CN117530938A - 地佐辛在制备宠物手术镇痛药物中的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了地佐辛在制备宠物手术镇痛药物中的用途，属于兽药化学药物应用技术领域。所述宠物手术镇痛药物为以地佐辛为有效成分的药物制剂，所述药物制剂主要用于宠物手术前后的镇痛，其镇痛效果明显且起效迅速、镇痛保持时间长、生物利用度高，无副作用、安全性好，且产品性状稳定，制备工艺简单，可规模化生产。
Description
技术领域
本发明属于兽药化学药物技术领域，具体涉及地佐辛在制备宠物手术镇痛药物中的用途。
背景技术
地佐辛是一种阿片受体混合激动-拮抗剂，于1978年获得专利，1986年美国食品药品管理局(FDA)批准在美国上市，2009年在中国上市，在临床麻醉、超前镇痛和术后镇痛领域得到广泛的应用。
地佐辛主要激动k受体和μ受体而产生镇痛作用，同时对μ受体具有拮抗作用，但对μ受体无依赖性，降低呼吸抑制和成瘾的发生率，对8受体活性极弱，故临床上患者很少产生烦躁、焦虑不适感。地佐辛产生抗过敏活性通过脊髓μ阿片受体激活和去甲肾上腺素再摄取抑制作用、其镇痛作用是激动k受体产生镇痛作用，但不能合用其他μ受体阿片类药物，否则会削弱其他阿片类药物的镇痛作用。地佐辛具有镇痛起效快、时间持久等优势，在人体肌注15～30min起效，达峰时间为10～90min，半衰期为2.4h，该药经肝肾代谢，所用剂量的2/3由尿排泄。
国内上市的人用地佐辛注射剂规格为1m:5mg，1m:10mg，单次使用剂量为5～20mg，用于静脉注射和肌注。美国《医师案头参考》(PHYSICIAN DESKREFERENCE)在1997P529-531公布的地佐辛注射液(5mg/ml)每毫升注射液中包括以下成分：5mg地佐辛，150mg焦亚硫酸钠(作为抗氧化剂)，7.236mg乳酸(作为增溶剂)，0.3m1丙二醇(作为稳定剂)和注射用水(作为溶媒)。此外，国内产品处方中加入氯化钠作为等渗调节剂。虽地佐辛在水中溶解度可以满足配方需求，但受温度影响比较大，仅用水作溶剂，注射液在低温时溶液析出结晶，影响临床的应用，因此现有公布的配方中加入丙二醇作为助溶剂。但有资料报道丙二醇已被证明可能会导致猫的血液异常(Hickman M A,Rogers Q R,Morris J G.Effect of diet onHeinz body formation in kittens[J].American Journal of Veterinary Research,1990,51(3):475)，并且美国FDA报道猫在摄入高剂量丙二醇后，会出现抑郁甚至动作不协调、肌肉颤搐、多尿与口渴的症状。
现有技术公开了地佐辛的注射剂、冻干粉针剂、混悬液、凝胶等不同的制剂产品及其制备方法，但这些产品皆为人用药。由于人体和宠物对药物耐受程度不同，存在灵敏性、代谢的差异。地佐辛在宠物临床手术镇痛中的具体效果、代谢吸收情况、最佳用药剂量等尚未报道。目前用于宠物临床的镇痛类药物普遍存在镇痛效果欠佳、起效缓慢且伴随有一定的副作用。因而，开发地佐辛在制备宠物手术镇痛药物中的应用十分必要。
发明内容
基于现有技术中存在的问题，本发明提供了地佐辛在制备宠物手术镇痛药物中的用途，该镇痛药物是以地佐辛为有效成分的药物制剂，具有起效快、镇痛效果好、生物利用度高等优点。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
本发明第一方面，提供了地佐辛在制备宠物手术镇痛药物中的用途，具体为将地佐辛作为有效成分用于制备宠物手术镇痛药物制剂中。
优选地，所述宠物为犬、猫。
所述地佐辛注射液可以用于手术术前、术后的的镇痛。
所述宠物手术包括但不限于胰腺炎手术、肠梗阻手术、肠套叠手术、绝育手术、子宫蓄脓摘除术、膀胱结石取出术、肿瘤摘除术、剖腹产手术、骨科手术。
优选地，所述宠物手术为子宫蓄脓摘除术、胰腺炎手术、肠梗阻手术、肠套叠手术、膀胱结石取出术中的一种。
更优选地，所述宠物手术为子宫蓄脓摘除术、胰腺炎手术、肠梗阻手术中的一种。
优选地，所述宠物手术镇痛药物制剂为宠物用地佐辛注射液。
所述宠物用地佐辛注射液包含地佐辛及其溶剂，所述溶剂包含二乙二醇单乙基醚。
优选地，所述宠物地佐辛注射液给药剂量为0.05～0.1mg/kg。
优选地，每毫升地佐辛注射液的组成为：地佐辛1～15mg、氯化钠1～15mg、乳酸5～15mg、二乙二醇单乙基醚200～250mg、注射用水700～800mg，使用2％氢氧化钠水溶液作为pH调节剂。
更优选地，每毫升地佐辛注射液的组成为：地佐辛5～15mg、氯化钠5～10mg、乳酸5～10mg、二乙二醇单乙基醚200～230mg、注射用水740～780mg，使用2％氢氧化钠水溶液作为pH调节剂。
更进一步优选地，每毫升地佐辛注射液的组成为：地佐辛10mg、氯化钠6mg、乳酸7mg、二乙二醇单乙基醚210mg、注射用水767mg，使用2％氢氧化钠水溶液作为pH调节剂。
本发明第二方面，提供了所述宠物用地佐辛注射液的制备方法，具体步骤为：
(1)用50～70体积注射用水(即注射用水总体积的50-70％)溶解地佐辛、氯化钠、乳酸和二乙二醇单乙基醚得到溶液A；
(2)用2％氢氧化钠水溶液调节溶液A的pH值至6.5～7.5，再加氮气饱和的注射用水定容，得到溶液B；
(3)按溶液B总体积的0.1％～0.5％W/V，加入药用炭、除菌过滤器进行过滤，分装于安部瓶中，充氮、熔封、热压灭菌柜中灭菌，得到所述的宠物用地佐辛注射液。
优选地，步骤(2)中所述溶液A的pH值为7.2。
优选地，步骤(3)中所述的灭菌条件为121℃，15min。
本发明具有以下突出的有益效果：
(1)本发明提供了地佐辛在制备宠物手术镇痛药物制剂中的应用，地佐辛在宠物手术镇痛中的用药剂量具体为0.05～0.1mg/kg，在术前给药后镇痛效果明显且迅速，给药后10～15min即可有效镇痛，且术后4h仍可保持良好的镇痛效果。因此，本发明提供的地佐辛注射液是一种适于宠物用的手术术前、术后镇痛的药物制剂。
(2)本发明地佐辛注射液以二乙二醇单乙基醚为溶剂，解决了常用溶剂如丙二醇对犬、猫存在的安全隐患等问题。将本发明的地佐辛注射液用于犬、猫后，心率、血压、体温等各指标都相对保持稳定，安全性好、无副作用，生物利用度高，半衰期较短，在体内代谢迅速。
(3)本发明制备的地佐辛注射液性质稳定，长期稳定性考察12个月后，含量、性状、有关物质等均符合规定要求，同时其制备方法简单，工艺稳定，可规模化生产。
具体实施方式
以下结合实施例对本发明作进一步详细说明，但不应该将此理解为上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明内容所实现的技术均属于范围内。
实施例1一种宠物用地佐辛注射液及其制备方法
处方：1000支用量
| 原辅料 | 含量(g) |
| 地佐辛 | 5 |
| 氯化钠 | 6 |
| 乳酸 | 10 |
| 二乙二醇单乙基醚 | 200 |
| 注射用水 | 定容至1000ml |
| pH值 | 6.8 |
制备方法：
先用50～70体积注射用水(即注射用水总体积的50-70％)溶解地佐辛、氯化钠、乳酸和二乙二醇单乙基醚得到溶液A；然后用2％氢氧化钠水溶液调节溶液pH值至6.8，再加氮气饱和的注射用水定容至1000ml，得溶液B；最后按总体积的0.2％W/V，加入药用炭，通过预过滤、除菌过滤器进行过滤，分装于瓶中，1ml/支，充氮，熔封，热压灭菌柜中以121℃灭菌15min，得到所述的地佐辛注射液。
实施例2一种宠物用地佐辛注射液及其制备方法
处方：1000支用量
| 原辅料 | 含量(g) |
| 地佐辛 | 10 |
| 氯化钠 | 7 |
| 乳酸 | 8 |
| 二乙二醇单乙基醚 | 220 |
| 注射用水 | 定容至1000ml |
| pH值 | 7.0 |
制备方法：
先用50～70体积注射用水(即注射用水总体积的50-70％)溶解地佐辛、氯化钠、乳酸和二乙二醇单乙基醚得到溶液A；然后用2％氢氧化钠水溶液调节溶液pH值至7.0，再加氮气饱和的注射用水定容至1000ml，得到溶液B；最后按总体积的0.2％W/V，加入药用炭，通过预过滤、除菌过滤器进行过滤，分装于瓶中，1ml/支，充氮，熔封，热压灭菌柜中以121℃灭菌15min，得到所述的地佐辛注射液。
实施例3一种宠物用地佐辛注射液及其制备方法
处方：1000支用量
| 原辅料 | 含量(g) |
| 地佐辛 | 10 |
| 氯化钠 | 6 |
| 乳酸 | 7 |
| 二乙二醇单乙基醚 | 210 |
| 注射用水 | 定容至1000ml |
| pH值 | 7.2 |
制备方法：
先用50～70体积注射用水(即注射用水总体积的50-70％)溶解地佐辛、氯化钠、乳酸和二乙二醇单乙基醚得到溶液A；然后用2％氢氧化钠水溶液调节溶液pH值至7.2，再加氮气饱和的注射用水定容至1000ml，得到溶液B；最后按总体积的0.2％W/V，加入药用炭，通过预过滤、除菌过滤器进行过滤，分装于瓶中，1ml/支，充氮，熔封，热压灭菌柜中以121℃灭菌15min，得到所述的地佐辛注射液。
实施例4一种宠物用地佐辛注射液及其制备方法
处方：1000支用量
| 原辅料 | 含量(g) |
| 地佐辛 | 15 |
| 氯化钠 | 10 |
| 乳酸 | 5 |
| 二乙二醇单乙基醚 | 230 |
| 注射用水 | 定容至1000ml |
| pH值 | 7.5 |
制备方法：
先用50～70体积注射用水(即注射用水总体积的50-70％)溶解地佐辛、氯化钠、乳酸和二乙二醇单乙基醚得到溶液A；然后用2％氢氧化钠水溶液调节溶液pH值至7.5，再加氮气饱和的注射用水定容至1000ml，得到溶液B；最后按总体积的0.2％W/V，加入药用炭，通过预过滤、除菌过滤器进行过滤，分装于瓶中，1ml/支，充氮，熔封，热压灭菌柜中以121℃灭菌15min，得到所述的地佐辛注射液。
对比例一种宠物用地佐辛注射液及其制备方法处方：1000支用量
| 原辅料 | 含量(g) |
| 地佐辛 | 5 |
| 乳酸 | 7.3 |
| 丙二醇 | 310 |
| 焦亚硫酸钠 | 0.15 |
| 注射用水 | 定容至1000ml |
| pH值 | 4.0 |
制备方法：
先用50～70体积注射用水(即注射用水总体积的50-70％)溶解地佐辛、焦亚硫酸钠、乳酸和丙二醇得到溶液A；然后用2％氢氧化钠水溶液调节溶液pH值至4.0，再加氮气饱和的注射用水定容至1000ml，得到溶液B；最后按总体积的0.2％W/V，加入药用炭，通过预过滤、除菌过滤器进行过滤，分装于瓶中，1ml/支，充氮，熔封，热压灭菌柜中以121℃灭菌15min，得到所述的地佐辛注射液。
实施例5宠物子宫卵巢蓄脓摘除术镇痛效果试验
选择子宫卵巢蓄脓摘除术(OHE)作为疼痛模型，以实验动物基地的临床健康犬，共30只，按年龄、体重相近的原则随机分为5组，每组6只，前四组实验组分别使用实施例1-4注射液，在麻醉前按照0.05mg/kg的给药剂量给实验犬给药，给药方式为肌注，然后进行子宫卵巢摘除手术；第五组使用对比例注射液，同样在麻醉前以0.05mg/kg的给药剂量给实验犬给药，给药方式为肌注，然后进行子宫卵巢摘除手术。
采用Melbourne Pain Scale(MPS)方法，通过观察用药前后生理数据、精神状态、活动、触诊回应、姿势等情况，对其疼痛进行评分，将所有犬的得分进行统计，结果见表1。
表1MPS疼痛分散评估
由表1数据可知，实施例1-4的地佐辛注射液的疼痛分散均与对比例地佐辛注射液无明显差异，疼痛分数越低，镇痛效果越好。尤其是实施例3的地佐辛注射液疼痛分数近似于对比例的疼痛分数，表明本发明实施例地佐辛注射液组方可以达到现有公开地佐辛注射液的镇痛效果，能够有效地应用于宠物临床手术镇痛中。
实施例6宠物急性胰腺炎手术镇痛效果试验
现有天津某实验动物基地的急性胰腺炎患病犬1只，品种为比格犬，年龄4岁，性别为母犬，体重12kg，临床症状表现为精神沉郁、厌食、呕吐、腹泻并伴有腹痛。
诊断：经一般检查、血常规检查、血生化检查、超声波检查及X光检查后初步判定由胆管阻塞引起的胰腺炎。
术前镇痛：选用本发明实施例3的地佐辛注射液，按照0.05mg/kg的给药剂量静脉注射给患病犬，给药10min后，患病犬表现出情绪镇定，不吼叫，触摸腹部无疼痛表现，镇痛效果良好。
手术：以丙泊酚进行诱导麻醉，后续给予异氟烷维持麻醉状态，手术过程：去除犬腹部毛发，完成消毒，切开皮肤，止血钳对皮下组织及肌肉进行钝性分离，切开腹膜，使腹腔暴露，找到胆管堵塞部分并进行疏通，手术结束后对实验犬手术部位进行缝合，在其伤处缝合无菌纱布，安置于温暖干净的地方等待实验犬自然苏醒。
实施例7宠物肠梗阻修复手术镇痛效果试验
现有天津某实验动物基地的肠梗阻患病猫1只，品种为中华田园猫，年龄2岁，性别为公猫，体重5.5kg，临床症状表现为精神沉郁、顽固性呕吐、2天未进食、饮水后呕吐加剧。
诊断：触诊腹部疼感强烈，十二指肠部位触摸到硬物。X光检查触诊时疼痛部位的肠道内有异物。根据该犬的发病情况、临床症状及X光检查，确诊为异物性肠梗阻。
术前镇痛：选用本发明实施例3的地佐辛注射液，按照0.05mg/kg的给药剂量静脉注射给患病犬，给药10min后，患病犬表现出情绪镇定，不吼叫，无紧张情绪且触摸腹部无疼痛表现，镇痛效果良好。
手术：脐下2cm腹中线做4cm长切口，切开皮肤、疏松结缔组织，小心提起腹膜，剪透腹膜并钝性分离使腹膜开口大小适当，剪开脐部扩创，将肠管拉出腹腔外，寻找十二指肠异物部位，将十二指肠切开，取出异物，清理并对创口消毒后，缝合肠管及创口皮肤，手术结束后安置于温暖干净的地方等待实验犬自然苏醒。
实施例8宠物犬生物利用度试验
将地佐辛注射液进行犬的药代动力学试验。选取6只健康犬进行试验，选择实施例3、对比例的地佐辛注射液，通过试验犬前肢内侧的正中静脉进行注射，剂量为0.05mg/kg，在给药前采集犬空白血液。给药结束后1min、2min、5min、10min、15min、20min、30min、45min、1h、2h采血；每次采血量2mL左右，置于肝素钠浸润后的离心管中，离心分离血浆，样品经处理后用高效液相色谱法进行检测，采用WinNonLin8.1药物代谢动力学分析软件对试验数据进行处理和统计。
表2药代动力学试验结果
检测结果显示，犬静脉注射0.05mg/kg b.w.实施例3地佐辛后，血液中地佐辛达峰浓度Cmax为0.56μg/m，达峰时间Tmax为10.35min，消除半衰期2.12h，该药物在犬体内吸收转化迅速，半衰期较短，在体内代谢迅速，且明显优于对比例注射液。
实施例9安全性试验
采用本发明实施例3的地佐辛注射液进行安全性试验评价，选择体重范围为3.5kg的健康猫21只，设置试验组和对照组，试验组分3组，每组6只猫，分别为临床1倍剂量组、3倍剂量组和5倍剂量组，对照组3只猫，为生理盐水组。
临床3倍用量：
采用心电监护仪连续记录心率、体温、血氧饱和度，血压等指标，按照临床用量(0.05-0.1mg/kg，以地佐辛计)的1倍量，经猫前臂头静脉注射地佐辛注射液，注射后血压、心率呈明显下降趋势，体温变化不大，未出现便秘、呕吐、呼吸抑制、嗜睡及过度镇静等不良反应。
临床5倍用量：
按照临床用量(0.05-0.1mg/kg，以地佐辛计)的3倍量，经猫前臂头静脉注射地佐辛注射液，注射后血压、心率呈明显下降趋势，有轻微呕吐和呼吸抑制现象。
临床8倍用量：
按照临床用量(0.05-0.1mg/kg，以地佐辛计)的5倍量，经猫前臂头静脉注射地佐辛注射液，注射后血压、心率呈明显下降趋势，有便秘、呕吐、呼吸抑制、嗜睡及过度镇静等不良反应。
对照组，注射生理盐水，连续观察30min，无不良反应。
实施例10稳定性考察
长期加速考察：取实施例1-4和对比例的地佐辛注射液分别置于25℃，RH75％的条件下进行长期加速试验，其稳定性结果如下：
表3长期加速稳定性试验结果
结论：由表3数据可知，实施例1-4的地佐辛注射液在12个月的长期加速试验中，样品的性状、含量、可见异物及有关物质均符合规定，进一步说明本发明地佐辛注射液稳定性良好。
Claims (10)
1.地佐辛在制备宠物手术镇痛药物中的用途，其特征在于，将地佐辛作为有效成分用于制备宠物手术镇痛的药物制剂中。
2.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述宠物手术为胰腺炎手术、肠梗阻手术、肠套叠手术、绝育手术、子宫蓄脓摘除术、膀胱结石取出术、肿瘤摘除术、剖腹产手术、骨科手术中的一种。
3.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述药物制剂为宠物用地佐辛注射液。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述宠物用地佐辛注射液包含地佐辛及其溶剂，所述溶剂包含二乙二醇单乙基醚。
5.一种宠物用地佐辛注射液，其特征在于，每毫升注射液的组成为：地佐辛1～15mg、氯化钠1～15mg、乳酸5～15mg、二乙二醇单乙基醚200～250mg、注射用水700～800mg，使用2％氢氧化钠水溶液作为pH调节剂。
6.根据权利要求5中所述的地佐辛注射液，其特征在于，每毫升注射液的组成为：地佐辛5～15mg、氯化钠5～10mg、乳酸5～10mg、二乙二醇单乙基醚200～230mg、注射用水740～780mg，使用2％氢氧化钠水溶液作为pH调节剂。
7.根据权利要求6中所述的地佐辛注射液，其特征在于，每毫升注射液的组成为：地佐辛10mg、氯化钠6mg、乳酸7mg、二乙二醇单乙基醚210mg、注射用水767mg，使用2％氢氧化钠水溶液作为pH调节剂。
8.如权利要求5-7中任一所述的一种宠物用地佐辛注射液的制备方法，其制备步骤为：
(1)用50～70体积注射用水溶解地佐辛、氯化钠、乳酸和二乙二醇单乙基醚得到溶液A；
(2)用2％氢氧化钠水溶液调节溶液A的pH值至6.5～7.5，再加氮气饱和的注射用水定容，得到溶液B；
(3)按溶液B总体积的0.1％～0.5％W/V，加入药用炭、除菌过滤器进行过滤，分装于瓶中，充氮、熔封、热压灭菌柜中灭菌，得到所述的宠物用地佐辛注射液。
9.根据权利要求1所述的用途，其特征在于，所述宠物为犬、猫。
10.根据权利要求3所述的用途，其特征在于，所述地佐辛注射液的给药剂量为0.05～0.1mg/kg。
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