CN117567343A - 安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法 - Google Patents
安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117567343A CN117567343A CN202311576718.0A CN202311576718A CN117567343A CN 117567343 A CN117567343 A CN 117567343A CN 202311576718 A CN202311576718 A CN 202311576718A CN 117567343 A CN117567343 A CN 117567343A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- baratinib
- hydrazine hydrate
- reaction
- key intermediate
- safely
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 27
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 claims abstract description 42
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 41
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 36
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N cyclohexanone Chemical compound O=C1CCCCC1 JHIVVAPYMSGYDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N isophorone Chemical compound CC1=CC(=O)CC(C)(C)C1 HJOVHMDZYOCNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000010791 quenching Methods 0.000 claims abstract description 6
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- SPHVDRKJLPZRDF-UHFFFAOYSA-N 2-(1-ethylsulfonyl-3-hydrazinylazetidin-3-yl)acetonitrile Chemical compound CCS(N(C1)CC1(CC#N)NN)(=O)=O SPHVDRKJLPZRDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HQUIOHSYUKWGOM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-ethylsulfonylazetidin-3-ylidene)acetonitrile Chemical compound CCS(=O)(=O)N1CC(=CC#N)C1 HQUIOHSYUKWGOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006838 isophorone group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 11
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 5
- 239000002994 raw material Substances 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 4
- 230000006837 decompression Effects 0.000 abstract description 3
- 238000011031 large-scale manufacturing process Methods 0.000 abstract description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 8
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 6
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 5
- BFMKBYZEJOQYIM-UCGGBYDDSA-N tert-butyl (2s,4s)-4-diphenylphosphanyl-2-(diphenylphosphanylmethyl)pyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound C([C@@H]1C[C@@H](CN1C(=O)OC(C)(C)C)P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BFMKBYZEJOQYIM-UCGGBYDDSA-N 0.000 description 5
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 4
- 208000004631 alopecia areata Diseases 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 4
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 2
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N baricitinib Chemical compound C1N(S(=O)(=O)CC)CC1(CC#N)N1N=CC(C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)=C1 XUZMWHLSFXCVMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 2
- 238000009413 insulation Methods 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 2
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 2
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 2
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000006845 Michael addition reaction Methods 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 125000004567 azetidin-3-yl group Chemical group N1CC(C1)* 0.000 description 1
- 229950000971 baricitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 125000005448 ethoxyethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- -1 ethylsulfenyl Chemical group 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000004880 explosion Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 238000007867 post-reaction treatment Methods 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 1
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical class O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
本发明属于化学医药技术领域，具体涉及一种安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法。本发明所述的安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的合成方法，将水合肼溶液加入EAYA的乙腈溶液体系，控温反应监控至EAYA反应完全后，加入酮类试剂将残留的水合肼淬灭，衍生后的反应液直接进行下一步巴瑞替尼的合成；本发明采用加入异佛尔酮或环己酮淬灭除去过量水合肼的方式，只需要原料反应完全后加入酮类试剂，不需要分离目标中间体，极大提高了产品的收率和纯度；避免了危险的减压浓缩操作及繁杂的萃取操作，生产简单，生产成本低，适合大规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于化学医药技术领域，具体涉及一种安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法。
背景技术
巴瑞替尼又称巴利替尼(Baricitinib)，分子式：C16H17N7O2S，：371.417，CAS：1187594-09-7，化学名为1-(乙基磺酰基)-3-[4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基]-3-氮杂环丁烷乙腈，英文名称为2-[1-(Ethylsulfonyl)-3-[4-(7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1H-pyrazol-1-yl]azetidin-3-yl]acetonit rile，是由礼来公司(EliLilly)与Incyte公司开发的口服抗炎药。2017年2月，巴瑞替尼(商品名：Olumiant)获欧盟批准上市，这是欧盟批准的治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)的首个JAK抑制剂药物。截止目前，FDA已批准巴瑞替尼片用于治疗类风湿性关节炎、特应性皮炎、重度斑秃等适应症。在中国，巴瑞替尼于2019年7月获批上市，适用于对一种或多种改善病情抗风湿药疗效不佳或不耐受的中重度活动性类风湿关节炎成年患者。2023年3月，巴瑞替尼新适应症获得国家药监局批准，用于成人重度斑秃的系统性治疗，商品名为艾乐明，这也是国内首个且唯一获批用于系统性治疗重度斑秃的创新靶向药物。斑秃是一种常见的炎症性非瘢痕性脱发，也是全球发病率第二高的脱发症状(仅次于雄性激素性脱发)，全球大约有1.47亿患者，中国约有400万患者。
巴瑞替尼的结构式如式1所示：
近年来，国内外有大量的有关巴瑞替尼的合成方法的报道，大部分路线均涉及钯催化下的suzuki交叉偶联反应，其高昂的成本和Pd金属的残留污染风险均是不可忽视的问题，代表性的路线如Incyte公司在专利CN102026999B公开了一种制备巴瑞替尼的方法，反应流程如下所示：
该路线主要以化合物2和3为关键模块，经suzuki交叉偶联反应后接着脱除乙氧基乙基保护基后得化合物5，再与2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈发生N杂Michael加成合成得化合物6，然后脱SEM保护基后得巴瑞替尼成品。
后续国内外陆续公布了不涉及suzuki偶联的路线，他们的共同点均在于吡唑环的构建，毫无例外的都选择了采用水合肼这一廉价易得的商业化化工原料，如专利CN108586465报道了巴瑞替尼下述路线的合成：
该路线采用水合肼作为合成吡唑环的原料，虽然与专利CN102026999B公布的路线相比，成本降低且无Pd金属残留风险，但在合成化合物4时需要在氧气气氛中回流反应，反应危险性极高且容易产生N氧化杂质，而N氧化杂质的清除率极低。
原研Incyte公司的专利WO2023288197A公布了不涉及suzuki交叉偶联的巴瑞替尼的合成路线，如下所示：
该路线同样采用水合肼作为合成吡唑环的原料，虽然与专利CN108586465公布的路线相比，其不涉及高温氧气氛围下的回流反应，但在合成化合物3后处理时需要将反应液减压蒸馏至油状物后，再加入二氯甲烷和水萃取分液，收集有机相后继续减压浓缩，最终得到的化合物3以油状物的方式进行后续巴瑞替尼的合成，操作及其繁琐，且在水合肼存在条件下减压浓缩爆炸的新闻陆续报道，因此放大生产时隐患极大。并且，此专利反应后处理时存在几个无法避免的严重问题，问题1：即使水合肼有微量残留(肼的相对分子质量为32.0452，反应活性远高于化合物3)，在进行后续巴瑞替尼合成后其优先与另一化合物2发生反应生成与巴瑞替尼物理性质相似的杂质，其通过巴瑞替尼的精制极难除去；问题2：化合物3后处理萃取分液时发现，其在水相中的溶解度很高，即使通过多次二氯甲烷萃取，其化合物3的损失亦极大，虽然水合肼的成本较低，但另一组分化合物6的成本较高，这将导致该路线原本的成本优势大大降低。
因此针对现有技术的缺陷，急需一种安全高效，工艺简单，适合工业化生产，成本低的巴瑞替尼的合成方法，以满足市场需求。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，其设计合理，适合工业化生产。
本发明所述的安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，将水合肼溶液加入EAYA的乙腈溶液体系，控温反应监控至EAYA反应完全后，加入酮类试剂将残留的水合肼淬灭后反应液直接进行下一步巴瑞替尼的合成；
化学反应式如下：
化合物EAYA是2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈；
化合物EHAA是2-[1-(乙基磺酰基)-3-肼基氮杂环丁烷-3-基]乙腈。
所述酮类试剂为异佛尔酮或环己酮。
所述水合肼溶液的加入温度≤25℃。
优选的，所述水合肼溶液的含量范围为40wt％～100wt％。
进一步优选的，所述水合肼溶液为50wt％的水合肼溶液。
所述水合肼与EAYA的摩尔比为(1.2～3.0):1.0。
所述酮类试剂与残留的水合肼的摩尔比为(2.0～3.0):1.0。所述残留的水合肼的量为气相检测出的量。
所述控温反应为控制反应内温低于25℃。
合成的关键中间体EHAA继续参与反应合成巴瑞替尼，而如果不及时将残留的水合肼淬灭，APPM会优先跟水合肼发生反应，生成极难除去的杂质BPPM，具体的化学反应过程如下：
与现有技术相比，本发明有益效果如下：
(1)本发明采用加入异佛尔酮或环己酮淬灭除去过量水合肼的方式，只需要原料反应完全后加入酮类试剂，不需要分离目标中间体，极大提高了产品的收率和纯度；
(2)本发明采用加入异佛尔酮或环己酮淬灭除去过量水合肼的方式，避免了危险的减压浓缩操作及繁杂的萃取操作，生产简单，生产成本低，适合大规模化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的EHAA的HPLC图谱；
图2为本发明实施例2制备的EHAA的HPLC图谱；
图3为本发明实施例3制备的巴瑞替尼的HPLC图谱；
图4为本发明对比例1制备的巴瑞替尼杂质BPPM的HPLC图谱；
图5为本发明对比例2制备的巴瑞替尼的HPLC图谱。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步说明，但本发明的保护范围不仅限于此。
实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
实施例1
合成巴瑞替尼中间体EHAA：
N2保护条件下，在100mL三口瓶内一次加入化合物EAYA(20.0g，107.39mmol，1.0eq)，乙腈40ml，控温内温低于25℃，滴加入50wt％水合肼溶液(21.5g，214.79mmol，2.0eq)，滴加时间约为0.5h，滴毕保温反应，HPLC反应监控至EAYA消耗完全后，GC检测显示残留水合肼为85.92mmol，往其中加入异佛尔酮(23.75g，171.84mmol)，继续保温搅拌2h后制得EHAA反应液，HPLC显示纯度为93.337％。
表1实施例1的HPLC检测结果
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 面积％ | 分离度(USP) |
| 1 | 3.074 | 1166 | 0.024 | -- |
| 2 | 3.175 | 1477 | 0.031 | 0.816 |
| 3 | 3.822 | 2778 | 0.058 | 3.737 |
| 4 | 4.734 | 5413 | 0.113 | 4.543 |
| 5 | 5.095 | 205658 | 4.284 | 2.360 |
| 6 | 5.261 | 4480996 | 93.337 | 0.850 |
| 7 | 7.216 | 4536 | 0.094 | 8.422 |
| 8 | 14.627 | 71824 | 1.496 | 36.500 |
| 9 | 15.251 | 1677 | 0.035 | 4.193 |
| 10 | 15.435 | 25345 | 0.528 | 1.424 |
| 总计 | -- | 4800870 | 100 | -- |
实施例2
合成巴瑞替尼中间体EHAA：
N2保护条件下，在100mL三口瓶内一次加入化合物EAYA(20.0g，107.39mmol，1.0eq)，乙腈40ml，控温内温低于25℃，滴加入50wt％水合肼溶液(21.5g，214.79mmol，2.0eq)，滴加时间约为0.5h，滴毕保温反应，HPLC反应监控至EAYA消耗完全后，GC检测显示残留水合肼为80.55mmol，往其中加入环己酮(15.81g，161.10mmol)，继续保温搅拌2h后制得EHAA反应液，HPLC显示纯度为96.723％。
表2实施例2的HPLC检测结果
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 面积％ | 分离度(USP) |
| 1 | 3.804 | 2088 | 0.048 | -- |
| 2 | 4.524 | 2844 | 0.065 | 2.518 |
| 3 | 4.757 | 6568 | 0.151 | 0.938 |
| 4 | 4.931 | 4209355 | 96.723 | 1.229 |
| 5 | 14.634 | 57075 | 1.311 | 64.111 |
| 6 | 15.433 | 40583 | 0.933 | 5.110 |
| 7 | 17.103 | 24861 | 0.571 | 10.855 |
| 8 | 17.841 | 5145 | 0.118 | 4.834 |
| 9 | 18.418 | 3463 | 0.08 | 3.582 |
| 总计 | -- | 4351982 | 100 | -- |
实施例3
合成巴瑞替尼：
于一100ml三口瓶中依次加入上述实施例1制备EHAA的反应液，APPM的水溶液(含APPM30.04g，APPM与EAYA的摩尔量之比为1.0:1.3)，升温至77.5±2.5℃反应3h后，降温至2.5±2.5℃自然析晶，继续析晶1h后抽滤得巴瑞替尼，收率为72.0％，HPLC纯度为99.450％。
表3实施例3的HPLC检测结果
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 面积％ | 分离度(USP) |
| 1 | 9.562 | 14066 | 0.089 | -- |
| 2 | 15.192 | 2003 | 0.013 | 23.222 |
| 3 | 17.742 | 22495 | 0.142 | 13.859 |
| 4 | 18.523 | 2678 | 0.017 | 4.304 |
| 5 | 19.937 | 15713911 | 99.45 | 6.287 |
| 6 | 21.420 | 2282 | 0.014 | 6.258 |
| 7 | 22.595 | 5574 | 0.035 | 5.880 |
| 8 | 23.502 | 5482 | 0.035 | 3.841 |
| 9 | 23.651 | 19360 | 0.123 | 0.595 |
| 10 | 24.903 | 3123 | 0.020 | 5.516 |
| 11 | 26.301 | 2535 | 0.016 | 6.331 |
| 12 | 26.535 | 7377 | 0.047 | 1.194 |
| 总计 | -- | 15800886 | 100 | -- |
对比例1
合成巴瑞替尼水合肼衍生杂质BPPM：
于一100ml三口瓶中依次加入50wt％的水合肼溶液15.98g，APPM的水溶液(含APPM30.04g，APPM与水合肼的摩尔量之比为1.0:1.3)，室温反应3h后抽滤得巴瑞替尼衍生杂质BPPM，收率为80.0％，HPLC纯度为99.647％。
实验证明，水合肼与APPM的反应活性极高，室温即可充分反应。
表4对比例1的HPLC检测结果
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 面积％ | 分离度(USP) |
| 1 | 4.510 | 2430 | 0.074 | -- |
| 2 | 5.175 | 1029 | 0.031 | 3.748 |
| 3 | 6.477 | 1703 | 0.052 | 6.531 |
| 4 | 9.457 | 3276899 | 99.647 | 11.487 |
| 5 | 12.996 | 3213 | 0.098 | 12.250 |
| 6 | 20.548 | 1159 | 0.035 | 30.030 |
| 7 | 24.227 | 2068 | 0.063 | 16.394 |
| 总计 | -- | 3288500 | 100 | -- |
对比例2
采用常规后处理方法合成EHAA后进行巴瑞替尼的合成：
N2保护条件下，在100mL三口瓶内一次加入化合物EAYA(20.0g，107.39mmol，1.0eq)，乙腈40ml，控温内温低于25℃，滴加入50wt％水合肼溶液(21.5g，214.79mmol，2.0eq)，滴加时间为0.5h，滴毕保温反应，HPLC反应监控至EAYA消耗完全后，减压浓缩蒸除溶剂后，往其中加入50ml二氯甲烷和50ml纯化水，萃取分液，保留有机相，水相再依次用50ml二氯甲烷萃取两次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤后，无水硫酸钠干燥，减压浓缩得淡黄色油状物EHAA 30.50g(GC检测水合肼残留为47.66mmol)；
于一100ml三口瓶中依次加入上述制备的EHAA，APPM的水溶液(含APPM30.04g，APPM与EAYA的摩尔量之比为1.0:1.3)，升温至77.5±2.5℃反应3h后，降温至2.5±2.5℃自然析晶，继续析晶1h后抽滤得巴瑞替尼，收率为42.0％，HPLC纯度为6.216％(BRTN)，85.923％(BPPM)。说明在与APPM反应时，水合肼的反应活性远大于EHAA。
表5对比例2的HPLC检测结果
| 峰号 | 保留时间 | 面积 | 面积％ | 分离度(USP) |
| 1 | 4.089 | 5460 | 0.031 | -- |
| 2 | 4.394 | 4351 | 0.025 | 1.959 |
| 3 | 5.170 | 15964 | 0.090 | 4.731 |
| 4 | 9.587 | 15209215 | 85.923 | 13.259 |
| 5 | 10.466 | 1203358 | 6.798 | 2.216 |
| 6 | 13.352 | 9273 | 0.052 | 10.641 |
| 7 | 17.434 | 3230 | 0.018 | 17.487 |
| 8 | 18.079 | 28299 | 0.160 | 2.935 |
| 9 | 18.619 | 9977 | 0.056 | 2.856 |
| 10 | 19.255 | 4381 | 0.025 | 3.865 |
| 11 | 20.302 | 41817 | 0.236 | 6.077 |
| 12 | 20.750 | 1100297 | 6.216 | 2.498 |
| 13 | 21.359 | 43279 | 0.245 | 3.576 |
| 14 | 21.744 | 4066 | 0.023 | 2.196 |
| 15 | 22.087 | 4517 | 0.026 | 1.655 |
| 16 | 24.236 | 10118 | 0.057 | 9.802 |
| 17 | 26.159 | 3433 | 0.019 | 9.777 |
| 总计 | -- | 17701037 | 100 | -- |
Claims (8)
1.一种安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，其特征在于，将水合肼溶液加入EAYA的乙腈溶液体系，控温反应监控至EAYA反应完全后，加入酮类试剂将残留的水合肼淬灭，衍生后的反应液直接进行下一步巴瑞替尼的合成；
化学反应式如下：
化合物EAYA是2-[1-(乙基磺酰基)-3-氮杂环丁亚基]乙腈；
化合物EHAA是2-[1-(乙基磺酰基)-3-肼基氮杂环丁烷-3-基]乙腈。
2.根据权利要求1所述的安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述酮类试剂为异佛尔酮或环己酮。
3.根据权利要求1所述的安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述水合肼溶液的加入温度为小于等于25℃。
4.根据权利要求1所述的安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述水合肼溶液的含量范围为40wt％～100wt％。
5.根据权利要求4所述的安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述水合肼溶液为50wt％的水合肼溶液。
6.根据权利要求1所述的安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述水合肼与EAYA的摩尔比为(1.2～3.0):1.0。
7.根据权利要求1所述的安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述酮类试剂与残留的水合肼的摩尔比为(2.0～3.0):1.0。
8.根据权利要求1所述的安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法，其特征在于，所述控温反应为控制反应内温低于25℃。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311576718.0A CN117567343A (zh) | 2023-11-23 | 2023-11-23 | 安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311576718.0A CN117567343A (zh) | 2023-11-23 | 2023-11-23 | 安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117567343A true CN117567343A (zh) | 2024-02-20 |
Family
ID=89891416
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311576718.0A Pending CN117567343A (zh) | 2023-11-23 | 2023-11-23 | 安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117567343A (zh) |
-
2023
- 2023-11-23 CN CN202311576718.0A patent/CN117567343A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111511722B (zh) | 一种制备噁拉戈利中间体的方法及其组合物 | |
| CN107235923B (zh) | 一类3-芳基喹喔啉酮衍生物的制备方法 | |
| CN109503462B (zh) | 托法替布中间体(3r，4r)-n，4-二甲基-1-苄基-3-哌啶胺的合成方法 | |
| CN112679420B (zh) | 一种2,5-二溴吡啶的制备方法 | |
| Maitra et al. | First asymmetric synthesis of the Troger's base unit on a chiral template | |
| CN105061414B (zh) | 一锅法制备Brexpiprazole | |
| CN109867673B (zh) | 一种合成帕布昔利布的方法 | |
| CN101407513A (zh) | 一种核苷类似物的合成方法 | |
| CN101155820B (zh) | 6,7,8-三羟基-1-羟甲基-3-氧代-2-氧杂-4-氮杂双环[3.3.1]壬烷的制备方法 | |
| CN117567343A (zh) | 安全高效制备巴瑞替尼关键中间体的方法 | |
| CN111285837A (zh) | 催化合成高纯度4-氯甲基-5-甲基-1,3-二氧杂环戊烯-2-酮的方法 | |
| CN113999167B (zh) | 一种4-氯-2,6-二甲基-3-硝基吡啶的制备方法 | |
| CN115124466A (zh) | 一种四氢罂粟碱盐酸盐的合成方法 | |
| CN110498744A (zh) | 一种1-乙基-3-硝基苯的制备方法 | |
| CN111100042B (zh) | 一种2-甲氧基-5-磺酰胺基苯甲酸的制备方法 | |
| CN110903254B (zh) | 一种应用于jak抑制剂类药物杂环中间体的合成方法 | |
| CN102875499B (zh) | 3-氨甲基氧杂环丁烷及其有机酸盐的制备方法 | |
| CN110713471B (zh) | 一种盐酸曲美他嗪的合成方法 | |
| CN112194626A (zh) | 一种美托咪定的合成方法 | |
| CN102010325A (zh) | 一种对羟基苯乙酸的合成方法 | |
| CN115010656B (zh) | 一种5-乙酰基-2-溴吡啶的制备方法 | |
| CN106117190B (zh) | 一种倍福普兰的合成方法 | |
| CN117682980B (zh) | 一种2-乙酰基四氢吡啶的制备方法 | |
| CN111454214B (zh) | 一种2-甲氧基1-嘧啶乙胺盐酸盐的合成方法 | |
| CN113754715B (zh) | （5r）-5-羟基雷公藤内酯醇的光学选择性工艺合成方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |