CN117500797A - 苯并咪唑化合物或其盐类和包含该化合物的犬心丝虫病防治剂及其使用方法 - Google Patents
苯并咪唑化合物或其盐类和包含该化合物的犬心丝虫病防治剂及其使用方法 Download PDFInfo
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Abstract
本申请发明的问题在于提供一种对对象动物施用而发挥优异效果的用于动物的犬心丝虫病防治剂、和使用该犬心丝虫病防治剂的对象动物的犬心丝虫病防治剂的使用方法。本发明中，提供下述通式(1){式中，R表示氢原子等，X1、X3、Y1、Y2、Y3和Y4表示氢原子等，X2表示取代苯基烷基等}所示的苯并咪唑化合物或其盐类、将其作为有效成分的用于动物的犬心丝虫病防治剂及其使用方法等。
Description
技术领域
本申请发明涉及苯并咪唑化合物或其盐类和以该化合物为有效成分的用于动物的犬心丝虫病防治剂及其使用方法。
背景技术
犬心丝虫感染是由蚊子介导的犬心丝虫引起的，发生在许多动物种类和宠物类中。其机理在于，蚊子摄取微丝蚴(新生幼虫阶段)时，它们在体内反复蜕皮而生长成感染幼虫(L3)。该感染幼虫在蚊子摄食动物时到达宿主皮肤，幼虫入侵动物体内开始生长。感染幼虫在3至12天内蜕皮进入第四阶段(L4)，在皮下组织、腹部和胸部停留约2个月左右后，L4幼虫最终蜕皮成为年轻成虫，初始感染后约70天至120天到达宿主心脏和肺动脉。
另一方面，报道了苯并咪唑化合物的2位具有吡啶基的苯并咪唑化合物对用于动物的外部寄生虫或内部寄生虫的防治有效果(例如参照专利文献1)，但在该文献中，完全没有公开关于在2位具有咪唑基的苯并咪唑化合物和该化合物对犬心丝虫的杀虫效果的记载。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2019/225663号小册子
发明内容
发明所要解决的技术问题
以往，作为犬心丝虫病防治剂，已知有美拉索明二盐酸盐(Melarsominedihydrochloride)，其对于成熟(成年)和未成熟犬心丝虫都有效。此外，犬心丝虫感染可以通过大环内酯类预防药来预防，但与动物的饲养状况无关地推荐全年预防。由于这样的对动物的长时间使用，担心对现有药剂的抗性发展的可能性，要求提供对犬心丝虫具有活性，能够用于治疗由其引起的感染的新药剂。
解决技术问题的手段
本申请发明人等为了解决所述技术问题进行了深入研究，结果发现，通式(1)所示的在2位具有咪唑基的苯并咪唑化合物或其盐类，不仅具有优异的犬心丝虫病防治效果，并且能够解决所述技术问题，从而完成了本申请发明。
即，本申请发明涉及：
[1]、一种苯并咪唑化合物或其盐类，其由下述通式(1)表示，
[化学式1]
式中，
R表示(a1)氢原子；(a2)(C1-C6)烷基；(a3)卤代(C1-C6)烷基；(a4)(C2-C6)烯基；(a5)(C2-C6)炔基；(a6)(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；(a7)(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基；(a8)(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基；(a9)(C1-C6)烷氧基羰基；(a10)芳基(C1-C6)烷基；(a11)具有任选相同或不同的、选自(a)卤素原子、(b)(C1-C6)烷基、(c)卤代(C1-C6)烷基、(d)(C1-C6)烷氧基、(e)卤代(C1-C6)烷氧基、(f)(C1-C6)烷硫基、(g)卤代(C1-C6)烷硫基、(h)(C1-C6)烷基亚磺酰基、(i)卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、(j)(C1-C6)烷基磺酰基、(k)卤代(C1-C6)烷基磺酰基、(l)硝基、(m)三甲基甲硅烷基中的1～5个取代基的芳基(C1-C6)烷基；(a12)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；(a13)具有任选相同或不同的、选自(a)卤素原子、(b)(C1-C6)烷基、(c)卤代(C1-C6)烷基、(d)(C1-C6)烷氧基、(e)卤代(C1-C6)烷氧基、(f)(C1-C6)烷硫基、(g)卤代(C1-C6)烷硫基、(h)(C1-C6)烷基亚磺酰基、(i)卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、(j)(C1-C6)烷基磺酰基、(k)卤代(C1-C6)烷基磺酰基、(l)硝基、和(m)三甲基甲硅烷基中的1～5个取代基的芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；(a14)R3R4N基(其中，R3和R4任选相同或不同，表示(aa)氢原子、(ab)(C1-C6)烷基、(ac)(C1-C6)烷氧基、(ad)(C1-C6)烷氧基羰基、(ae)(C1-C6)烷基磺酰基、(af)卤代(C1-C6)烷基磺酰基、或(ag)苯基)；(a15)R3R4N羰基(其中，R3和R4与所述相同)；(a16)R3R4N硫代羰基(其中，R3和R4与所述相同)；或(a17)R3R4N磺酰基(其中，R3和R4与所述相同)，
X1和X3任选相同或不同，表示(b1)氢原子；(b2)卤素原子；或(b3)(C1-C6)烷基，
X2表示(c1)(C1-C8)烷基；(c2)(C2-C8)烯基；(c3)(C2-C8)炔基；(c4)芳基；(c5)具有任选相同或不同的、选自(a)卤素原子、(b)(C1-C6)烷基、(c)卤代(C1-C6)烷基、(d)(C1-C6)烷氧基、(e)卤代(C1-C6)烷氧基、(f)(C1-C6)烷硫基、(g)卤代(C1-C6)烷硫基、(h)(C1-C6)烷基亚磺酰基、(i)卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、(l)硝基、和(m)三甲基甲硅烷基中的1～5个取代基的芳基；(c6)芳基(C1-C6)烷基；或(c7)具有任选相同或不同的、选自(a)卤素原子、(b)(C1-C6)烷基、(c)卤代(C1-C6)烷基、(d)(C1-C6)烷氧基、(e)卤代(C1-C6)烷氧基、(f)(C1-C6)烷硫基、(g)卤代(C1-C6)烷硫基、(h)(C1-C6)烷基亚磺酰基、(i)卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、(j)(C1-C6)烷基磺酰基、(k)卤代(C1-C6)烷基磺酰基、(l)硝基、和(m)三甲基甲硅烷基中的1～5个取代基的芳基(C1-C6)烷基，
Y1和Y4任选相同或不同，表示(d1)氢原子；(d2)卤素原子；或(d3)(C1-C6)烷基，
Y2和Y3任选相同或不同，表示(e1)氢原子；(e2)卤素原子；(e3)(C1-C6)烷基；(e4)(C1-C6)烷氧基；(e5)(C1-C6)烷硫基；(e6)卤代(C1-C6)烷基；(e7)卤代(C1-C6)烷氧基；(e8)芳氧基；(e9)具有任选相同或不同的、选自(a)卤素原子、(b)(C1-C6)烷基、(c)卤代(C1-C6)烷基、(d)(C1-C6)烷氧基、(e)卤代(C1-C6)烷氧基、(f)(C1-C6)烷硫基、(g)卤代(C1-C6)烷硫基、(h)(C1-C6)烷基亚磺酰基、(i)卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、(j)(C1-C6)烷基磺酰基、(k)卤代(C1-C6)烷基磺酰基、(l)硝基、和(m)三甲基甲硅烷基中的1～5个取代基的芳氧基；(e10)芳基硫基；(e11)具有任选相同或不同的、选自(a)卤素原子、(b)(C1-C6)烷基、(c)卤代(C1-C6)烷基、(d)(C1-C6)烷氧基、(e)卤代(C1-C6)烷氧基、(f)(C1-C6)烷硫基、(g)卤代(C1-C6)烷硫基、(h)(C1-C6)烷基亚磺酰基、(i)卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、(j)(C1-C6)烷基磺酰基、(k)卤代(C1-C6)烷基磺酰基、(l)硝基、和(m)三甲基甲硅烷基中的1～5个取代基的芳基硫基；(e12)芳基羰基；或(e13)具有任选相同或不同的、选自(a)卤素原子、(b)(C1-C6)烷基、(c)卤代(C1-C6)烷基、(d)(C1-C6)烷氧基、(e)卤代(C1-C6)烷氧基、(f)(C1-C6)烷硫基、(g)卤代(C1-C6)烷硫基、(h)(C1-C6)烷基亚磺酰基、(i)卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、(j)(C1-C6)烷基磺酰基、(k)卤代(C1-C6)烷基磺酰基、(l)硝基、和(m)三甲基甲硅烷基中的1～5个取代基的芳基羰基。
[2]、根据[1]所述的苯并咪唑化合物或其盐类，其中，
R表示(a1)氢原子；(a2)(C1-C6)烷基；(a3)卤代(C1-C6)烷基；(a4)(C2-C6)烯基；(a5)(C2-C6)炔基；(a6)(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；(a7)(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基；(a8)(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基；(a9)(C1-C6)烷氧基羰基；(a10)芳基(C1-C6)烷基；(a12)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；(a15)R3R4N羰基(其中，R3和R4与所述相同)；(a16)R3R4N硫代羰基(其中，R3和R4与所述相同)；或(a17)R3R4N磺酰基(其中，R3和R4与所述相同)，
X1和X3均表示(b1)氢原子，
X2表示(c1)(C1-C8)烷基；(c3)(C2-C8)炔基；(c5)具有任选相同或不同的、选自(a)卤素原子、(b)(C1-C6)烷基、(c)卤代(C1-C6)烷基、(d)(C1-C6)烷氧基、(e)卤代(C1-C6)烷氧基、(f)(C1-C6)烷硫基、(g)卤代(C1-C6)烷硫基、(h)(C1-C6)烷基亚磺酰基、(i)卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、(l)硝基、和(m)三甲基甲硅烷基中的1～5个取代基的芳基；或(c7)具有任选相同或不同的、选自(a)卤素原子、(b)(C1-C6)烷基、(c)卤代(C1-C6)烷基、(d)(C1-C6)烷氧基、(e)卤代(C1-C6)烷氧基、(f)(C1-C6)烷硫基、(g)卤代(C1-C6)烷硫基、(h)(C1-C6)烷基亚磺酰基、(i)卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、(j)(C1-C6)烷基磺酰基、(k)卤代(C1-C6)烷基磺酰基、(l)硝基、和(m)三甲基甲硅烷基中的1～5个取代基的芳基(C1-C6)烷基，
Y1和Y4任选相同或不同，表示(d1)氢原子；(d2)卤素原子；或(d3)(C1-C6)烷基，
Y2和Y3任选相同或不同，表示(e1)氢原子；(e2)卤素原子；(e3)(C1-C6)烷基；(e5)(C1-C6)烷硫基；(e6)卤代(C1-C6)烷基；(e7)卤代(C1-C6)烷氧基；(e8)芳氧基；(e10)芳基硫基；或(e12)芳基羰基。
[3]一种用于动物的犬心丝虫病防治剂，其包含[1]或[2]所述的苯并咪唑化合物或其盐类作为有效成分。
[4]一种用于动物的犬心丝虫病防治剂的使用方法，其中，
对动物施用有效量的[1]或[2]所述的苯并咪唑化合物或其盐类。
发明效果
本申请发明的在2位具有咪唑基的苯并咪唑化合物或其盐类作为犬心丝虫病防治剂具有优异的效果。
具体实施方式
本申请发明的在2位具有咪唑基的苯并咪唑化合物或其盐类的通式(1)的定义中，“卤代”是指“卤素原子，”表示氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
“(C1-C6)烷基”例如表示甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、叔戊基、新戊基、2,3-二甲基丙基、1-乙基丙基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、正己基、异己基、2-己基、3-己基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、1,1,2-三甲基丙基、3,3-二甲基丁基等直链或支链状的碳原子数为1～6的烷基。
“(C2-C6)烯基”例如表示乙烯基、烯丙基、异丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、戊烯基、1-己烯基、3,3-二甲基-1-丁烯基等直链或分链状的碳原子数为2～6的烯基。
“(C2-C6)炔基”例如表示乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、3-甲基-1-丙炔基、2-甲基-3-丙炔基、戊炔基、1-己炔基等直链或分链状的碳原子数为2～6的炔基。
作为“(C1-C6)烷氧基，”例如表示甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、异戊氧基、叔戊氧基、新戊氧基、2,3-二甲基丙氧基、1-乙基丙氧基、1-甲基丁氧基、正己氧基等直链或支链状的碳原子数为1～6的烷氧基。
作为“(C1-C6)烷硫基，”例如表示甲硫基、乙硫基、正丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、正戊硫基、异戊硫基、叔戊硫基、新戊硫基、2,3-二甲基丙硫基、1-乙基丙硫基、1-甲基丁硫基、正己硫基、异己硫基、1,1,2-三甲基丙硫基等直链或支链状的碳原子数为1～6的烷硫基。
作为“(C1-C6)烷基亚磺酰基，”例如表示甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、正丙基亚磺酰基、异丙基亚磺酰基、正丁基亚磺酰基、仲丁基亚磺酰基、叔丁基亚磺酰基、正戊基亚磺酰基、异戊基亚磺酰基、叔戊基亚磺酰基、新戊基亚磺酰基、2,3-二甲基丙基亚磺酰基、1-乙基丙基亚磺酰基、1-甲基丁基亚磺酰基、正己基亚磺酰基、异己基亚磺酰基、1,1,2-三甲基丙基亚磺酰基等直链或支链状的碳原子数为1～6的烷基亚磺酰基。
作为“(C1-C6)烷基磺酰基，”例如表示甲基磺酰基、乙基磺酰基、正丙基磺酰基、异丙基磺酰基、正丁基磺酰基、仲丁基磺酰基、叔丁基磺酰基、正戊基磺酰基、异戊基磺酰基、叔戊基磺酰基、新戊基磺酰基、2,3-二甲基丙基磺酰基、1-乙基丙基磺酰基、1-甲基丁基磺酰基、正己基磺酰基、异己基磺酰基、1,1,2-三甲基丙基磺酰基等直链或支链状的碳原子数为1～6的烷基磺酰基。
所述“(C1-C6)烷基”、“(C2-C6)烯基”、“(C2-C6)炔基”、“(C1-C6)烷氧基”、“(C1-C8)烷硫基、”“(C1-C6)烷基亚磺酰基”或“(C1-C6)烷基磺酰基”的可取代的位置任选取代有一个或两个以上的卤素原子，在取代的卤素原子为两个以上的情况下，卤素原子任选相同或不同。分别表示为“卤代(C1-C6)烷基”、“卤代(C2-C6)烯基”、“卤代(C2-C6)炔基”、“卤代(C1-C6)烷氧基”、“卤代(C1-C6)烷硫基”、“卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基”或“卤代(C1-C6)烷基磺酰基。”
“(C1-C6)”、“(C2-C6)”等的表达，表示各种取代基的碳原子数的范围。并且，即使对于与所述取代基进行了连接的基团也可表示所述定义，例如，“(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基”的情况表示直链或支链状的碳原子数为1～6的烷氧基键合于直链或支链状的碳原子数为1～6的烷基。
作为“(C1-C6)烷氧基羰基，”例如表示甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、正丁氧基羰基、仲丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、正戊氧基羰基、异戊氧基羰基、叔戊氧基羰基、新戊氧基羰基、2,3-二甲基丙氧基羰基、1-乙基丙氧基羰基、1-甲基丁氧基羰基、正己氧基羰基、异己氧基羰基、1,1,2-三甲基丙氧基羰基等直链或支链状的碳原子数为1～6的烷氧基和羰基构成的烷氧基羰基。
“芳基”例如表示苯基、1-萘基、2-萘基等碳原子数为6～10的芳香族烃基。
作为本申请发明的通式(1)表示的苯并咪唑化合物的盐类，例如可举出：盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐等无机酸盐类；乙酸盐、富马酸盐、马来酸盐、草酸盐、甲磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等有机酸盐类；钠离子、钾离子、钙离子、三甲基铵等与无机碱或有机碱形成的盐类。
本申请发明的通式(1)表示的苯并咪唑化合物或其盐类，有时在其结构式中具有1个不对称中心，本申请发明全部包含各光学异构体和以任意的比例包含它们的混合物。此外，本发明的通式(1)表示的苯并咪唑化合物和其盐，有时在其结构式中存在源自碳-碳双键的2种几何异构体，本发明全部包含各个几何异构体和以任意的比例包含它们的混合物。此外，本申请发明的通式(1)所示的苯并咪唑化合物或其盐类，有时在其结构式中存在互变异构体，本发明全部包含各个互变异构体和以任意的比例包含它们的混合物。
在本申请发明的作为犬心丝虫病防治剂的有效成分的通式(1)表示的苯并咪唑化合物或其盐类中，
作为R，优选为(a1)氢原子；(a2)(C1-C6)烷基；(a3)卤代(C1-C6)烷基；(a4)(C2-C6)烯基；(a5)(C2-C6)炔基；(a6)(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；(a7)(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基；(a8)(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基；(a9)(C1-C6)烷氧基羰基；(a10)芳基(C1-C6)烷基；(a12)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；(a15)R3R4N羰基(其中，R3和R4与所述相同)；(a16)R3R4N硫代羰基(其中，R3和R4与所述相同)；或(a17)R3R4N磺酰基(其中，R3和R4与所述相同)，
作为X1和X3，优选均为(b1)氢原子，
作为X2，优选为(c1)(C1-C8)烷基；(c3)(C2-C8)炔基；(c5)具有任选相同或不同的、选自(a)卤素原子、(b)(C1-C6)烷基、(c)卤代(C1-C6)烷基、(d)(C1-C6)烷氧基、(e)卤代(C1-C6)烷氧基、(f)(C1-C6)烷硫基、(g)卤代(C1-C6)烷硫基、(h)(C1-C6)烷基亚磺酰基、(i)卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、(l)硝基、和(m)三甲基甲硅烷基中的1～5个取代基的芳基；或(c7)具有任选相同或不同的、选自(a)卤素原子、(b)(C1-C6)烷基、(c)卤代(C1-C6)烷基、(d)(C1-C6)烷氧基、(e)卤代(C1-C6)烷氧基、(f)(C1-C6)烷硫基、(g)卤代(C1-C6)烷硫基、(h)(C1-C6)烷基亚磺酰基、(i)卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、(j)(C1-C6)烷基磺酰基、(k)卤代(C1-C6)烷基磺酰基、(l)硝基、和(m)三甲基甲硅烷基中的1～5个取代基的芳基(C1-C6)烷基，
作为Y1和Y4，优选任选相同或不同，表示(d1)氢原子；(d2)卤素原子；或(d3)(C1-C6)烷基，
作为Y2和Y3，优选任选相同或不同，表示(e1)氢原子；(e2)卤素原子；(e3)(C1-C6)烷基；(e5)(C1-C6)烷硫基；(e6)卤代(C1-C6)烷基；(e7)卤代(C1-C6)烷氧基；(e8)芳氧基；(e10)芳基硫基；或(e12)芳基羰基。
本申请发明的作为犬心丝虫病防治剂的有效成分的通式(1)所示的苯并咪唑化合物或其盐类，例如可以通过下述制造方法制造，但本申请发明不限于这些。
制造方法1
[化学式2]
工序[A]的制造方法
通式(1-5)表示的苯并咪唑化合物可以通过使容易得到的通式(1-6)表示的苯并咪唑化合物在不活泼溶剂和碱存在下与PG-L(例如甲氧基甲基氯(MOMC l)、甲氧基乙氧基甲基氯(MEMCl)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基甲基氯(SEMCl)等保护剂)表示的化合物反应来制造。
作为该反应中使用的碱，例如可举出：氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化钾等无机碱类；乙酸钠、乙酸钾等乙酸盐类；叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠等碱金属醇盐类；三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等叔胺类；吡啶、二甲基氨基吡啶(DMAP)等含氮芳香族化合物等，其使用量相对于通式(1-6)表示的化合物通常在1倍摩尔～10倍摩尔的范围内使用。
作为该反应中使用的不活泼溶剂，是不显著抑制该反应的进行的即可，例如可举出下述不活泼溶剂：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类；氯苯、二氯苯等卤代芳香族烃类；二乙醚、甲基叔丁基醚、二噁烷、四氢呋喃(THF)等链状或环状醚类；乙酸乙酯等酯类；二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等酰胺类；丙酮、甲基乙基酮等酮类；二甲亚砜(DMSO)、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮(DMI)等极性溶剂、吡啶等含氮芳香族化合物等，这些不活泼溶剂可以单独使用一种或混合使用两种以上。
由于该反应是等摩尔反应，因此等摩尔使用各反应剂即可，也可过量使用任意反应剂。反应温度可在室温至使用的不活泼溶剂的沸点范围内进行，反应时间取决于反应规模、反应温度而不是恒定的，在几分钟～48小时的范围内进行即可。
在反应结束后，通过常规方法从包含目标产物的反应体系中分离出目标产物即可，可根据需要通过重结晶、柱层析等进行纯化来制造目标产物。此外，可以在不从反应体系中分离中间体的情况下进行下一个工序。
工序[B]的制造方法
通式(1-4)表示的苯并咪唑化合物可以通过使通式(1-5)表示的苯并咪唑化合物与通式(2)表示的取代咪唑化合物在不活泼溶剂和碱存在下反应来制造。
作为该反应中使用的碱，例如可举出氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠等无机碱类、乙酸钠、乙酸钾等乙酸盐类、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠等碱金属醇盐类、三乙胺、二异丙基乙基胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)等叔胺类、吡啶、二甲基氨基吡啶(D MAP)等含氮芳香族化合物等，其使用量相对于通式(2)所示的化合物通常以1倍摩尔～10倍摩尔的范围使用。
作为该反应中可以使用的不活泼溶剂，只要不显著阻碍该反应即可，例如可举出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类、氯苯、二氯苯等卤代芳香族烃类等、二乙醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷等链状或环状醚类、二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)等酰胺类，这些不活泼溶剂可以单独使用或混合2种以上使用。
由于该反应是等摩尔反应，因此等摩尔使用各反应剂即可，也可过量使用任意反应剂。反应温度可在室温至使用的不活泼溶剂的沸点范围内进行，反应时间取决于反应规模、反应温度而不是恒定的，在几分钟～48小时的范围内进行即可。
在反应结束后，通过常规方法从包含目标产物的反应体系中分离出目标产物即可，可根据需要通过重结晶、柱层析等进行纯化来制造目标产物。此外，可以在不从反应体系中分离中间体的情况下进行下一个工序。
工序[C]的制造方法
通式(1-3)所示的苯并咪唑化合物可以通过使通式(1-4)所示的苯并咪唑化合物在不活泼溶剂下与通过三苯基膦与卤代芳基烷基的反应而制造的鏻盐、所谓的维蒂希试剂反应来制造。
作为该反应中使用的碱，例如可举出氢化钠、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱类，其使用量相对于通式(1-4)所示的化合物通常以1倍摩尔～10倍摩尔的范围使用。
作为该反应中可以使用的不活泼溶剂，只要不显著阻碍该反应即可，例如可举出苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类、氯苯、二氯苯等卤代芳香族烃类等、二乙醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷等链状或环状醚类，这些不活泼溶剂可以单独使用或混合2种以上使用。
由于该反应是等摩尔反应，因此等摩尔使用各反应剂即可，也可过量使用任意反应剂。该反应中的反应温度通常在约0℃至使用的溶剂的沸点的范围内进行即可，反应时间根据反应规模、反应温度等变化而不是恒定的，在几分钟～48小时的范围内适宜选择即可。
反应结束后，通过常规方法分离目标产物即可，可以根据需要通过重结晶、蒸馏等进行纯化来制造目标产物。此外，也可以不从反应体系中分离中间体而进行下一工序。
工序[D]的制造方法
通式(1-2)表示的苯并咪唑化合物可以按照Greene's PROTECTIVE GRO UPS inORGANICSYNTHESIS(第四版)561-565等中记载的方法，将通式(1-3)表示的苯并咪唑化合物的保护基脱保护。
工序[E]的制造方法
通式(1-1)表示的苯并咪唑化合物可以用通式(1-2)表示的苯并咪唑化合物在还原催化剂存在下、氢氛围下、常压下或加压下、不活泼溶剂的存在下或非存在下进行制造。
作为还原催化剂，例如可以示出钯(0)/碳、氢氧化钯/碳等钯催化剂类、雷尼镍等镍催化剂类。该催化剂的使用量，相对于通式(1-2)表示的苯并咪唑化合物，从0.001摩尔当量至0.5摩尔当量的范围中适当选择即可。反应温度只要在从-20℃至所使用的溶剂的回流温度的范围内适当选择即可，反应时间根据反应规模而不固定，只要在几分钟至100小时的范围内分别适当选择即可。
反应压力在0.1Mpa～5Mpa的范围内适当选择即可。作为不活泼溶剂，只要不显著阻碍该反应的进行即可，例如可以使用己烷、环己烷、甲基环己烷等脂肪族烃类、甲苯、苯、氯苯等芳香族烃类、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺等酰胺类、乙酸乙酯、乙酸丁酯等酯类、甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇等醇类、1,3-二甲基-2-咪唑烷酮、乙酸、丙酸等有机酸类、或水等不活泼溶剂，这些不活泼溶剂可以单独使用或混合2种以上使用。
反应结束后，通过常规方法从包含目标产物的反应体系中进行分离即可，可以根据需要通过重结晶、柱层析、蒸馏等进行纯化来制造目标产物。
工序[F]的制造方法
通式(1)表示的苯并咪唑化合物可通过使通式(1-1)表示的苯并咪唑化合物在不活泼溶剂和碱存在下，与RL(其中，L表示卤素原子等离去基团)所示的化合物反应来制造。
作为该反应中使用的碱，例如可举出：氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾等无机碱类；乙酸钠、乙酸钾等乙酸盐类等，其使用量相对于通式(1-1)表示的化合物通常在1倍摩尔～10倍摩尔的范围内使用。
RL所表示的化合物的使用量相对于通式(1-1)所表示的化合物通常以1倍摩尔～10倍摩尔的范围使用。
作为可用于该反应的不活泼溶剂，是不显著抑制该反应的即可，例如可举出：苯、甲苯、二甲苯等芳香族烃类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳等卤代烃类；氯苯、二氯苯等卤代芳香族烃类等；二乙醚、四氢呋喃(THF)、二噁烷等链状或环状醚类，这些不活泼溶剂可单独使用一种或混合使用两种以上。
该反应中的反应温度通常在约0℃至使用的溶剂的沸点的范围内进行即可，反应时间根据反应规模、反应温度等变化而不是恒定的，在几分钟～48小时的范围内适宜选择即可。
反应结束后，通过常规方法分离目标产物即可，可以根据需要通过重结晶、蒸馏等进行纯化来制造目标产物。
接着，下文中示出本申请发明化合物及其中间体的具体例。在下表中，Me表示甲基，Et表示乙基，n-Pro表示正丙基，Ph表示苯基，Bn表示苄基。物性表示熔点(℃)或H1-NMR。H1-NMR数据示于第4表。
[化学式3]
[表1]
第1表
| 化合物编号 | X1 | X2 | X3 | Y1 | Y2 | Y3 | Y4 | R | 物性 |
| 1-1 | H | 2，4-Cl2PhCH2CH2 | H | H | H | H | H | H | NMR |
| 1-2 | H | 2，4-Br2PhCH2CH2 | H | H | Br | Br | H | Me | NMR |
[化学式4]
[表2]
第2表
| 化合物编号 | X2 | Y1 | Y2 | Y3 | Y4 | R | 物性 |
| 2-1 | 2，4-Cl2PhCH2CH2 | H | H | COPh | H | H | 210-212 |
| 2-2 | 2，4-Cl2PhCH2CH2 | H | H | SPh | H | H | 82-83 |
| 2-3 | 2，4-Cl2PhCH2CH2 | H | H | S-n-Pro | H | H | 129-130 |
| 2-4 | 2，4-Cl2PhCH2CH2 | H | Cl | Cl | H | H | 217-218 |
| 2-5 | 2，4-Cl2PhCH2CH2 | H | H | I | H | H | 118-119 |
| 2-6 | 2，4-Cl2PhCH2CH2 | H | H | Br | H | H | 184-185 |
| 2-7 | 2，4-Cl2PhCH2CH2 | H | Br | H | Br | H | 131-132 |
| 2-8 | 2，4-Cl2PhCH2CH2 | H | OCF3 | H | Br | H | 125-126 |
| 2-9 | 2，4-Cl2PhCH2CH2 | H | H | CF3 | H | H | 107-108 |
| 2-10 | 2，4-Cl2PhCH2CH2 | H | H | OCF3 | H | H | 97-98 |
| 2-11 | 2，4-Cl2PhCH2CH2 | H | F | F | F | H | 205-206 |
| 2-12 | 2，4-Cl2PhCH2CH2 | H | Br | H | Me | H | 119-120 |
| 2-13 | 2，4-Cl2PhCH2CH2 | H | H | OPh | Cl | H | 204-205 |
| 2-14 | 2，4-Cl2PhCH2CH2 | H | H | Me | Me | H | 95-96 |
| 2-15 | 2-ClPhCH2CH2 | H | Br | Br | H | H | 236-237 |
| 2-16 | 2，4-Me2PhCH2CH2 | H | Br | Br | H | H | 110-111 |
| 2-17 | 2-Cl-4-CF3PhCH2CH2 | H | Br | Br | H | H | 130-131 |
| 2-18 | 2，4-Cl2Ph | H | Br | Br | H | H | 278-280 |
| 2-19 | 3-ClPhCH2CH2 | H | Br | Br | H | H | 191-192 |
| 2-20 | 4-ClPhCH2CH2 | H | Br | Br | H | H | 114-115 |
X1和X3表示氢原子。
[表3]
第3表
| 化合物编号 | X2 | Y2 | Y3 | Y4 | R | 物性 |
| 2-21 | 2，3-Cl2PhCH2CH2 | Br | Br | H | H | 247--248 |
| 2-22 | 2，5-Cl2PhCH2CH2 | Br | Br | H | H | 129-130 |
| 2-23 | 2，6-Cl2PhCH2CH2 | Br | Br | H | H | 289--290 |
| 2-24 | 3，4-Cl2PhCH2CH2 | Br | Br | H | H | 124-125 |
| 2-25 | 3，5-Cl2PhCH2CH2 | Br | Br | H | H | 140-141 |
| 2-26 | 2，4-Br2PhCH2CH2 | Br | Br | H | H | 131-132 |
| 2-27 | n-Bu-≡ | H | H | H | H | |
| 2-28 | n-Hex | H | H | H | H | |
| 2-29 | n-Hex | H | H | H | Me | |
| 2-30 | n-Hex | H | H | H | 烯丙基 | |
| 2-31 | n-Hex | H | H | H | 炔丙基 | |
| 2-32 | n-Hex | H | H | H | Bn | |
| 2-33 | n-Hex | H | H | H | CH2OCH3 | |
| 2-34 | n-Hex | H | H | H | CH2OBn | |
| 2-35 | n-Hex | H | H | H | CH2SCH3 | |
| 2-36 | n-Hex | H | H | H | CH2CF3 | |
| 2-37 | n-Hex | H | H | H | CH2Co2CH3 | |
| 2-38 | n-Hex | H | H | H | CO2Et | |
| 2-39 | n-Hex | H | H | H | CONMe2 | |
| 2-40 | n-Hex | H | H | H | CSNMe2 | |
| 2-41 | n-Hex | H | H | H | SO2NMe2 |
X1、X3和Y1表示氢原子。
[表4]
第4表
本申请发明的犬心丝虫病防治剂包含通式(1)表示的苯并咪唑化合物或其盐类作为有效成分。
成为本申请发明的犬心丝虫病防治剂的对象的动物为牛、猪、兔、鸟类等家畜、或狗、兔或猫等宠物类(下文中为对象动物，但人除外)，优选为狗，但并不限定于这些。此外，在本申请发明中，防治包含预防和治疗。
所谓犬心丝虫病，已知是由旋尾目(Spirurida)的线虫类、详细而言是(a)盘尾丝虫科(Onchocercidae)的线虫、例如布鲁丝虫属(Brugia spp.)的马来布鲁丝虫(Brugiamalayi)、彭亨布鲁丝虫(Brugia pahangi)、派特布鲁丝虫(Brugia patei)；双瓣线虫属(Dipetalonema spp.)的隐匿双瓣线虫(Dipetalonema recondit um)；犬心丝虫属(Dirofilaria spp.)的犬心丝虫(Dirofilaria immitis)；丝虫属(Fi laria spp.)的罗阿丝虫(Filaria oculi)；盘尾丝虫属(Onchocerca spp.)的颈盘尾丝虫(Onchocercacervicalis)、吉氏盘尾丝虫(Onchocerca gibsoni)、喉瘤盘尾丝虫(Onchocercagutturosa)；(b)丝状科(Setariidae)的线虫、例如丝状属(Setaria spp.)的牛指形丝状线虫(Setaria digitata)、马丝状线虫(Setaria equina)、唇乳突丝状线虫(Setarialabiatopapillosa)、马氏丝状线虫(Setaria marshalli)；吴策线虫属(W uchereriaspp.)的班氏吴策线虫(Wuchereria bancrofti)；(c)丝虫科(Filariidae)的线虫、例如副丝虫属(Parafilaria spp.)的多乳突副丝虫(Parafilaria multipapillos a)；冠丝虫属种(Stephanofilaria spp.)的阿萨麦冠丝虫(Stephanofilaria assamens is)、德氏冠丝虫(Stephanofilaria dedoesi)、咖氏冠丝虫(Stephanofilaria kaeli)、冲绳冠丝虫(Stephanofilaria okinawaensis)、斯氏冠丝虫(Stephanofilaria stilesi)等引起的病，但不限于此。
在使用本申请发明的防治剂的情况下，也可以不添加其他任何成分而直接使用苯并咪唑化合物，通常优选在苯并咪唑化合物或其盐类中进一步添加固体载体、液体载体等赋形剂，按照通常的方法(例如“制剂学”大塚昭信等编，1995年，南江堂中记载的方法等)制剂化为片剂、粉末剂、颗粒剂、胶囊剂、水溶剂、液剂、可湿性粉剂及悬浮剂等后使用。作为固体载体的赋形剂，例如可举出乳糖、蔗糖、葡萄糖、玉米淀粉、明胶、酪蛋白、淀粉、阿拉伯树胶、纤维素衍生物、海藻酸等。此外，作为液体载体的赋形剂的实例包含水、甘油、植物油、脂肪酸、脂肪酸酯和山梨糖醇。
本申请发明的防治剂中可以进一步包含例如肽锌、肽铁等有机矿物质、碳酸锌、碳酸锰、硫酸铁、碳酸镁等无机矿物质、维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、叶酸、泛酸、烟酸等维生素类、苜蓿草粉、压片玉米等。此外，为了提高嗜好性，也可以同时提供风味剂等。根据需要可以混合抗菌剂、防霉剂、驱虫剂、抗氧化剂、色素、增香剂、呈味剂、酶之类的通常的添加物，优选通过通常的方法制剂化为散剂、颗粒剂、液剂、片剂等形态来使用。在这些制剂中，作为有效成分，通常可以以重量比计包含约0.01～95重量％的苯并咪唑化合物或其盐类。
这样制剂化得到的本申请发明的防治剂可以直接使用，或者用水等稀释后使用。此外，还可以混用或同时或非同时组合使用其他抗菌剂、防霉剂、驱虫剂、抗氧化剂、色素、增香剂、呈味剂、酶之类的通常的添加物等。
关于本申请发明的防治剂向对象动物的施用，没有特别的限制，可以利用后述的向饲料的散布、混合等以往公知的方法。施用量是对对象动物的犬心丝虫病防治效果有效的量，即在其他条件相等的情况下，施用本申请发明的防治剂时，与不施用时相比，增进对象动物的犬心丝虫病防治效果的量。
将想要对对象动物施用的本申请发明的防治剂的有效成分混合，凝胶化而自由摄取的方法，可以在孵化场及农场的任一者中实施。此外，也可在从孵化场向农场输送对象动物的过程中实施。
此外，也可以实施如下方法：准备在本申请发明的防治剂的有效成分中配合有给定量的水溶性多糖类的粉末的凝胶化用调制物，在孵化场和农场中使用时用水稀释而制成凝胶状固体物，对作为对象的对象动物施用的方法(即，自由摄取、嗉囊内直接施用)。
制剂化的防治剂通常单独使用，可以用水稀释而作为制剂稀释液使用(即，饮水稀释施用)。作为该制剂稀释液中的有效成分浓度，通常优选为约10～10000ppm的范围，更优选为约35～5000ppm的范围。作为该制剂稀释液的施用方法，通常可举出在1L水中溶解约0.01～500g防治剂，处理成施用液量的方法等。可优选举出相对于水1L溶解约0.035～350g并施用的方法等。
为了将这样制备的制剂稀释液施用给对象动物，使用饮水添加装置等施用该制剂稀释液即可。该制剂稀释液的施用液量根据作为对象的对象动物的大小、生长状况、饲养密度和施用方法等适当确定即可，通常优选每10000只约300～2000升左右。
就本申请发明的防治剂的施用的时期及实施期间而言，在采卵用种及肉用种中，在对象动物的整个期间持续，优选幼年期(孵化后0～5周龄的鸡)或出生后0～5周施用。
防治剂的施用量根据对象动物的种类、大小等适当确定即可，通常以施用总量计优选为0.005～2g的范围。更优选为0.005～1g的范围。
本申请发明的防治剂组合物是将所述防治剂添加到用于动物的饲料或饮用水或生理电解质溶液等中而制成防治剂组合物。作为防治剂的添加量，相对于防治剂组合物总量，优选约0.005～10.0重量％的范围。
本申请发明的防治剂组合物中使用的用于对象动物的饲料或饮用水或生理电解质溶液，只要是通常使用的物质即可，没有特别限定。作为它们的一个实例，可举出将玉米、米、麦、饲用高粱、大豆粕、麦麸、脱脂米糠、鱼粉、脱脂奶粉、干燥乳清、油脂、苜蓿草粉、白鱼粉、大豆油脂、粉末纯化牛脂、小麦粉、菜籽油油脂、肉骨粉(羽毛粉(Feather meal))、动物性油脂、磷酸钙、玉米蛋白粉、糖蜜、玉米胚芽粉、碳酸钙、磷酸三钙、氯化钠、氯化胆碱、维生素类(维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素D、维生素E、泛酸钙、烟酰胺、叶酸等)、氨基酸类(赖氨酸、蛋氨酸等)、微量无机盐类(硫酸镁、硫酸铁、硫酸铜、硫酸锌、碘化钾、硫酸钴等)、益生菌等适当混合而制备的饲料等。
本申请发明的防治剂组合物中，除此以外，还可以进一步包含例如肽锌、肽铁等有机矿物质、碳酸锌、碳酸锰、硫酸铁、碳酸镁等无机矿物质、维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、维生素E、维生素K、叶酸、泛酸、烟酸等维生素类、苜蓿草粉、压片玉米等。此外，为了提高嗜好性，也可以同时提供风味剂等。
本申请发明的防治剂组合物对对象动物的施用方法没有特别限制，可以利用后述的向饲料的散布、混合等适当的方法的施用方法。需要说明的是，防治剂组合物的施用量是对对象动物的犬心丝虫病防治效果有效的量，即在其他条件相等的情况下，施用本申请发明的防治剂组合物时，与不施用时相比，对象动物的犬心丝虫病防治效果增进的量。
就本申请发明的防治剂组合物的施用的时期及实施期间而言，在采卵用种及肉用种中，在对象动物的整个期间持续，优选幼年期(孵化后0～5周龄的鸡)或出生后0～5周施用。更优选孵化后持续施用0～21天或出生后持续施用0～21天。
本申请发明的防治剂组合物在配合于对象动物用饲料中使用时，可以以约0.0005～5重量％，优选约0.05～2重量％的比例使用苯并咪唑化合物或其盐类。此外，在添加到饮用水或生理电解质溶液中使用的情况下，可以以约0.035～3.5重量％，优选约0.035～1.4重量％的比例使用苯并咪唑化合物或其盐类。
本申请发明的防治方法具有将有效量的本申请发明的防治剂或本申请发明的防治剂组合物施用给对象动物的步骤。在该方法中，防治剂组合物可通过通常的方法施用给所述动物。所述有效量均根据制剂的种类、对象动物、摄取期间等状况而不同，可以与所述范围无关地增减而适当选择。
具体而言，例如，将本申请发明的防治剂以成为适于向对象动物施用的浓度的方式用水稀释，将得到的稀释液向对象动物施用。需要说明的是，稀释倍率根据现有的饮水稀释施用法进行应用即可，例如，优选使用5～10倍左右的稀释液。此外，将本申请发明的防治剂以成为给定浓度的方式用水稀释，在搅拌下向其中添加混合水溶性多糖类，制成均匀的溶液，在常温下放置，或者在冷处(例如冰箱等)保管，由此得到凝胶状固体物。或者，在使用在高温下溶解并在低温下凝固的凝胶化剂(例如，琼脂、明胶等)的情况下，在用于制备本申请发明的防治剂的培养基中预先加入凝胶化剂，对培养基进行高压蒸气杀菌后冷却，将其在常温下放置，或者在冷处(例如，冰箱等)保管，由此得到凝胶状固体物。也可以将这样得到的凝胶状固体物施用给对象动物。需要说明的是，凝胶化时的凝胶强度大致为200～2000g/cm2是适当的，使用琼脂时根据琼脂的种类而不同，大致相当于0.5～3.0％的浓度。
作为用于使本申请发明的防治剂在水介质中凝胶化的多糖类，例如可举出：琼脂、角叉菜胶、羧甲基纤维素、淀粉、甘露聚糖、明胶、海藻酸钠、阿拉伯树胶、刺槐豆胶、黄原胶、壳聚糖、瓜尔胶、果胶、海藻酸丙二醇酯、阿拉伯半乳聚糖、茄替胶、罗望子胶、普鲁兰多糖、吗啉脂肪酸盐、凝胶多糖、黄蓍胶等。这些多糖类中，从廉价且容易得到的观点出发，特别优选使用琼脂、淀粉、甘露聚糖、明胶。
例如，在将所述的凝胶状固体物施用给家禽的情况下，若施用饮用水量及饲料摄取量少的大致0天至7天龄的家禽，则通过想要用嘴啄地板上的固体以摄取地面的固体物的家禽的遗传程序(习性)，能够在短时间内省力地摄取本申请发明的防治剂的需要量。此时，如果将所述那样的难以施用于幼年期的家禽的益生菌、疫苗、药剂、营养等也根据需要与本申请发明的防治剂一起混合组合使用水溶性多糖类进行凝胶化，则也可以与本申请发明的防治剂同时高效地施用于家禽。此外，雏鸡时期的水分和营养的补给对于之后的生产率而言极其重要，在施用营养的情况下，除了葡萄糖、甘露糖、果糖等单糖类和它们的低聚体、蔗糖等二糖类的糖类等碳水化合物、脱脂乳等蛋白质、脂质以外，还可举出维生素、矿物质等。
此外，为了增强或补充本申请发明的犬心丝虫病防治剂的效果，也可以组合使用现有的犬心丝虫病防治剂。组合使用时，可以是施用前混合2种以上有效成分而得到的制剂，也可以分别施用不同的2种以上的制剂。
实施例
以下，通过本申请发明的制造例、制剂例及试验例进一步详细说明，但本申请发明不受这些实例的任何限定。
参考例1.1-甲氧基甲基-2-(4-甲酰基-1H-咪唑-1-基)苯并咪唑的制造方法
[化学式5]
将1-甲氧基甲基-2-氯苯并咪唑(10g，50mmol)、4-甲酰基-1H-咪唑(5.5g，1.1当量)和碳酸钾(21g，3当量)加入NMP(50mL)中，在120℃反应3小时。冷却至室温后，加入水，用乙酸乙酯进行提取。将有机层用饱和食盐水清洗，用硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂后，用柱层析纯化，得到目标产物(6.0g，收率47％)。
参考例2.1-甲氧基甲基-2-(4-(2-(2,4-二氯苯基)乙烯基)-1H-咪唑-1-基)苯并咪唑的制造方法
[化学式6]
将1-甲氧基甲基-2-(4-甲酰基-1H-咪唑-1-基)苯并咪唑(1.0g，4.0mmol)加入到THF(20mL)中，加入2,4-二氯苄基三苯基氯化磷(2.2g，1.2当量)、60％氢化钠(0.24g，1.5当量)。然后，加热至50℃反应2小时。冷却至室温后，加入水使反应停止，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水溶剂清洗，用硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到目标产物(1.3g，收率81％)。
参考例3.2-(4-(2-(2,4-二氯苯基)乙烯基)-1H-咪唑-1-基)苯并咪唑的制造方法
[化学式7]
将1-甲氧基甲基-2-(4-(2-(2,4-二氯苯基)乙烯基)-1H-咪唑-1-基)苯并咪唑(1.3g，3.2mmol)加入THF(20mL)中，加入浓盐酸(10mL)。然后，在回流下反应2小时。冷却至室温后，加入碳酸钾水溶液进行中和，用乙酸乙酯提取。将有机层用饱和食盐水溶剂清洗，用硫酸钠干燥。蒸馏除去溶剂，得到目标产物。
实施例1.2-(4-(2-(2,4-二氯苯基)乙基)-1H-咪唑-1-基)苯并咪唑(化合物编号1-1)的制造方法
[化学式8]
将上一工序得到的2-(4-(2-(2,4-二氯苯基)乙烯基)-1H-咪唑-1-基)苯并咪唑加入乙醇(20mL)中，加入5％Pd/C(0.34g)。对反应器内进行氢置换，在0.4MP a的氢氛围下、室温下反应3小时。将反应液进行硅藻土过滤除去Pd/C后，浓缩滤液，得到目标产物(0.35g，收率31％(从上一工序开始))。
中间体制造例1.
2-氯-1-甲氧基甲基苯并咪唑的制造方法
[化学式9]
将2-氯苯并咪唑(10.0g，74.6mmol)溶解于DMA(60mL)中，分多次在室温下加入氢化钠(3.58g，1.2当量)。反应5分钟后，在室温下加入MOMCl(氯甲基甲基醚)(7.8g，1.3当量)。在室温下反应3小时后，用水终止反应。用乙酸乙酯进行提取，用硫酸镁干燥有机层，蒸馏除去溶剂。将得到的粗产物用柱层析纯化，得到目标产物(13.6g，收率93％)。
制剂例1.散剂
将苯并咪唑化合物25份和乳糖25份用研钵充分混合后，将该混合物充分搅拌混合，由此得到散剂。
制剂例2.颗粒剂
加入苯并咪唑化合物25份和乳糖25份，充分搅拌混合。接着，在这些混合物中加入适量的水，进一步搅拌后，将其用造粒机制粒，通过通风干燥，得到颗粒剂。
制剂例3.可湿性粉剂
将苯并咪唑化合物25份、硅藻土65份、高级醇硫酸酯5份、烷基萘磺酸盐5％混合均匀并粉碎至细小，得到可湿性粉剂。
试验例1.对犬心丝虫(Dirofilaria immitis)的幼虫运动的影响评价试验
将稀释于给定的制备液中的犬心丝虫的L-1阶段幼虫500只接种于96孔板的各孔，加入本发明的通式(1)所示的苯并咪唑化合物或其盐类的DMSO稀释溶液，使终浓度为50ppm。然后，静置3天，调查其运动能力。以仅DMS O溶液的阻碍力为基准修正，算出各处理区的运动阻碍率，按照下述判定基准进行判定。
判定基准
A-修正运动阻碍率100％
B-修正运动阻碍率99％～90％
C-修正运动阻碍率89％～80％
D-修正运动阻碍率79％～50％
其结果，本申请发明化合物的1-1显示A的活性。
试验例2.对犬心丝虫(Dirofilaria immitis)的发育的影响评价试验
向24孔板的各孔中加入给定的制备液、犬心丝虫L-3阶段幼虫8～20只和本申请发明的苯并咪唑化合物的DMSO稀释溶液，使得终浓度为50ppm。7天后对发育至L-4阶段的幼虫进行计数，算出从L3阶段幼虫到L4-阶段幼虫的发育阻碍率。
其结果，本申请发明的通式(1)所示的化合物中，化合物编号2-2、2-9、2-10、2-17、2-18和2-26的化合物显示出50％以上的发育阻碍率。
工业实用性
根据本申请发明，可以提供对对象动物施用而发挥优异效果的对象动物用犬心丝虫病防治剂和使用该防治剂的对象动物的犬心丝虫病防治剂的使用方法。
Claims (4)
1.一种苯并咪唑化合物或其盐类，其由下述通式(1)表示，
[化学式1]
式中，
R表示(a1)氢原子；(a2)(C1-C6)烷基；(a3)卤代(C1-C6)烷基；(a4)(C2-C6)烯基；(a5)(C2-C6)炔基；(a6)(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；(a7)(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基；(a8)(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基；(a9)(C1-C6)烷氧基羰基；(a10)芳基(C1-C6)烷基；(a11)具有任选相同或不同的、选自(a)卤素原子、(b)(C1-C6)烷基、(c)卤代(C1-C6)烷基、(d)(C1-C6)烷氧基、(e)卤代(C1-C6)烷氧基、(f)(C1-C6)烷硫基、(g)卤代(C1-C6)烷硫基、(h)(C1-C6)烷基亚磺酰基、(i)卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、(j)(C1-C6)烷基磺酰基、(k)卤代(C1-C6)烷基磺酰基、(l)硝基、(m)三甲基甲硅烷基中的1～5个取代基的芳基(C1-C6)烷基；(a12)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；(a13)具有任选相同或不同的、选自(a)卤素原子、(b)(C1-C6)烷基、(c)卤代(C1-C6)烷基、(d)(C1-C6)烷氧基、(e)卤代(C1-C6)烷氧基、(f)(C1-C6)烷硫基、(g)卤代(C1-C6)烷硫基、(h)(C1-C6)烷基亚磺酰基、(i)卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、(j)(C1-C6)烷基磺酰基、(k)卤代(C1-C6)烷基磺酰基、(l)硝基、和(m)三甲基甲硅烷基中的1～5个取代基的芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；(a14)R3R4N基(其中，R3和R4任选相同或不同，表示(aa)氢原子、(ab)(C1-C6)烷基、(ac)(C1-C6)烷氧基、(ad)(C1-C6)烷氧基羰基、(ae)(C1-C6)烷基磺酰基、(af)卤代(C1-C6)烷基磺酰基、或(ag)苯基)；(a15)R3R4N羰基(其中，R3和R4与所述相同)；(a16)R3R4N硫代羰基(其中，R3和R4与所述相同)；或(a17)R3R4N磺酰基(其中，R3和R4与所述相同)，
X1和X3任选相同或不同，表示(b1)氢原子；(b2)卤素原子；或(b3)(C1-C6)烷基，
X2表示(c1)(C1-C8)烷基；(c2)(C2-C8)烯基；(c3)(C2-C8)炔基；(c4)芳基；(c5)具有任选相同或不同的、选自(a)卤素原子、(b)(C1-C6)烷基、(c)卤代(C1-C6)烷基、(d)(C1-C6)烷氧基、(e)卤代(C1-C6)烷氧基、(f)(C1-C6)烷硫基、(g)卤代(C1-C6)烷硫基、(h)(C1-C6)烷基亚磺酰基、(i)卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、(l)硝基、和(m)三甲基甲硅烷基中的1～5个取代基的芳基；(c6)芳基(C1-C6)烷基；或(c7)具有任选相同或不同的、选自(a)卤素原子、(b)(C1-C6)烷基、(c)卤代(C1-C6)烷基、(d)(C1-C6)烷氧基、(e)卤代(C1-C6)烷氧基、(f)(C1-C6)烷硫基、(g)卤代(C1-C6)烷硫基、(h)(C1-C6)烷基亚磺酰基、(i)卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、(j)(C1-C6)烷基磺酰基、(k)卤代(C1-C6)烷基磺酰基、(l)硝基、和(m)三甲基甲硅烷基中的1～5个取代基的芳基(C1-C6)烷基，
Y1和Y4任选相同或不同，表示(d1)氢原子；(d2)卤素原子；或(d3)(C1-C6)烷基，
Y2和Y3任选相同或不同，表示(e1)氢原子；(e2)卤素原子；(e3)(C1-C6)烷基；(e4)(C1-C6)烷氧基；(e5)(C1-C6)烷硫基；(e6)卤代(C1-C6)烷基；(e7)卤代(C1-C6)烷氧基；(e8)芳氧基；(e9)具有任选相同或不同的、选自(a)卤素原子、(b)(C1-C6)烷基、(c)卤代(C1-C6)烷基、(d)(C1-C6)烷氧基、(e)卤代(C1-C6)烷氧基、(f)(C1-C6)烷硫基、(g)卤代(C1-C6)烷硫基、(h)(C1-C6)烷基亚磺酰基、(i)卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、(j)(C1-C6)烷基磺酰基、(k)卤代(C1-C6)烷基磺酰基、(l)硝基、和(m)三甲基甲硅烷基中的1～5个取代基的芳氧基；(e10)芳基硫基；(e11)具有任选相同或不同的、选自(a)卤素原子、(b)(C1-C6)烷基、(c)卤代(C1-C6)烷基、(d)(C1-C6)烷氧基、(e)卤代(C1-C6)烷氧基、(f)(C1-C6)烷硫基、(g)卤代(C1-C6)烷硫基、(h)(C1-C6)烷基亚磺酰基、(i)卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、(j)(C1-C6)烷基磺酰基、(k)卤代(C1-C6)烷基磺酰基、(l)硝基、和(m)三甲基甲硅烷基中的1～5个取代基的芳基硫基；(e12)芳基羰基；或(e13)具有任选相同或不同的、选自(a)卤素原子、(b)(C1-C6)烷基、(c)卤代(C1-C6)烷基、(d)(C1-C6)烷氧基、(e)卤代(C1-C6)烷氧基、(f)(C1-C6)烷硫基、(g)卤代(C1-C6)烷硫基、(h)(C1-C6)烷基亚磺酰基、(i)卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、(j)(C1-C6)烷基磺酰基、(k)卤代(C1-C6)烷基磺酰基、(l)硝基、和(m)三甲基甲硅烷基中的1～5个取代基的芳基羰基。
2.根据权利要求1所述的苯并咪唑化合物或其盐类，其中，
R表示(a1)氢原子；(a2)(C1-C6)烷基；(a3)卤代(C1-C6)烷基；(a4)(C2-C6)烯基；(a5)(C2-C6)炔基；(a6)(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；(a7)(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基；(a8)(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基；(a9)(C1-C6)烷氧基羰基；(a10)芳基(C1-C6)烷基；(a12)芳基(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基；(a15)R3R4N羰基(其中，R3和R4与所述相同)；(a16)R3R4N硫代羰基(其中，R3和R4与所述相同)；或(a17)R3R4N磺酰基(其中，R3和R4与所述相同)，
X1和X3均表示(b1)氢原子，
X2表示(c1)(C1-C8)烷基；(c3)(C2-C8)炔基；(c5)具有任选相同或不同的、选自(a)卤素原子、(b)(C1-C6)烷基、(c)卤代(C1-C6)烷基、(d)(C1-C6)烷氧基、(e)卤代(C1-C6)烷氧基、(f)(C1-C6)烷硫基、(g)卤代(C1-C6)烷硫基、(h)(C1-C6)烷基亚磺酰基、(i)卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、(l)硝基、和(m)三甲基甲硅烷基中的1～5个取代基的芳基；或(c7)具有任选相同或不同的、选自(a)卤素原子、(b)(C1-C6)烷基、(c)卤代(C1-C6)烷基、(d)(C1-C6)烷氧基、(e)卤代(C1-C6)烷氧基、(f)(C1-C6)烷硫基、(g)卤代(C1-C6)烷硫基、(h)(C1-C6)烷基亚磺酰基、(i)卤代(C1-C6)烷基亚磺酰基、(j)(C1-C6)烷基磺酰基、(k)卤代(C1-C6)烷基磺酰基、(l)硝基、和(m)三甲基甲硅烷基中的1～5个取代基的芳基(C1-C6)烷基，
Y1和Y4任选相同或不同，表示(d1)氢原子；(d2)卤素原子；或(d3)(C1-C6)烷基，
Y2和Y3任选相同或不同，表示(e1)氢原子；(e2)卤素原子；(e3)(C1-C6)烷基；(e5)(C1-C6)烷硫基；(e6)卤代(C1-C6)烷基；(e7)卤代(C1-C6)烷氧基；(e8)芳氧基；(e10)芳基硫基；或(e12)芳基羰基。
3.一种用于动物的犬心丝虫病防治剂，其包含权利要求1或2所述的苯并咪唑化合物或其盐类作为有效成分。
4.一种用于动物的犬心丝虫病防治剂的使用方法，其中，
对动物施用有效量的权利要求1或2所述的苯并咪唑化合物或其盐类。
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2022
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