CN117567300A - 一种含有连续手性中心的γ-氨基醇的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种含有连续手性中心的γ‑氨基醇的合成方法，属于有机合成技术领域，本发明以简单易得的α,β‑不饱和酰胺作为原料，与强亲核试剂格氏试剂发生不对称共轭加成反应，合成烯醇路易斯酸酯中间体，该中间体具有较强的亲核活性，进一步与CO2亲电试剂发生串联反应，通过一锅法得到含有两个连续手性中心的α‑羧基酰胺，经还原后即可得到含有两个连续手性中心的γ‑氨基醇。本发明反应体系简单，原料易得，操作方便，可以在合成手性γ‑氨基醇的同时实现CO2的转化利用，符合原子经济性和绿色化学的要求，具有较好的环境效益和应用前景。
Description
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及一种含有连续手性中心的γ-氨基醇的合成方法。
背景技术
手性γ-氨基醇作为一种重要的氨基醇类化合物，广泛存在于药物、农药、有机合成砌块、天然产物和具有生物活性的化合物中。目前已被临床大量使用的西汀类抗抑郁药及其他药物，如(S)-度洛西汀、(R)-阿托莫西汀和(R)-氟西汀等均存在手性γ-氨基醇结构单元。同时，手性氨基醇中含有的氮原子和羟基中含有的氧原子具有良好的配位能力，使其可以作为不对称合成和催化中的手性助剂和配体，用于催化多种不对称合成反应，如不对称催化环氧化反应，不对称Diels-Alders等。因此，手性γ-氨基醇具有巨大的市场价值。
传统的化学合成方法通常是利用稀有贵金属(Ru、Rh、Ir)催化的β-氨基酮不对称氢化反应，以及铜催化的烯丙基醇与亲电胺化试剂的不对称氢胺化反应等。在制备过程中通常需要额外的高压氢气或者其他氢源，大大提高了设备成本，并且原子经济性不高。因此，发展一种高效、绿色、简单、经济的方法来合成手性γ-氨基醇尤其是具有多个连续手性中心的γ-氨基醇具有重要意义。
发明内容
针对现有技术中存在的一些不足，本发明提供了一种含有连续手性中心的γ-氨基醇的合成方法。本发明基于α,β-不饱和酰胺的不对称共轭加成反应得到的烯醇路易斯酸酯，采用二氧化碳作为亲电试剂，与得到的烯醇路易斯酸酯中间体进行反应，合成α-羧基酰胺，然后经过还原即可得到含有两个连续手性中心的γ-氨基醇。
为达到上述技术目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明首先提供一种含有连续手性中心的γ-氨基醇的合成方法，反应式如下所示：
其中，R1为1～10个碳的直链烷基、异丙基、环丙基、环己基、芳基、芳甲基、芳基乙基、3-溴丙基、3-羟基丙基、3-苄氧基丙基中的任意一种；
R2、R3均为甲基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、苯基、对甲苯磺酰基、吗啉基、氢中的任意一种；
R4为1～10个碳的直链烷基、异丁基、异戊基、环戊基、2-苯乙基、4-戊烯基、4-氯乙基中的任意一种。
所述方法包括如下步骤：
(1)合成烯醇路易斯酸酯中间体：
在惰性气体氛围下，向反应管中加入铜盐、手性配体L和式Ⅰ所示α,β-不饱和酰胺类化合物，然后加入有机溶剂搅拌溶解；将反应液降温至一定温度后，加入路易斯酸，搅拌后，加入式Ⅱ所示格氏试剂进行不对称共轭加成反应，得到式III所示烯醇路易斯酸酯中间体。
其中，所述铜盐、手性配体L、路易斯酸、格氏试剂、式Ⅰ所示α,β-不饱和酰胺类化合物用量按照摩尔比计为0.05～0.2:0.05～0.2:1～4:1～4:1；所述加入有机溶剂搅拌溶解，使反应液浓度为0.05～0.2M。
所述反应混合物降温至-78～0℃；所述搅拌时间为20min。
所述不对称共轭加成反应时间为1～16h。
所述惰性气体包括氩气；
所述铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜二甲基硫醚络合物、碘化亚铜、噻吩-2-甲酸亚铜、乙酸亚铜、三氟甲烷硫醇亚铜、三氟甲烷磺酸亚铜甲苯络合物中的任意一种。
所述α,β-不饱和酰胺类化合物包括N,N-二甲基-2-己烯酰胺、N,N-二甲基-2-丁烯酰胺、(4-吗啉基)-2-丁烯-1-酮、N,N-二烯丙基-2-己烯酰胺。
所述有机溶剂为二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、正己烷中的任意一种。
所述路易斯酸为三氟化硼乙醚络合物、三氯化硼、三溴化硼、三碘化硼、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯、叔丁基二苯基硅基三氟甲磺酸酯中的任意一种。
所述手性配体L选自化合物L1～L5中的任意一种，其结构式为：
进一步的，在化合物L1～L5结构式中，R1为甲基、乙基、异丙基、苯基中的任意一种；R2、R3均为环己基、苯基、叔丁基、3,5-二甲基苯基、2-甲基苯基、3,5-二三氟甲基苯基、2-呋喃基中的任意一种；R4为苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基中的任意一种；R5为苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基-3,5-二叔丁基苯基中的任意一种。
(2)制备含有两个连续手性中心的α-羧基酰胺
不对称共轭加成反应后，通入一定压力的CO2，将温度升高至一定温度后继续进行CO2捕获反应；然后采用盐酸将反应淬灭，用甲基叔丁基醚萃取、减压蒸馏后得到式IV粗产物，式IV粗产物经柱色谱纯化后得到纯的式IV产物。
其中，所述通入的CO2压力为1～5atm；所述温度升高至0～40℃；所述CO2捕获反应时间为10～48h。
(3)制备含有两个连续手性中心的γ-氨基醇
将得到的式IV产物重新溶于四氢呋喃中，加入还原剂进行还原反应；然后用饱和碳酸氢钠溶液将反应淬灭，用甲基叔丁基醚萃取、减压蒸馏后得到式V粗产物，式V粗产物经柱色谱纯化后得到纯的式V产物，即含有两个连续手性中心的γ-氨基醇。
其中，所述还原剂用量与式Ⅰ所示α,β-不饱和酰胺类化合物用量按照摩尔比计为2～5:1。
所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化钙、硼氢化镁、四氢铝锂、硼烷四氢呋喃络合物、硼烷二甲硫醚络合物、三乙基硅烷、二乙基硅烷、苯基硅烷、二苯基硅烷、三甲基硅烷中的任意一种。
所述还原反应温度为0～40℃，反应时间为1～24h。
本发明的有益效果如下：
文献中曾报道了一种路易斯酸促进的格氏试剂对α,β-不饱和酰胺的不对称共轭加成反应(Rodríguez-Fernández,et.al.Lewis Acid Enabled Copper-CatalyzedAsymmetric Synthesis of Chiralβ-Substituted Amides[J].Journal of the AmericanChemical Society,2017,139,14224-14231)，可以得到一系列手性酰胺，其方法具较好的反应活性、较高的立体选择性和广泛的底物适用性。该反应所得到的烯醇路易斯酸酯中间体具有较强的亲核活性，可以和亲电试剂发生反应从而通过一锅法合成两个连续手性中心的酰胺类化合物(Denisa Vargová,et.al.Trapping of Chiral Enolates Generated byLewis Acid Promoted Conjugate Addition of Grig nard Reagents to UnreactiveMichael Acceptors by Various Electrophiles[J].Chemical Comm unications,2019,55,11766-11769)，本发明基于此，以CO2作为亲电试剂与所述烯醇路易斯酸酯中间体进行反应，合成含有两个连续手性中心的α-羧基酰胺，然后经过还原即可得到含有两个连续手性中心的γ-氨基醇。与现有技术相比较，本发明具有如下有益效果：
(1)本发明首次利用烯醇路易斯酸酯作为原料，通过CO2捕获反应和还原反应合成含有两个连续手性中心的γ-氨基醇。
(2)本发明采用简单易得的α,β-不饱和酰胺、格氏试剂和二氧化碳作为原料在手性配体L和路易斯酸的共同作用下，即可在简单、温和的反应条件下得到含有两个连续手性中心的γ-氨基醇，不需要额外氢源与其他辅助添加剂。
(3)本发明反应体系经济效益较高、原子利用率高，反应后处理简单。此外，手性γ-氨基醇的收率适中，所合成的手性γ-氨基醇的er值和dr值都较高，说明对映选择性较好。本发明减少了原料浪费，同时还可以将CO2进行资源化利用，与目前追求的环保、经济、绿色、可持续的化学概念相符，具有非常好的市场价值。
具体实施方式
为了使本领域技术人员更好的理解本发明的技术方案，下面对本发明的较佳实施例进行详细的阐述，但如下实施例并不限制本发明的保护范围。
本发明的实施例中，没有多作说明的都是采用常规实验方法完成，实施例中涉及过程都是本领域技术人员根据产品说明书或本领域基础知识可以理解并且容易实现的。
在以下的实施例中，未详细描述的各种过程和方法均是本领域中公知的常规方法。所用试剂的来源、商品名以及有必要列出其组成成分者，均在首次首次出现时表明，其后所用相同试剂无特殊说明，均以首次表明的内容相同；所涉及到的试剂、材料等未特殊说明，均为商业途径获得。
实施例1：
合成结构式如下的手性α-羧基酰胺：
在氩气保护下，向干燥的史莱克管中加入5.14mg(0.025mmol)溴化亚铜-二甲基硫醚络合物、19.22mg(0.030mmol)手性双磷配体(R,SFe)-L3(R2＝环己基、R3＝苯基)、70.61mg(0.5mmol)N,N-二甲基-2-己烯酰胺，然后加入5mL有机溶剂无水二氯甲烷搅拌溶解，使得反应液浓度为0.1M。
将反应液降温至-40℃后，向反应液中加入222.26mg(1.0mmol)三氟甲磺酸三甲基硅脂，搅拌20min，再加入0.333mL格式试剂乙基溴化镁(1.0mmol,3.0M in Et2O)进行反应16h。
然后向反应体系中通入CO2，通入的CO2压力为1atm，转移至室温反应24h，反应完成后，加入5mL盐酸溶液(1M)淬灭反应，室温下搅拌10分钟，然后用甲基叔丁基醚萃取(3*20mL)，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到粗产物。以二氯甲烷、甲醇体积比为10:1的混合液为淋洗剂，柱层析分离得到无色油状液体纯产物，其产率为66％，高效液相色谱测得er值为99:1，dr值为54:46。波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.53(minor)and3.52(major)(d,J＝9.1Hz,1H),3.03(s,3H),2.83(minor)and 2.83(major)(s,3H),2.04-1.93(m,1H),1.50-1.14(m,6H),0.89-0.73(m,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.75,167.91(minor)and 167.88(major),51.60,38.24(major)and 38.16(minor),37.20(minor)and 37.18(major),35.38,31.94(major)and 31.85(minor),22.57(major)and 22.51(minor),19.28(minor)and 19.15(major),14.45(major)and 14.39(minor),10.52(major)and 10.31(minor)；HRMS(ESI+,m/Z)：理论值216.1594，实测值216.1590。
实施例2：
合成结构式如下的手性α-羧基酰胺：
在氩气保护下，向干燥的史莱克管中加入5.14mg(0.025mmol)溴化亚铜-二甲基硫醚络合物、19.22mg(0.030mmol)手性双磷配体(R,SFe)-L3(R2＝环己基、R3＝苯基)、56.58mg(0.5mmol)N,N-二甲基-2-丁烯酰胺，然后加入5mL有机溶剂无水二氯甲烷搅拌溶解，使得反应液浓度为0.1M。
将反应液降温至-40℃后，向反应液中加入222.26mg(1.0mmol)三氟甲磺酸三甲基硅脂，搅拌20min，再加入0.333mL乙基溴化镁(1.0mmol,3.0M in Et2O)、进行反应16h。
然后向反应体系中通入CO2，通入的CO2压力为1atm，转移至室温反应24h，反应完成后，加入5mL盐酸溶液(1M)淬灭反应，室温下搅拌10分钟，然后用甲基叔丁基醚萃取(3*20mL)，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到粗产物。以二氯甲烷、甲醇体积比为10:1的混合液为淋洗剂，柱层析分离得到无色油状液体纯产物，其产率为58％，高效液相色谱测得er值为98:2，dr值为64:36。波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.44(minor)and3.42(major)(d,J＝9.1Hz,1H),3.04(minor)and 3.03(major)(s,3H),2.83(s,3H),2.07-1.95(m,1H),1.54-1.41(minor)and1.38-1.26(major)(m,1H),1.17-0.97(m,1H),0.92-0.77(m,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.72(minor)and 170.62(major),168.00(major)and 167.97(minor),53.96(major)and 53.85(minor),37.35(minor)and 37.23(major),35.34(major)and 35.33(mino r),34.47(minor)and 34.40(major),26.43,16.35(major)and 16.20(minor),11.34(major)and 11.29(minor)；HRMS(ESI+,m/Z)：理论值188.1281，实测值188.1280。
实施例3：
合成结构式如下的手性α-羧基酰胺：
在氩气保护下，向干燥的史莱克管中加入10.28mg(0.050mmol)溴化亚铜-二甲基硫醚络合物、38.44mg(0.060mmol)手性双磷配体(R,SFe)-L3(R2＝环己基、R3＝苯基)、82.62mg(0.5mmol)N,N-二烯丙基-2-丁烯酰胺，然后加入5mL有机溶剂无水二氯甲烷搅拌溶解，使得反应液浓度为0.1M。
将反应液降温至-40℃后，向反应液中加入222.26mg(1.0mmol)三氟甲磺酸三甲基硅脂，搅拌20min，再加入0.333mL乙基溴化镁(1.0mmol,3.0M in Et2O)进行反应16h。
然后向反应体系中通入CO2，通入的CO2压力为1atm，转移至室温反应24h，反应完成后，加入5mL盐酸溶液(1M)淬灭反应，室温下搅拌10分钟，然后用甲基叔丁基醚萃取(3*20mL)，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到粗产物。以二氯甲烷、甲醇体积比为10:1的混合液为淋洗剂，柱层析分离得到无色油状液体纯产物，其产率为62％，高效液相色谱测得er值为82:18，dr值为65:35。波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.89-5.76(m,1H),5.76-5.63(m,1H),5.22-5.04(m,4H),4.17-4.05(m,1H),4.04-3.94(m,1H),3.93-3.84(m,1H),3.80-3.70(m,1H),3.33(minor)and 3.31(major)(d,J＝9.4Hz,1H),2.14-2.00(m,1H),1.52-1.40(minor)and 1.40-1.29(major)(m,1H),1.17-1.06(minor)and 1.06-0.93(major)(m,1H),0.92-0.75(m,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.60(minor)and 170.57(major),167.71(minor)and 167.69(major),133.77(minor)and 133.72(major),133.31,116.66(major)and 116.62(minor),116.47,54.45(major)and 54.10(minor),49.29(minor)and 49.17(major),47.53(minor)and 47.46(major),34.51(major)and 34.39(minor),26.52(major)and 26.31(mino r),16.23(minor)and 16.19(major),11.39(major)and 11.05(minor)；HRMS(ESI+,m/Z)：理论值240.1594，实测值240.1589。
实施例4：
合成结构式如下的手性α-羧基酰胺：
在氩气保护下，向干燥的史莱克管中加入5.14mg(0.050mmol)溴化亚铜-二甲基硫醚络合物、19.22mg(0.060mmol)手性双磷配体(R,SFe)-L3(R2＝环己基、R3＝苯基)、77.60mg(0.5mmol)(4-吗啉基)-2-丁烯-1-酮，然后加入5mL有机溶剂无水二氯甲烷搅拌溶解，使得反应液浓度为0.1M。
将反应液降温至-40℃后，向反应液中加入222.26mg(1.0mmol)三氟甲磺酸三甲基硅脂，搅拌20min，再加入0.333mL乙基溴化镁(1.0mmol,3.0M in Et2O)进行反应16h。
然后向反应体系中通入CO2，通入的CO2压力为1atm，转移至室温反应24h，反应完成后，加入5mL盐酸溶液(1M)淬灭反应，室温下搅拌10分钟，然后用甲基叔丁基醚萃取(3*20mL)，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到粗产物。以二氯甲烷、甲醇体积比为10:1的混合液为淋洗剂，柱层析分离得到无色油状液体纯产物，其产率为50％，高效液相色谱测得er值为86:14，dr值为72:28。波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.62-3.44(m,9H),2.11-1.98(m,1H),1.53-1.41(minor)and 1.41-1.28(major)(m,1H),1.17-1.00(m,1H),0.94-0.77(m,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.70(minor)and170.60(major),166.68,66.22,53.48(major)and 53.39(minor),46.19(minor)and 46.10(major),42.09,34.31(minor)and 34.18(major),26.47(major)and 26.37(minor),16.28,11.33；HRMS(ESI+,m/Z)：理论值230.1387，实测值230.1386。
实施例5：
合成结构式如下的手性α-羧基酰胺：
在氩气保护下，向干燥的史莱克管中加入5.14mg(0.050mmol)溴化亚铜-二甲基硫醚络合物、19.22mg(0.060mmol)手性双磷配体(R,SFe)-L3(R2＝环己基、R3＝苯基)、95.65mg(0.5mmol)N,N-二烯丙基-2-己烯酰胺，然后加入5mL有机溶剂无水二氯甲烷搅拌溶解，使得反应液浓度为0.1M。
将反应液降温至-40℃后，向反应液中加入222.26mg(1.0mmol)三氟甲磺酸三甲基硅脂，搅拌20min，再加入0.333mL乙基溴化镁(1.0mmol,3.0M in Et2O)进行反应16h。
然后向反应体系中通入CO2，通入的CO2压力为1atm，转移至室温反应24h，反应完成后，加入5mL盐酸溶液(1M)淬灭反应，室温下搅拌10分钟，然后用甲基叔丁基醚萃取(3*20mL)，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到粗产物。以二氯甲烷、甲醇体积比为10:1的混合液为淋洗剂，柱层析分离得到无色油状液体纯产物，其产率为55％，高效液相色谱测得er值为88:12，dr值为57:43。波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.88-5.76(m,1H),5.75-5.63(m,1H),5.23-5.04(m,4H),4.15-4.05(m,1H),4.04-3.96(m,1H),3.91-3.81(m,1H),3.80-3.70(m,1H),3.44(major)and 3.43(minor)(d,J＝9.3Hz,1H),2.13-2.02(m,1H),1.51-1.10(m,6H),0.88-0.74(m,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.73(minor)and170.68(major),167.65(major)and 167.61(minor),133.71(major)and133.68(minor),133.29,116.61(minor)and 116.56(major),116.41,52.04(minor)and 51.93(major),49.23(major)and 49.18(min or),47.55(major)and 47.52(minor),38.43(minor)and38.11(major),31.85(major)and 31.72(minor),22.73(minor)and 22.27(major),19.27(major)and 18.83(minor),14.39(mi nor)and 14.20(major),10.72(minor)and 10.00(major)；HRMS(ESI+,m/Z)：理论值268.1907，实测值268.1901。
实施例6：
合成结构式如下的手性α-羧基酰胺：
在氩气保护下，向干燥的史莱克管中加入5.14mg(0.025mmol)溴化亚铜-二甲基硫醚络合物、19.22mg(0.030mmol)手性双磷配体(R,SFe)-L3(R2＝环己基、R3＝苯基)、70.61mg(0.5mmol)N,N-二甲基-2-己烯酰胺，然后加入5mL有机溶剂无水二氯甲烷搅拌溶解，使得反应液浓度为0.1M。
将反应液降温至-40℃后，向反应液中加入222.26mg(1.0mmol)三氟甲磺酸三甲基硅脂，搅拌20min，再加入0.5mL己基溴化镁(1.0mmol,2.0M in Et2O)进行反应16h。
然后向反应体系中通入CO2，通入的CO2压力为1atm，转移至室温反应24h，反应完成后，加入5mL盐酸溶液(1M)淬灭反应，室温下搅拌10分钟，然后用甲基叔丁基醚萃取(3*20mL)，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到粗产物。以二氯甲烷、甲醇体积比为10:1的混合液为淋洗剂，柱层析分离得到无色油状液体纯产物，其产率为57％，高效液相色谱测得er值为97:3，dr值为55:45。波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.52(d,J＝8.9Hz,1H),3.02(s,3H),2.83(s,3H),2.10-2.01(m,1H),1.41-1.13(m,14H),0.89-0.78(m,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.65,167.90,51.90,37.12,37.05(major)and 37.02(minor),35.30,32.66(minor)and32.62(major),31.20,30.13,29.14(minor)and 29.06(major),25.80(major)and 25.66(min or),22.10(major)and 22.06(minor),19.25(major)and 19.11(minor),14.37(major)and 14.33(minor),13.93；HRMS(ESI+,m/Z)：理论值272.2220，实测值272.2201。
实施例7：
合成结构式如下的手性α-羧基酰胺：
在氩气保护下，向干燥的史莱克管中加入5.14mg(0.025mmol)溴化亚铜-二甲基硫醚络合物、19.22mg(0.030mmol)手性双磷配体(R,SFe)-L3(R2＝环己基、R3＝苯基)、70.61mg(0.5mmol)N,N-二甲基-2-己烯酰胺然后加入5mL有机溶剂无水二氯甲烷搅拌溶解，使得反应液浓度为0.1M。
将反应液降温至-20℃后，向反应液中加入222.26mg(1.0mmol)三氟甲磺酸三甲基硅脂，搅拌20min，再加入0.5mL异戊基溴化镁(1.0mmol,2.0M in MTBE)进行反应16h。
然后向反应体系中通入CO2，通入的CO2压力为1atm，转移至室温反应24h，反应完成后，加入5mL盐酸溶液(1M)淬灭反应，室温下搅拌10分钟，然后用甲基叔丁基醚萃取(3*20mL)，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到粗产物。以二氯甲烷、甲醇体积比为10:1的混合液为淋洗剂，柱层析分离得到无色油状液体纯产物，其产率为55％，高效液相色谱测得er值为97:3，dr值为50:50。波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.53(d,J＝8.9Hz,1H),3.03and 3.03(s,3H),2.83and 2.83(s,3H),2.10-2.00(m,1H),1.51-0.96(m,9H),0.88-0.73(m,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.66and 170.63,167.89,51.91and51.85,37.16and 37.14,37.11and 37.05,35.33and 35.30,34.99and 34.82,32.54,27.82and 27.74,27.68and 27.65,22.70and 22.68,22.30and 22.24,19.22and 19.11,14.39and 14.35；HRMS(ESI+,m/Z)：理论值244.1907实测值:244.1900。
实施例8：
合成结构式如下的手性α-羧基酰胺：
在氩气保护下，向干燥的史莱克管中加入5.14mg(0.025mmol)溴化亚铜-二甲基硫醚络合物、19.22mg(0.030mmol)手性双磷配体(R,SFe)-L3(R2＝环己基、R3＝苯基)、70.61mg(0.5mmol)N,N-二甲基-2-己烯酰胺，然后加入5mL有机溶剂无水二氯甲烷搅拌溶解，使得反应液浓度为0.1M。
将反应液降温至-20℃后，向反应液中加入222.26mg(1.0mmol)三氟甲磺酸三甲基硅脂，搅拌20min，再加入0.714mL 2-苯基乙基溴化镁(1.0mmol,1.4M in MTBE)进行反应16h。
然后向反应体系中通入CO2，通入的CO2压力为1atm，转移至室温反应24h，反应完成后，加入5mL盐酸溶液(1M)淬灭反应，室温下搅拌10分钟，然后用甲基叔丁基醚萃取(3*20mL)，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到粗产物。以二氯甲烷、甲醇体积比为10:1的混合液为淋洗剂，柱层析分离得到无色油状液体纯产物，其产率为59％，高效液相色谱测得er值为97:3，dr值为53:47。波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ7.30-7.22(m,2H),7.19-7.11(m,3H),3.63(minor)and3.62(major)(d,J＝8.7Hz,1H),3.02(major)and3.01(minor)(s,3H),2.84(major)an d 2.83(minor)(s,3H),2.68-2.51(m,2H),2.18-2.06(m,1H),1.77-1.20(m,6H),0.90-0.80(m,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.65,167.86(minor)and 167.83(major),142.38(minor)and 142.31(major),128.26,128.12(minor)and 128.09(major),125.61,51.78(major)and 51.75(minor),37.13(major)and 37.08(minor),36.92(major)and 36.80(minor),35.33(major)and 35.31(minor),32.65(minor)and 32.54(major),32.43,32.32(major)and 32.13(minor),19.24(minor)and19.07(major),14.36(major)and 14.31(mino r)；HRMS(ESI+,m/Z)：理论值244.1907,实测值244.1900。
实施例9：
合成结构式如下的手性α-羧基酰胺：
在氩气保护下，向干燥的史莱克管中加入5.14mg(0.025mmol)溴化亚铜-二甲基硫醚络合物、19.22mg(0.030mmol)手性双磷配体(R,SFe)-L3(R2＝环己基、R3＝苯基)、70.61mg(0.5mmol)N,N-二甲基-2-己烯酰胺，然后加入5mL有机溶剂无水二氯甲烷搅拌溶解，使得反应液浓度为0.1M。
将反应液降温至-20℃后，向反应液中加入222.26mg(1.0mmol)三氟甲磺酸三甲基硅脂，搅拌20min，再加入0.588mL 4-戊烯基溴化镁(1.0mmol,1.7M in MTBE)进行反应16h。
然后向反应体系中通入CO2，通入的CO2压力为1atm，转移至室温反应24h，反应完成后，加入5mL盐酸溶液(1M)淬灭反应，室温下搅拌10分钟，然后用甲基叔丁基醚萃取(3*20mL)，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到粗产物。以二氯甲烷、甲醇体积比为10:1的混合液为淋洗剂，柱层析分离得到无色油状液体纯产物，其产率为56％，高效液相色谱测得er值为97:3，dr值为57:43。波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ5.84-5.70(m,1H),5.03-4.88(m,2H),3.53(d,J＝8.8Hz,1H),3.02(s,3H),2.83(major)and 2.83(minor)(s,3H),2.12-2.02(m,1H),2.02-1.91(m,2H),1.43-1.14(m,8H),0.87-0.77(m,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.67(major)and 170.65(minor),167.90,138.66,114.75(major)and 114.72(minor),51.89,37.15,37.04(major)and 36.99(minor),35.33,33.63(minor)and 33.54(major),32.68,29.76(minor)and 29.74(major),25.31(major)and 25.11(minor),19.26(major)and 19.15(minor),14.38(minor)and 14.34(major)；HRMS(ESI+,m/Z)：理论值256.1907，实测值256.1902。
实施例10：
合成结构式如下的手性γ-氨基醇，其中连续的两个手性中心已用红点标出：
(1)合成烯醇路易斯酸酯中间体：
在氩气氛围下，向反应管中加入10.28mg(0.050mmol)溴化亚铜-二甲基硫醚络合物、38.44mg(0.060mmol)手性配体(R,SFe)-L3(R2＝环己基、R3＝苯基)和70.61mg(0.5mmol)N,N-二甲基-2-己烯酰胺，然后加入5mL无水二氯甲烷，搅拌溶解。将混合物降温至-20℃，加入222.26mg(1.0mmol)三氟甲磺酸三甲基硅脂，搅拌20min后，加入0.5mL异丁基溴化镁(1.0mmol,2.0M in Et2O)进行不对称共轭加成反应。
(2)制备含有两个连续手性中心的α-羧基酰胺：
步骤(1)所述不对称共轭加成反应进行2h后，通入1atm的CO2，将温度升高至25℃后继续进行CO2捕获反应。反应24h后，加入5mL盐酸溶液(1M)淬灭反应，然后用甲基叔丁基醚萃取(3*20mL)，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到粗产物。以二氯甲烷、甲醇体积比为10:1的混合液为淋洗剂，柱层析分离得到无色油状液体纯产物，其产率为58％，测得产物er值为94:6，dr值为70:30。波谱数据为：1H NM R(400MHz,DMSO-d6):δ3.53(d,J＝8.0Hz,1H),3.02(major)and 3.01(minor)(s,3H),2.83(s,3H),2.18-2.04(m,1H),1.62-1.49(m,1H),1.34-1.12(m,6H),0.88-0.79(m,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.71,168.04(major)and 167.99(minor),51.99(minor)and 51.97(major),40.36,37.13(minor)and 37.10(major),35.31(minor)and 35.29(major),35.13(major)and 35.07(minor),33.44(major)and 33.02(minor),25.12(major)and 24.88(minor),23.66(major)and 23.56(minor),21.95(minor)and 21.91(major),18.94(major)and 18.72(minor),14.47；HRMS(ESI+,m/Z)：理论值244.1907，实测值244.1900。
合成了结构式如下的手性α-羧基酰胺：
(3)制备含有两个连续手性中心的γ-氨基醇：
在氩气保护下，向干燥的史莱克管中加入步骤(2)所得纯产物121.67mg(0.5mmol)和5mL无水四氢呋喃，搅拌溶解，然后加入2mL硼烷四氢呋喃络合物(2.0mmol,1.0M in THF)，于25℃反应16h，反应完成后，加入5mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，然后用甲基叔丁基醚萃取(3*20mL)，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到粗产物。以二氯甲烷、甲醇体积比为5:1的混合液为淋洗剂，柱层析分离得到无色油状液体纯产物，其产率为72％，er值为94:6，dr值为70:30。波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.42-3.31(m,2H),2.25-1.93(m,8H),1.72-1.49(m,3H),1.31-1.18(m,4H),1.12-1.03(m,8H),0.88-0.80(m,9H)；13CNMR(100MHz,DMSO-d6):δ62.19(mi nor)and 62.14(major),59.95(minor)and 59.61(major),45.69(minor)and 45.65(major),40.04,33.95(minor)and 33.92(major),32.86(major)and 32.84(minor),25.35,22.98(min or)and 22.92(major),22.71(major)and22.68(minor),20.54(major)and 20.42(minor),14.32(major)and 14.28(minor)；HRMS(ESI+,m/Z)：理论值216.2322,实测值216.2317。
实施例11：
合成结构式如下的手性γ-氨基醇，其中连续的两个手性中心已用红点标出：
(1)合成烯醇路易斯酸酯中间体：
在氩气氛围下，向反应管中加入4.77mg(0.025mmol)噻吩-2-甲酸亚铜、12.67mg(0.025mmol)手性配体(R,R)-L1(R1＝苯基)和70.61mg(0.5mmol)N,N-二甲基-2-己烯酰胺，然后加入10mL无水甲基叔丁基醚，搅拌溶解。将混合物降温至-78℃，加入76.55mg(0.5mmol)三甲基溴硅烷，搅拌20min后，加入0.25mL异丁基溴化镁(0.5mmol,2.0M inEt2O)进行不对称共轭加成反应。
(2)制备含有两个连续手性中心的α-羧基酰胺：
步骤(1)所述不对称共轭加成反应进行16h后，通入5atm的CO2，将温度升高至0℃后继续进行CO2捕获反应。反应10h后，加入5mL盐酸溶液(1M)淬灭反应，然后用甲基叔丁基醚萃取(3*20mL)，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到粗产物。以二氯甲烷、甲醇体积比为10:1的混合液为淋洗剂，柱层析分离得到无色油状液体纯产物，其产率为75％，er值为96:3，dr值为82:18。
波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.53(d,J＝8.0Hz,1H),3.02(maj or)and3.01(minor)(s,3H),2.83(s,3H),2.18-2.04(m,1H),1.62-1.49(m,1H),1.34-1.12(m,6H),0.88-0.79(m,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.71,168.04(major)and 167.99(minor),51.99(minor)and 51.97(major),40.36,37.13(minor)and 37.10(majo r),35.31(minor)and 35.29(major),35.13(major)and 35.07(minor),33.44(major)and33.02(minor),25.12(major)and 24.88(minor),23.66(major)and 23.56(minor),21.95(mino r)and 21.91(major),18.94(major)and 18.72(minor),14.47；HRMS(ESI+,m/Z)：理论值244.1907，实测值244.1900。
合成了结构式如下的手性α-羧基酰胺：
(3)制备含有两个连续手性中心的γ-氨基醇：
在氩气保护下，向干燥的史莱克管中加入步骤(2)所得纯产物121.67mg(0.5mmol)和5mL无水四氢呋喃，搅拌溶解，然后加入37.83mg硼氢化钠(1.0mmol)，于40℃反应1h，反应完成后，加入5mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，然后用甲基叔丁基醚萃取(3*20mL)，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到粗产物。以二氯甲烷、甲醇体积比为5:1的混合液为淋洗剂，柱层析分离得到无色油状液体纯产物，其产率为83％，er值为96:3，dr值为82:18。波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.42-3.31(m,2H),2.25-1.93(m,8H),1.72-1.49(m,3H),1.31-1.18(m,4H),1.12-1.03(m,8H),0.88-0.80(m,9H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ62.19(minor)and 62.14(major),59.95(minor)and 59.61(major),45.69(minor)and 45.65(major),40.04,33.95(minor)and 33.92(major),32.86(major)and 32.84(minor),25.35,22.98(minor)and 22.92(major),22.71(major)and 22.68(minor),20.54(major)and 20.42(minor),14.32(major)and 14.28(minor)；HRMS(ESI+,m/Z)：理论值216.2322,实测值216.2317。
实施例12：
合成结构式如下的手性γ-氨基醇，其中连续的两个手性中心已用红点标出：
(1)合成烯醇路易斯酸酯中间体：
在氩气氛围下，向反应管中加入5.14mg(0.025mmol)溴化亚铜-二甲基硫醚络合物、19.22mg(0.030mmol)手性配体(R,SFe)-L3(R2＝环己基、R3＝苯基)和70.61mg(0.5mmol)N,N-二甲基-2-己烯酰胺，然后加入5mL无水二氯甲烷，搅拌溶解。将混合物降温至-40℃，加入222.26mg(1.0mmol)三氟甲磺酸三甲基硅脂，搅拌20min后，加入0.333mL甲基溴化镁(1.0mmol,3.0M in Et2O)进行不对称共轭加成反应。
(2)制备含有两个连续手性中心的α-羧基酰胺：
步骤(1)所述不对称共轭加成反应进行2h后，通入1atm的CO2，将温度升高至25℃后继续进行CO2捕获反应。反应24h后，加入5mL盐酸溶液(1M)淬灭反应，然后用甲基叔丁基醚萃取(3*20mL)，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到粗产物。以二氯甲烷、甲醇体积比为10:1的混合液为淋洗剂，柱层析分离得到无色油状液体纯产物，其产率为56％，er值为99:1，dr值为62:38。波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.43(minor)and 3.41(major)(d,J＝9.0Hz,1H),3.04-3.03(s,3H),2.84(s,3H),2.16-2.04(m,1H),1.44-0.99(m,4H),0.92-0.77(m,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.62(minor)and 170.55(major),167.96(major)and 167.95(minor),54.25(major)and 54.12(minor),37.29(minor)and 37.18(major),36.01,35.30(major)and 35.28(minor),32.70(minor)and32.59(major),19.63(major)and 19.57(minor),16.77(majo r)and 16.71(minor),14.16(minor)and 14.10(major)；HRMS(ESI+,m/Z)：理论值202.1438,实测值202.1434。
合成了结构式如下的手性α-羧基酰胺：
(3)制备含有两个连续手性中心的γ-氨基醇：
在氩气保护下，向干燥的史莱克管中加入步骤(2)所得纯产物100.64mg(0.5mmol)和5mL无水四氢呋喃，搅拌溶解，然后加入2mL硼烷四氢呋喃络合物(2.0mmol,1.0M in THF)，于25℃反应16h，反应完成后，加入5mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，然后用甲基叔丁基醚萃取(3*20mL)，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到粗产物。以二氯甲烷、甲醇体积比为5:1的混合液为淋洗剂，柱层析分离得到无色油状液体纯产物，其产率为68％，er值为99:1，dr值为62:38。波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.49-3.41(m,1H),3.38-3.31(dd,J＝10.5,6.6Hz,1H),2.33-2.07(m,8H),1.67-1.52(m,2H),1.38-1.03(m,4H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H),0.78(major)and 0.77(minor)(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ62.65(minor)and 61.57(major),60.44(major)and 59.03(minor),45.59(minor)and 45.51(major),41.64(majo r)and 41.56(minor),36.00,31.54(major)and31.15(minor),20.32(major)and 20.29(mi nor),15.89(major)and 15.57(minor),14.27(major)and 14.23(minor)；HRMS(ESI+,m/Z)：理论值174.1852,实测值174.1841。
实施例13：
合成结构式如下的手性γ-氨基醇，其中连续的两个手性中心已用红点标出：
(1)合成烯醇路易斯酸酯中间体：
在氩气氛围下，向反应管中加入9.90mg(0.1mmol)氯化亚铜、67.88mg(0.1mmol)手性配体(R)-L4(R4＝4-甲基苯基)和70.61mg(0.5mmol)N,N-二甲基-2-己烯酰胺，然后加入2.5mL甲苯，搅拌溶解。将混合物降温至0℃，加入283.86mg(2.0mmol)三氟化硼乙醚络合物，搅拌20min后，加入0.667mL甲基溴化镁(2.0mmol,3.0M in Et2O)进行不对称共轭加成反应。
(2)制备含有两个连续手性中心的α-羧基酰胺：
步骤(1)所述不对称共轭加成反应进行1h后，通入1atm的CO2，将温度升高至40℃后继续进行CO2捕获反应。反应48h后，加入5mL盐酸溶液(1M)淬灭反应，然后用甲基叔丁基醚萃取(3*20mL)，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到粗产物。以二氯甲烷、甲醇体积比为10:1的混合液为淋洗剂，柱层析分离得到无色油状液体纯产物，其产率为68％，er值为99:1，dr值为77:23。
波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.43(minor)and 3.41(major)(d,J＝9.0Hz,1H),3.04-3.03(s,3H),2.84(s,3H),2.16-2.04(m,1H),1.44-0.99(m,4H),0.92-0.77(m,6H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ170.62(minor)and 170.55(major),167.96(major)and 167.95(minor),54.25(major)and 54.12(minor),37.29(minor)and 37.18(major),36.01,35.30(major)and 35.28(minor),32.70(minor)and 32.59(major),19.63(major)and 19.57(minor),16.77(major)and 16.71(minor),14.16(minor)and 14.10(major)；HRMS(ESI+,m/Z)：理论值202.1438,实测值202.1434。
合成了结构式如下的手性α-羧基酰胺：
(3)制备含有两个连续手性中心的γ-氨基醇：
在氩气保护下，向干燥的史莱克管中加入步骤(2)所得纯产物100.64mg(0.5mmol)和5mL无水四氢呋喃，搅拌溶解，然后加入290.70mg三乙基硅烷(2.5mmol)，于0℃反应24h，反应完成后，加入5mL饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，然后用甲基叔丁基醚萃取(3*20mL)，合并有机层，无水硫酸镁干燥，过滤，旋干得到粗产物。以二氯甲烷、甲醇体积比为5:1的混合液为淋洗剂，柱层析分离得到无色油状液体纯产物，其产率为80％，er值为99:1，dr值为77:23。
波谱数据为：1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ3.49-3.41(m,1H),3.38-3.31(dd,J＝10.5,6.6Hz,1H),2.33-2.07(m,8H),1.67-1.52(m,2H),1.38-1.03(m,4H),0.86(t,J＝7.0Hz,3H),0.78(major)and 0.77(minor)(d,J＝6.7Hz,3H)；13C NMR(100MHz,DMSO-d6):δ62.65(minor)and 61.57(major),60.44(major)and 59.03(minor),45.59(minor)an d45.51(major),41.64(major)and 41.56(minor),36.00,31.54(major)and 31.15(minor),20.32(major)and 20.29(minor),15.89(major)and 15.57(minor),14.27(major)and14.23(minor)；HRMS(ESI+,m/Z)：理论值174.1852,实测值174.1841。
Claims (10)
1.一种含有连续手性中心的γ-氨基醇的合成方法，其特征在于，所述方法包括：
(1)合成烯醇路易斯酸酯中间体：
在惰性气体氛围下，向反应管中加入铜盐、手性配体L和式Ⅰ所示α,β-不饱和酰胺类化合物，然后加入有机溶剂搅拌溶解；将反应液降温至一定温度后，加入路易斯酸，搅拌后，加入式Ⅱ所示格氏试剂进行不对称共轭加成反应，得到式III所示烯醇路易斯酸酯中间体；
(2)制备含有两个连续手性中心的α-羧基酰胺：
不对称共轭加成反应完成后，通入一定压力的CO2，将温度升高至一定温度后继续进行CO2捕获反应；然后采用盐酸将反应淬灭，用甲基叔丁基醚萃取、减压蒸馏、纯化后得到式IV产物；
(3)制备含有两个连续手性中心的γ-氨基醇：
将得到的式IV产物重新溶于四氢呋喃中，加入还原剂进行还原反应；然后用饱和碳酸氢钠溶液将反应淬灭，用甲基叔丁基醚萃取、减压蒸馏、纯化后得到式V产物，即含有两个连续手性中心的γ-氨基醇；
其中所述式Ⅰ、式Ⅱ、式III、式IV、式V结构式依次为：
R4MgBr、/>
其中，R1为1～10个碳的直链烷基、异丙基、环丙基、环己基、芳基、芳甲基、芳基乙基、3-溴丙基、3-羟基丙基、3-苄氧基丙基中的任意一种；
R2、R3均为甲基、烯丙基、苄基、对甲氧基苄基、苯基、对甲苯磺酰基、吗啉基、氢中的任意一种；
R4为1～10个碳的直链烷基、异丁基、异戊基、环戊基、2-苯乙基、4-戊烯基、4-氯乙基中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述铜盐、手性配体L、路易斯酸、格氏试剂和式Ⅰ所示α,β-不饱和酰胺类化合物用量按照摩尔比计为0.05～0.2:0.05～0.2:1～4:1～4:1，所述加入有机溶剂搅拌溶解，使反应液浓度为0.05-0.2M。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述反应液降温至-78～0℃；所述搅拌时间为20min；所述不对称共轭加成反应时间为1～16h。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述惰性气体包括氩气；所述铜盐为氯化亚铜、溴化亚铜二甲基硫醚络合物、碘化亚铜、噻吩-2-甲酸亚铜、乙酸亚铜、三氟甲烷硫醇亚铜、三氟甲烷磺酸亚铜甲苯络合物中的任意一种；所述α,β-不饱和酰胺类化合物包括N,N-二甲基-2-己烯酰胺、N,N-二甲基-2-丁烯酰胺、(4-吗啉基)-2-丁烯-1-酮、N,N-二烯丙基-2-己烯酰胺；所述有机溶剂为二氯甲烷、乙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯、正己烷中的任意一种。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述路易斯酸为三氟化硼乙醚络合物、三氯化硼、三溴化硼、三碘化硼、三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷、三甲基碘硅烷、三氟甲磺酸三甲基硅酯、叔丁基二甲硅基三氟甲磺酸酯、叔丁基二苯基硅基三氟甲磺酸酯中的任意一种。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述手性配体L选自化合物L1～L5中的任意一种，其结构式为：
其中，在化合物L1～L5结构式中，R1为甲基、乙基、异丙基、苯基中的任意一种；R2、R3均为环己基、苯基、叔丁基、3,5-二甲基苯基、2-甲基苯基、3,5-二三氟甲基苯基、2-呋喃基中的任意一种；R4为苯基、4-甲基苯基、3,5-二甲基苯基中的任意一种；R5为苯基、3,5-二甲基苯基、4-甲氧基-3,5-二叔丁基苯基中的任意一种。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(2)中所述通入的CO2压力为1～5atm；所述温度升高至0～40℃；所述CO2捕获反应时间为10～48h。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述还原剂用量与式Ⅰ所示α,β-不饱和酰胺类化合物用量按照摩尔比计为2～5:1；所述还原剂为硼氢化钠、氰基硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化钾、硼氢化钙、硼氢化镁、四氢铝锂、硼烷四氢呋喃络合物、硼烷二甲硫醚络合物、三乙基硅烷、二乙基硅烷、苯基硅烷、二苯基硅烷、三甲基硅烷中的任意一种。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(3)中所述还原反应温度为0～40℃，反应时间为1～24h。
10.根据权利要求1～9任一项所述方法制备得到的γ-氨基醇，所述γ-氨基醇含有两个手性中心。
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