾。
在一些实施方案中，疫苗接种方案包括递送B.1.351.2-7RNA的一个或多个事件，所述事件随时间散布。在一些实施方案中，初次疫苗接种后在初次疫苗接种一个月内进行至少一次加强接种。在一些实施方案中，初始疫苗和加强接种基于编码B.1.351.2-7刺突蛋白的至少一部分的相同B.1.351.2-7RNA序列。在一些实施方案中，初始疫苗和加强接种基于各自编码B.1.351.2-7刺突蛋白的至少一部分的不同B.1.351.2-7RNA序列。
Claims (74)
1.一种工程化抗体或其功能片段，其中所述抗体或其片段选择性地结合SARS-CoV-2刺突蛋白的至少一部分。
2.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:4具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:5具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。
3.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:6具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:7具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。
4.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:8具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:9具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。
5.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:12具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:13具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。
6.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:16具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:17具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。
7.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:18具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:19具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。
8.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:20具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:21具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。
9.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:22具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:23具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。
10.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:24具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:25具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。
11.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:26具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:27具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。
12.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含与SEQ ID NO:32具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第一氨基酸序列和与SEQ ID NO:33具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的第二氨基酸序列。
13.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:4的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:5的第二氨基酸序列。
14.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:6的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:7的第二氨基酸序列。
15.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:8的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:9的第二氨基酸序列。
16.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:12的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:13的第二氨基酸序列。
17.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:16的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:17的第二氨基酸序列。
18.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:18的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:19的第二氨基酸序列。
19.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:20的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:21的第二氨基酸序列。
20.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:22的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:23的第二氨基酸序列。
21.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:24的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:25的第二氨基酸序列。
22.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:26的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:27的第二氨基酸序列。
23.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含含有SEQ ID NO:32的第一氨基酸序列和含有SEQ ID NO:33的第二氨基酸序列。
24.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含SEQ ID NO:4的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:5的互补决定区(CDR)。
25.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含SEQ ID NO:6的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:7的互补决定区(CDR)。
26.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含SEQ ID NO:8的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:9的互补决定区(CDR)。
27.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含SEQ ID NO:12的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:13的互补决定区(CDR)。
28.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含SEQ ID NO:16的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:17的互补决定区(CDR)。
29.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含SEQ ID NO:18的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:19的互补决定区(CDR)。
30.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含SEQ ID NO:20的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:21的互补决定区(CDR)。
31.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含SEQ ID NO:22的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:23的互补决定区(CDR)。
32.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含SEQ ID NO:24的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:25的互补决定区(CDR)。
33.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含SEQ ID NO:26的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:27的互补决定区(CDR)。
34.如权利要求1所述的抗体或片段，其中所述抗体或片段包含SEQ ID NO:32的互补决定区(CDR)和SEQ ID NO:33的互补决定区(CDR)。
35.如权利要求1至34中任一项所述的抗体或片段，其中所述SARS-CoV-2刺突蛋白是野生型SARS-CoV-2WA1刺突蛋白。
36.如权利要求1至34中任一项所述的抗体或片段，其中所述SARS-CoV-2刺突蛋白是SARS-CoV-2B.1.351变体刺突蛋白。
37.如权利要求1至34中任一项所述的抗体或片段，其中所述SARS-CoV-2刺突蛋白是SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白。
38.如权利要求1至34中任一项所述的抗体或片段，其中所述SARS-CoV-2刺突蛋白是包含SEQ ID NO:1的SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白。
39.如权利要求1至34中任一项所述的抗体或片段，其中所述抗体中和SARS-CoV-2病毒。
40.如权利要求1至34中任一项所述的抗体或片段，其中所述抗体中和SARS-CoV-2B.1.351变体病毒。
41.如权利要求1至34中任一项所述的抗体或片段，其中所述抗体中和SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体病毒。
42.一种用于治疗具有病毒感染的受试者或预防受试者发生病毒感染的方法，所述方法包括向所述受试者施用治疗有效量的包含如权利要求1至34中任一项所述的工程化单克隆抗体或片段的组合物，其中所述抗体或片段选择性地结合SARS-CoV-2刺突蛋白的至少一部分。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述SARS-CoV-2刺突蛋白是野生型SARS-CoV-2WA1刺突蛋白。
44.如权利要求42所述的方法，其中所述SARS-CoV-2刺突蛋白是SARS-CoV-2B.1.351变体刺突蛋白。
45.如权利要求42所述的方法，其中所述SARS-CoV-2刺突蛋白是SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白。
46.如权利要求42所述的方法，其中所述SARS-CoV-2刺突蛋白是包含SEQ ID NO:1的SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白。
47.如权利要求42所述的方法，其中所述抗体中和SARS-CoV-2病毒。
48.如权利要求42所述的方法，其中所述抗体中和SARS-CoV-2B.1.351变体病毒。
49.如权利要求42所述的方法，其中所述抗体中和SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体病毒。
50.一种纯化的蛋白质，其中所述蛋白质包含SARS-CoV-2表面蛋白的至少一部分。
51.如权利要求50所述的蛋白质，其中所述SARS-CoV-2表面蛋白的至少一部分是B.1.351.2-7变体表面蛋白。
52.如权利要求51所述的蛋白质，其中所述B.1.351.2-7变体表面蛋白是刺突蛋白(S)。
53.如权利要求52所述的蛋白质，其中所述刺突蛋白包含与SEQ ID NO:1具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列。
54.如权利要求52所述的蛋白质，其中所述刺突蛋白包含SEQ ID NO:1。
55.一种合成核酸序列，其包含编码SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白的核苷酸序列。
56.如权利要求55所述的核酸，其中所述核酸序列是编码包含SEQ ID NO:1的SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白的互补脱氧核糖核酸(cDNA)。
57.如权利要求55所述的核酸，其中所述核酸序列是编码包含SEQ ID NO:1的SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白的信使核糖核酸(mRNA)。
58.如权利要求55所述的核酸，其中所述核酸序列编码包含与SEQ ID NO:1具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列的B.1.351.2-7变体刺突蛋白。
59.如权利要求55所述的核酸，其中所述核酸序列编码包含SEQ ID NO:1的B.1.351.2-7变体刺突蛋白。
60.一种药物组合物，所述药物组合物包含由SEQ ID NO:1定义的氨基酸序列编码的纯化的刺突蛋白或其部分和载体，其中所述组合物在有需要的受试者中诱导免疫反应。
61.一种药物组合物，其包含：
(i)合成核酸序列，所述核酸序列包含编码SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白或其部分的核苷酸序列；以及
(ii)载体。
62.如权利要求61所述的组合物，其中所述核酸序列是编码包含SEQ ID NO:1的所述SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白的互补脱氧核糖核酸(cDNA)。
63.如权利要求61所述的组合物，其中所述核酸序列是编码包含SEQ ID NO:1的所述SARS-CoV-2B.1.351.2-7变体刺突蛋白的信使核糖核酸(mRNA)。
64.如权利要求61所述的组合物，其中所述核酸序列编码包含与SEQ ID NO:1具有50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％或95％同一性的氨基酸序列的B.1.351.2-7变体刺突蛋白。
65.如权利要求61所述的组合物，其中所述核酸序列编码包含SEQ ID NO:1的B.1.351.2-7变体刺突蛋白。
66.如权利要求61至65中任一项所述的组合物，其还包含佐剂。
67.一种在有需要的受试者中诱导免疫反应的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求61至62中任一项所述的组合物。
68.如权利要求67所述的方法，其中所述受试者处于感染SARS-CoV-2病毒的风险下。
69.如权利要求68所述的方法，其中所述SARS-CoV-2病毒是WA1株。
70.如权利要求68所述的方法，其中所述SARS-CoV-2病毒是B.1.351株。
71.如权利要求68所述的方法，其中所述SARS-CoV-2病毒是B.1.351.2-7株。
72.如权利要求67所述的方法，其中所述方法包括施用所述组合物的初次免疫-增强免疫方案。
73.如权利要求69所述的方法，其中所述初次免疫和所述增强免疫包含相同的组合物。
74.如权利要求69所述的方法，其中所述初次免疫和所述增强免疫包含不同的组合物。
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