CN117603258A - 一种l-草铵膦及其盐的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种L‑草铵膦及其盐的合成方法。其包括使甲基亚磷酸二酯与甲基二氯化膦在第一温度下反应，然后向反应体系中加入L‑高丝氨酸内酯盐酸盐和第一碱在第二温度下反应得到中间体，然后再使所述中间体水解得到L‑草铵膦，所述第一温度小于所述第二温度，所述甲基亚磷酸二酯的结构式为其中R1选自碳原子数为1～12的烃基。本发明通过使甲基亚磷酸二酯与甲基二氯化膦原位反应，然后再与L‑高丝氨酸内酯盐酸盐反应，最后经酸化即可制得L‑草铵膦，合成过程中无需使用氯化亚砜，反应步骤更加简单，三废更少，更加环保和安全，具有更佳的工业化前景。
Description
技术领域
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种L-草铵膦及其盐的合成方法。
背景技术
草铵膦，化学式为C5H15N2O4P，化学式量为198.16，是一种非选择性叶片喷施的有机磷除草剂英文通用名：glufosinate ammonium，化学名为4-[羟基(甲基)膦酰基]-DL-高丙氨酸或2-氨基-4-[羟基(甲基)膦酰基]丁酸铵，是一种广谱触杀型灭生性除草剂，具有低毒、活性高和环境友好等优点。普通草铵膦存在2种光学构型，但只有L-型具有除草活性，因此，L-草铵膦的生物活性是普通草铵膦的2倍，随着工艺技术的改进，L-草铵膦势必全面替代现有的普通草铵膦的市场，这符合国家的农药减量要求，同时也可降低使用成本和减轻环境压力。
US20230271985A1采用氯(氧酯)甲基膦和氯代高丝氨酸乙酯盐酸盐为原料，采用精馏纯化后的氯(氧酯)甲基膦，收率低且不稳定。CN116284116A采用甲基亚磷酸二乙酯和氯代高丝氨酸乙酯盐酸盐为原料，在4-二甲氨基吡啶的催化作用下发生阿布佐夫反应，然后水解得到L-草铵膦，其中甲基亚磷酸二乙酯需要过量，反应时间长且温度高，外消旋化明显，收率低。此外上述方式均需采用氯代高丝氨酸乙酯盐酸盐与氯化亚砜反应生成氯代高丝氨酸乙酯盐酸盐，会产生大量的废酸和废盐，不利于工业化生产。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是提供一种L-草铵膦及其盐的合成方法，该合成方法不需要使用氯化亚砜，减少了反应步骤，降低了三废，更加环保和安全，同时通过使甲基亚磷酸二酯与甲基二氯化膦原位生成氯(氧酯)甲基膦，解决了氯(氧酯)甲基膦储存和运输的问题。
为了解决上述技术问题，本发明采用如下技术方案：
一种L-草铵膦的合成方法，所述合成方法包括使甲基亚磷酸二酯与甲基二氯化膦在第一温度下反应，然后向反应体系中加入L-高丝氨酸内酯盐酸盐和第一碱在第二温度下反应得到中间体，然后再使所述中间体水解得到L-草铵膦，所述第一温度小于所述第二温度，所述甲基亚磷酸二酯的结构式为其中R1选自碳原子数为1～12的烃基。
本发明中，反应方程式如下：
其中，化学式1为L-高丝氨酸内酯盐酸盐，化学式2为中间体，化学式3为L-草铵膦。
优选地，所述中间体的结构式为其中R1与所述甲基亚磷酸二酯结构式中的R1相同。
优选地，所述R1选自碳原子数为1～12的烷基，进一步优选为碳原子数为1～8的烷基，更进一步优选为碳原子数为1～5的烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基或戊基。
优选地，所述水解包括使所述中间体与酸在第三温度下反应。
一些实施方式中，所述酸包括盐酸。
进一步地，所述盐酸的质量浓度为15～36％。
优选地，所述L-高丝氨酸内酯盐酸盐与所述酸的投料摩尔比为1：(2～8)。
优选地，所述第三温度为50～140℃，进一步优选为80～120℃，再进一步优选为100～120℃，更进一步优选为105～115℃。
优选地，所述中间体与所述酸的反应时间为2～5h，进一步优选为2.5～3.5h。
优选地，所述L-高丝氨酸内酯盐酸盐、所述甲基亚磷酸二酯、所述甲基二氯化膦的投料摩尔比为1：(0.5～0.65)：(0.5～0.65)，进一步优选为1：(0.55～0.63)：(0.55～0.63)，例如1:0.55:0.55、1:0.56:0.56、1:0.57:0.57、1:0.58:0.58、1:0.59:0.59、1:0.6:0.6、1:0.61：0.61、1:0.62:0.62、1:0.63:0.63。
优选地，所述第一碱包括三乙胺、氨、N,N-二乙基异丙胺、二甲胺、N,N-二甲基环己胺中的一种或多种。
优选地，所述L-高丝氨酸内酯盐酸盐与所述第一碱的投料摩尔比为1：(2～3)，进一步优选为1:(2～2.5)，例如1:2、1:2.1、1:2.2、1:2.3、1:2.4或1:2.5。发明人发现，当L-高丝氨酸内酯盐酸盐与第一碱的投料摩尔比低于1:2时，反应不完全甚至不反应，从而不利于产物的生成。
优选地，所述第一温度为-20～0℃，进一步优选为-15～-5℃。
优选地，所述第二温度为80～130℃，进一步优选为90～120℃，例如90℃、95℃、100℃、105℃、110℃、115℃或120℃。
优选地，在所述第二温度下反应3～10h。
优选地，所述甲基亚磷酸二酯包括甲基亚磷酸二甲酯、甲基亚磷酸二乙酯、甲基亚磷酸二丙酯、甲基亚磷酸二丁酯中的一种或多种。
优选地，所述合成方法还包括使醇与甲基二氯化膦在有机碱的存在下反应生成所述甲基亚膦酸二酯的步骤，所述醇的结构式为R1OH，其中R1与所述甲基亚磷酸二酯结构式中的R1相同。
进一步优选地，所述有机碱包括但不限于三乙胺。
一些具体的实施方式中，所述合成方法具体包括如下步骤：
S1、惰性气体氛围下，在第一温度下向反应器中分别加入含甲基亚磷酸二酯的第一溶液、含甲基二氯化膦的第二溶液，加料完毕后搅拌；
S2、向S1的体系中滴加含L-高丝氨酸内酯盐酸盐和第一碱的第三溶液，升温至第二温度反应；
S3、待S2反应结束后旋干溶剂，加入酸，于第三温度下反应，得到所述L-草铵膦；
其中，所述第一溶液、第二溶液、第三溶液中的溶剂为惰性溶剂。
优选地，所述惰性溶剂包括氯苯、均三甲苯、二甲苯、甲苯中的一种或多种。
优选地，所述第一溶液、第二溶液、第三溶液中的溶剂可以相同也可以不同。
进一步优选地，所述第一溶液、第二溶液、第三溶液中的溶剂相同。
一些实施方式中，所述甲基亚磷酸二酯占所述第一溶液总质量的50％～95％。
一些实施方式中，所述甲基二氯化膦占所述第二溶液总质量的50％～95％。
一些实施方式中，所述L-高丝氨酸内酯盐酸盐占所述第三溶液总质量的30％～50％。
一些实施方式中，所述第一碱占所述第三溶液总质量的30％～60％。
本发明还提供一种L-草铵膦盐的合成方法，包括采用如上所述的合成方法制得的L-草铵膦与第二碱反应生成L-草铵膦盐。
优选地，所述合成方法包括在中间体水解后，向体系中加入第二碱，减压蒸馏去除低沸物后，加入甲醇回流至产物完全溶解，自然冷却结晶过滤，干燥得到所述L-草铵膦盐。
优选地，所述第二碱包括氨水。
由于以上技术方案的实施，本发明与现有技术相比具有如下优点：
本发明通过使甲基亚磷酸二酯与甲基二氯化膦原位反应，然后再与L-高丝氨酸内酯盐酸盐反应，最后经酸化即可制得L-草铵膦，合成过程中无需使用氯化亚砜，反应步骤更加简单，三废更少，更加环保和安全，具有更佳的工业化前景。
附图说明
图1为中间体2-1的MS图；
图2为中间体2-1的HPLC图，图中未显示原料峰，中间体2-1出峰时间为3.451min，其他两个为杂质峰。
具体实施方式
现有技术中L-草铵膦或其盐的合成，多以L-高丝氨酸内酯盐酸盐为原料，与氯化亚砜反应生成氯代高丝氨酸乙酯盐酸盐该工艺会产生大量废酸和废盐，不环保。本发明通过使甲基亚磷酸二酯与甲基二氯化膦原位生成氯(氧酯)甲基膦，然后再与L-高丝氨酸内酯盐酸盐反应，最后经酸化即可制得L-草铵膦，合成过程中无需使用氯化亚砜，反应步骤更加简单，三废更少，更加绿色环保和安全。此外，本发明的合成方法还具有产物纯度高、收率更高以及原子经济性更高的优势。以下对本发明的方案作进一步论述。
一种L-草铵膦的合成方法，其包括使甲基亚磷酸二酯与甲基二氯化膦在第一温度下反应，然后向反应体系中加入L-高丝氨酸内酯盐酸盐和第一碱在第二温度下反应得到中间体，然后再使所述中间体水解得到L-草铵膦，所述第一温度小于所述第二温度，所述甲基亚磷酸二酯的结构式为其中R1选自碳原子数为1～12的烃基。
根据本发明，甲基亚磷酸二酯与甲基二氯化膦的反应方程式如下：
其中，化学式为的物质即为氯(氧酯)甲基膦。
根据本发明，反应生成所述中间体的方程式如下：
其中化学式即为所述中间体。
根据本发明，中间体反应生成L-草铵膦的方程式如下：
通过使中间体发生水解反应即可生成L-草铵膦。
以下结合具体实施例对本发明做进一步详细说明。应理解，这些实施例是用于说明本发明的基本原理、主要特征和优点，而本发明不受以下实施例的限制。实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
以下实施例中，若无特殊说明，所采用的原料、试剂均为市售产品。
检测制备所得的精草铵膦光学纯度，采用手性衍生化方法，利用高效液相色谱对其光学纯度进行检测，具体方法为：色谱柱：250mm×4.6mm(i.d.)Inertsil ODS-SP不锈钢柱，粒径5μm；流动相：甲醇：0.05mol/L乙酸铵溶液(pH＝5.7)＝8:92；流速：1.0mL/min；柱温：35℃；检测波长：230nm；进样体积：5μL；保留时间：L-草铵膦(精草铵膦)为7.137min，D-草铵膦为9.1min。
检测精草铵膦化学含量的高效液相色谱条件为：色谱柱:250mm×4.6mm(i.d.)强阴离子交换不锈钢柱，内装SAX、5μm填充物；流动相配置:称取1.36g磷酸二氢钾，用970ml新蒸二次蒸馏水或超纯水溶解，加入30mL甲醇，混匀，经滤膜过滤，并进行脱气；流速:0.8mL/min；柱温：30℃；检测波长：195nm；进样体积：20μL；精草铵膦的保留时间为6.7min。
实施例1
在-10℃下，向三口烧瓶中加入正丁醇(100g,1.35mol,4eq)和三乙胺(68.3g,0.68mol,2eq)，然后慢慢滴加甲基二氯化膦(39.75g,0.34mol,1eq)，滴加时间约2h，升温至0℃下反应1小时，过滤除去三乙胺盐酸盐，然后减压蒸馏除去丁醇，精馏得到58.75g甲基亚磷酸二丁酯，纯度98％，收率88％。
1HNMR(400M,CDCl3)δ＝0.95(m,6H,-CH3),1.10(d,CH3P-,3H),1.42(t,CH2-,4H),1.61(t,CH2-,4H),3.81(m,CH2,4H).
实施例2
在-10℃下，向三口烧瓶中加入乙醇(62.19g,1.35mol,4eq)和三乙胺(68.3g,0.68mol,2eq)，然后慢慢滴加甲基二氯化膦(39.75g,0.34mol,1eq),滴加时间约2h，升温至10℃下反应1小时，过滤除去三乙胺盐酸盐，然后减压蒸馏除去乙醇，精馏得到42.54g甲基亚磷酸二乙酯，纯度98％，收率90.16％。
1HNMR(400M,CDCl3)δ＝1.12(d,CH3P-,3H),1.25(t,CH3-,6H),3.86(m,CH2,4H).
实施例3
在氮气氛围下，-10℃下，向三口烧瓶中加入甲基亚磷酸二乙酯(25g,0.18mol,0.56eq，98％纯度)的氯苯溶液(甲基亚磷酸二乙酯占溶液总质量的60％)，用恒压滴液漏斗滴加甲基二氯化膦(21.06g,0.18mol,0.56eq，98％纯度)的氯苯溶液(甲基二氯化膦占溶液总质量的60％)，滴加时间为1h，滴加完毕后，搅拌1h，继续向其中滴加L-高丝氨酸内酯盐酸盐(44.04g,0.32mol,1eq)和三乙胺(71.10g,0.70mol,2.2eq)的氯苯溶液(L-高丝氨酸内酯盐酸盐、三乙胺分别占溶液总质量的30％、50％)，滴加时间为2h，继续升温至100℃反应6小时，MS和HPLC检测到中间体2-1，反应完全后自然冷却至室温(25±5℃)，旋干溶剂，往中间体中加入200mL盐酸(浓度为31％)，升温至110℃反应3小时，MS检测中间体2-1转化完全，自然冷却，通入氨水(浓度为15％，用量350mL)，减压蒸馏除去水和三乙胺等低沸物，加入甲醇回流至粗产物完全溶解，自然冷却结晶过滤，干燥得到55.76g L-草铵膦铵盐，ee值95％，纯度95％，收率83.6％。
实施例4
在氮气氛围下，-10℃下，向三口烧瓶中加入甲基亚磷酸二丁酯(34.56g,0.18mol,0.56eq，98％纯度)的氯苯溶液(甲基亚膦酸二丁酯占溶液总质量的60％)，用恒压滴液漏斗滴加甲基二氯化膦(21.06g,0.18mol,0.56eq，98％纯度)的氯苯溶液(甲基二氯化膦占溶液总质量的60％)，滴加时间为1h，滴加完毕后，搅拌1h，继续向其中滴加L-高丝氨酸内酯盐酸盐(44.04g,0.32mol,1eq)和三乙胺(71.10g,0.70mol,2.2eq)的氯苯溶液(L-高丝氨酸内酯盐酸盐、三乙胺分别占溶液总质量的30％、50％)，滴加时间为2h，继续升温至100℃反应6小时，反应完全后自然冷却至室温，旋干溶剂，往中间体中加入200mL盐酸(浓度为31％)，升温至110℃反应3小时，自然冷却，通入氨水(浓度为15％，用量350mL)，减压蒸馏除去水和三乙胺等低沸物，加入甲醇回流至粗产物完全溶解，自然冷却结晶过滤，干燥得到53.86g L-草铵膦铵盐，纯度95％，ee值96％，收率80.75％。
实施例5
在氮气氛围下，-10℃下，向三口烧瓶中加入甲基亚磷酸二丁酯(38.4g,0.2mol,0.625eq，98％纯度)的氯苯溶液(甲基亚膦酸二丁酯占溶液总质量的80％)，用恒压滴液漏斗滴加甲基二氯化膦(23.4g,0.2mol,0.625eq，98％纯度)的氯苯溶液(甲基二氯化膦占溶液总质量的80％)，滴加时间为1h，滴加完毕后，搅拌1h，继续向其中滴加L-高丝氨酸内酯盐酸盐(44.04g,0.32mol,1eq)和三乙胺(71.10g,0.70mol,2.2eq)的氯苯溶液(L-高丝氨酸内酯盐酸盐、三乙胺分别占溶液总质量的40％、50％)，滴加时间为2h，继续升温至90℃反应8小时，反应完全后自然冷却至室温，旋干溶剂，往中间体中加入200mL盐酸(浓度为31％)，升温至110℃反应3小时，自然冷却，通入氨水(浓度为15％，用量350mL)，减压蒸馏除去水和三乙胺等低沸物，加入甲醇回流至粗产物完全溶解，自然冷却结晶过滤，干燥得到58.3g L-草铵膦铵盐，纯度95％，ee值98％，收率87.4％。
实施例6
在氮气氛围下，-10℃下，向三口烧瓶中加入甲基亚磷酸二乙酯(25g,0.18mol,0.56eq，98％纯度)的二甲苯溶液(甲基亚磷酸二乙酯占溶液总质量的60％)，用恒压滴液漏斗滴加甲基二氯化膦(21.06g,0.18mol,0.56eq，98％纯度)的二甲苯溶液(甲基二氯化膦占溶液总质量的60％％)，滴加时间为1h，滴加完毕后，搅拌1h，继续向其中滴加L-高丝氨酸内酯盐酸盐(44.04g,0.32mol,1eq)和N,N-二甲基环己胺(88.9g,0.70mol,2.2eq)的二甲苯溶液(L-高丝氨酸内酯盐酸盐、N,N-二甲基环己胺分别占溶液总质量的30％、50％)，滴加时间为2h，继续升温至120℃反应3小时，MS和HPLC检测到中间体2-1，反应完全后自然冷却至室温，旋干溶剂，往中间体中加入200mL盐酸(浓度为31％)，升温至110℃反应3小时，MS检测中间体2-1转化完全，自然冷却，通入氨水(浓度为15％，用量350mL)，减压蒸馏除去水和三乙胺等低沸物，加入甲醇回流至粗产物完全溶解，自然冷却结晶过滤，干燥得到51.96g L-草铵膦铵盐，纯度95％，ee值96％，收率77.9％。
通过比较实施例3和实施例6，提高反应温度能够缩短反应时间，但是也会导致副反应，从而影响产品收率。通过比较实施例4和实施例5发现，降低反应温度虽然会延长反应时长，但能够减少副反应，从而提升产物收率。而进一步研究发现反应温度过低(低于90℃)，会不利于产物的生成。因此，反应温度优选≥90℃且≤120℃。
对比例1
在氮气氛围下，-10℃下，向三口烧瓶中加入甲基亚磷酸二乙酯(25g,0.18mol,0.56eq，98％纯度)的二甲苯溶液(甲基亚磷酸二乙酯占溶液总质量的60％)，用恒压滴液漏斗滴加甲基二氯化膦(21.06g,0.18mol,0.56eq，98％纯度)的二甲苯溶液(甲基二氯化膦占溶液总质量的60％)，滴加时间为1h，滴加完毕后，搅拌1h，继续向其中滴加L-高丝氨酸内酯盐酸盐(44.04g,0.32mol,1eq)和碳酸钠(74.2g,0.70mol,2.2eq)的二甲苯悬浊液(L-高丝氨酸内酯盐酸盐、碳酸钠分别占悬浊液总质量的30％、30％)，滴加时间为2h，继续升温至120℃反应3小时，MS和HPLC检测到中间体2-1，反应完全后自然冷却至室温，旋干溶剂，往中间体中加入200mL盐酸(浓度为31％)，升温至110℃反应3小时，MS检测中间体2-1转化完全，自然冷却，通入氨水(浓度为15％，用量350mL)，减压蒸馏除去水和低沸点有机物，加入甲醇回流至粗产物完全溶解，自然冷却结晶过滤，干燥得到39.92g L-草铵膦铵盐，纯度96％，ee值97％，收率60.48％。
对比例2
在氮气氛围下，-10℃下，向三口烧瓶中加入甲基二氯化膦(42.35g,0.35mol,1.1eq，98％纯度)的二甲苯溶液(甲基二氯化膦占溶液总质量的60％)，滴加时间为1h，滴加完毕后，搅拌1h，继续向其中滴加L-高丝氨酸内酯盐酸盐(44.04g,0.32mol,1eq)和三乙胺(71.1g,0.70mol,2.2eq)的二甲苯溶液(L-高丝氨酸内酯盐酸盐、三乙胺分别占溶液总质量的30％、50％)，滴加时间为2h，继续升温至100℃反应3小时未检测到中间体2-1。
上述实施例只是为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围，凡根据本发明精神实质所作的等效变化或者修饰，都应该涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (13)
1.一种L-草铵膦的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括使甲基亚磷酸二酯与甲基二氯化膦在第一温度下反应，然后向反应体系中加入L-高丝氨酸内酯盐酸盐和第一碱在第二温度下反应得到中间体，然后再使所述中间体水解得到L-草铵膦，所述第一温度小于所述第二温度，所述甲基亚磷酸二酯的结构式为其中R1选自碳原子数为1～12的烃基。
2.根据权利要求1所述的L-草铵膦的合成方法，其特征在于，所述中间体的结构式为其中R1与所述甲基亚磷酸二酯结构式中的R1相同。
3.根据权利要求1所述的L-草铵膦的合成方法，其特征在于，所述水解包括使所述中间体与酸在第三温度下反应。
4.根据权利要求3所述的L-草铵膦的合成方法，其特征在于，所述酸包括盐酸；和/或，所述第三温度为50～140℃。
5.根据权利要求1所述的L-草铵膦的合成方法，其特征在于，所述L-高丝氨酸内酯盐酸盐、所述甲基亚磷酸二酯、所述甲基二氯化膦的投料摩尔比为1：(0.5～0.65)：(0.5～0.65)。
6.根据权利要求1所述的L-草铵膦的合成方法，其特征在于，所述第一碱包括三乙胺、氨、N,N-二乙基异丙胺、二甲胺、N,N-二甲基环己胺中的一种或多种；和/或，
所述L-高丝氨酸内酯盐酸盐与所述第一碱的投料摩尔比为1：(2～3)。
7.根据权利要求1所述的L-草铵膦的合成方法，其特征在于，所述第一温度为-20～0℃；和/或，所述第二温度为80～130℃。
8.根据权利要求1所述的L-草铵膦的合成方法，其特征在于，所述甲基亚磷酸二酯包括甲基亚磷酸二甲酯、甲基亚磷酸二乙酯、甲基亚磷酸二丙酯、甲基亚磷酸二丁酯中的一种或多种；和/或，
所述合成方法还包括使醇与甲基二氯化膦在有机碱的存在下反应生成所述甲基亚磷酸二酯的步骤，所述醇的结构式为R1OH，其中R1与所述甲基亚磷酸二酯结构式中的R1相同。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的L-草铵膦的合成方法，其特征在于，所述合成方法具体包括如下步骤：
S1、惰性气体氛围下，在第一温度下向反应器中分别加入含甲基亚磷酸二酯的第一溶液、含甲基二氯化膦的第二溶液，加料完毕后搅拌；
S2、向S1的体系中滴加含L-高丝氨酸内酯盐酸盐和第一碱的第三溶液，升温至第二温度反应；
S3、待S2反应结束后旋干溶剂，加入酸，于第三温度下反应，得到所述L-草铵膦；
其中，所述第一溶液、第二溶液、第三溶液中的溶剂为惰性溶剂。
10.根据权利要求9所述的L-草铵膦的合成方法，其特征在于，所述惰性溶剂包括氯苯、均三甲苯、二甲苯、甲苯中的一种或多种。
11.一种L-草铵膦盐的合成方法，其特征在于，采用权利要求1至10中任一项所述的合成方法制得的L-草铵膦与第二碱反应生成L-草铵膦盐。
12.根据权利要求11所述的L-草铵膦盐的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括在中间体水解后，向体系中加入第二碱，减压蒸馏去除低沸物后，加入甲醇回流至产物完全溶解，自然冷却结晶过滤，干燥得到所述L-草铵膦盐。
13.根据权利要求11所述的L-草铵膦盐的合成方法，其特征在于，所述第二碱包括氨水。
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