CN117545485A - 抗菌化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种抗菌化合物，及其在治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及如本文所定义的一种抗菌化合物、含有该化合物的药物组合物以及所述化合物和含有所述化合物的药物组合物在治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌引起或加重的细菌感染或疾病中的用途，特别是那些已对现有抗生素产生抗性的肠杆菌目的革兰氏阴性细菌。
背景技术
需要新的抗菌化合物来对抗出现的对现有抗菌化合物具有抗性的新的细菌性病原体。随着多重耐药性在许多细菌性病原体中变得越来越常见，对现有抗生素产生抗性的细菌不断地出现，这威胁到会极大地加重普通感染给社会带来的负担。例如，在被认定为对人类健康构成紧急或严重威胁的一系列耐抗生素微生物包括ESKAPE病原体的耐抗生素菌株(屎肠球菌(Enterococcus faecium)、金黄色酿脓葡萄球菌(Staphylococcus aureus)、肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)、鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)、绿脓假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)和肠杆菌属(Enterobacter)物种)，例如，耐碳青霉烯的肠杆菌(CRE)、多重耐药性的(MDR)不动杆菌属(Acinetobacter)、MDR绿脓假单胞菌、耐甲氧西林的金黄色酿脓葡萄球菌(MRSA)和耐万古霉素的肠球菌属(Enterococcus)(VRE)。其他主要的耐抗生素病原体包括革兰氏阳性厌氧菌艰难梭状芽胞杆菌(Clostridiumdifficile)、耐药性的淋病奈瑟氏菌(Neisseria gonorrhoeae)和耐药性的结核病菌(tuberculosis)。
具体而言，革兰氏阴性细菌，特别是属于肠杆菌目，对现有抗生素例如碳青霉烯(β-内酰胺)抗生素的抗性正在增强。难以治疗耐抗生素的革兰氏阴性细菌肠杆菌菌株，如产生碳青霉烯酶的肠杆菌，例如大肠杆菌(Escherichia coli)NDM-1(新德里金属-β-内酰胺酶(New Delhi metallo-β-lactamase))和肺炎克雷伯菌，而且正在变得越来越广泛且毒性变得越来越强。此外，已经鉴定出与致命爆发有关的新出现的高毒性的、多重耐药性的且高传染性的耐碳青霉烯的肺炎克雷伯菌菌株，例如，ST11耐碳青霉烯的高毒性肺炎克雷伯菌菌株。这种菌株对先前和目前推荐的抗生素具有抗性，并且现已成为全球主要的公共卫生问题。
目前，怀疑耐碳青霉烯的肠杆菌(CRE)的肠杆菌感染通常使用广谱剂进行治疗。这种治疗通常由β-内酰胺抗生素和β-内酰胺酶抑制剂(BL/BLI)的结合物，或使用粘菌素——一种最后手段的抗生素——组成。BL/BLI结合物虽然在短期内有效，但预计最终会抵抗不住细菌现有的耐药机制。此外，这些广谱药剂对所有安布勒(Ambler)β-内酰胺酶类都没有活性，对金属-β-内酰胺酶没有活性，而金属-β-内酰胺酶对广泛的β-内酰胺抗生素产生了抗性，包括碳青霉烯抗生素。
因此，需要能够以可靠方式提供有效治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病的新的抗菌化合物，所述细菌对已知的抗生素例如碳青霉烯和其他β-内酰胺，或涉及多重耐药性感染剂具有抗性。另外，需要提供可避免或减少与已知抗菌化合物有关的副作用的抗生素药剂。
本发明各方面的目的是提供一种针对上述问题或其他问题的解决方案。
发明内容
根据本发明的第一方面，提供化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药：
根据本发明的第二方面，提供化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药：
其用于治疗或预防肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病。
根据本发明的第三方面，提供化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药：
其用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病的方法中。
根据本发明的第四方面，提供化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药：
其用于制备用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病的药剂。
根据本发明的另一方面，提供一种在有治疗需要的受试者中治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病的方法，包括向所述受试者给予有效量的化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药：
化合物(I)对肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌具有杀菌活性，并且可用于治疗或预防肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病。
根据本发明的另一方面，提供化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药：
其用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病。
根据本发明的另一方面，提供一种体外抑制肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌生长的方法，所述方法使用化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药：
根据本发明的另一方面，提供化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药：
其与药学上可接受的赋形剂或载体一起配制。
根据本发明的另一方面，提供一种药物组合物，其包含化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药：
以及药学上可接受的赋形剂和载体。
根据本发明的另一方面，提供一种用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病的药物组合物，所述药物组合物包含化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，以及药学上可接受的赋形剂和载体，其中化合物(I)为：
根据本发明的另一方面，提供一种用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病的药物组合物，所述药物组合物包含化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，以及药学上可接受的赋形剂和载体，其中化合物(I)为：
其中药物组合物通过静脉输注，化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，以每天50至6000mg的剂量。
定义
本文中所用的术语“疾病”或“细菌性疾病”用于定义损害生理机能并且与特定症状相关的任何异常病况。该术语广泛用于涵盖生理机能受损的任何病症、不适(illness)、异常、病理、生病(sickness)、病况或综合症，而不考虑病因学的性质(或实际上是否确定疾病的病因基础)。因此，其包括由创伤、损伤、外科手术、放射性消融、中毒或营养缺乏引起的病症。该术语指的是涉及(例如由其引起、加重、与其相关或以其存在为特征)细菌在受试者体内和/或细胞内驻留和/或复制的任何疾病。因此，该术语包括由细菌毒素引起或加重的疾病(其在本文中还可称为“细菌中毒”)。
本文中所用的术语“感染”或“细菌感染”用于定义受试者被细菌感染的病况。感染可以是有症状的或无症状的。在前一种情况下，可以根据既定的诊断标准识别感染的受试者。在后一种情况下，可以基于各种试验(包括例如生物化学试验、血清学试验、微生物培养和/或显微镜检查)识别感染的受试者。因此，本发明通常可用于治疗已经被诊断为或检测到细菌感染的受试者。
本文中所用的术语“治疗(treatment或treating)”是指治愈、改善或减轻疾病的症状，或消除(或减轻其影响)其病因(例如致病细菌)的干预措施(例如将药剂给予受试者)。在这种情况下，该术语与术语“治疗(therapy)”同义使用。因此，本发明治疗感染的特征可以是本发明化合物的(直接的或间接的)杀菌作用。因此，本发明化合物可用于杀死细菌细胞或防止细菌细胞生长的方法中。
此外，术语“治疗(treatment或treating)”指的是预防或延迟疾病的发作或发展，或减少(或消除)其在受治疗的人群中的发病率的干预措施(例如将药剂给予受试者)。在这种情况下，术语治疗与术语“预防(prophylaxis)”同义使用。
术语“受试者”(在上下文允许的情况下，应将其理解为包括“个体”、“动物”、“患者”或“哺乳动物”)定义了有治疗指征的任何受试者，特别是哺乳动物受试者。哺乳动物受试者包括，但不限于：人类，家养动物，耕畜，动物园动物，运动动物，宠物动物如狗、猫、豚鼠、兔、大鼠、小鼠，马，家牛，奶牛；灵长目动物，如猿、猴、猩猩和黑猩猩；犬科动物，如狗和狼；猫科动物，如猫、狮子和老虎；马科动物，如马、驴和斑马；食用动物，如奶牛、猪和羊；有蹄类动物，如鹿和长颈鹿；啮齿动物，如小鼠、大鼠、仓鼠和豚鼠；等等。优选地，受试者为人类。
术语“革兰氏阴性细菌”和“革兰氏阳性细菌”是根据某些细胞壁染色特征来定义两种不同的细菌类别的专门术语。
本文中所用的化合物或药剂的“有效量”是达到期望的药理学效果或治疗改善而没有过度不良副作用的量。本文中所用的“治疗有效量”，是指将在某种程度上缓解感染或疾病的一种或多种症状的所施用的药剂或化合物的足够的量。其结果可以是减少和/或减轻感染或疾病的体征、症状或病因，或任何其他期望的生物系统改变。治疗结果不一定是完全治愈。术语“治疗有效量”包括，例如预防有效量。应理解，“有效量”或“治疗有效量”会因受试者而异，其取决于个体的年龄、体重、一般状况、给药方式、所治疗的病症、所治疗病症的严重程度和其他因素。
本文中所用的“预防有效量”是指在必要的剂量和时间段内有效实现期望的预防结果的量。通常，由于在疾病之前或在疾病的早期阶段在受试者中使用预防剂量，因此预防有效量会小于治疗有效量。
术语“有效的”包括有利效果，如加和性、协同作用、副作用降低、毒性降低、性能改善、感染期间细菌负担或活性降低。
应用于本发明化合物(I)的术语“药学上可接受的盐”定义了游离碱的任何有机或无机酸加成盐，其适用于与人类和动物的组织接触而没有过度的毒性、刺激性、过敏反应，并且其与合理的利益/风险比率相称。合适的药学上可接受的盐在本领域中是众所周知的。实例为与无机酸(例如氢氯酸、氢溴酸、硫酸和磷酸)、有机羧酸(例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、马来酸、羟基马来酸、二羟基马来酸、苯甲酸、苯乙酸、4-氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、邻氨基苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、2-苯氧基苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸和扁桃酸)和有机磺酸(例如甲磺酸和对甲苯磺酸)的盐。
应用于本发明化合物(I)的术语“溶剂合物”是指化合物(I)与一种或多种溶剂分子的物理结合，无论是有机的还是无机的。这种物理联系可包括氢键合。在某些情况下，溶剂合物将是能分离的，例如当一个或多个溶剂分子并入结晶固体的晶格中时。溶剂合物可包含化学计量量或非化学计量量的溶剂分子。例如，具有非化学计量量溶剂分子的溶剂合物可产自溶剂合物中溶剂的部分损失。“溶剂合物”包括溶液相和可分离溶剂合物。典型的溶剂合物包括水合物、乙醇合物(ethanolates)、甲醇合物、异丙醇合物等。溶剂化的方法在本领域通常是已知的。
应用于本发明化合物(I)的术语“水合物”是指当化合物(I)以分子形式与水结合，即其中H-OH键不分裂时的化合物(I)，并且可以例如用式R·H2O表示，其中R是本发明的化合物。所给定化合物可以形成一种以上的水合物，包括例如一水合物(R·H2O)或多水合物(R·nH2O其中n是>1的整数)，包括例如二水合物(R·2H2O)、三水合物(R·3H2O)等，或半水合物，例如R·n/2H2O、R·n/3H2O、R·n/4H2O等，其中n是整数。
本文中所用的，应用于化合物(I)的术语“前药”是指药学上可接受的衍生物例如酯、酰胺和磷酸酯，使得所得到的衍生物的体内生物转化产物是如式(I)的化合物定义的活性药物。描述前药的Goodman和Gilman的参考文献(The Pharmaco-logical BasisofTherapeutics，第8版，McGraw-HiM,Int.Ed.1992,"Biotransformation of Drugs"，第13-15页)通常在此处并入。本发明化合物(I)的前药通过修饰化合物中存在的官能团来制备，以这种方式使得修饰在常规操作中或体内裂解为母体化合物。本发明化合物的前药包括其中化合物(I)的氨基与任何基团键合，当前药施用于受试者时，该基团裂解形成游离氨基的那些化合物。本术语包括其所有位置异构体。
在最宽泛的方面，本发明涵盖化合物(I)的所有光学异构体，或药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药。
在化合物(I)的立体化学形式或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药对于药物效用很重要的情况下，本发明涵盖使用分离的优性异构体。
本文中使用的术语“抗性菌株”是指对一种或多种已知的抗菌药剂，特别是那些被广泛认为是治疗此类菌株感染的护理标准的药剂，显示出抗性或非易感性的细菌菌株。“非易感菌株”是这样的菌株，其中对于该菌株所给定化合物或所给定类别化合物的MIC(最小抑菌浓度)已经转变为比对于相应的敏感菌株更高的数量。例如，它可以指对β-内酰胺抗生素不敏感的菌株、对一种或多种氟喹诺酮不敏感的菌株和/或对一种或多种其他抗生素(即除β-内酰胺和氟喹诺酮以外的抗生素)不敏感的菌株。在某些实施方案中，术语“抗性的”可以指这样的菌株，其中对于该菌株所给定化合物或所给定类别化合物的MIC已经转变为比对于相应的敏感菌株显著更高的数量。当细菌菌株在体外被某种浓度的药剂(其与治疗失败的可能性很高有关)抑制时，可以认为该细菌菌株对所给定的抗生素具有抗性。
本文中使用的术语“多重耐药性(multidrug resistant)”或“多重耐药性(multidrug resistance)”是指在体外对多于一种抗微生物剂表现出抗性的生物体，如高抗性的革兰氏阴性细菌(例如产碳青霉烯酶的肺炎克雷伯菌)。这样的生物体可能对所有当前可获得的抗微生物剂具有抗性，或仅对早期的、潜在的毒性更强的抗微生物剂保持敏感。
本文中使用的术语“高毒性的”是指通常由于获得毒性质粒而具有异常毒性的生物体。这样的生物体能够引起严重的不适。为完整起见，“毒性的”是指能够引起极严重的或有害的影响和不适的生物体。
本文中使用的术语“抗菌治疗”是指用化合物(I)以外的抗菌剂或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药治疗受试者的感染或疾病。通常地，在本发明的上下文中，这是用已知的抗生素或治疗方法，包括除了化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、配合物或前药以外的碳青霉烯或其他β-内酰胺抗生素。
具体实施方式
本发明提供了先前未满足的关于治疗肠杆菌目，特别是耐碳青霉烯肠杆菌(CRE)和广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病的临床需求的解决方案。本发明还可用于治疗由嗜血杆菌属革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病。
出乎意料和有利地发现，化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，能够治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病，包括肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌，其对已知的β-内酰胺抗生素具有抗性并且是导致死亡的主要原因。
化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，可特别有利于治疗多部位感染，即肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属革兰氏阴性细菌引起的感染，并且所述感染发生在受试者的不同感染部位(组织和/或器官中的细胞内部位)(由本发明的实施例部分中提供的数据显示)。化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，可进一步有利地用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病，其中需要治疗的受试者的疾病或感染的抗菌治疗已经失败，或其中受试者对抗菌治疗中使用，或考虑使用的任何药剂过敏或有其他禁忌。
化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，似乎是快速杀菌的且被认为对所有目前测试的临床耐药机制具有高活性，包括所有安布勒β-内酰胺酶类(包括金属-β-内酰胺)。化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，似乎不会被所有碳青霉烯代谢酶失活，对所有目前测试的CRE的均显示出活性，不受碳青霉烯酶或其他抗性特征的影响。与已知的BL/BLI联合治疗相比，化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，在体外显示出较低的测试的抗性发展倾向。
此外，化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，与目前测试的抗生素种类没有交叉抗性(cross resistance)，并且没有观察到禁忌症。化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，也在药理学研究中证明了体外和体内安全性。
因此，化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药可用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的细菌感染和疾病，特别是那些对已知抗生素具有抗性的细菌，例如耐碳青霉烯肠杆菌(CRE)和广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌。化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，对肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌具有杀菌活性，特别是那些对已知抗生素具有抗性的细菌，例如耐碳青霉烯肠杆菌(CRE)和广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌。
化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药可靶向肠杆菌目的一种或多种革兰氏阴性细菌。化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，可靶向革兰氏阴性细菌的肠杆菌目的一种或多种革兰氏阴性细菌的科和属。肠杆菌目包括肠杆菌科(Enterobacteriaceae)、布杰约维采菌科(Budviciaceae)、欧文菌科(Erwiniaceae)、哈夫尼亚菌科(Hafniaceae)、摩根菌科(Morganellaceae)、溶果胶菌科(Pectobacteriaceae)和耶尔森菌科(Yersiniaceae)，以及其所有属。化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药可靶向肠杆菌目的以下属的一种或多种革兰氏阴性细菌：杀雄菌属(Arsenophonus)、亚特兰大菌属(Atlantibacter)、Biostraticola、布伦勒氏菌属(Brenneria)、巴克纳氏菌属(Buchnera)、布戴约维采菌属(Budvicia)、布丘氏菌属(Buttiauxella)、西地西菌属(Cedecea)、哈尼亚菌属(Chania)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、Cosenzaea、阪崎肠杆菌(Cronobacter)、Dickeya、爱德华氏菌属(Edwardsiella)、Enterobacillus、肠杆菌属(Enterobacter)、欧文氏菌属(Erwinia)、埃希氏菌属(Escherichia)、爱文氏菌属(Ewingella)、弗朗科杆菌属(Franconibacter)、Gibbsiella、哈夫尼菌属(Hafnia)、Izhakiella、Kosakonia、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、克吕沃尔氏菌属(Kluyvera)、勒克氏菌属(Leclercia)、Lelliottia、勒米诺氏菌属(Leminorella)、莱文氏菌属(Levinea)、Lonsdalea、Mangrovibacter、米勒氏菌属(Moellerella)、摩根氏菌属(Morganella)、肥杆菌属(Obesumbacterium)、泛菌属(Pantoea)、果胶杆菌属(Pectobacterium)、Phaseolibacter、光杆状菌属(Photorhabdus)、邻单胞菌属(Plesiomonas)、Pluralibacter、布拉格菌属(Pragia)、变形杆菌属(Proteus)、普罗维登斯菌属(Providencia)、假柠檬酸盐杆菌属(Pseudocitrobacter)、拉恩氏菌属(Rahnella)、拉乌尔菌属(Raoultella)、Rosenbergiella、Rouxiella、糖杆菌属(Saccharobacter)、沙门氏菌属(Salmonella)、Samsonia、沙雷氏菌属(Serratia)、志贺氏杆菌(Shigella)、Shimwellia、Siccibacter、Sodalis、塔特姆氏菌属(Tatumella)、Thorsellia、特拉布斯氏菌属(Trabulsiella)、Wigglesworthia、致病杆菌属(Xenorhabdus)、耶尔森氏菌属(Yersinia)和预研菌属(Yokenella)。
化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，可靶向嗜血杆菌属的一种或多种革兰氏阴性细菌。嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌属于巴斯德氏菌科和巴斯德氏菌目。
优选地，化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药靶向肠杆菌目的一种或多种革兰氏阴性细菌。优选地，化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物络合物或前药用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病。
化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，通常会对肠杆菌目的所有革兰氏阴性细菌具有相同或类似的活性。这是由于肠杆菌目的革兰氏阴性细菌之间具有足够高的序列同源性。因此，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药将以类似的方式与肠杆菌目的所有革兰氏阴性细菌相互作用。这对下文详细说明的选定的肠杆菌属尤其如此。优选地，化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药靶向来自以下肠杆菌属中的一种或多种革兰氏阴性细菌：西地西菌属、柠檬酸杆菌属、欧文氏菌属、埃希氏菌属、肠杆菌属、克雷伯氏菌属、克吕沃尔氏菌属、邻单胞菌属、变形杆菌属、普罗维登斯菌属、拉乌尔菌属、沙门氏菌属、沙雷氏菌属、志贺氏杆菌和耶尔森氏菌属。更优选地，化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药靶向来自以下肠杆菌属中的一种或多种革兰氏阴性细菌：欧文氏菌属、埃希氏菌属、肠杆菌属、克雷伯氏菌属、变形杆菌属、沙门氏菌属、沙雷氏菌属、志贺氏杆菌和耶尔森氏菌属。埃希氏菌属包括大肠杆菌例如肠外致病性大肠杆菌(ExPEC)菌株和耐碳青霉烯大肠杆菌菌株，例如序列类型ST131的大肠杆菌和大肠杆菌ATCC BAA-2469(NDM-1菌株：American type Culture Collection)。肠杆菌属包括肠杆菌属种。克雷伯氏菌属包括肺炎克雷伯菌，例如耐碳青霉烯肺炎克雷伯菌菌株，例如序列类型ST258肺炎克雷伯菌和肺炎克雷伯菌ATCC 43816(American type Culture Collection)。优选地，化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药靶向来自以下肠杆菌属中的一种或多种革兰氏阴性细菌：埃希氏菌属、肠杆菌属和克雷伯氏菌属，更优选埃希氏菌属和克雷伯氏菌属。优选地，化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药靶向肠杆菌种、大肠杆菌和肺炎克雷伯菌，更优选大肠杆菌和肺炎克雷伯菌。
化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药靶向的一种或多种革兰氏阴性细菌，通常具有多重耐药性，包括耐碳青霉烯或耐β-内酰胺并且对这些已知的抗生素和相关抗菌治疗显示抗性。这些细菌包括例如耐碳青霉烯大肠杆菌ATCCBAA-2469、ExPEC大肠杆菌ST131、肺炎克雷伯菌ST258和肺炎克雷伯菌ATCC 42816。
ExPEC大肠杆菌ST131的国家标准菌种保藏中心(National Collection of TypeCultures，NCTC)参考菌株为NCTC 13441。关于ExPEC大肠杆菌ST131的进一步详细说明提供在：Pitout et al.,‘Escherichia Coli ST131:a multidrug-resistant clone primedfor global domination’,F1000Research 2017,6(F1000 Faculty Rev):195；Ciesielczuk et al.,‘Trends in ExPEC serogroups in the UK and theirsignificance’,Eur J Clin Microbial Infect Dis(2016)35:1661-1666；Day et al.,‘Extended-spectrumβ-lactamase-producing Escherichia coliin human-derived andfoodchain-derived samples from England,Wales,and Scotland:an epidemiologicalsurveillance and typing study’,Lancet Infect Dis 2019，第19卷；和Day et al.,‘Population structure of Escherichia coli causing bacteraemia in the UK andIreland between 2001and 2010’,J Antimicrob Chemother 2016,71,2139-2142。
肺炎克雷伯菌ST258的国家标准菌种保藏中心(NCTC)参考菌株为NCTC 13438。关于肺炎克雷伯菌ST258的进一步详细说明提供在：Chen et al.,‘Carbapenemase-producing Klebsiella pneumonia:molecular and genetic decoding’,TrendsMicrobiol.，2014年12月,22(12),686-696。
化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药可用于治疗生物膜形式的肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的感染。
肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的疾病或感染可涉及一种或多种细菌毒素的中毒，所述细菌毒素包括例如内毒素、外毒素和/或毒性酶。因此，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药可用于治疗肠杆菌目和/或嗜血杆菌属中毒。在此类情况下，优选治疗细菌内毒素、外毒素和/或毒性酶的中毒，例如肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌产生的内毒素、外毒素和/或毒性酶的中毒。
如本文各方面所述，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，可用于治疗人体，即待治疗的受试者是人类。
化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，可用于治疗动物体，即待治疗的受试者是动物。特别地，治疗市售的动物，例如家畜。或者，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，可用于治疗宠物，例如猫、狗等。应理解，对动物体的治疗将以类似的方式对所有受试者进行，即人类和动物。
优选地，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，可用于治疗人体，即待治疗的受试者是人类。
化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，可用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病。特别地，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，可用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的菌血症或血流感染，肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的呼吸道感染，肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的尿路感染(UTI)(通常为复杂的UTI)，肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的肾盂肾炎(一种肾脏感染)，和肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的腹腔感染。特别地，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，可用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的菌血症或血流感染，肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的呼吸道感染，肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的尿路感染(UTI)(通常为复杂的UTI)，肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的肾盂肾炎(一种肾脏感染)，和肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的腹腔感染，其中感染的抗菌治疗失败。进一步指出，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或保护形式，可用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的菌血症或血流感染，肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起呼吸道感染，肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的尿路感染(UTI)(通常为复杂的UTI)，肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的肾盂肾炎(一种肾脏感染)，和肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的腹腔感染，其中需要治疗的受试者对抗菌治疗中所用的任何药剂过敏，或有其他禁忌症。
肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的菌血症或血流感染可引起疾病，例如脓毒症(也称为败血病)。
肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的呼吸道感染包括呼吸道或肺部感染，包括肺炎。在本发明的上下文中，肺炎通常是指医院获得性肺炎和保健性肺炎，包括呼吸机相关性肺炎，或导致受试者住院的肺炎。
肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的尿路感染(UTI)包括简单的和复杂的UTI，感染膀胱(膀胱炎)、尿道(尿道炎)或肾脏(肾脏感染)。
肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的腹腔感染(IAI)可引起疾病，例如腹膜炎、憩室炎、胆囊炎、胆管炎和胰腺炎。
优选地，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或保护形式，可用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的菌血症或血流感染，肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的呼吸道感染，肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的尿路感染(UTI)(通常为复杂的UTI)，并且更优选地可用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的呼吸道感染，和肠杆菌属的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的尿路感染(UTI)(通常为复杂的UTI)。
化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，可有效治疗多部位感染，即肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的感染，并且所述感染发生在受试者的不同感染部位(组织和/或器官中的细胞内部位)(由本发明的实施例部分中提供的数据显示)。例如，可在血流中治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的菌血症或血流感染，以及在呼吸器官中治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的呼吸道感染。应理解，多部位的感染通常是肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌的同一种引起或加重的。肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的感染可同时或随后发生在受试者的不同组织和/或器官中。化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，可用于肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病的多部位治疗。
如上所示，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，可以在用已知抗生素进行经验性抗菌治疗失败后使用，特别是那些被认为是治疗所述感染的护理标准的抗生素。因此，在确定肠杆菌目的耐抗生素革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌是导致受试者感染或疾病的原因之后，可以使用化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药进行治疗。
在确定肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌的存在后，所述细菌例如耐碳青霉烯肠杆菌(CRE)或广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌，其对已知的β-内酰胺抗生素，化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药具有抗性，可用于治疗这些抗性的肠杆菌目和/或嗜血杆菌属菌株引起或加重的受试者的感染。
确定肠杆菌目的耐抗生素革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌存在的方法，将为技术人员所熟知，所述细菌例如耐碳青霉烯肠杆菌或广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌。合适的方法包括：Al-Zahrani,‘Routine detection of carbapenem-resistant gram-negative bacilliin clinical laboratories’,Saudi MedicalJournal，2018年9月，861-872中所公开的。
化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，可用于任何临床实践或治疗。例如，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，可用于医院环境(hospital setting)中，例如用于重症住院受试者。替代性地或另外地，化合物(I)可用于门诊治疗，例如门诊肠外抗菌治疗(OPAT)，或用于家庭环境中的受试者。如上指出，用化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药进行治疗，可在抗菌治疗失败后进行。然而，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药也可用作第一建议(instance)抗菌治疗，例如，在一种具有高感染率的环境中，例如地方性或单位性疫情(unit outbreak)。
化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，可用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的医院获得性感染(HAI)，例如通过中心静脉导管(central line)或导管引入。
化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，可配制为具有药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。合适的药学上可接受的载体和赋形剂将取决于药物组合物的给药方式，其将在下面更详细地描述。通常，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，在进一步包含药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物中给药。
本文所要求保护的药物组合物可进一步包括选自，但不限于，稳定剂、抗氧化剂、着色剂、稀释剂及其结合物的药学上可接受的成分。选择所述药物组合物的成分，使得副作用最小化，并且化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药的性能不会损害到治疗无效的程度。
根据本发明的药物组合物可以通过任何合适的途径给予需要的受试者，包括但不限于：肠内给药，例如口服、直肠、胃或十二指肠给药；肠胃外给药(例如注射或通过输注静脉注射)；阴道给药；口腔或舌下给药；局部给药或吸入。
肠胃外给药包括皮下、静脉内、皮内、肌内和腹膜内给药，以及输注技术，例如无菌可注射水溶液或乳剂以及油性混悬剂的形式给药。这种混悬剂可根据已知技术使用合适的分散剂或润湿剂和助悬剂进行配制。无菌可注射的制剂可以是在无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液剂或混悬剂，例如在1,3-丁二醇中的溶液剂。在可接受的载体和溶剂中，可使用水、林格氏液和等渗氯化钠溶液。此外，通常使用无菌固定油作为溶剂或悬浮介质。为此，可使用任何温和的固定油(bland fixed oil)，包括合成的甘油单酯或甘油二酯。此外，ω-3多不饱和脂肪酸可用于制备注射剂。
静脉内给药，优选对于人类受试者，可以以推注(bolus)(一次全部注射)(IV推注)或静脉输注(IV输注)的形式给予，例如，通过受试者的静脉以恒定或零级速率缓慢输注到血浆中。优选地，以静脉输注(IV输注)的形式进行静脉给药。
这种静脉输注，优选对于人类受试者，可作为等渗溶液提供。这种溶液的同渗容摩通常为250至375mOsm/L。等渗溶液的优选实例包括生理盐水(优选～0.9％氯化钠)、磷酸盐缓冲盐水、乳酸林格氏液、～5％葡萄糖水溶液(D5W)和林格氏液。对于静脉输注，等渗溶液的pH优选为5至8，例如6至8或7.1至7.5。
对于皮下、静脉内、肌内、吸入或腹膜内给药，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，可以与药学上可接受的赋形剂或载体(可以是无菌液体或液体的混合物)一起以在药学上可接受的稀释剂中的可注射剂量提供。
用于肌肉、腹膜内、皮下、吸入和静脉内，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，将通常以无菌水溶液或混悬剂的形式提供，缓冲到适当的pH和等渗性。
优选地，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，或由其配制的药物组合物，通过肠胃外给药或吸入，更优选地，静脉内给药，且更优选地以静脉输注(IV输注)的形式静脉内给药。最优选地，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，其静脉内给药给人类受试者，特别是以静脉输注(IV输注)的形式。
药学上可接受的赋形剂和载体包括所有上述的及类似物。上述关于有效制剂和给药程序的考虑在本领域是众所周知的，并在标准教科书中记载。参见例如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy，第20版(Lippincott,Williams and Wilkins),2000；Lieberman等，编辑，Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,New York,N.Y.(1980)，和Kibbe等，编辑，Handbook of Pharmaceutical Excipients(第3版)，AmericanPharmaceutical Association,Washington(1999)。
用于本发明的药物组合物的合适的药学上可接受的载体或赋形剂包括等渗溶液，例如生理盐水(优选～0.9％氯化钠)、磷酸盐缓冲盐水、乳酸林格氏液、～5％葡萄糖水溶液(D5W)和林格氏液，以及羟丙基β环糊精和磷酸盐缓冲液。等渗溶液的pH优选为5至8，例如6至8或7.1至7.5。磷酸盐缓冲液的pH可为5至7，优选6。
对于人类受试者的静脉输注，药学上可接受的载体或赋形剂可选自生理盐水(优选～0.9％氯化钠)、磷酸盐缓冲盐水、乳酸林格氏液、～5％葡萄糖水溶液(D5W)、林格氏液和磷酸盐缓冲液。磷酸盐缓冲液的pH可为5至7，优选6。优选地，对于人类受试者的静脉输注，药学上可接受的载体或赋形剂是磷酸盐缓冲液，优选pH为6。
对于化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，所给药的化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药的剂量，当然，会随着给药方式、所需治疗和所指示的感染或疾病而变化。
根据众所周知的医学原理，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药用于治疗目的的剂量大小，当然会根据病症的性质和严重程度、受试者的年龄或性别以及给药方式而变化。
根据制剂，给药方式和患者的临床指征、年龄以及医疗合并症，预期化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药的剂量水平、给药频率和治疗持续时间是不同的。
当给药方法为静脉输注给受试者时，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药通常在根据本发明的药物组合物中以每天50至6000mg的剂量给药。优选地，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药以每天50至4000mg，或每天50至3000mg，例如每天50至2000mg，或每天100至2000mg，例如每天200至2000mg，或每天200至1750mg，或每天200至1500mg，或每天250至1000mg的剂量给药。应理解，当化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药每天给药超过一次，例如如下所述每天两次或三次，根据每天给药的频率分配剂量。
当给药方法为以上述剂量静脉输注给人类受试者时，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药的给药可每天进行一次(QD)、两次(BID)或三次(TID)。通过静脉输注每天给药两次(BID)给人类受试者，包括每天给药两次，间隔1至12小时，例如1至8小时，或2至7小时，或2至6小时，或3至5小时，例如1至4小时。通过静脉输注每天给药三次(TID)给人类受试者，包括每天给药三次，间隔2至7小时，或2至6小时，或3至5小时，例如1至4小时。小时数从第一次给药开始时算起。这是从第一次给药开始，到第二次给药开始的时间段。应进一步理解，当每天给药两次或三次时，每次可以给药相同剂量或不同剂量。静脉输注的每次给药可在30分钟至6小时的时间段内进行，例如30分钟至4小时，或30分钟至3小时，或30分钟至2小时，或30分钟至1小时，或约1小时。
优选地，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，每天以上述剂量，通过静脉输注给予人类受试者每天一次(QD)，每天两次(BID)间隔1至12小时，例如间隔1至8小时，或间隔2至6小时，或间隔2至5小时，或间隔3至5小时，或间隔1至4小时，或每天三次(TID)间隔2至7小时，例如间隔2至6小时，或间隔3至5小时，例如间隔1至4小时。更优选地，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，每天以上述剂量，通过静脉输注给予人类受试者每天两次间隔1至12小时，例如间隔1至8小时，或间隔2至6小时，或间隔2至5小时，或间隔3至5小时，或间隔1至4小时。
当给药方法为每天以上述剂量和给药静脉输注给人类受试者时，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或保护形式，优选地用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的呼吸道感染，和/或肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的尿路感染(UTI)(通常为复杂的UTI)。
当给药方法为每天以上述剂量和给药静脉输注给人类受试者时，疗程可持续1至10天，例如1至7天，或1至5天。“疗程”是指连续几天进行给药治疗的时间。
因此，根据本发明的药物组合物，其包含化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，可通过静脉输注给予人类受试者，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药以每天50至6000mg，或每天50至4000mg，或每天50至3000mg，例如每天50至2000mg，或每天100至2000mg，例如每天200至2000mg，或每天200至1750mg，或每天200至1500mg，或每天250至1000mg的剂量，优选每天一次(QID)，每天两次(BID)，或每天三次(TID)，更优选每天一次(QID)，每天两次(BID)间隔1至12小时，例如间隔1至8小时，或间隔2至6小时，或间隔2至5小时，或间隔3至5小时，或间隔1至4小时，或每天三次(TID)间隔2至7小时，例如间隔2至6小时，或间隔3至5小时，例如间隔1至4小时，且更优选每天两次间隔1至12小时，例如间隔1至8小时，或间隔2至6小时，或间隔2至5小时，或间隔3至5小时，或间隔1至4小时。
化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药可采取任何形式。其可使用本领域记载的技术从天然来源合成、纯化或分离。
化合物(I)可以药学上可接受的盐的形式获得、储存和/或给药。示例性的药学上可接受的盐由以下物质制备：甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、甲磺酸(mesylic acid)、硬脂酸、水杨酸、对羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、扑酸(embonic(pamoic)acid)、甲磺酸(methanesulfonic)、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、甲苯磺酸、2-羟基乙磺酸、磺胺酸、环己基氨基磺酸、海藻酸(algenic acid)、β-羟基丁酸、半乳糖二酸和半乳糖醛酸。
合适的药学上可接受的碱加成盐包括金属离子盐和有机离子盐。金属离子盐包括但不限于：合适的碱金属(Ia族)盐、碱土金属(IIa族)盐和其他生理学上可接受的金属离子盐。这种盐可由铝离子、钙离子、锂离子、镁离子、钾离子、钠离子和锌离子制成。有机盐可由叔胺和季铵盐制成，包括部分三乙胺、二乙胺、N,N'-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲基葡糖胺)和普鲁卡因。所有上述盐可由本领域技术人员通过常规方法由相应的化合物制备。用于选择和制备合适的药物制剂的常规方法记载于例如"Pharmaceuticals-The Science of Dosage Form Designs"，M.E.Aulton，ChurchillLivingstone，1988中。
化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，也可用于体外抑制肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌的生长，特别是耐碳青霉烯肠杆菌(CRE)和广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌。因此，本发明进一步包括一种体外抑制肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌，特别是耐碳青霉烯肠杆菌(CRE)和广谱β-内酰胺酶(ESBL)肠杆菌生长的方法，所述方法使用化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药。
化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，可通过任何合适的方法合成。
合成化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药的合适方法包括，但不限于：对应于WO 2019/086890的合成路线1的方法。
化合物(I)可根据下述方法合成。该方法表示合成化合物(I)的优选方法，所述方法包括下文详述的优选相连步骤。然而，应理解，在本发明的上下文中，这些优选步骤是可分离的，并且可以用技术人员认定的任何其他合适步骤代替所述步骤中的一个或多个。如果步骤X具有A和B选项，例如步骤6A或步骤6B，步骤XA或XB中的任何一个都可以用作步骤X，即步骤6A或6B中的任何一个都可以用作步骤6。
步骤1
在室温下，向装有机械搅拌器的20L四颈圆底烧瓶中加入1-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙-1-酮(1)(300g，1.69mol)。在10℃下滴加HBr的冰醋酸溶液(33％w/w，2.10L，7V)，理想地将内部温度保持在～12℃以下。在10℃(内部温度)下向生成的反应混合物中缓慢地(～超过90min)加入溴(86.7mL，1.69mol)的冰醋酸(450mL，1.5V相对于原料)溶液，使得内部温度保持在10℃以下。通过LCMS监测反应。在完全加入溴的冰醋酸溶液后，粗产物LCMS证实了～10％未消耗的原料(1-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙-1-酮(1))和～30％转化为所需的单溴化产物(2)以及～24％的二溴化副产物。移除冷却槽，在大约1h内将反应混合物逐渐加热至25℃(内部温度)。在40℃(内部温度)下进一步搅拌所得反应混合物1.5h【观察到可见沉淀，粗产物LCMS证实了未消耗的原料(1)(～4％)以及所需的单溴化产物(2)(55％)和二溴化副产物(～18％)】。将反应混合物冷却至10℃，用MTBE(4.9L，16V)稀释，搅拌1h。将所得沉淀过滤，用MTBE(600mL)洗涤并在减压下干燥，得到340g(单溴化和二溴化产物的混合物)灰白色固体。所得固体的LCMS确定为2-溴-1-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙-1-酮.HBr(2)(～87％，单溴化)、2,2-二溴-1-(3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)乙-1-酮(～5％，二溴化副产物)和未消耗的1-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙-1-酮(1)(～1％)。该混合物无需进一步纯化即可用于下一步骤。根据由LCMS观察到的单溴化产物(2)计算的分离产率为52％。CHNOS的MS(ESI+)m/z 255.96[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ7.19-7.28(m，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，4.74(s，2H)，4.31(t，J＝4.4Hz，2H)和3.32(t，J＝4.4Hz，2H)。
步骤2
在20℃下，向装有机械搅拌器的10L四颈圆底烧瓶中加入THF(3.50L，7V)和2-溴-1-(3,4-二氢-2H-1,4-苯并噁嗪-6-基)乙-1-酮.HBr(2)(500g，1.48mol)。保持温度在20℃，向得到的反应混合物中滴加乙酰氯(476mL，6.68mol)。在向反应混合物中加入乙酰氯期间，观察到反应温度升高2℃。在30℃下进一步搅拌反应混合物16h。通过LCMS监测反应。粗产物LCMS证实了1-(4-乙酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-溴乙-1-酮和1-(4-乙酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-氯乙-1-酮的混合物以1:1的比例生成。将反应混合物冷却至～10℃，用10％的K2CO3水溶液(5.0L)碱化至pH～8.0，用乙酸乙酯(3×5L)萃取。将合并的有机层用盐水(5.0L)洗涤，减压下浓缩，得到为棕色液体的粗产品。将棕色液体冷却至10℃，用己烷(4.0L)稀释并在10℃下搅拌1h。将所得沉淀过滤，用己烷(1.0L)洗涤，真空下干燥，得到为浅棕色固体(387g，LCMS纯度92％)的1-(4-乙酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-溴乙-1-酮(3)和1-(4-乙酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-氯乙-1-酮(4)的混合物，其无需进一步纯化即可用于下一步骤。CHNOS的MS(ESI+)m/z 297.99[M+H]+和254.05[M+H]+。
步骤3
在20℃下，向装有机械搅拌器的5.0L四颈圆底烧瓶中加入EtOH(2.0L，3V)，1-(4-乙酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-溴乙-1-酮(3)和1-(4-乙酰基-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-6-基)-2-氯乙-1-酮(3A)(685g，2.30mol，LCMS纯度92％)的混合物然后添加嘧啶-2-胺(4)(546g，5.74mol)。进一步搅拌反应混合物，回流3h。通过LCMS监测反应。将反应混合物冷却至室温(～20℃)，过滤所得沉淀固体，用EtOH(2×250mL)洗涤，真空下干燥得到为灰白色固体(418g)的1-(6-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙-1-酮(5)。CHNOS的MS(ESI+)m/z 295.06[M+H]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+d-TFA)：δ9.27(d,，J＝6.40Hz，1H)，8.97-9.02(m，1H)，8.65(s，1H)，8.44(bs，1H)，7.63-7.69(m，2H)，7.10(d，J＝8.40Hz，1H)，4.33-4.36(m，2H)，3.89-3.93(m，2H)，2.32(s，3H)。通过nOe确定位置异构体结构。
步骤4
在20℃，N2气氛下，向装有机械搅拌器的10L四颈圆底烧瓶中加入N,N-二甲基乙酰胺(2.0L)、1-(6-(咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙-1-酮(5)(250g，849mmol)、2,2-二甲基丙酸(34.7g，340mmol)、碳酸钾(587g，4.25mol)和4-溴-3-甲基吡啶(6)(264g，1.44mol)。得到的反应混合物用N2(g)吹扫30min然后在N2气氛下加入Pd(OAc)2(19.1g，84.9mmol)和PCy3·HBF4(31.2g，84.9mmol)。将反应混合物再次用N2(g)吹扫15min。在125℃下进一步将得到的反应混合物搅拌7h。通过LCMS监测反应。粗产物LCMS证实了所需产物以98:2的位置异构体比例形成位置异构体混合物。反应混合物通过硅藻土床(高1.3cm，直径25cm)过滤。用10％ MeOH的DCM溶液(15L)洗涤硅藻土床。将滤液在减压下浓缩，得到为棕色液体的粗残余物。将棕色液体在庚烷(3×6.0L)中搅拌10h以去除过量的DMA。倾析庚烷/DMA混合物(在倾析的级分中观察到痕量的所需产品)以获得蜡状固体。蜡状固体在MTBE(3.0L)中进一步搅拌15min。过滤所得的沉淀，用MTBE(2.0L)洗涤，得到为棕色固体的所需产物。将棕色固体通过小的硅塞(silica plug)用10％ MeOH的DCM溶液(～35L)洗脱。将所得的溶剂级分浓缩至其原体积的1/10。浓缩后的级分用MTBE(200mL)稀释，搅拌30min。过滤所得的沉淀，用MTBE(1.0L)洗涤，真空下干燥得到为浅棕色固体的1-(6-(3-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙-1-酮(7)和1-(6-(2-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙-1-酮(7A)(220g)的位置异构体混合物。产率：66％(LCMS97％，位置异构体比例98:2)。CHNOS的MS(ESI+)m/z 386.18[M+1]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+d-TFA)：δ9.14(s，1H)，9.01-9.04(m，2H)，8.86(d，J＝6.7Hz，1H)，8.23(d，J＝5.8Hz，1H)，8.01(bs，1H)，7.55-7.58(m，1H)，7.41(d，J＝8.3Hz，1H)，7.05(d，J＝8.6Hz，1H)，4.09-4.33(m，2H)，3.71-3.92(m，2H)，2.17(s，3H)，2.11(bs，3H)。
步骤5A
在室温下，向1-(6-(3-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙-1-酮(7)和1-(6-(2-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙-1-酮(7A)(24.0g，62.3mmol)的位置异构体混合物(97:3)的甲醇(150mL)溶液中加入6.0N HCl水溶液(62mL)。在90℃下搅拌反应混合物16h。将反应混合物冷却至室温，浓缩至其原体积的1/4。用饱和NaHCO3水溶液将浓缩的反应混合物碱化至pH 8-9，用10％ MeOH的DCM溶液(3×250mL)萃取。有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至其原体积的1/10。将浓缩后的混合物用庚烷(100mL)稀释，搅拌30min。过滤所得沉淀，用庚烷(100mL)洗涤，减压下干燥得到为黄色固体的6-(3-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(8)和6-(2-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(8A)(20.0g)的混合物。产率：71％(两种位置异构体的位置异构体比例为2:1的混合物，LCMS 89％)。LCMS显示两个分别具有期望质量56％和33％的峰。CHNOS的(ESI+)m/z344.20[M+H]+。
或步骤5B
在100℃下，将1-(6-(3-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙-1-酮(7)和1-(6-(2-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)乙-1-酮(7A)(10.0g，25.9mmol)的位置异构体混合物(98:2)在2.0M NaOH水溶液(52mL，104mmol)中的悬浮液加热24h。通过LCMS监测反应。反应完成后，将反应混合物冷却至室温并过滤。过滤后的滤饼用水(～500mL)洗涤，干燥得到为浅棕色固体的6-(3-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(8)和6-(2-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(8A)的混合物。产率：8.1g，90％(两种位置异构体的位置异构体比例为98:2的混合物，LCMS 98.7％)。CHNOS的MS(ESI+)m/z 344.20[M+H]+；1HNMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.69(s，1H)，8.54-8.62(m，2H)，8.25(d，J＝6.8Hz，1H)，7.46(d，J＝4.8Hz，1H)，6.96-7.03(m，2H)，6.46-6.55(m，2H)，5.87(s，1H)，4.11(t，J＝4.0Hz，2H)，3.25(bs，2H)，1.94(s，3H)。
步骤6A(HMPA介导的氨基酸偶联)
在3℃(外部温度为0℃)下，向2-氨基-2-甲基丙酸(9)(12g，116mmol)在HMPA(84mL,7V)中的悬浮液中缓慢加入亚硫酰氯(9.29g，128mmol)的ACN(8.4mL)溶液。在完全加入亚硫酰氯的ACN溶液10min后，悬浮液变得清澈。在0℃下将得到的反应混合物搅拌20min，随后在0℃下分批加入6-(3-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(8)和6-(2-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(8A)(8g，23.3mmol)的位置异构体混合物。将反应混合物加热至室温，搅拌16h。通过LCMS监测反应。反应完成后，用EtOAc(300mL)稀释反应混合物。过滤所得的沉淀并用EtOAc(250mL)洗涤。将固体溶解于水(50mL)，用饱和的碳酸氢钠溶液将其中和至pH＝8，用10％ MeOH的DCM溶液(4×100mL)萃取，减压下浓缩至原反应混合物体积的1/10。过滤所得的沉淀，用MTBE(25mL)洗涤，减压下干燥得到为棕色固体的2-氨基-2-甲基-1-(6-(3-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丙-1-酮(10)和2-氨基-2-甲基-1-(6-(2-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丙-1-酮(10A)(9.1g)的位置异构体混合物。产率：66％(LCMS 97％，位置异构体比例98:2)。CHNOS的MS(ESI+)m/z 429.16[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.69(s，1H)，8.54-8.62(m，2H)，8.29(d，J＝5.2Hz，1H)，8.12(d，J＝1.6Hz，1H)，7.46(d，J＝4.8Hz，1H)，6.98-7.05(m，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，4.45-4.67(m，2H)，4.30(bs，2H)，2.12(bs，2H)，1.97(s，3H)，1.34(s，6H)。
或步骤6B(DMPU介导的氨基酸偶联)
在4℃(外部温度为0℃)下，向2-氨基-2-甲基丙酸(9)(2.0g，19.4mmol)的DMPU(14mL)溶液中缓慢加入亚硫酰氯(1.55mL，21.3mmol)的ACN(1.4mL)溶液。在0℃下将得到的反应混合物搅拌20min，随后在0℃下分批加入6-(3-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(8)和6-(2-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-3,4-二氢-2H-苯并[b][1,4]噁嗪(8A)(1.33g，3.88mmol)的位置异构体混合物(98:1)。将反应混合物加热至室温，搅拌16h。反应完成后(LCMS监测)，用EtOAc(50mL)稀释反应混合物。过滤所得的沉淀并用EtOAc(50mL)洗涤。将固体溶解于水(100mL)中，用饱和的碳酸氢钠溶液将其碱化至pH～8，用10％ MeOH的DCM溶液(3×100mL)萃取，干燥(Na2SO4)并在减压下浓缩得到粗残余物。粗残余物在MTBE(20mL)中进一步搅拌，过滤，用MTBE(20mL)洗涤，真空下干燥得到为棕色固体的2-氨基-2-甲基-1-(6-(3-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丙-1-酮(10)和2-氨基-2-甲基-1-(6-(2-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丙-1-酮(10A)(1.3g，LCMS 98.7％，位置异构体比例98:2)的位置异构体混合物，其无需进一步纯化即在下一步中进一步使用。CHNOS的MS(ESI+)m/z 429.16[M+1]+；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ8.69(s，1H)，8.54-8.62(m，2H)，8.29(d，J＝5.2Hz，1H)，8.12(d，J＝1.6Hz，1H)，7.46(d，J＝4.8Hz，1H)，6.98-7.05(m，2H)，6.77(d，J＝8.4Hz，1H)，4.45-4.67(m，2H)，4.30(bs，2H)，2.12(bs，2H)，1.97(s，3H)，1.34(s，6H)。
步骤7
在室温下，向2-氨基-2-甲基-1-(6-(3-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丙-1-酮(10)和2-氨基-2-甲基-1-(6-(2-(3-甲基吡啶-4-基)咪唑并[1,2-a]嘧啶-3-基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)丙-1-酮(10A)(8.6g，LCMS 93％，20.1mmol)的位置异构体混合物(98:2)在异丙醇(60mL)中的悬浮液中加入盐酸羟胺(3.49g，50.2mmol)。在70℃下将得到的悬浮液搅拌22h。通过LCMS监测反应。粗产物LCMS显示所需产物的形成伴随着痕量的脱去酰胺基的副产物(粗产物LCMS1-2％)和未反应的原料(LCMS2-3％)。将所得悬浮液冷却至室温，用丙酮(100mL)稀释并搅拌1h。将反应混合物浓缩至其原体积的20％并过滤沉淀，用丙酮(200mL)洗涤，真空下干燥得到作为HCl盐的粗化合物(I)。将所得固体溶解于水(10mL)，用NaHCO3的饱和溶液将其碱化至pH-8并用10％ MeOH的DCM溶液(5×100mL)萃取。将合并的有机层用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩得到粗残余物。将粗残余物在EtOH(10mL)中搅拌。粗产物在EtOH中溶解且搅拌1-2h后再次观察到沉淀。将得到的沉淀过滤，用EtOH(10mL)洗涤。将所得沉淀再次在EtOH(10mL)中搅拌，过滤，随后用2％MeOH的DCM溶液(15mL)洗涤，真空下干燥得到为浅黄色松散固体的2-氨基-1-(6-(2-氨基-5-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-咪唑-4-基)-2,3-二氢-4H-苯并[b][1,4]噁嗪-4-基)-2-甲基丙-1-酮(化合物(I))。产率：3.5g，44％(LCMS 98.3％)。CHNOS的MS(ESI+)m/z 392.8[M+1]+。1H NMR(400MHz，DMSO-d6+d-TFA)：δ8.78-8.84(m，2H)，7.93(d，J＝6.1Hz，1H)，7.44(d，J＝2.1Hz，1H)，7.09(dd，J＝2.1,8.6Hz，1H)，6.97(d，J＝8.6Hz，1H)，4.34(bs，2H)，3.97(bs，2H)，2.16(s，3H)，1.60(s，6H)。
优选地选择步骤5B。
应理解，本领域技术人员将很容易地能够合成化合物(I)的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，通常使用本文公开的任何合成法来形成化合物(I)，随后是形成其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药所需的已知附加步骤。
现在将参考具体实施例对本发明进行说明。这些实施例仅是示例性的，并且仅用于说明的目的；它们不意图以任何方式限制所要求保护的专利范围或所描述的发明。这些实施例视为当前预期用于实施本发明的最佳方式。
实施例
对照化合物(II)：
通过与WO 2019/086890中记载的合成路线1相对应的方法合成。对照化合物(II)也可以通过对上述化合物(I)概述的方法的修改来合成。这种修改包括选择适当的吡啶基原料和使用甘氨酸作为氨基酸。
对照化合物(III)：
通过与WO 2019/086890中记载的合成路线1相对应的方法合成。对照化合物(III)也可以通过对上述化合物(I)概述的方法的修改来合成。这种修改包括选择适当的吡啶基原料和使用甘氨酸作为氨基酸。
对化合物(I)和对照化合物(II)和(III)进行以下涉及最小抑菌浓度(MIC)和最小抑菌浓度90值(MIC90)的分析。
抗菌易感性
根据临床和实验室标准协会的指南(Clinical and Laboratory StandardsInstitute.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria That Grow Aerobically；已批准的标准-第十一版，CLSI文件M07，2018年1月11日)，通过肉汤微量稀释法测定相对于大肠杆菌(NCTC 13441)和肺炎克雷伯菌(NCTC13438)(浮游细菌)的最小抑菌浓度(MIC)。肉汤稀释法包括在96孔微量滴定板中对化合物进行两倍连续稀释，得到最终浓度范围为0.39-200μM，最大最终浓度为2％DMSO。测试的细菌菌株为大肠杆菌(NCTC 13441)和肺炎克雷伯菌(NCTC 13438)。在环境气氛中在37℃下，使菌株在阳离子调节的Müller-Hinton肉汤中或在Luria Bertoni琼脂上生长。MIC(μM)确定为在20-24小时培养期之后抑制生长的最低化合物浓度。结果在表1中列出。
表1
使用上述方法测定化合物(I)和对照化合物(II)和(III)相对于奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)(DSM 4479)的最小抑制浓度(MIC)。结果在表2中列出。化合物(I)与对照化合物(II)和(III)相比，表现出更强的效力。
表2
| 奇异变形杆菌(μM) | |
| 化合物(I) | 25 |
| 对照化合物(II) | >200 |
| 对照化合物(III) | >200 |
测定了相对于100株大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的分离菌的最小抑菌浓度(MIC90)。根据EUCAST易感性试验标准(www.eucast.org)，通过肉汤微量稀释法测定抑制90％的分离菌(菌株)的最小抑菌浓度(MIC90)。通过将0.5McFarland悬浮液稀释100倍，以约1×10^6CFU/mL制备细菌接种物。将含有50μl以2倍(2x)最终浓度的抗菌溶液的抗菌板用50μl接种物稀释2倍，得到约5×10^5CFU/ml的最终接种物和所需的抗菌剂试验浓度(0.03-64μg/ml)。根据临床和实验室标准协会的指南(Clinical and Laboratory StandardsInstitute.Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests forBacteria That Grow Aerobically)；已批准的标准-第十一版，CLSI文件M07，2018年1月11日)培养各板。MIC90(μg/ml)是测试群体中大于或等于90％的分离菌(菌株)受到抑制的MIC值。结果在表3中列出。
表3
使用上述方法对100株大肠杆菌和肺炎克雷伯菌的分离菌，对于化合物(I)和对照化合物(III)相对于变形杆菌属(Proteus spp.)和普罗维登斯菌属(Providencia spp.)的最小抑制浓度(MICs)进行测定。结果在表4中列出。化合物(I)与对照化合物(III)相比，表现出更强的效力。
表4
化合物(I)和对照化合物(II)和(III)进行了以下涉及亲脂性和分布容积(Vss)的分析。
亲脂性
使用Sirius Analytical的Sirius T3仪器测定化合物(I)和对照化合物(III)的Log P值，该测定通过进行酸碱滴定，并测量样品溶液与不溶混溶剂(辛醇)接触时pKa的位移。对照化合物(II)的Log P使用Marvin(物理化学计算软件)进行计算。结果在表5中显示。化合物(I)和对照化合物(II)和(III)的亲脂性数据在不同日期进行的单独实验中收集，并在表5中进行比较。
表5
| 化合物(I) | 对照化合物(II) | 对照化合物(III) | |
| Log P | 1.6 | 0.07 | 1.03 |
分布容积
通过分析啮齿动物(小鼠)在5mg/kg IV推注给药后的血浆浓度时间曲线，分别确定了化合物(I)和对照化合物(II)和(III)的分布容积(Vss)。在PK Solver(Excel)中使用2室IV推注模型分析化合物(I)和对照化合物(II)和(III)的啮齿动物血浆图谱，得到分布容积。输出的Vss值在表6中显示。化合物(I)和对照化合物(II)的分布容积数据在不同日期进行的单独实验中收集，并在表6中进行比较。
表6
| 化合物(I) | 对照化合物(II) | 对照化合物(III) | |
| Vss(L/kg) | 19.7 | 7.7 | 7.9 |
结果讨论
不囿于理论，本发明人认为涉及亲脂性和分布容积的上述结果表明，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药可有利地用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病，特别是用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的多部位感染。本发明人认为，上述结果表明，化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药能够以足够的浓度有效地分布在受试者身体各处的所有感染部位，从而能够在每个部位进行有效治疗。除了要有足够量的化合物来发挥药理作用外，还需要在以下两个方面之间保持平衡：化合物从血浆中的分布要足够迅速以使药物能够迅速发挥对抗感染的作用，和避免过快释放以防止药物以足够的浓度到达所有可能的感染部位。
已认为上述结果证明了这种平衡，下面将更详细地论述这些结果。
化合物的Log P值提供了极性的指示，从而提供了该化合物到达受试者靶组织的能力，即药物穿过膜屏障并分布在受试者身体各处的可能感染部位的难易程度。
从表5中可以看出，本发明的化合物(I)相对于对照化合物(II)和(III)均具有更高的Log P值，并因此极性更低，表明化合物(I)与极性更强的对照化合物(II)和(III)相比，改善了组织分布。本发明人认为，化合物(I)的这种改善的组织分布使化合物能够分布在受试者身体各处的所有可能的感染部位，使得有足够的药物到达每个感染部位以实现治疗。如果药物的分布效果较差，例如对于对照化合物(II)和(III)根据表5的Log P值可以看出的，感染部位的药物浓度将不足，感染的治疗将受到阻碍。如上所述，药物在受试者身体各处分布的效率要达到平衡。化合物(I)的Log P值表明，与对照化合物(II)和(III)相比，化合物(I)分布在感染的多部位，并在所有这些感染部位提供合适的药物浓度。
分布容积(Vss)表明化合物在受试者的身体组织而不是在血浆中的分布程度，即化合物离开血浆并分布在受试者的身体组织中的倾向。
从表6中可以看出，化合物(I)与结构上与其均非常相似的对照化合物(II)和(III)相比，具有出乎意料且难以预料的更好的组织渗透特征。
本发明人确定了化合物(I)表现出良好的渗透性。化合物(I)的亲脂性和渗透性使得该化合物到达并渗透受试者的靶组织成为可能。化合物(I)相对于对照化合物(II)和(III)的出乎意料且难以预料的更好的组织分布和渗透特征是由于化合物(I)的有利的亲脂性和渗透性。
体外安全性药理学研究
对化合物(I)、对照化合物(II)和对照化合物(III)进行体外药理学结合试验，评估化合物(I)、对照化合物(II)或对照化合物(III)浓度为10μM时对44种配体(包括受体、转运蛋白、离子通道、酶和激酶)的抑制百分比。化合物的结合率是以抑制放射性标记配体与每个靶标特异性结合的百分比来计算的。抑制率高于50％的结果被认为代表了化合物(I)、对照化合物(II)或对照化合物(III)的显著效果。所有测试的44种配体的结果在图1a、1b和1c中显示，而图1d仅显示示出了抑制率高于50％的结果。化合物(I)和对照化合物(II)和(III)的体外药理学结合试验分别在不同的日期进行，并在图1a、1b、1c和1d中进行比较。
从图1a、1b、1c和1d可以看出，化合物(I)与对照化合物(II)和(III)均具有不同的CEREP谱。化合物(I)表现出仅对单个配体的抑制率高于50％，即与对照化合物(II)和/或(III)相比，配体较少(且不同)。
概念验证研究
化合物(I)和对照化合物(III)在小鼠模型的概念验证研究中进行了评估，用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌引起的呼吸道感染、肠杆菌目的革兰氏阴性细菌引起的菌血症或血流感染和肠杆菌目的革兰氏阴性细菌引起的尿路感染。结果在图2、3和4a-c中显示。每个圆点、三角形或正方形标志代表单个小鼠。LOD是指细菌的检出限。停滞显示受试者预处理时细菌的水平(菌落形成单位(CFU))。每项概念验证研究都是单独进行的。载体是指药学上可接受的载体或赋形剂。
为了对于肠杆菌目的革兰氏阴性肠杆菌引起或加重的呼吸道感染的治疗的概念验证研究，使CD-1小鼠感染肺炎克雷伯菌ATCC 43816。感染后2小时(图2中的“预处理”)，不含化合物(I)或对照化合物(III)的载体(20％羟丙基β环糊精)或含有化合物(I)或对照化合物(III)的载体(20％羟丙基β环糊精)，以20mg/kg，TID(间隔8小时)通过IV推注给药，持续一天。
从图2中可以看出，在研究结束时(距离开始感染26h：图2中的“化合物(I)”和“对照化合物(III)”)，相对于对照化合物(III)，化合物(I)难以预期地显著减少了菌落形成单位(CFU)，即与预处理和载体相比，相对于对照化合物(III)，经过用化合物(I)处理，细菌负担显著降低。实际上，图2中对照化合物(III)的CFU值保持在相对接近于停滞水平，即发生了没有杀死细菌的情况。从图2中可以看出，在研究结束时(距离开始感染26h)，化合物(I)与载体相比，将肺部中的细菌负担降低了6.24log，而对照化合物(III)与载体相比，仅表现出降低了4.16log。因此，化合物(I)在治疗肺炎克雷伯菌，特别是多重耐药性肺炎克雷伯菌，引起的呼吸道感染中的疗效比对照化合物(III)高2log。
为了对于肠杆菌目的革兰氏阴性肠杆菌引起的菌血症或血流感染的治疗的概念验证研究，CD-1小鼠感染了人尿分离大肠杆菌BAA-2469(NDM-1阳性)。感染后1小时(图3中的“预处理”)，不含化合物(I)或对照化合物(III)的载体(20％羟丙基β环糊精)或含有化合物(I)或对照化合物(III)的载体(20％羟丙基β环糊精)，以20mg/kg的单剂量通过IV推注给药。
从图3中可以看出，在研究结束时(距离开始感染9h：图3中的“化合物(I)”和“对照化合物(III)”)，相对于对照化合物(III)，化合物(I)难以预料地显著减少了菌落形成单位(CFU)，即与预处理和载体相比，相对于对照化合物(III)，经过化合物(I)处理，细菌负担显著降低。实际上，图3中对照化合物(III)的CFU值保持在或高于停滞水平，即发生了没有杀死细菌的情况。从图3中可以看出，在研究结束时(距离开始感染9h)，化合物(I)将血液中的细菌负担降低至检出限(LOD)以下，与载体相比降低了7.43log。相反地，对照化合物(III)与载体相比，仅表现出降低了4.86log。因此，化合物(I)在治疗大肠杆菌，特别是多重耐药性大肠杆菌，引起的菌血症或血流感染中的疗效比对照化合物(III)高2.5log。
为了对于肠杆菌目引起的尿路感染的治疗的概念验证研究，雌性C3H/HeN小鼠感染了大肠杆菌UTI89。感染后24小时(图4a-c中的“预处理”)，不含化合物(I)或对照化合物(III)的载体(20％羟丙基β环糊精)或含有化合物(I)或对照化合物(III)的载体(20％羟丙基β环糊精)，以20mg/kg，TID(间隔8小时)通过IV推注给药，持续3天。
由于尿路感染可能影响膀胱和肾脏，因此评估了尿液、膀胱和肾脏中的细菌负荷(分别为图4a-c)。从图4a和4b中可以看出，在研究结束时(开始感染后96h：图4a和4b中的“化合物(I)”和“对照化合物(III)”)，相对于对照化合物(III)，化合物(I)难以预料地显著减少了菌落形成单位(CFU)，即与预处理和载体相比，相对于对照化合物(III)，经过用化合物(I)处理，细菌负担显著降低。从图4c中可以看出，在研究结束时(开始感染后96h：图4c中的“化合物(I)”和“对照化合物(III)”)，相对于对照化合物(III)，化合物(I)同样减少了菌落形成单位(CFU)，即与预处理和载体相比，相对于对照化合物(III)，经过用化合物(I)处理，细菌负担显著降低。从图4a中可以看出，在研究结束时(开始感染后96h)，化合物(I)将尿液中的细菌负担降低至检出限(LOD)以下，与载体相比降低了6.59log。相反地，对照化合物(III)与载体相比，仅表现出降低了3.36log。因此，化合物(I)在减少尿液中的CFU中比对照化合物(III)更有效3log，从而促进了治疗大肠杆菌引起的尿路感染(UTI)。从图4b中可以看出，在研究结束时(开始感染后96h)，与载体相比，化合物(I)将膀胱中的细菌负担降低了5.67log。相比之下，对照化合物(III)与载体相比，仅表现出降低了3.71log。因此，化合物(I)在减少膀胱中的CFU中比对照化合物(III)更有效3log，从而促进了治疗大肠杆菌引起的尿路感染(UTI)。从图4c中可以看出，在研究结束时(开始感染后96h)，与载体相比，化合物(I)将肾脏中的细菌负担降低了4.73log。
化合物(I)在小鼠模型的进一步概念验证研究中进行了评估，用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌引起的呼吸道感染，和肠杆菌目的革兰氏阴性细菌引起的尿路感染。结果在图5和6a-c中显示。每个圆点、三角形或正方形标志代表单个小鼠。LOD是指细菌的检出限。停滞显示受试者预处理时细菌的水平(菌落形成单位(CFU))。每项概念验证研究都是单独进行的。载体是指药学上可接受的载体或赋形剂。
为了对于肠杆菌目的革兰氏阴性细菌引起的呼吸道感染的治疗的进一步概念验证研究，使雄性CD-1小鼠感染了肺炎克雷伯菌ATCC 43816。
感染后2小时(图5中的“预处理”)，小鼠分别用不含化合物(I)的载体对照(磷酸盐缓冲液)或含有化合物(I)的载体(磷酸盐缓冲液)处理，以20mg/kg剂量的化合物(I)通过静脉输注1小时(QD)给药。对于接受不含化合物(I)的载体对照的小鼠和一些接受含有化合物(I)的载体的小鼠，在第一次给药开始后3小时再进行1小时连续静脉输注(BID，间隔3小时)。
从图5中可以看出，在研究结束时(距离开始感染26h：图5中的“化合物(I)QD”和“化合物(I)BID”)，化合物(I)减少了菌落形成单位(CFU)，即与预处理和载体(图5中的“载体BID”)相比，经过用化合物(I)处理，细菌负担显著降低。这对于给药两次(BID，间隔3小)时的化合物(I)尤为明显(与预处理和载体相比，P值均为<0.0001)。给药一次(QD)时化合物(I)P值与预处理相比为0.0042，与载体相比为<0.0001。从图5中可以看出，在研究结束时(距离开始感染26h)，与载体相比，化合物(I)将肺部中的细菌负担降低了4.35log和5.20log(分别对于给药一次(QD)和给药两次(BID，间隔3小时))，并且与预处理(停滞水平)相比，降低了0.95log和1.80log(分别对于给药一次(QD)和给药两次(BID，间隔3小时))。因此，化合物(I)在治疗肺炎克雷伯菌，特别是多重耐药性肺炎克雷伯菌，引起的呼吸道感染中是有效的。
为了对于肠杆菌目引起的尿路感染的治疗的进一步概念验证研究，使雌性C3H/HeN小鼠感染了大肠杆菌UTI89。
感染后24小时(图6a-c中的“预处理”)，小鼠用不含化合物(I)的载体对照(20％羟丙基β环糊精)或含有化合物(I)的载体(20％羟丙基β环糊精)处理，以20mg/kg剂量的化合物(I)通过静脉输注1小时(QD)给药。对于一些接受含有化合物(I)的载体的小鼠，在第一次给药开始后5小时再进行1小时连续静脉输注(BID，间隔5小时)。每天给药一次或两次，持续三天。对于QD，在感染后24至25小时、48至49小时和72至73小时进行给药，对于BID，在感染后24至25小时、29至30小时、48至49小时、53至54小时、72至73小时和77至78小时进行给药。
由于尿路感染会影响膀胱和肾脏，因此评估了尿液、膀胱和肾脏中的细菌负荷(分别为图6a-c)。从图6a、6b和6c中可以看出，在研究结束时(开始感染后96h：图6a、6b和6c中的“化合物(I)QD”和“化合物(I)BID”)，化合物(I)显著地减少了菌落形成单位(CFU)，即与预处理和载体相比，经过用化合物(I)处理，细菌负担显著降低。化合物(I)每天给药两次(BID，间隔5小时)时，这种情况尤为明显。从图6a中可以看出，在研究结束时(开始感染后96h)，对于QD和BID每天给药，化合物(I)将尿液中的细菌负担降低至检出限(LOD)以下，与载体相比降低了4.86log和5.87log(分别对于给药一次(QD)和给药两次(BID，间隔5小时))。与载体相比，无论给药一次(QD)还是给药两次(BID，间隔5小时)，化合物(I)P值均<0.0001。因此，化合物(I)在减少尿液中的CFU中是有效的，从而促进了治疗大肠杆菌引起的尿路感染(UTI)。从图6b中可以看出，在研究结束时(开始感染后96h)，对于QD和BID每天给药，化合物(I)将膀胱中的细菌负担降低至检出限(LOD)以下，与载体相比降低了5.01log和5.84log(分别对于给药一次(QD)和给药两次(BID，间隔5小时))。与载体相比，每天给药一次(QD)的P值为0.001，每天给药两次(BID，间隔5小时)的P值为0.0002。因此，化合物(I)在减少膀胱中的CFU中是有效的，从而促进了治疗大肠杆菌引起的尿路感染(UTI)。从图6c中可以看出，在研究结束时(开始感染后96h)，对于BID给药，化合物(I)将肾脏中的细菌负担降低至检出限(LOD)以下，与载体相比降低了3.17log和4.3log(分别对于每天给药一次(QD)和给药两次(BID，间隔5小时))。每天给药一次(QD)的P值与载体相比为0.0007，每天给药两次(BID，间隔5小时)的P值<0.0001。因此，化合物(I)在减少肾脏中的CFU中是有效的，从而促进了治疗大肠杆菌引起的尿路感染(UTI)。
Claims (26)
1.化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药：
2.根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，其用于治疗或预防肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病。
3.根据权利要求1所述的化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，其用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病的方法中。
4.根据权利要求1所述的化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，其用于制备用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病的药剂。
5.根据权利要求1所述的化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，其用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病。
6.一种在有需要的受试者中治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病的方法，包括向所述受试者给予有效量的根据权利要求1所述的化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药。
7.根据权利要求2至5中任一项所述的化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，或根据权利要求6所述的方法，其中肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病是选自以下的一种或多种：肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的菌血症或血流感染，肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的呼吸道感染，肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的尿路感染(UTI)，肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的肾盂肾炎，和肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的腹腔感染，优选地其中肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病是选自以下的一种或多种：肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的菌血症或血流感染，肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的呼吸道感染，和肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的尿路感染(UTI)，且更优选地其中肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病是选自以下的一种或多种：肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的呼吸道感染，和肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的尿路感染(UTI)。
8.根据权利要求2至5或7中任一项所述的化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，或根据权利要求6或7所述的方法，其中肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病是多部位感染。
9.根据权利要求2至5、7或8中任一项所述的化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，或根据权利要求6至8中任一项所述的方法，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，通过肠胃外给药，优选地静脉内给药，且更优选地通过静脉输注(IV输注)给药。
10.根据权利要求2至5和7至9中任一项所述的化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，或根据权利要求6至9中任一项所述的方法，其中肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌是耐碳青霉烯肠杆菌和广谱β-内酰胺酶肠杆菌。
11.根据权利要求2至5和7至10中任一项所述的化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，或根据权利要求6至10中任一项所述的方法，其中革兰氏阴性细菌属于肠杆菌目。
12.根据权利要求2至5和7至11中任一项所述的化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，或根据权利要求6至11中任一项所述的方法，其中肠杆菌目的革兰氏阴性细菌选自以下肠杆菌属：杀雄菌属(Arsenophonus)、亚特兰大菌属(Atlantibacter)、Biostraticola、布伦勒氏菌属(Brenneria)、巴克纳氏菌属(Buchnera)、布戴约维采菌属(Budvicia)、布丘氏菌属(Buttiauxella)、西地西菌属(Cedecea)、哈尼亚菌属(Chania)、柠檬酸杆菌属(Citrobacter)、Cosenzaea、阪崎肠杆菌(Cronobacter)、Dickeya、爱德华氏菌属(Edwardsiella)、Enterobacillus、肠杆菌属(Enterobacter)、欧文氏菌属(Erwinia)、埃希氏菌属(Escherichia)、爱文氏菌属(Ewingella)、弗朗科杆菌属(Franconibacter)、Gibbsiella、哈夫尼菌属(Hafnia)、Izhakiella、Kosakonia、克雷伯氏菌属(Klebsiella)、克吕沃尔氏菌属(Kluyvera)、勒克氏菌属(Leclercia)、Lelliottia、勒米诺氏菌属(Leminorella)、莱文氏菌属(Levinea)、Lonsdalea、Mangrovibacter、米勒氏菌属(Moellerella)、摩根氏菌属(Morganella)、肥杆菌属(Obesumbacterium)、泛菌属(Pantoea)、果胶杆菌属(Pectobacterium)、Phaseolibacter、光杆状菌属(Photorhabdus)、邻单胞菌属(Plesiomonas)、Pluralibacter、布拉格菌属(Pragia)、变形杆菌属(Proteus)、普罗维登斯菌属(Providencia)、假柠檬酸盐杆菌属(Pseudocitrobacter)、拉恩氏菌属(Rahnella)、拉乌尔菌属(Raoultella)、Rosenbergiella、Rouxiella、糖杆菌属(Saccharobacter)、沙门氏菌属(Salmonella)、Samsonia、沙雷氏菌属(Serratia)、志贺氏杆菌(Shigella)、Shimwellia、Siccibacter、Sodalis、塔特姆氏菌属(Tatumella)、Thorsellia、特拉布斯氏菌属(Trabulsiella)、Wigglesworthia、致病杆菌属(Xenorhabdus)、耶尔森氏菌属(Yersinia)和预研菌属(Yokenella)，优选地其中肠杆菌目的革兰氏阴性细菌选自西地西菌属、柠檬酸杆菌属、欧文氏菌属、埃希氏菌属、肠杆菌属、克雷伯氏菌属、克吕沃尔氏菌属、邻单胞菌属、变形杆菌属、普罗维登斯菌属、拉乌尔菌属、沙门氏菌属、沙雷氏菌属、志贺氏杆菌和耶尔森氏菌属，优选地其中肠杆菌目的革兰氏阴性细菌选自欧文氏菌属、埃希氏菌属、肠杆菌属、克雷伯氏菌属、变形杆菌属、沙门氏菌属、沙雷氏菌属、志贺氏杆菌和耶尔森氏菌属，优选地其中肠杆菌目的革兰氏阴性细菌选自以下肠杆菌属：肠杆菌属、埃希氏菌属和克雷伯氏菌属，且更优选地其中肠杆菌目的革兰氏阴性细菌选自以下肠杆菌属：埃希氏菌属和克雷伯氏菌属。
13.根据权利要求2至5和7至12中任一项所述的化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，或根据权利要求6至12中任一项所述的方法，其中肠杆菌目的革兰氏阴性细菌选自肠杆菌属种(Enterobacter spp.)、大肠杆菌(Escherichia coli)和肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumonia)，优选大肠杆菌和肺炎克雷伯菌。
14.一种体外抑制肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌生长的方法，所述方法使用根据权利要求1所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药。
15.化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药:
其与药学上可接受的赋形剂或载体一起配制。
16.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，以及药学上可接受的赋形剂或载体。
17.根据权利要求15所述的化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，或根据权利要求16所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的赋形剂或载体是适合于静脉输注给人类受试者的药学上可接受的赋形剂或载体。
18.根据权利要求16或17所述的药物组合物，其中化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，以50至6000mg，优选50至4000mg，例如50至3000mg，例如50至2000mg，例如100至2000mg，例如200至2000mg，例如200至1750mg，例如200至1500mg，例如250至1000mg的量存在。
19.一种药物组合物，其用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，以及药学上可接受的赋形剂或载体，优选地其中药物组合物通过静脉输注给予人类受试者。
20.一种药物组合物，其用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，以及药学上可接受的赋形剂或载体，其中药物组合物通过静脉输注给予人类受试者，化合物(I)或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药以每天50至6000mg的剂量。
21.根据权利要求19所述的药物组合物，其中化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，以每天50至6000mg的剂量给予人类受试者。
22.根据权利要求19、20或21所述的药物组合物，其中化合物(I)，或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、络合物或前药，以每天50至4000mg，例如每天50至3000mg，例如每天50至2000mg，例如每天100至2000mg，例如每天200至2000mg，例如每天200至1750mg，例如每天200至1500mg，例如每天250至1000mg的剂量给予人类受试者。
23.根据权利要求20至22中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物通过静脉输注给予人类受试者每天一次、每天两次或每天三次，优选每天两次。
24.根据权利要求23所述的药物组合物，其中当所述药物组合物每天给药两次时，间隔1至12小时，例如间隔1至8小时，或间隔2至6小时，或间隔2至5小时，或间隔3至5小时，或间隔1至4小时。
25.根据权利要求20至24中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物通过静脉输注给予人类受试者，并且用于治疗肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的呼吸道感染，和肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起的尿路感染(UTI)(通常为复杂的UTI)。
26.根据权利要求20至25中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物通过静脉输注给予人类受试者，并且肠杆菌目的革兰氏阴性细菌和/或嗜血杆菌属的革兰氏阴性细菌引起或加重的感染或疾病的治疗包括1至10天的疗程，例如1至7天，或1至5天。
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