CN117563019A - 一种具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及生物高分子和医学工程技术领域，尤其涉及一种具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒及其制备方法与应用，所述具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒包括：水性的连续相，包括已固化的交联状态的高分子和水性的溶剂；多个油性的分散相，分布于所述连续相中；多个固体微纳米颗粒，包裹住每个所述分散相。本发明提供的水包油型乳液液滴交联固化所得栓塞微乳剂颗粒，其具有可视化功能，颗粒中包载分散相使其具有非常好的X射线显影功能，此外该体系的多界面结构，使其声阻抗存在差异，进而可以实现超声显影功能；并且可通过对高分子材料的选择，实现栓塞剂体系的可降解短、中期栓塞治疗和不可降解的永久性栓塞治疗。

Description

一种具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒及其制备方法与应用
技术领域
本发明涉及生物高分子和医学工程技术领域，尤其涉及一种具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒及其制备方法与应用。
背景技术
基于栓塞微粒可显影的临床需求，目前已上市的X射线可显影栓塞微球包括Interface Biomaterials公司的X-SpheresTM丙烯酸高分子微球、Boston Scientific公司的LC bead LUMITM的聚乙烯醇微球。这两种显影微球主要是通过在高分子材料上修饰碘官能团，从而实现X射线显影，但该类微球经过碘化修饰后密度增加，使其悬浮性降低，不利于微球的递送操作。近年来研究的X射线可显影栓塞微球包括包载钽纳米颗粒或硫酸钡纳米颗粒的海藻酸钙微球等，MRI可显影栓塞微球包括包载四氧化三铁磁纳米颗粒的微球等。
上述可显影微球通常为单一模态，即只可以在一种影像学仪器下实现可视化，不能较为全面地提供栓塞微球体内状态信息，无法满足术后多模态成像评估的需求。相关研究报到一种将四氧化三铁纳米颗粒、超声造影剂和X射线造影剂装载于PLGA明胶微球上的多功能微机器人栓塞颗粒，可实现多模态的可视化，目前该栓塞剂还处于临床前研究。
显然，目前临床用的大部分栓塞剂缺乏可视化功能(如DC Bead,CalliSpheres等)，在X射线下不显影，栓塞术过程中无法实时追踪栓塞剂的位置和血管内的分布，使得精准栓塞难以实现。此外，现有的临床可显影栓塞微球可视化策略单一，且多次使用X射线对机体具有一定的损伤，难以满足术后对栓塞剂的长期成像评估。
因此，现有技术还有待于改进和发展。
发明内容
鉴于上述现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒及其制备方法与应用，旨在解决现有栓塞剂可视化策略单一，难以满足术后对栓塞剂的长期成像评估等问题。
本发明的技术方案如下：
一种具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒，包括：
水性的连续相，包括已固化的交联状态的高分子和水性的溶剂；
多个油性的分散相，分布于所述连续相中；
多个固体微纳米颗粒，包裹住每个所述分散相。
所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒，其中，所述分散相具有X射线或超声可显影性。
所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒，其中，所述栓塞微乳剂颗粒的尺寸为50微米-2000微米。
所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒，其中，所述固体微纳米颗粒的尺寸为2纳米-20微米。
所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒，其中，所述栓塞微乳剂颗粒还含有表面活性剂和气相。
所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒，其中，所述表面活性剂包括高级脂肪酸盐类、脂肪醇硫酸酯类、脂肪族磺酸化物类、胆酸盐类、聚山梨酯系列、脂肪酸山梨坦系列、聚氧乙烯脂肪酸酯型类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、磷脂类、聚乙二醇类中的一种或多种；和/或，所述气相包括空气、氧气、二氧化碳、氮气、一氧化氮、六氟化硫、全氟烷烃中的一种或多种。
所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒，其中，所述高分子包括明胶、胶原、甲基丙烯酸酐化明胶、透明质酸、海藻酸钠、琼脂糖、聚氨基酸、丝蛋白、血清白蛋白、甲壳素、壳聚糖、淀粉、纤维素、聚乳酸、聚氨酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚己内酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯醇中的一种或多种；和/或，所述分散相包括碘化油、放射性碘131碘化油中的一种或多种。
所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒，其中，所述固体微纳米颗粒包括二氧化硅颗粒、四氧化三铁颗粒、钽颗粒、金颗粒、氧化铜颗粒、二氧化钛颗粒、碳酸钙颗粒、磷酸钙颗粒、羟基磷灰石颗粒、石墨烯颗粒、硫酸钡颗粒、明胶颗粒、胶原蛋白颗粒、甲基丙烯酸酐化明胶颗粒、透明质酸颗粒、海藻酸钠颗粒、琼脂糖颗粒、聚氨基酸颗粒、丝蛋白颗粒、血清白蛋白颗粒、甲壳素颗粒、壳聚糖颗粒、淀粉颗粒、纤维素颗粒、聚乳酸颗粒、聚氨酯颗粒、聚乙烯基吡咯烷酮颗粒、聚己内酯颗粒、聚甲基丙烯酸甲酯颗粒、聚乳酸-羟基乙酸共聚物颗粒、聚乙二醇颗粒、聚乙烯醇颗粒、聚丙烯醇颗粒中的一种或多种。
所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒，其中，所述分散相和所述连续相的体积比为(1:99)-(99:1)；和/或，所述固体微纳米颗粒在所述分散相或所述连续相中的质量浓度范围为0.1-95％。
所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒，其中，所述分散相和所述水相的总体积与所述气相的体积比为(99:1)-(1:99)。
所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒，其中，所述表面活性剂在所述分散相或所述连续相中的质量浓度范围为0.1-95％。
一种具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒的制备方法，包括步骤：
向分散相和连续相中分别加入固体微纳米颗粒，经超声处理后，分别得到第一混合液和第二混合液；
将所述第一混合液和所述第二混合液进行混合，得到水包油的乳液体系；
将所述水包油的乳液体系经过剪切分散成微米尺寸液滴，再进行交联固化，得到具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒。
所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒的制备方法，其中，所述制备方法还包括步骤：
向所述第一混合液或所述第二混合液中分别加入表面活性剂，得到含有表面活性剂的第一混合液或含有表面活性剂的第二混合液；
将所述含有表面活性剂的第一混合液与第二混合液、气相进行混合或将所述含有表面活性剂的第二混合液与第一混合液、气相进行混合，得到含微气泡的乳液体系；
将所述含微气泡的乳液体系经过剪切分散成微米尺寸液滴，再进行交联固化，得到具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒。
所述的乳液体系经过剪切分散成微米尺寸液滴，再进行交联固化，得到显影微粒栓塞体系。
一种具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒在制备治疗肝癌、肺癌、肾癌、子宫肌瘤、前列腺增生、前列腺癌、乳腺癌的药物中的应用。
一种具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒在制备载水性药物和/或载油性药物中的应用。
所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒的应用，其中，所述载水性药物中包含水性药物；所述水性药物包括盐酸阿霉素、多西他赛、顺铂、卡铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂、环磷酰胺、培美曲塞、依托泊苷、长春新碱、吉西他滨、盐酸伊立替康、氟尿嘧啶、替加氟、达卡巴嗪、丝裂霉素、替尼泊苷、盐酸吡柔比星、米托蒽醌、长春瑞滨、长春第辛、雷替曲塞、甲氨蝶呤、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、普萘洛尔、马来酸依那普利、雷尼替丁、阿替洛尔、阿司匹林、维生素C、氯霉素、红霉素、头孢菌素中的一种或多种。
所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒的应用，其中，所述载油性药物中包含油性药物；所述油性药物包括紫杉醇、喜树碱、丝裂霉素、脂溶性维生素、脂溶性抗生素、脂溶性激素、小檗碱、麻黄碱、长春碱、利血平、青蒿素、洋地黄毒甙、地高辛、奎宁、毛果芸香碱、茶碱、秋水仙碱、硝酸甘油、阿托伐他汀、吗啡、曲马多、可待因、丁卡因中的一种或多种。
有益效果：本发明提供一种具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒及其制备方法与应用，所述具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒包括：水性的连续相，包括已固化的交联状态的高分子和水性的溶剂；多个油性的分散相，分布于所述连续相中；多个固体微纳米颗粒，包裹住每个所述分散相。本发明提供的水包油型乳液液滴交联固化所得栓塞微乳剂颗粒，其具有可视化功能，颗粒中包载分散相使其具有非常好的X射线显影功能，此外该体系的多界面结构，使其声阻抗存在差异，进而可以实现超声显影功能；并且可通过对高分子材料的选择，实现栓塞剂体系的可降解短、中期栓塞治疗和不可降解的永久性栓塞治疗。
附图说明
图1为本发明具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒的结构示意图；
图2为本发明实施例1制备包载碘化油和微气泡的海藻酸钙微球制备工艺示意图；
图3为实施例2制得的包载碘化油和微泡的海藻酸钙微粒的显微图；
图4为实施例3制得的包载碘化油和微泡的海藻酸钙微粒的显微图；
图5为实施例3采用不同流道得到不同粒径大小包载碘化油和微泡的海藻酸钙微粒的显微图；
图6为实施例4制得的包载碘化油和微泡的海藻酸钙微粒的显微图；
图7为包载碘化油海藻酸钙微球Micro CT显影图像；
图8为包载碘化油和微气泡海藻酸钙微球超声显影图像；
图9为载盐酸阿霉素药物的包载碘化油海藻酸钙显影微球图；
图10为包载碘化油海藻酸钙微球吸附盐酸阿霉素药物量图。
具体实施方式
本发明提供一种具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒及其制备方法与应用，为使本发明的目的、技术方案及效果更加清楚、明确，以下对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
本技术领域技术人员可以理解，除非另外定义，这里使用的所有术语(包括技术术语和科学术语)，具有与本发明所属领域中的普通技术人员的一般理解相同的意义。还应该理解的是，诸如通用字典中定义的那些术语，应该被理解为具有与现有技术的上下文中的意义一致的意义，并且除非像这里一样被特定定义，否则不会用理想化或过于正式的含义来解释。
介入栓塞治疗是一种临床普遍应用的微创治疗方法，常用于血管瘤、动静脉畸形、大出血以及富血供肿瘤的治疗。其中该治疗方法依赖于栓塞材料的应用，目前临床上使用的栓塞剂包括用于血管瘤治疗的弹簧圈、用于动静脉畸形治疗的乙烯-乙烯醇聚合物(EVOH)液体栓塞剂以及用于肿瘤栓塞的聚乙烯醇药物洗脱微球(PVA)等。
目前临床上针对肿瘤治疗的介入栓塞剂大部分都不具有显影功能，无法借助影像学设备如MRI、CT和B超等进行成像观察，使得在栓塞术过程中难以实时追踪栓塞剂的位置和分布，因此较难判断栓塞终点，难以实现精准栓塞治疗。为了实现栓塞过程可视化，通常将栓塞微粒与水溶性CT造影剂混合后使用，以提高精准栓塞效果，但这些造影剂较快被血流带走同时半衰期短，不利于栓塞微粒的长期跟踪和评价。
因此，目前临床用的大部分栓塞剂缺乏可视化功能(如DC Bead,CalliSpheres等)，在X射线下不显影，栓塞术过程中无法实时追踪栓塞剂的位置和血管内的分布，使得精准栓塞难以实现。此外，现有的临床可显影栓塞微球仅具有X射线可显影功能，可视化策略单一，且多次使用X射线对机体具有一定的损伤，难以满足术后对栓塞剂的长期成像评估。
并且，栓塞微粒的密度和悬浮性能直接影响到其递送的效果，目前临床使用的X射线显影微球经碘化修饰后使其密度增加，悬浮性下降，增加了其递送难度。目前临床应用的微球类栓塞剂材料大部分为聚乙烯醇(PVA)高分子，其在体内无法降解，长期滞留体内可能引发炎症反应；同时异物长期滞留体内也增加患者的担忧。目前已商业化的显影栓塞微球主要通过碘化修饰，该策略改变了微球的力学性能，使其杨氏模量增加，弹性降低，不利于进入相应的小血管。
基于此，如图1所示，本发明提供一种具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒，包括：
水性的连续相，包括已固化的交联状态的高分子和水性的溶剂；
多个油性的分散相，分布于所述连续相中；
多个固体微纳米颗粒，包裹住每个所述分散相。
本实施方式中，通过以固体微/纳米颗粒作为稳定剂，将分散相(油相)、连续相(水相)与固体微/纳米颗粒进行混合，制得稳定的皮克林乳液(Pickering emulsions)体系，该水包油型乳液体系经剪切固化后得到栓塞微粒体系，其具有X射线可显影功能，此外还可具有超声显影功能，实现了多模态可视化；并且，通过对高分子材料的选择，可使得栓塞剂在机体内可生物降解和不可降解；当其为可生物降解时，适用于短、中期栓塞治疗；当其为不可降解时，适用于永久性栓塞治疗，实现术后对栓塞剂的长期成像评估。
在一些实施方式中，所述分散相具有X射线或超声可显影性。
在一些实施方式中，所述栓塞微乳剂颗粒的尺寸为50微米-2000微米。
在一些实施方式中，所述固体微纳米颗粒的尺寸为2纳米-20微米。
在一些实施方式中，所述栓塞微乳剂颗粒还含有表面活性剂和气相。所述栓塞剂体系的密度可通过调控包载微气泡的体积实现调整，进而获得悬浮性优良的显影栓塞颗粒。
在一些实施方式中，所述连续相为带负电高分子溶液，利用其制备栓塞微乳剂颗粒可保证多模态显影性能的条件下实现化疗药物装载和递送。
在一些实施方式中，所述表面活性剂包括高级脂肪酸盐类(如硬脂酸钠)、脂肪醇硫酸酯类(如十二烷基硫酸钠)、脂肪族磺酸化物类(如二辛琥珀酸磺酸钠)、胆酸盐类(如牛黄胆酸钠)、聚山梨酯系列(如吐温80)、脂肪酸山梨坦系列(如司盘80)、聚氧乙烯脂肪酸酯型类(如卖泽45)、聚氧乙烯脂肪醇醚类(苄泽35)、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物(泊洛沙姆188)、磷脂类(如卵磷脂)、聚乙二醇类(如聚乙二醇6000)等两亲性分子中的一种或多种；和/或，所述气相包括空气、氧气、二氧化碳、氮气、一氧化氮以及其它惰性气体中的一种或多种，所述惰性气体例如六氟化硫、全氟烷烃。在体系中添加表面活性剂，可以使得气相均匀地分布在体系中，使得栓塞剂体系实现多模态显影功能。
在一些实施方式中，所述高分子包括明胶、胶原、甲基丙烯酸酐化明胶(GelMA)、透明质酸、海藻酸钠、琼脂糖、聚氨基酸、丝蛋白、血清白蛋白、甲壳素、壳聚糖、淀粉、纤维素、聚乳酸、聚氨酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚己内酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯醇中的一种或多种；和/或，所述分散相包括碘化油、放射性碘131碘化油中的一种或多种；这些材料为常用的医用高分子材料，具有优异的生物相容性。而碘化油为造影剂，具有非常好的X射线显影功能，此外该栓塞剂体系具有多界面结构，使其声阻抗存在差异，进而可以实现超声显影功能。
在一些实施方式中，所述溶剂为水或有机溶剂。
具体地，当所述高分子为明胶、胶原、甲基丙烯酸酐化明胶、透明质酸、海藻酸钠、琼脂糖、聚氨基酸、丝蛋白、血清白蛋白、甲壳素、壳聚糖、淀粉、纤维素、聚乳酸、聚氨酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚己内酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物时，所制得的栓塞微乳剂颗粒在体内可生物降解，适用于短、中期栓塞治疗；当所述高分子为聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯醇类高分子时，制得的栓塞剂为不可降解栓塞剂，适用于永久性栓塞治疗。
在一些实施方式中，所述固体微纳米颗粒包括二氧化硅颗粒、四氧化三铁颗粒、钽颗粒、硫酸钡颗粒、明胶颗粒、胶原蛋白颗粒、甲基丙烯酸酐化明胶颗粒、透明质酸颗粒、海藻酸钠颗粒、琼脂糖颗粒、聚氨基酸颗粒、丝蛋白颗粒、血清白蛋白颗粒、甲壳素颗粒、壳聚糖颗粒、淀粉颗粒、纤维素颗粒、聚乳酸颗粒、聚氨酯颗粒、聚乙烯基吡咯烷酮颗粒、聚己内酯颗粒、聚甲基丙烯酸甲酯颗粒、聚乳酸-羟基乙酸共聚物颗粒、聚乙二醇颗粒、聚乙烯醇颗粒、聚丙烯醇颗粒中的一种或多种。
具体地，所述固体微纳米颗粒包括但不限于二氧化硅颗粒(Silica)、四氧化三铁颗粒、钽颗粒、金颗粒、氧化铜颗粒、二氧化钛颗粒、碳酸钙颗粒、磷酸钙颗粒、羟基磷灰石颗粒、石墨烯颗粒、硫酸钡颗粒等无机固体颗粒；也可以是明胶、胶原、甲基丙烯酸酐化明胶、透明质酸、海藻酸钠、琼脂糖、聚氨基酸、丝蛋白、血清白蛋白、甲壳素、壳聚糖、淀粉、纤维素、聚乳酸、聚氨酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚己内酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物等高分子材料所制得的颗粒，在体系中作为稳定剂。
在一些实施方式中，所述固体微纳米颗粒的形状可以是球形、不规则形状、棒状、纤维状等。
在一些实施方式中，所述分散相和所述连续相的体积比为(1:99)-(99:1)；和/或，所述固体微纳米颗粒在所述分散相或所述连续相中的质量浓度范围为0.1-95％，其中分散于分散相的固体微/纳米颗粒接触角大于90°，分散于连续相的固体微/纳米颗粒接触角小于90°。
在一些实施方式中，所述分散相和所述连续相的总体积与所述气相的体积比为(99:1)-(1:99)；和/或，所述表面活性剂在所述分散相或所述连续相中的质量浓度范围为0.1-95％。
除此之外，本发明还提供一种具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒的制备方法，包括步骤：
步骤S10：向分散相和连续相中分别加入固体微纳米颗粒，经超声处理后，分别得到第一混合液和第二混合液；
步骤S20：将所述第一混合液和所述第二混合液进行混合，得到所述水包油的乳液体系；
步骤S30：将所述水包油的乳液体系经过剪切分散成微米尺寸液滴，再进行交联固化，得到具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒。。
在一些实施方式中，利用混合的方法即可得到乳液体系，其制备工艺简单，无需特殊条件，可实现大批量生产，且能够保证质量均一。
在一些实施方式中，所述制备方法还包括步骤：向所述第一混合液或所述第二混合液中分别加入表面活性剂，得到含有表面活性剂的第一混合液或含有表面活性剂的第二混合液；将所述含有表面活性剂的第一混合液与第二混合液、气相进行混合或将所述含有表面活性剂的第二混合液与第一混合液、气相进行混合，得到含微气泡的乳液体系；将所述含微气泡的乳液体系经过剪切分散成微米尺寸液滴，再进行交联固化，得到具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒。
具体地，取适量体积的碘化油和高分子溶液，分别加入适量微/纳米颗粒，超声使颗粒均匀分散在连续相和分散相中，然后通过将连续相和分散相进行混合制备皮克林乳液；进一步地，当要制备含微气泡的皮克林乳液时，在含固体微/纳米颗粒的连续相和/或分散相中加入适量表面活性剂，然后连续相、分散相与气相一起混合制备含微气泡的皮克林乳液。
在一些实施方式中，所述水包油型乳液体系可以是通过三通旋塞链接注射器混合，也可以通过涡旋振荡、机械搅拌、高速剪切、高压均质等方法进行混合得到的皮克林乳液。
在一些实施方式中，所述具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒可以是利用前面方法得到的水包油型皮克林乳液再经过微流控系统制备得到大小均一的微粒栓塞剂体系；也可以通过机械搅拌、高速剪切、高速分散、高压均质等方法制备得到微粒栓塞剂体系。
在一些实施方式中，基于皮克林乳液或含微气泡的皮克林乳液制备形状规整、尺寸均一的微粒，包括步骤：在制备得到稳定的水包油型皮克林乳液后，经微流控体系，通过调控微流控系统两相流速可将皮克林乳液剪切成不同大小、尺寸较为均一的液滴，然后通过光、热或离子交联的方法使皮克林液滴交联固化，最后经过收集、分离、洗涤后可得到尺寸较为均一的包载碘化油和微气泡的微粒。
具体地，微粒大小、形状可通过改变微流控芯片的分散相(油相)和连续相(水相)流速，以及选用不同流道的微流控芯片实现调控，其中微粒形状可以是球形或长条形等；微流控芯片液滴剪切位置结构可以是T型、Y型以及十字型等。
在另一些实施方式中，形状规整、尺寸均一的微粒栓塞剂也可通过其他方法制备，例如机械搅拌乳化法、膜乳化法、电喷雾法等，制备得到微粒后可通过筛分获得粒径范围更窄的微粒。
在一些实施方式中，通过光、热或离子交联的方法使皮克林乳液液滴交联固化的方法没有特殊限制，根据所使用的高分子溶液进行选择，常见的交联固化方法为紫外光交联、戊二醛热交联、离子交联等。
在一些实施方式中，所述具有显影功能的栓塞剂体系可用于载药，其可载多种化疗药物进行经导管介入栓塞化疗，可载药物包括但不限于紫杉醇、阿霉素、顺铂等。而不载药栓塞剂亦可用于出血的栓塞止血治疗，具有重要的医用价值及广泛的应用前景。
在一些实施方式中，当使用常规微粒稳定剂如二氧化硅纳米粒子时，栓塞剂具备X射线显影和超声显影功能；当使用四氧化三铁微粒等具有核磁共振成像的颗粒作为稳定剂时，栓塞剂具备X射线显影、超声显影以及核磁共振成像功能，实现多模态显影功能。
另外，本发明还提供一种具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒在制备载水性药物和/或载油性药物中的应用。
本实施方式，所述具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒可用于制备载水性药物或载油性药物，以及同时载水性药物和油性药物；进一步而言，该栓塞微乳剂颗粒的油性可以溶解油性的药物，水相可以溶解水性的药物，使得该颗粒可单一载药，也可以同时载水性和油性药物，达到更佳的效果。
在一些实施方式中，所述载水性药物中包含水性药物；所述水性药物包括但不限于盐酸阿霉素、多西他赛、顺铂、卡铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂、环磷酰胺、培美曲塞、依托泊苷、长春新碱、吉西他滨、盐酸伊立替康、氟尿嘧啶、替加氟、达卡巴嗪、丝裂霉素、替尼泊苷、盐酸吡柔比星、米托蒽醌、长春瑞滨、长春第辛、雷替曲塞、甲氨蝶呤、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、普萘洛尔、马来酸依那普利、雷尼替丁、阿替洛尔、阿司匹林、维生素C、氯霉素、红霉素、头孢菌素中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述载油性药物中包含油性药物；所述油性药物包括但不限于紫杉醇、喜树碱、丝裂霉素、脂溶性维生素、脂溶性抗生素、脂溶性激素、小檗碱、麻黄碱、长春碱、利血平、青蒿素、洋地黄毒甙、地高辛、奎宁、毛果芸香碱、茶碱、秋水仙碱、硝酸甘油、阿托伐他汀、吗啡、曲马多、可待因、丁卡因中的一种或多种。
在一些实施方式中，所述脂溶性维生素包括但不限于维生素E、维生素D、维生素A、维生素K；所述脂溶性抗生素包括但不限于左氧氟沙星、四环素、氯霉素；所述脂溶性激素包括但不限于氢化可的松、强的松、地塞米松、布地奈德。
除此之外，本发明还提供一种具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒在制备治疗肝癌、肺癌、肾癌、子宫肌瘤、前列腺增生、前列腺癌、乳腺癌的药物中的应用。
下面进一步举实施例以详细说明本发明。同样应理解，以下实施例只用于对本发明进行进一步说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
实施例1
本实施例以包载气泡的皮克林乳液为例：
如图2所示，称取二氧化硅纳米颗粒(粒径：50nm)0.075g，加入1mL1.5％(w/w)海藻酸钠溶液(水相)；另外称取二氧化硅纳米颗粒(粒径：50nm)
0.0375g，加入0.5mL碘化油(油相)。其中在油相中加入5％(w/v)的磷脂酰胆碱，55℃水浴15min使其充分溶解。将水相和油相进行涡旋、超声，使二氧化硅纳米颗粒均匀分散。将油相和水相分别转移至两个2mL注射器并通过三通旋塞将两注射器连接，油相中吸入0.1mL空气，通过两个注射器来回推使三相混合均匀(往复推注射器150次)，即得到稳定的包载碘化油和微气泡的水包油型海藻酸钠皮克林乳液。
将包载碘化油和微气泡的水包油型海藻酸钠皮克林乳液作为微流控芯片的水相，含氯化钙颗粒的大豆油作为油相，使用1％氯化钙乳液作为接收池，在磁力搅拌下使油相中的海藻酸钠皮克林液滴交联固化沉降于底部，经过分离、洗涤后可得到尺寸较为均一的包载碘化油和微泡的海藻酸钙微粒。
实施例2
将实施例1制得的稳定的包载碘化油和微气泡的水包油型海藻酸钠皮克林乳液作为微流控芯片的水相，含氯化钙颗粒的大豆油作为油相，芯片流道为0.5mm，芯片水相(皮克林乳液)流速为10μL/min，油相(含氯化钙颗粒的大豆油)流速为20μL/min，使用1％氯化钙乳液作为接收池，在磁力搅拌下使油相中的海藻酸钠皮克林液滴交联固化沉降于底部，经过分离、洗涤后可得到尺寸较为均一的包载碘化油和微泡的海藻酸钙微粒(粒径：550μm)，微粒保存于氯化钙溶液中。其中包载碘化油和微泡的海藻酸钙微粒的显微图如图3所示。
实施例3
将实施例1制得的稳定的包载碘化油和微气泡的水包油型海藻酸钠皮克林乳液作为微流控芯片的水相，含氯化钙颗粒的大豆油作为油相，芯片流道为0.15mm，芯片水相(皮克林乳液)流速为3μL/min，油相(含氯化钙颗粒的大豆油)流速为20μL/min，使用1％氯化钙乳液作为接收池，在磁力搅拌下使油相中的海藻酸钠皮克林液滴交联固化沉降于底部，经过分离、洗涤后可得到尺寸较为均一的包载碘化油和微泡的海藻酸钙微粒(粒径：150μm)，微粒保存于氯化钙溶液中。其中包载碘化油和微泡的海藻酸钙微粒的显微图如图4所示。
其中采用流道分别为300μm、500μm、1000μm得到不同粒径大小包载碘化油的海藻酸钙微球(粒径对应：300μm、500μm、900μm)，其显微图如图5所示。
实施例4
将实施例1制得的稳定的包载碘化油和微气泡的水包油型海藻酸钠皮克林乳液作为微流控芯片的水相，含氯化钙颗粒的大豆油作为油相，芯片流道为0.3mm，芯片水相(皮克林乳液)流速为5μL/min，油相(含1％(w/v)氯化钙颗粒的大豆油)流速为40μL/min，使用1％氯化钙乳液作为接收池，在磁力搅拌下使油相中的海藻酸钠皮克林液滴交联固化沉降于底部，经过分离、洗涤后可得到尺寸较为均一的包载碘化油和微泡的海藻酸钙微粒(长径：400μm，短径：200μm)，微粒保存于氯化钙溶液中。其中包载碘化油和微泡的海藻酸钙微粒的显微图如图6所示。
实施例5
本实施例制备包载碘化油海藻酸钙微球，与实施例1不同之处在于未加入磷脂酰胆碱和空气。将包载碘化油海藻酸钠皮克林乳液作为微流控芯片的水相，含氯化钙颗粒的大豆油作为油相，使用1％氯化钙乳液作为接收池，在磁力搅拌下使油相中的海藻酸钠皮克林液滴交联固化沉降于底部，经过分离、洗涤后可得到尺寸较为均一的包载碘化油海藻酸钙微粒。
其中，包载碘化油海藻酸钙微球Micro CT显影图像如图7所示，同时包载碘化油和微气泡海藻酸钙微球超声显影图像如图8所示。
实施例6
本实施例制备包载碘化油海藻酸钙微球，与实施例5不同之处在于加载了盐酸阿霉素药物。将包载碘化油海藻酸钠皮克林乳液作为微流控芯片的水相，含氯化钙颗粒的大豆油作为油相，使用1％氯化钙乳液作为接收池，在磁力搅拌下使油相中的海藻酸钠皮克林液滴交联固化沉降于底部，经过分离、洗涤后可得到尺寸较为均一的包载碘化油海藻酸钙微粒，微球盐酸阿霉素载药能力为17mg/ml。其中，载盐酸阿霉素药物的包载碘化油海藻酸钙微球图像如图9所示，微球载药能力如图10所示。
实施例7
本实施例制备包载碘化油聚乙二醇微球，称取四氧化三铁纳米颗粒(粒径：100nm)0.075g，加入1mL10％(w/w)聚乙二醇二丙烯酸酯(PEGDA)溶液(水相)；另外称取四氧化三铁纳米颗粒(粒径：100nm)0.0375g，加入0.5mL碘化油(油相)。将水相和油相进行涡旋、超声，使四氧化三铁纳米颗粒均匀分散。然后在水相种加入10％(v/v)LAP光引发剂,涡旋混匀。将油相和水相分别转移至两个2mL注射器并通过三通旋塞将两注射器连接，通过两个注射器来回推使三相混合均匀(往复推注射器150次)，即得到稳定的包载碘化油的水包油型聚乙二醇二丙烯酸酯皮克林乳液。
将包载碘化油的水包油型聚乙二醇二丙烯酸酯皮克林乳液作为微流控芯片的水相，大豆油作为油相，使用大豆油作为接收池，在磁力搅拌下收集交联固化的聚乙二醇皮克林微粒，经过分离、洗涤后可得到尺寸较为均一的包载碘化油的聚乙二醇微粒。
综上所述，本发明提供的一种具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒及其制备方法与应用，所述具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒包括：水性的连续相，包括已固化的交联状态的高分子和水性的溶剂；多个油性的分散相，分布于所述连续相中；多个固体微纳米颗粒，包裹住每个所述分散相。本发明提供的水包油型乳液液滴交联固化所得栓塞微乳剂颗粒，其具有可视化功能，颗粒中包载分散相使其具有非常好的X射线显影功能，此外该体系的多界面结构，使其声阻抗存在差异，进而可以实现超声显影功能；并且可通过对高分子材料的选择，实现栓塞剂体系的可降解短、中期栓塞治疗和不可降解的永久性栓塞治疗。
应当理解的是，本发明的应用不限于上述的举例，对本领域普通技术人员来说，可以根据上述说明加以改进或变换，所有这些改进和变换都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

Claims (17)

1.一种具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒，其特征在于，包括：
水性的连续相，包括已固化的交联状态的高分子和水性的溶剂；
多个油性的分散相，分布于所述连续相中；
多个固体微纳米颗粒，包裹住每个所述分散相。
2.根据权利要求1所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒，其特征在于，所述分散相具有X射线或超声可显影性。
3.根据权利要求1所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒，其特征在于，所述栓塞微乳剂颗粒的尺寸为50微米-2000微米。
4.根据权利要求1所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒，其特征在于，所述固体微纳米颗粒的尺寸为2纳米-20微米。
5.根据权利要求1所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒，其特征在于，所述栓塞微乳剂颗粒还含有表面活性剂和气相。
6.根据权利要求5所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒，其特征在于，所述表面活性剂包括高级脂肪酸盐类、脂肪醇硫酸酯类、脂肪族磺酸化物类、胆酸盐类、聚山梨酯系列、脂肪酸山梨坦系列、聚氧乙烯脂肪酸酯型类、聚氧乙烯脂肪醇醚类、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、磷脂类、聚乙二醇类中的一种或多种；和/或，所述气相包括空气、氧气、二氧化碳、氮气、一氧化氮、六氟化硫、全氟烷烃中的一种或多种。
7.根据权利要求1或5所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒，其特征在于，所述高分子包括明胶、胶原、甲基丙烯酸酐化明胶、透明质酸、海藻酸钠、琼脂糖、聚氨基酸、丝蛋白、血清白蛋白、甲壳素、壳聚糖、淀粉、纤维素、聚乳酸、聚氨酯、聚乙烯基吡咯烷酮、聚己内酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乳酸-羟基乙酸共聚物、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚丙烯醇中的一种或多种；和/或，所述分散相包括碘化油、放射性碘131碘化油中的一种或多种。
8.根据权利要求1或5所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒，其特征在于，所述固体微纳米颗粒包括二氧化硅颗粒、四氧化三铁颗粒、钽颗粒、金颗粒、氧化铜颗粒、二氧化钛颗粒、碳酸钙颗粒、磷酸钙颗粒、羟基磷灰石颗粒、石墨烯颗粒、硫酸钡颗粒、明胶颗粒、胶原蛋白颗粒、甲基丙烯酸酐化明胶颗粒、透明质酸颗粒、海藻酸钠颗粒、琼脂糖颗粒、聚氨基酸颗粒、丝蛋白颗粒、血清白蛋白颗粒、甲壳素颗粒、壳聚糖颗粒、淀粉颗粒、纤维素颗粒、聚乳酸颗粒、聚氨酯颗粒、聚乙烯基吡咯烷酮颗粒、聚己内酯颗粒、聚甲基丙烯酸甲酯颗粒、聚乳酸-羟基乙酸共聚物颗粒、聚乙二醇颗粒、聚乙烯醇颗粒、聚丙烯醇颗粒中的一种或多种。
9.根据权利要求1或5所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒，其特征在于，所述分散相和所述连续相的体积比为(1:99)-(99:1)；和/或，所述固体微纳米颗粒在所述分散相或所述连续相中的质量浓度范围为0.1-95％。
10.根据权利要求5所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒，其特征在于，所述分散相和所述水相的总体积与所述气相的体积比为(99:1)-(1:99)。
11.根据权利要求5所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒，其特征在于，所述表面活性剂在所述分散相或所述连续相中的质量浓度范围为0.1-95％。
12.一种如权利要求1-11任一项所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒的制备方法，其特征在于，包括步骤：
向分散相和连续相中分别加入固体微纳米颗粒，经超声处理后，分别得到第一混合液和第二混合液；
将所述第一混合液和所述第二混合液进行混合，得到水包油的乳液体系；
将所述水包油的乳液体系经过剪切分散成微米尺寸液滴，再进行交联固化，得到具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒。
13.根据权利要求12所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括步骤：
向所述第一混合液或所述第二混合液中分别加入表面活性剂，得到含有表面活性剂的第一混合液或含有表面活性剂的第二混合液；
将所述含有表面活性剂的第一混合液与第二混合液、气相进行混合或将所述含有表面活性剂的第二混合液与第一混合液、气相进行混合，得到含微气泡的乳液体系；
将所述含微气泡的乳液体系经过剪切分散成微米尺寸液滴，再进行交联固化，得到具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒。
14.一种如权利要求1-11任一项所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒在制备治疗肝癌、肺癌、肾癌、子宫肌瘤、前列腺增生、前列腺癌、乳腺癌的药物中的应用。
15.一种如权利要求1-11任一项所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒在制备载水性药物和/或载油性药物中的应用。
16.根据权利要求15所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒的应用，其特征在于，所述载水性药物中包含水性药物；所述水性药物包括盐酸阿霉素、多西他赛、顺铂、卡铂、洛铂、奈达铂、奥沙利铂、环磷酰胺、培美曲塞、依托泊苷、长春新碱、吉西他滨、盐酸伊立替康、氟尿嘧啶、替加氟、达卡巴嗪、丝裂霉素、替尼泊苷、盐酸吡柔比星、米托蒽醌、长春瑞滨、长春第辛、雷替曲塞、甲氨蝶呤、曲妥珠单抗、利妥昔单抗、贝伐珠单抗、普萘洛尔、马来酸依那普利、雷尼替丁、阿替洛尔、阿司匹林、维生素C、氯霉素、红霉素、头孢菌素中的一种或多种。
17.根据权利要求16所述的具有显影功能的栓塞微乳剂颗粒的应用，其特征在于，所述载油性药物中包含油性药物；所述油性药物包括紫杉醇、喜树碱、丝裂霉素、脂溶性维生素、脂溶性抗生素、脂溶性激素、小檗碱、麻黄碱、长春碱、利血平、青蒿素、洋地黄毒甙、地高辛、奎宁、毛果芸香碱、茶碱、秋水仙碱、硝酸甘油、阿托伐他汀、吗啡、曲马多、可待因、丁卡因中的一种或多种。
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