CN117597119A - 向患有肝损伤的个体施用化合物 - Google Patents
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Abstract
本公开提供可用于预防或治疗不同个体群体中的S1P1调节的疾病的方法，所述个体群体包括那些患有肝损伤的个体群体。在一些方法中，向需要治疗的个体开出伊曲莫德的处方或施用伊曲莫德，其中剂量不针对患有轻度肝损伤、中度肝损伤或重度肝损伤的患者进行调整。
Description
本申请要求2021年7月2日提交的美国临时申请第63/218,032号的优先权，将其以其整体援引加入本文。
本文提供可用于预防或治疗不同个体群体(包括那些患有肝损伤的个体)中的S1P1调节的疾病的方法。在本文提供的一些方法中，如果需要治疗的个体未患有重度肝损伤，则向其开出伊曲莫德(etrasimod)的处方或施用伊曲莫德。
伊曲莫德是一种口服的选择性鞘氨醇-1-磷酸受体1、4、5调节剂，其正在被开发用于溃疡性结肠炎、特应性皮炎、斑秃、嗜酸细胞性食管炎和克罗恩病。
肝损伤是其中肝的正常功能降低的病症。肝损伤可以是急性的、快速发作的或慢性的。慢性肝损伤或肝硬化可由多种原因(诸如过度饮酒、肝炎、自身免疫性疾病、遗传或代谢)引起，或者也可能是特发性的。肝损害通常是不可逆转的，并且治疗包括预防进展和治疗症状。在严重的情况下，肝移植是唯一的选择。肝损伤可能不表现出明显的症状，或者可能特征在于诸如血液凝结能力降低(凝血病)和脑功能障碍(脑病)、腹腔积液、感染风险增加、性腺功能减退、肝脏大小变化、黄疸和对药物的敏感性增加的症状。
肝病可能改变药物处置和药代动力学，降低肝脏或胆汁清除率。血浆保护结合也可能受到影响，这可能潜在地影响药物的疗效和安全性。
申请人在本文中公开了在患有肝损伤的个体中在正式药代动力学研究中肝损伤与伊曲莫德的药代动力学、耐受性和安全性的相互作用。
存在安全地治疗需要伊曲莫德治疗的个体(包括患有肝损伤的个体)的需求。本公开满足了这一需求，并且还提供了相关的优点。
发明概述
本公开提供治疗患有肝损伤的患者的S1P1受体相关病症的方法，所述方法包括：向需要其的个体施用包含治疗有效量的(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药学上可接受的盐的药物剂型。
发明详述
如在本说明书中所使用，以下词语和短语通常旨在具有如下文所述的含义，除非它们所使用的上下文另有说明。
化合物1：如本文所用，“化合物1”意指(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸，包括其结晶形式。
参见PCT专利申请序列号PCT/US2009/004265，将其以其整体援引加入本文。作为非限制性实例，化合物1可作为无水的、非溶剂化的结晶形式存在，如在WO 2010/011316(将其以其整体援引加入本文)中所述。作为另一个非限制性实例，化合物1的L-精氨酸盐可作为无水的、非溶剂化的结晶形式存在，如在WO 2010/011316和WO 2011/094008(将其各自以其整体援引加入本文)中所述。作为另一个非限制性实例，化合物1的钙盐可作为结晶形式存在，如在WO 2010/011316(将其以其整体援引加入本文)中所述。化合物1在文献中被称为伊曲莫德或APD334。
化合物1或其药学上可接受的盐是口服施用的选择性合成鞘氨醇-1-磷酸(S1P)受体1、4、5调节剂。迄今为止，已发现化合物1或其药学上可接受的盐在以各种剂量治疗的大约281名成年个体中是安全的并且耐受性良好。其安全性和耐受性已在健康成年个体的1期研究中以高达5mg的单剂量和每日一次(QD)高达4mg的重复剂量进行了评价。在UC患者中的一项2期剂量范围研究中，与安慰剂相比，用2mg QD治疗12周导致具有临床意义和统计学意义的内窥镜和症状改善。在后续的开放标签延长研究中观察到持续有益的效果，持续了长达46周。化合物1的使用方法在美国专利申请公开号2018-0263958、PCT公开号WO2021/102357、PCT公开号WO 2021/067506和PCT专利申请号PCT/US2021/012367中公开，将其在此以其整体援引加入本文。
施用：如本文所用，“施用”意指提供化合物或其他疗法、补救或治疗，使得个体内化化合物。
开处方：如本文所用，“开处方”意指命令、授权或推荐使用药物或其他疗法、补救或治疗。在一些实施方案中，卫生保健从业者可以向个体口头建议、推荐或授权使用化合物、剂量方案或其他治疗。在这种情况下，卫生保健从业者可以提供或可以不提供化合物、剂量方案或治疗的处方。此外，卫生保健从业者可以提供或可以不提供推荐的化合物或治疗。例如，卫生保健从业者可以告知个体在哪里获得化合物而不提供化合物。在一些实施方案中，卫生保健从业者可以向个体提供化合物、剂量方案或治疗的处方。例如，卫生保健从业者可以给个体开具书面或口头处方。处方可以书写在纸上或电子媒介(诸如计算机文件)上，例如，在手持计算机设备上。例如，卫生保健从业者可以将一张纸或电子媒介转换成化合物、剂量方案或治疗的处方。此外，处方可以打电话(口头)、传真(书面)或通过互联网以电子方式提交给药房或配药房。在一些实施方案中，可以向个体给予化合物或治疗的样品。如本文所用，给予化合物的样品构成化合物的隐含处方。世界各地的不同卫生保健系统使用不同的方法来对化合物或治疗开处方和/或施用化合物或治疗，并且本公开涵盖这些方法。
处方可以包括例如个体的姓名和/或诸如出生日期的身份信息。此外，例如，处方可以包括：药物名称、药物强度、剂量、施用频率、施用途径、要分配的数量或量、再填充的数量、医师姓名、医师签名等。此外，例如，处方可以包括DEA编号和/或州编号。
卫生保健从业者可以包括例如医师、护士、执业护士或其他相关的卫生保健专业人员，他们可以开出化合物(药物)的处方或施用化合物(药物)来治疗本文所述的病症。此外，卫生保健从业者可包括可以推荐化合物或药物、开出化合物或药物的处方、施用化合物或药物或阻止个体接受化合物或药物的任何人，包括例如保险提供者。
预防(PREVENT、PREVENTING或PREVENTION)：如本文所用，术语“预防(prevent、preventing或prevention)”，诸如预防特定病症或与特定病症相关的一种或多种症状的发生或发作，且不一定意味着完全预防所述病症。例如，术语“预防”意指在预防或防预的基础上向可能最终表现出疾病或病症的至少一种症状但尚未表现出所述症状的个体施用疗法。可以根据已知与疾病随后发生相关的风险因素来鉴定此类个体。作为另外的选择，可以在没有事先鉴定风险因素的情况下施用预防疗法来作为预防措施。延迟至少一种症状的发作也可以被视为预防或防预。
治疗(TREAT、TREATING或TREATMENT)：如本文所用，术语“治疗(treat、treating或treatment)”意指向已经表现出疾病或病症的至少一种症状或先前已经表现出疾病或病症的至少一种症状的个体施用疗法。例如，“治疗”可以包括减轻、消除或改善疾病或病症的症状，预防另外的症状，改善症状的潜在代谢原因，抑制疾病或病症(例如，阻止疾病或病症的发展)，缓解疾病或病症，导致疾病或病症消退，缓解由疾病或病症引起的病况，或停止疾病或病症的症状。例如，与病症相关的术语“治疗”意指与该特定病症相关的一种或多种症状的严重程度的降低。因此，治疗病症并不一定意味着与病症相关的所有症状的严重程度的降低，也不一定意味着与病症相关的一种或多种症状的严重程度的完全降低。
耐受：如本文所用，如果向个体施用某一剂量的化合物不会导致不可接受的不良事件或不可接受的不良事件的组合，则称所述个体“耐受”所述剂量的化合物。本领域技术人员会理解，耐受性是一种主观测量，并且对一个个体是可耐受的情形对不同的个体可能不可耐受。例如，一个个体可能无法耐受头痛，然而第二个体可能发现头痛是可耐受的，但无法耐受呕吐，然而对于第三个体来说，单独的头痛或单独呕吐都是可耐受的，但该个体无法耐受头痛和呕吐的组合，即使头痛和呕吐各自的严重程度都低于单独经历时。
不耐受：如本文所用，“不耐受”意指导致药物的剂量减少或停药的显著毒性和/或耐受性问题。在本文中“不耐受”可替换为“无法耐受”。
不良事件：如本文所用，“不良事件”是与用化合物1或其药学上可接受的盐治疗相关的不良医疗事件。在一个实施方案中，不良事件选自：白细胞减少、便秘、腹泻、恶心、腹痛、中性粒细胞减少、呕吐、背痛和月经紊乱。在一个实施方案中，不良事件是心脏传导阻滞，例如，一度房室传导阻滞。在一个实施方案中，不良事件是急性心率降低。在一个实施方案中，不良事件是肺功能测试发现异常，诸如FEV1低于80％、FVC。在一个实施方案中，不良事件是黄斑水肿。
需要治疗和需要其：如本文所用，在提及治疗时，“需要治疗”和“需要其”可互换使用，意指护理人员(例如医师、护士、执业护士等)对个体需要治疗或将从治疗中受益作出的判断。这一判断是基于护理人员专业知识范围内的各种因素作出的，但所述专业知识包括个体由于可通过本发明的化合物治疗的疾病、病况或病症而患病或将患病的知识。因此，本发明的化合物可以以保护性或预防性的方式使用；或者本发明的化合物可以用于减轻、抑制或改善疾病、病况或病症。
个体：如本文所用，“个体”意指任何人类。在一些实施方案中，人类个体是指“个体”或“患者”。
急性心率降低：如本文所用，“急性心率降低”意指心率从正常窦性心律降低，例如，10次或更多次/分钟(bpm)，诸如小于约5bpm，例如，小于约4bpm或小于约3bpm或小于2bpm，其在药物施用后的几个小时(例如1-3小时)内是最大的，并且此后心率返回到给药前的值。
正常窦性心律：如本文所用，“正常窦性心律”意指当未经历治疗时个体的窦性心律。对正常窦性心律的评价在医师的能力范围内。正常窦性心律通常将产生60-100bpm范围内的心率。
剂量：如本文所用，“剂量”意指在一个具体时间给予个体用于治疗或预防疾病或病症的化合物1或其药学上可接受的盐的量。
治疗有效量：如本文所用，药剂、化合物、药物、组合物或组合的“治疗有效量”是施用于个体或患者(例如，人类个体和患者)时是无毒的并且可有效产生一些期望的治疗效果的量。个体的精确治疗有效量可取决于，例如，个体大小和健康状况、病况的性质和程度、选择施用的治疗剂或治疗剂的组合，以及本领域技术人员已知的其他变量。对于给定情况的有效量由常规实验确定，并且在临床医生的判断范围内。在一些实施方案中，所述治疗有效量是标准剂量。
药物组合物：如本文所用，“药物组合物”意指包含至少一种活性成分(诸如化合物1，包括但不限于化合物1的盐)的组合物，由此所述组合物可适于研究特定的有效结果。本领域普通技术人员会了解并理解适于基于本领域技术人员的需要来确定活性成分是否具有期望的有效结果的技术。
肝损伤：肝损伤可以通过数种方法进行测量。例如，可以基于Child-Pugh(CP)评分来测量肝损伤。轻度肝损伤被定义为CP评分为5-6。中度肝损伤被定义为CP评分为7-9。重度肝损伤被定义为CP评分为10-14。Child-Pugh评分是本领域技术人员已知的，并且是基于肝损伤的五种临床量度(包括总胆红素、血清白蛋白、PT INR、腹水和肝性脑病的水平)的评分。给每个量度提供1、2或3的等级，并且五个等级的总和就是Child-Pugh评分。
根据本发明的化合物可以任选地作为药学上可接受的盐存在，所述药学上可接受的盐包括由药学上可接受的无毒酸(包括无机酸和有机酸)制备的药学上可接受的酸加成盐。代表性的酸包括但不限于乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙烯磺酸、二氯乙酸、甲酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、马尿酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、草酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、草酸、对甲苯磺酸等，诸如由Berge等人,Journal of Pharmaceutical Sciences,66:1-19(1977)(将其以其整体援引加入本文)列出的那些药学上可接受的盐。
酸加成盐可以作为化合物合成的直接产物获得。作为另外的选择，可以将游离碱溶解在含有适当酸的合适溶剂中，并通过蒸发溶剂来分离盐或以其他方式分离盐和溶剂。本发明的化合物可以使用本领域技术人员已知的方法与标准低分子量溶剂形成溶剂合物。
应当理解，当在提及化合物1时，当使用短语“药学上可接受的盐、溶剂合物和水合物”或短语“药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物”时，其包括化合物1的药学上可接受的溶剂合物和/或水合物、化合物1的药学上可接受的盐、以及化合物1的药学上可接受的盐的药学上可接受的溶剂合物和/或水合物。还应当理解，当在提及化合物1是盐时，当使用短语“药学上可接受的溶剂合物和水合物”或短语“药学上可接受的溶剂合物或水合物”时，其包括此类盐的药学上可接受的溶剂合物和/或水合物。
对于本领域技术人员而言明显的是，本文所述的剂型可以包含化合物1或其药学上可接受的盐或者其溶剂合物或水合物作为活性组分。此外，化合物1及其盐的各种水合物和溶剂合物会在药物组合物的制备中用作中间体。除了本文提到的那些操作之外，用于制备和鉴定合适的水合物和溶剂合物的典型操作是本领域技术人员熟知的；参见例如K.J.Guillory,“Generation of Polymorphs,Hydrates,Solvates,and AmorphousSolids,”的第202-209页，于Polymorphismin Pharmaceutical Solids,编辑HarryG.Britain,第95卷,Marcel Dekker,Inc.,New York,1999。因此，本公开的一个方面涉及开出化合物1和/或其药学上可接受的盐的水合物和溶剂合物的处方和/或施用化合物1和/或其药学上可接受的盐的水合物和溶剂合物的方法，所述水合物和溶剂合物可以通过本领域已知的方法(诸如热重分析(TGA)、TGA-质谱、TGA-红外光谱、粉末X射线衍射(XRPD)、卡尔·费休滴定法(Karl Fisher titration)、高分辨率X射线衍射等)来分离和表征。有数个商业实体提供用于在常规基础上鉴定溶剂合物和水合物的快速且有效的服务。提供这些服务的示例性公司包括Wilmington PharmaTech(Wilmington,DE)、Avantium Technologies(Amsterdam)和Aptuit(Greenwich,CT)。
当在本文公开的方法中使用整数时，可以在整数之前插入术语“约”。
在本说明书全文中，除非上下文另有要求，否则词语“包含/包括(comprise)”或变型诸如“包含/包括(comprises)”或“包含/包括(comprising)”将被理解为暗示包括所陈述的步骤或要素或整数、或者步骤或要素或整数组，而不排除任何其他步骤或要素或整数、或者要素或整数组。
在本说明书全文中，除非另有特别说明或上下文另有要求，否则对单个步骤、物质组分、步骤组或物质组分组的提及应被视为涵盖一个和复数个(即，一个或多个)那些步骤、物质组分、步骤组或物质组分组。
除非另有特别说明，否则本文所述的每个实施方案将在必要的修改后适用于每个和每一个其他实施方案。
本领域技术人员会理解，本文所述的发明易受除具体描述的那些之外的变化和修改的影响。应当理解，本发明包括所有此类变化和修改。本发明还包括本说明书中单独或共同提及或说明的所有步骤、特征、组合物和化合物，以及所述步骤或特征中的任何和所有组合或任何两个或更多个，除非另有特别说明。
本发明的范围不受本文所述的具体实施方案的限制，这些具体实施方案旨在仅用于举例说明的目的。如本文所述，功能上等效的产品、组合物和方法显然在本发明的范围内。
应当理解，为了清楚起见，在单独实施方案的上下文中描述的本发明的某些特征也可以在单个实施方案中以组合提供。相反，为了简洁起见，在单个实施方案的上下文中描述的本发明的各种特征也可以单独提供或以任何合适的子组合提供。例如，记载开出化合物1或其药学上可接受的盐的处方和/或施用化合物1或其药学上可接受的盐的方法可以被分成两种方法；一种方法记载开出化合物1或其药学上可接受的盐的处方，而另一种方法记载施用化合物1或其药学上可接受的盐。此外，例如，记载开出化合物1或其药学上可接受的盐的处方的方法和记载施用化合物1或其药学上可接受的盐的本发明的单独方法可以组合成记载开出化合物1或其药学上可接受的盐的处方和/或施用化合物1或其药学上可接受的盐的单一方法。
在一些实施方案中，向个体施用相当于约0.5至约5.0mg化合物1的量。在一些实施方案中，向个体施用相当于2mg化合物1的量。在一些实施方案中，向个体施用相当于2.25mg化合物1的量。在一些实施方案中，向个体施用相当于2.5mg化合物1的量。在一些实施方案中，向个体施用相当于2.75mg化合物1的量。在一些实施方案中，向个体施用相当于3mg化合物1的量。在一些实施方案中，向个体施用相当于1mg化合物1的量。
在一些实施方案中，向个体施用化合物1或其药学上可接受的盐至少一个月，诸如一个月、两个月、三个月、四个月等。在一些实施方案中，向个体施用化合物1或其药学上可接受的盐持续至少一周，诸如一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周、十三周、十四周、十五周、十六周等。在一些实施方案中，第二时间段是无限期的，例如长期施用(chronic administration)。
在一些实施方案中，向个体施用相当于2mg化合物1的量，持续第一时间段，并且随后施用相当于3mg化合物1的量，持续第二时间段。在一些实施方案中，所述第一时间段是至少一个月，诸如一个月、两个月、三个月、四个月等。在一些实施方案中，所述第一时间段是至少一周，诸如一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周、十三周、十四周、十五周、十六周等。在一些实施方案中，所述第二时间段是至少一个月，诸如一个月、两个月、三个月、四个月等。在一些实施方案中，所述第二时间段是至少一周，诸如一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周、十三周、十四周、十五周、十六周等。在一些实施方案中，所述第二时间段是无限期的，例如长期施用。在一些实施方案中，在第一时间段期间不调整第一时间段的剂量。在一些实施方案中，在第二时间段期间不调整第二时间段的剂量。
在一些实施方案中，向个体施用相当于3mg化合物1的量，持续第一时间段，并且随后施用相当于2mg化合物1的量，持续第二时间段。在一些实施方案中，所述第一时间段是至少一个月，诸如一个月、两个月、三个月、四个月等。在一些实施方案中，所述第一时间段是至少一周，诸如一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周、十三周、十四周、十五周、十六周等。在一些实施方案中，所述第二时间段是至少一个月，诸如一个月、两个月、三个月、四个月等。在一些实施方案中，所述第二时间段是至少一周，诸如一周、两周、三周、四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周、十二周、十三周、十四周、十五周、十六周等。在一些实施方案中，所述第二时间段是无限期的，例如长期施用。在一些实施方案中，在第一时间段期间不调整第一时间段的剂量。在一些实施方案中，在第二时间段期间不调整第二时间段的剂量。
在一些实施方案中，在不进行滴定的情况下施用标准剂量。在一些实施方案中，在不进行滴定的情况下施用标准剂量；并且个体没有经历严重的相关不良事件。在一些实施方案中，在不需要滴定的情况下施用标准剂量，以避免用其他S1P受体调节剂看到的首剂效应。
在一些实施方案中，所述剂型是在禁食的条件下施用的。在一些实施方案中，所述剂型是在进食的条件下施用的。
在一些实施方案中，所述方法是非性别特异性的。
在一些实施方案中，将化合物1或其药学上可接受的盐与第二治疗剂或疗法组合施用，其中所述第二治疗剂或疗法选自IL-1β抑制剂、IL-5抑制剂、IL-9抑制剂、IL-13抑制剂、IL-17抑制剂、IL-25抑制剂、TNFα抑制剂、嗜酸性粒细胞趋化因子(eotaxin)3抑制剂、IgE抑制剂、前列腺素D2抑制剂、免疫抑制剂、糖皮质激素、质子泵抑制剂、NSAID、过敏原去除和饮食管理。
在一些实施方案中，在至少一种治疗剂或疗法之前，施用化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述治疗剂或疗法选自IL-1β抑制剂、IL-5抑制剂、IL-9抑制剂、IL-13抑制剂、IL-17抑制剂、IL-25抑制剂、TNFα抑制剂、嗜酸性粒细胞趋化因子3抑制剂、IgE抑制剂、前列腺素D2抑制剂、免疫抑制剂、糖皮质激素、质子泵抑制剂、NSAID、过敏原去除和饮食管理。
在一些实施方案中，个体正在接受或曾经接受过IL-1β抑制剂治疗。在一些实施方案中，所述IL-1β抑制剂是阿那白滞素、利纳西普或卡那单抗。
在一些实施方案中，个体正在接受或曾经接受过IL-5抑制剂治疗。在一些实施方案中，所述IL-5抑制剂是贝那利珠单抗(benralizumab)、美泊利单抗(mepolizumab)或瑞利珠单抗(reslizumab)。
在一些实施方案中，个体正在接受IL-9抑制剂治疗。
在一些实施方案中，个体正在接受或曾经接受过IL-13抑制剂治疗。在一些实施方案中，所述IL-13抑制剂是来瑞组单抗(lebrikizumab)、RPC4046或曲罗芦单抗(tralokinumab)。
在一些实施方案中，个体正在接受或曾经接受过IL-17抑制剂治疗。在一些实施方案中，所述IL-17抑制剂是依奇珠单抗(ixekizumab)或布罗达单抗(brodalumab)。
在一些实施方案中，个体正在接受或曾经接受过IL-25抑制剂治疗。
在一些实施方案中，个体正在接受或曾经接受过TNFα抑制剂治疗。在一些实施方案中，所述TNFα抑制剂是(戈利木单抗)、/>(英夫利昔单抗)、/>(阿达木单抗)或/>(培塞利珠单抗)。
在一些实施方案中，个体正在接受或曾经接受过嗜酸性粒细胞趋化因子3抑制剂治疗。
在一些实施方案中，个体正在接受或曾经接受过IgE抑制剂治疗。在一些实施方案中，所述IgE抑制剂是奥马珠单抗。
在一些实施方案中，个体正在接受或曾经接受过前列腺素D2抑制剂治疗。
在一些实施方案中，个体正在接受或曾经接受过免疫抑制剂治疗。在一些实施方案中，所述免疫抑制剂是(硫唑嘌呤)、/>(硫唑嘌呤)、/>(环孢素)、/>(环孢素)或/>(环孢素)。免疫抑制剂还可以被称为免疫抑制药或免疫抑制性药剂。
在一些实施方案中，个体正在接受或曾经接受过质子泵抑制剂治疗。在一些实施方案中，所述质子泵抑制剂是奥美拉唑、泮托拉唑、埃索美拉唑或右兰索拉唑。
在一些实施方案中，个体正在接受或曾经接受过糖皮质激素治疗。在一些实施方案中，所述糖皮质激素是(布地奈德)；/>(泼尼松)、/>(甲泼尼龙)或氢化可的松。糖皮质激素也可以被称为糖皮质激素或皮质类固醇。
在一些实施方案中，个体正在接受或曾经接受过NSAID治疗。在一些实施方案中，所述NSAID是阿司匹林、塞来昔布、双氯芬酸、二氟尼柳、依托度酸、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、酮咯酸、萘丁美酮、萘普生、奥沙普嗪、吡罗昔康、双水杨酯、舒林酸或托美汀。
在一些实施方案中，个体对常规疗法的反应不足、已经失去对常规疗法的反应或曾经对常规疗法不耐受。在一些实施方案中，个体对常规治疗的反应不足。在一些实施方案中，个体已经失去对常规疗法的反应。在一些实施方案中，个体曾经对常规疗法不耐受。在一些实施方案中，常规疗法选自：IL-1β抑制剂、IL-5抑制剂、IL-9抑制剂、IL-13抑制剂、IL-17抑制剂、IL-25抑制剂、TNFα抑制剂、嗜酸性粒细胞趋化因子3抑制剂、IgE抑制剂、前列腺素D2抑制剂、免疫抑制剂、糖皮质激素、质子泵抑制剂、NSAID、过敏原去除和饮食管理。在一些实施方案中，先前的常规疗法被称为先前治疗。
在一些实施方案中，个体对至少一种治疗剂或疗法的反应不足、失去了对至少一种治疗剂或疗法的反应或对至少一种治疗剂或疗法不耐受。在一些实施方案中，个体已经展示对至少一种治疗剂或疗法的反应不足、失去了对至少一种治疗剂或疗法的反应或对至少一种治疗剂或疗法不耐受。在一些实施方案中，在之前的3个月期间内，个体已经展示对至少一种治疗剂或疗法的反应不足、失去了对至少一种治疗剂或疗法的反应或对至少一种治疗剂或疗法不耐受。在一些实施方案中，在之前的6个月期间内，个体已经展示对至少一种治疗剂或疗法的反应不足、失去了对至少一种治疗剂或疗法的反应或对至少一种治疗剂或疗法不耐受。在一些实施方案中，在之前的9个月期间内，个体已经展示对至少一种治疗剂或疗法的反应不足、失去了对至少一种治疗剂或疗法的反应或对至少一种治疗剂或疗法不耐受。在一些实施方案中，在之前的1年期间内，个体已经展示对至少一种治疗剂或疗法的反应不足、失去了对至少一种治疗剂或疗法的反应或对至少一种治疗剂或疗法的反应不耐受。在一些实施方案中，在之前的2年期间内，个体已经展示对至少一种治疗剂或疗法的反应不足、失去了对至少一种治疗剂或疗法的反应或对至少一种治疗剂或疗法的反应不耐受。在一些实施方案中，在之前的3年期间内，个体已经展示对至少一种治疗剂或疗法的反应不足、失去了对至少一种治疗剂或疗法的反应或对至少一种治疗剂或疗法的反应不耐受。在一些实施方案中，在之前的4年期间内，个体已经展示对至少一种治疗剂或疗法的反应不足、失去了对至少一种治疗剂或疗法的反应或对至少一种治疗剂或疗法的反应不耐受。在一些实施方案中，在之前的5年期间内，个体已经展示对至少一种治疗剂或疗法的反应不足、失去了对至少一种治疗剂或疗法的反应或对至少一种治疗剂或疗法的反应不耐受。
在一些实施方案中，在治疗之前，个体会被施用质子泵抑制剂疗法。在一些实施方案中，在治疗之前，个体对质子泵抑制剂疗法的反应不足、失去了对质子泵抑制剂疗法的反应或对质子泵抑制剂疗法不耐受。在一些实施方案中，个体会已接受稳定剂量的质子泵抑制剂疗法持续至少两个月。
在一些实施方案中，在治疗之前，个体将不具有严重的狭窄。
在一些实施方案中，所述方法还包括在施用化合物1或其药学上可接受的盐期间监测不良事件，以及任选地中断或终止施用化合物1或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，治疗还包括在施用期间监测心率、在施用期间监测肺功能或在施用期间监测肝功能。
在一些实施方案中，治疗还包括在施用期间监测心率。
在一些实施方案中，治疗还包括在施用期间监测肺功能。
在一些实施方案中，治疗还包括在施用期间监测肝功能。
在一些实施方案中，所述方法降低了由本文所述病症的治疗引起的不良事件的发生率和严重程度。
在一些实施方案中，所述不良事件是严重的不良事件。
在一些实施方案中，所述严重的不良事件选自白细胞减少、便秘、腹泻、恶心、腹痛、中性粒细胞减少、呕吐、背痛和月经紊乱。
在一些实施方案中，所述方法没有导致严重的不良事件。
在一些实施方案中，施用标准剂量而基本上不引起个体的急性心率降低或心脏传导阻滞。
在一些实施方案中，施用化合物1或其药学上可接受的盐而不引起心率降低超过6bpm。
在一些实施方案中，施用化合物1或其药学上可接受的盐而没有如用其他S1P受体调节剂所见的对心率的首剂效应。在一些实施方案中，施用化合物1或其药学上可接受的盐而没有如用其他S1P受体调节剂所见的对AV传导的首剂效应。
在一些实施方案中，治疗个体的S1P1受体相关病症的方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肝损伤水平：无肝损伤、轻度肝损伤、中度肝损伤和重度肝损伤。在一些实施方案中，个体已被诊断为患有轻度肝损伤。在一些实施方案中，个体已被诊断为患有中度肝损伤。在一些实施方案中，个体已被诊断为患有重度肝损伤。
在一些实施方案中，治疗个体的S1P1受体相关病症的方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述个体先前已被确定为具有选自以下的肝损伤水平：无肝损伤、轻度肝损伤、中度肝损伤和重度肝损伤。在一些实施方案中，个体已被诊断为患有轻度肝损伤。在一些实施方案中，个体已被诊断为患有中度肝损伤。在一些实施方案中，个体已被诊断为患有重度肝损伤。在一些实施方案中，所述S1P1受体相关病症选自：溃疡性结肠炎、特应性皮炎、斑秃、嗜酸细胞性食管炎和克罗恩病。根据某些实施方案，患者接受起始剂量的化合物1或其药物盐，但不调整剂量。根据某些实施方案，与未患有肝损伤的患者相比，患有肝损伤的个体不需要调整剂量。
在一些实施方案中，治疗个体的S1P1受体相关病症的方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1或其药学上可接受的盐，其中所述个体先前已被确定具有5-14范围内的Child-Pugh评分。在一些实施方案中，已经确定个体的Child-Pugh评分为5-6。在一些实施方案中，已经确定个体的Child-Pugh评分为7-9。在一些实施方案中，已经确定个体的Child-Pugh评分为10-14。在一些实施方案中，已经确定个体的Child-Pugh评分为14或更高。在一些实施方案中，所述S1P1受体相关病症选自：溃疡性结肠炎、特应性皮炎、斑秃、嗜酸细胞性食管炎和克罗恩病。根据某些实施方案，患者接受起始剂量的化合物1或其药物盐，但不调整剂量。根据某些实施方案，与未患有肝损伤的患者相比，患有肝损伤的个体不需要调整剂量。
实施例
一项研究评价了肝损伤对伊曲莫德的PK、安全性和耐受性的影响。
开放标签的平行组研究包括36名患有肝损伤(基于筛查时的Child-Pugh评分(轻度＝5-6[n＝8]，中度＝7-9[n＝8]，重度＝10-14[n＝6]))的患者(年龄为18-80岁；体重指数≥18)、以及肝功能正常的人口统计学匹配的对照患者(总共n＝14)。第一例重度肝损伤患者是在≥2例轻度肝损伤患者和≥2例中度肝损伤患者被招募并在给药后随访≥48小时之后入组的，以确保没有观察到显著的安全性信号。在第1天，患者在禁食≥10小时之后接受单次口服剂量的伊曲莫德2mg。在21天内收集PK和安全性数据。通过不良事件监测、生命体征、身体和神经检查、12导联心电图(ECG)和临床实验室评价来评估安全性。参见图1。分别针对总伊曲莫德(结合和未结合)和未结合伊曲莫德通过液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)从0.25至100.0ng/mL和0.1至120.4ng/mL之间的基质匹配校准曲线确定伊曲莫德的血浆浓度。分析物LC-MS/MS定量试剂包括ACE C18柱、20-mM乙酸铵/乙腈流动相、Shimadzu LC泵和自动进样器，以及在阴性多重反应监测中具有电喷雾探针的Sciex API6500+MS。通过以223,000g超速离心4小时来收集血浆无蛋白上清液。仅在给药后四小时测量未结合伊曲莫德的浓度，并且假设结果适用于其他PK收集时间。对于蛋白质沉淀，将乙腈应用于血浆:上清液的1:1混合基质。阳性对照为华法林。血浆浓度和PK参数使用描述性统计按照肝功能进行总结。未结合伊曲莫德PK参数是基于通过未结合百分比调整的总伊曲莫德PK参数。以图表的形式呈现平均血浆浓度-时间曲线。将Phoenix WinNonlin(CertaraUSA,Inc.)用于PK分析。
招募36名患者并给药；35名患者完成了研究。伊曲莫德平均血浆浓度-时间曲线在正常肝功能组和轻度肝损伤组之间重叠，并且在中度肝损伤组和重度肝损伤组中略高。在所有组中，伊曲莫德吸收的中值tmax在4至8小时的范围内。参见图2-4。当与其各自人口统计学匹配的正常对照组相比时，对于所有肝损伤组，单剂量伊曲莫德峰值暴露量(Cmax)是相当的，然而在轻度肝损伤组、中度肝损伤组和重度肝损伤组中，伊曲莫德总暴露量(AUC)测量值逐渐升高(由12.9％升高至57.3％)。在轻度肝损伤组、中度肝损伤组和重度肝损伤组中，未结合伊曲莫德Cmax值逐渐降低(降低至多42.0％)，然而与其各自人口统计学匹配的正常对照组相比，所有肝损伤组的未结合伊曲莫德AUC值通常是相当的。参见图5。伊曲莫德t1/2仅随肝功能下降而适度增加，其中人口统计学匹配的正常对照组的平均值在43.9至59.5小时的范围内，而在轻度肝损伤组、中度肝损伤组和重度肝损伤组中分别为55.7、69.7和76.5小时。单次口服剂量的伊曲莫德耐受性良好。当向肝功能正常的患者或患有轻度肝损伤、中度肝损伤或重度肝损伤的患者施用伊曲莫德时，没有临床显著的安全性发现。
单次口服剂量的伊曲莫德2mg耐受性良好，在患有轻度肝损伤、中度肝损伤或重度肝损伤的患者中观察到相对较小的伊曲莫德暴露量变化。这些结果表明，在患有肝损伤的患者中，可能不需要调整伊曲莫德剂量。
Claims (17)
1.用于在治疗个体的S1P1受体相关病症的方法中使用的化合物，所述方法包括向所述个体施用所述化合物，其中所述个体先前已经被确定为具有选自以下的肝损伤水平：无肝损伤、轻度肝损伤、中度肝损伤和重度肝损伤；其中所述化合物是(R)-2-(7-(4-环戊基-3-(三氟甲基)苄氧基)-1,2,3,4-四氢环戊二烯并[b]吲哚-3-基)乙酸(化合物1)或其药学上可接受的盐。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述个体已被认为具有选自以下的肝功能水平：轻度肝损伤、中度肝损伤和重度肝损伤。
3.如权利要求2所述的化合物，其中所述个体已被认为具有选自以下的肝功能水平：中度肝损伤和重度肝损伤。
4.如权利要求3所述的化合物，其中所述个体已被认为患有重度肝损伤。
5.如权利要求3所述的化合物，其中所述个体已被认为患有中度肝损伤。
6.如权利要求3所述的化合物，其中所述个体已被认为患有轻度肝损伤。
7.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中以相当于2mg至3mg化合物1的量施用所述化合物1或其药学上等效的盐。
8.如权利要求7所述的化合物，其中以相当于2mg化合物1的量施用所述化合物1或其药学上等效的盐。
9.如权利要求7所述的化合物，其中以相当于3mg化合物1的量施用所述化合物1或其药学上等效的盐。
10.如前述权利要求中任一项所述的化合物，其中所述S1P1受体相关病症选自：溃疡性结肠炎、特应性皮炎、斑秃、嗜酸细胞性食管炎和克罗恩病。
11.治疗患有轻度肝损伤、中度肝损伤或重度肝损伤的患者的S1P1受体相关病症的方法，所述方法包括：
向所述患有轻度肝损伤、中度肝损伤或重度肝损伤的患者施用口服剂型，所述口服剂型包含相当于1mg至5mg化合物1的化合物1或其盐的剂量，其中所述剂量不针对所述患有轻度肝损伤、中度肝损伤或重度肝损伤的患者进行调整。
12.如权利要求11所述的方法，其中所述患者患有轻度肝损伤。
13.如权利要求11所述的方法，其中所述患者患有中度肝损伤。
14.如权利要求11所述的方法，其中所述患者患有重度肝损伤。
15.如权利要求11-14中任一项所述的方法，其中所述剂量包含相当于2mg化合物1的量。
16.如权利要求11-14中任一项所述的方法，其中所述剂量包含相当于3mg化合物1的量。
17.如权利要求11-16中任一项所述的化合物，其中所述S1P1受体相关病症选自：溃疡性结肠炎、特应性皮炎、斑秃、嗜酸细胞性食管炎和克罗恩病。
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