CN117500493A

CN117500493A - 使用pd-1抗体组合治疗恶性瘤

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Publication number: CN117500493A
Application number: CN202280027483.7A
Authority: CN
Inventors: M·S·舒斯托娃; S·N·佛格特; F·B·克柳科夫; D·V·莫洛佐夫
Original assignee: Biocard Jsc
Current assignee: Biocard Jsc
Priority date: 2021-04-08
Filing date: 2022-04-08
Publication date: 2024-02-02
Also published as: BR112023020856A2; MA62924A1; WO2022216184A1; TW202304511A; ECSP23076237A; CL2023003012A1; UY39724A; CO2023013510A2; AR125322A1; EP4319736A1

Abstract

本发明涉及PD‑1的抗体(特别是prolgolimab)与至少一种化疗剂(特别是紫杉醇、卡铂或顺铂)组合用于在有需要的受试者中治疗恶性瘤的用途，并且涉及PD‑1的抗体prolgolimab与VEGF的抗体(特别是贝伐单抗)和至少一种化疗剂(特别是紫杉醇、卡铂或顺铂)组合用于在有需要的受试者中治疗恶性瘤的用途。本发明进一步涉及用于在有需要的受试者中治疗恶性瘤的方法，包括与至少一种化疗剂(特别是紫杉醇、卡铂或顺铂)组合给予治疗有效量的PD‑1的抗体(特别是prolgolimab)，并且涉及用于在有需要的受试者中治疗恶性瘤的方法，包括与VEGF的抗体(特别是贝伐单抗)和至少一种化疗剂(特别是紫杉醇、卡铂或顺铂)组合给予治疗有效量的PD‑1的抗体prolgolimab。

Description

使用PD-1抗体组合治疗恶性瘤

技术领域

本发明涉及医药领域，具体地涉及用于治疗恶性瘤的方法，包括与化疗剂组合给予PD-1的抗体，特别是prolgolimab。

背景技术

程序性死亡1(PD-1)蛋白是CD28受体家族的抑制剂成员，该家族包括CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1和BTLA。PD-1由活化的B细胞、T细胞和骨髓细胞表达(Agata等人,见上；Okazaki等人(2002)Curr.Opin.Immunol.14:391779-82；Bennet等人(2003)J Immunol170:711-8)。通过加入单克隆抗体后对增加T细胞增殖的功能作用发现该家族的最初成员CD28和ICOS(Hutloff等人(1999)Nature397:263-266；Hansen等人(1980)Immunogenics 10:247-260)。通过筛选凋亡细胞中的差异表达发现PD-1(Ishida等人(1992)EMBO J11:3887-95)。通过分别筛选细胞毒性T淋巴细胞和TH1细胞中的差异表达发现该家族的其它成员CTLA-4和BTLA。CD28、ICOS和CTLA-4都具有允许同二聚的未配对的半胱氨酸残基。相反，表明PD-1作为单体存在，缺少在其它CD28家族成员中特征性的未配对的半胱氨酸残基。

PD-1是55kDa的I型跨膜蛋白，它是Ig基因超家族的一部分(Agata等人(1996)IntImmunol 8:765-72)。PD-1包含膜近端的基于免疫受体酪氨酸的抑制基序(ITIM)和膜远端的基于酪氨酸的开关基序(ITSM)(Thomas,M.L.(1995)J Exp Med 181:1953-6；Vivier,E和Daeron,M(1997)Immunol Today 18:286-91)。尽管在结构上与CTLA-4相似，PD-1缺乏对B7-1和B7-2结合关键的MYPPPY基序。已经鉴定了PD-1的两种配体(PD-L1和PD-L2)，它们已显示在结合PD-1时下调T细胞活化(Freeman等人(2000)J Exp Med 192:1027-34；Latchman等人(2001)Nat Immunol 2:261-8；Carter等人(2002)Eur J Immunol32:634-43)。PD-L1和PD-L2两者为结合PD-1但不结合其它CD28家族成员的B7同源物。

PD-1的一种配体PD-L1在多种人癌症中丰富(Dong等人(2002)Nat.Med.8:787-9)。PD-1与PD-L1之间的相互作用导致肿瘤浸润淋巴细胞减少、T细胞受体介导的增殖减少和癌细胞的免疫逃避(Dong等人(2003)J.Mol.Med.81:281-7；Blank等人(2005)CancerImmunol.Immunother.54:307-314；Konishi等人(2004)Clin.Cancer Res.10:5094-100)。免疫抑制可以通过抑制PD-1与PD-L1的局部相互作用而逆转，并且当PD-1与PD-L2的相互作用被阻断时，该作用也是累加的(Iwai等人(2002)Proc.Nat’l.Acad.Sci.USA 99:12293-7；Brown等人(2003)J.Immunol.170:1257-66)。

PD-1是在活化的B细胞、T细胞和骨髓细胞上表达的CD28家族的抑制成员(Agata等人,见上；Okazaki等人(2002)Curr Opin Immunol14:391779-82；Bennett等人(2003)JImmunol 170:711-8)。PD-1缺陷动物发展各种自身免疫表型，包括自身免疫性心肌病和狼疮样综合征，伴有关节炎和肾炎(Nishimura等人(1999)Immunity 11:141-51；Nishimura等人(2001)Science 291:319-22)。此外，已经发现PD-1在自身免疫性脑脊髓炎、系统性红斑狼疮、移植物抗宿主病(GVHD)、I型糖尿病和类风湿性关节炎中起作用(Salama等人(2003)JExp Med198:71-78；Prokunina和Alarcon-Riquelme(2004)Hum Mol Genet13:R143；Nielsen等人(2004)Lupus 13:510)。在鼠B细胞肿瘤系中，PD-1的ITSM显示是阻断BCR介导的Ca2+流量和下游效应分子的酪氨酸磷酸化所必需的(Okazaki等人(2001)PNAS 98:13866-71)。

迄今为止，已知许多针对PD-1的抗体，例如纳武单抗(BMS)、派姆单抗(Merck)，它们是IgG4同种型的人单克隆抗体。

进一步已知的是PD-1的新抗体prolgolimab(也称为BCD-100)，其是具有无效突变L234A、L235A的IgG1同种型的人单克隆抗体。与IgG4同种型的抗体相比，prolgolimab已显示对PD-1的亲和力增加，聚集稳定性增加。此外，prolgolimab目前正在临床试验中用于各种类型的恶性瘤，包括黑素瘤，包括不能手术的/转移性黑素瘤、在确定性治疗(definitivetreatment)之前和之后的早期黑素瘤；肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)，包括不能手术的/转移性非小细胞肺癌；宫颈癌，包括转移性宫颈癌、复发性宫颈癌、进行性宫颈癌、持续性宫颈癌、在确定性治疗之前和之后的早期宫颈癌。

恶性瘤的疗法可以组合免疫治疗和化学疗法。这样的疗法可以比单独的免疫疗法或化学疗法更有效。

因此，目前需要开发用于治疗恶性瘤的新方法，包括与化疗剂(化学疗法)组合给予PD-1的抗体(特别是prolgolimab)。

发明描述

定义

本说明书中使用的术语在本发明的上下文中以及在使用每个术语的特定上下文中通常具有它们在本领域中的普通含义。用于描述本发明的某些术语在下面或在说明书的其它地方讨论，以向实践者提供关于本发明的描述的另外的指导。提供了某些术语的同义词。一个或多个同义词的叙述不排除使用其它同义词。在本说明书中任何地方使用的实例(包括本文讨论的任何术语的实例)仅仅是说明性的，并且决不限制本发明或任何示例性术语的范围和含义。本发明不限于在本说明书中给出的各种实施方案。

此外，除非上下文另有要求，否则单数术语将包括复数术语，并且复数术语将包括单数术语。

如本说明书和所附权利要求书中所用，除非上下文另有规定，否则词语“具有(have)”、“包括(include)”和“包含(comprise)”或其变体(例如“具有(has)”、“具有(having)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“包含(comprises)”或“包含(comprising)”)将被理解为暗示包括所述的整体或整体的组，但不排除任何其它整体或整体的组。

术语“药物组合物”是指含有治疗有效量的根据本发明的抗体加上赋形剂或辅助物质(载体、稀释剂、媒介物、溶剂和其它赋形剂)的组合物和/或制剂。

如本文所用，术语“水性组合物”是指水基组合物，组合物中的水可以是：水、注射用水、生理盐水(0.9％-1.0％氯化钠水溶液)。

术语“肠胃外给药”是指给药方案，通常使用注射，并且特别包括静脉内、肌内、动脉内、气管内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内、硬膜外和胸骨内注射或输注。

术语“使用”适用于使用本发明的抗体或含有其的药物组合物以在由受体介导的疾病或病症后治疗疾病、缓解疾病进程、加速缓解、降低复发率的可能性，其中本发明的抗体可以与所述受体结合。疾病的实例是但不限于恶性瘤，包括黑素瘤，包括不能手术的/转移性黑素瘤、在确定性治疗之前和之后的早期黑素瘤；肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)，包括不能手术的/转移性非小细胞肺癌、非鳞状细胞非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、小细胞肺癌，包括不能手术的/转移性小细胞肺癌、在确定性治疗之前和之后的早期肺癌；宫颈癌，包括转移性宫颈癌、复发性宫颈癌、进行性宫颈癌、持续性宫颈癌、在确定性治疗之前和之后的早期宫颈癌；头颈癌，包括头颈鳞状细胞癌；霍奇金淋巴瘤；胃肠癌；转移性食道鳞状细胞癌；膀胱癌，包括转移性尿路上皮癌；肾癌；子宫内膜癌，包括转移性子宫内膜癌；在确定性治疗之前和之后的早期子宫内膜癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌、在确定性治疗之前和之后的早期子宫内膜癌；肝癌，包括转移性或不能手术的肝癌、在确定性治疗之前和之后的早期肝癌；不能手术的或转移性实体瘤，包括具有微卫星不稳定性证据的不能手术的或转移性实体瘤。

术语“治疗方法”是指使用本发明的抗体或含有所述抗体的药物组合物以在与PD1活性相关的疾病或病症后治疗疾病、缓解疾病进程、加速缓解、降低复发率的可能性。疾病、病症或病况的“治疗(treat)”或“治疗(treatment)”可以包括预防或延迟在人中发展的疾病、病症或病况的临床症状的发作，抑制疾病、病症或病况，即停止、减少或延迟疾病的发展或其复发(在维持疗法的情况下)或其至少一种临床或亚临床症状，或减轻或缓解疾病，即引起疾病、病症或病况的消退。疾病的实例是但不限于恶性瘤，包括黑素瘤，包括不能手术的/转移性黑素瘤、在确定性手术治疗之前和之后的早期黑素瘤；肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)，包括不能手术的/转移性非小细胞肺癌。

“化疗剂”是可用于治疗恶性瘤的化合物。化疗剂的实例包括烷化剂，例如塞替派和环磷酰胺烷基磺酸盐，例如白消安、英丙舒凡和哌泊舒凡；吖丙啶，例如苯佐替哌、卡波醌、美妥替哌和乌瑞替哌；亚乙基亚胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、曲他胺、三亚乙基磷酰胺、塞替派和三甲基蜜胺；acetogenin(例如布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氢大麻酚(屈大麻酚/>)；β-拉帕醌；拉帕醇；秋水仙碱；桦木酸；喜树碱(包括合成类似物拓扑替康/>CPT-11(伊立替康，/>)、乙酰喜树碱、东莨菪素和9-氨基喜树碱)；苔藓抑素；callystatin；CC-1065(包括其阿多来新、卡折来新和比折来新合成类似物)；鬼臼毒素；鬼臼酸；替尼泊苷；缩酚酸肽类抗肿瘤药(cryptophycin)(例如缩酚酸肽类抗肿瘤药1和缩酚酸肽类抗肿瘤药8)；多拉司他汀；倍癌霉素(包括合成类似物KW-2189和CB1-TM1)；五加素；水鬼蕉碱；珊瑚素；spongistatin；氮芥类，例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、cholophosphamide、雌莫司汀、异环磷酰胺、氮芥、盐酸氧氮芥、美法仑、新氮芥、苯芥胆甾醇、泼尼莫司汀、曲磷胺、乌拉莫司汀；亚硝基脲，例如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如加里刹霉素，例如加里刹霉素γII和加里刹霉素ωII(参见例如Agnew,Chem.Intl.Ed.Engl.,33:183-186(1994))；蒽环类抗生素，包括蒽环类抗生素A；拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团和相关的色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素、放线菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮丝氨酸、博来霉素、放线菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔红霉素、嗜癌霉素、色霉素、放线菌素D、柔红霉素、地托比星、6-重叠-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(包括/>吗啉代-多柔比星、氰基吗啉代-多柔比星、2-pyrrolino-多柔比星、多柔比星盐酸盐脂质体注射剂脂质体多柔比星TLC D-99/>聚乙二醇化脂质体多柔比星和脱氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊达比星、马赛罗霉素、丝裂霉素(例如丝裂霉素C)、麦考酚酸、诺拉霉素、橄榄霉素、培洛霉素、potfiromycin、嘌罗霉素、三铁阿霉素、罗多比星、链黑霉素、链佐星、杀结核菌素、乌苯美司、净司他丁、佐柔比星；抗代谢物，例如甲氨蝶呤、吉西他滨/>替加氟/>卡培他滨埃坡霉素(epothilone)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸、甲氨蝶呤、蝶罗呤、三甲曲沙；嘌呤类似物，例如氟达拉滨、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如安西他滨、阿扎胞苷、6-氮杂尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷；抗肾上腺，例如氨鲁米特、米托坦、曲洛司坦；叶酸补充剂，例如亚叶酸；醋葡醛内酯(aceglatone)；膦酰胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；贝西布(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；去甲伪麻黄碱(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依福明(elfornithine)；依利醋铵(elliptinium acetate)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；美登素类(maytansinoid)，例如美登素(maytansine)和安丝菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidanmol)；尼曲吖啶(nitraerine)；喷司他丁(pentostatin)；异丙嗪(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基酰肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；/>多糖复合物(JHSNatural Products,Eugene,OR)；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；锗螺胺(spirogermanium)；细格孢氮杂酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢菌素(trichothecene)(例如，T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A(roridin A)和anguidine)；乌拉坦(urethan)；达卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；塞替派；紫杉烷(taxoid)，例如紫杉醇/>紫杉醇的白蛋白工程化纳米颗粒制剂和多西他赛/>苯丁酸氮芥；6-硫鸟嘌呤；巯嘌呤；甲氨蝶呤；铂试剂，例如顺铂、奥沙利铂和卡铂；长春花生物碱，其防止微管蛋白聚合形成微管，包括长春碱/>长春新碱/>长春地辛/> 和长春瑞滨/>依托泊苷(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌；亚叶酸；诺消灵；依达曲沙；道诺霉素；氨蝶呤；伊班膦酸盐；拓扑异构酶抑制剂RFS2000；difluorometlhylornithine(DMFO)；类视色素，例如维生素A酸，包括贝沙罗汀双膦酸盐，例如氯膦酸盐(例如，/>或/>)、依替膦酸盐/>NE-58095、唑来膦酸/唑来膦酸盐/>阿仑膦酸盐帕米磷酸盐/>替鲁膦酸盐/>或利塞膦酸盐曲沙他滨(1,3-二氧戊环核苷胞嘧啶类似物)；反义寡核苷酸，例如在异常细胞增殖中牵连的信号传导途径中抑制基因表达的那些反义寡核苷酸，例如，PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生长因子受体(EGF-R)；疫苗，例如/>疫苗和基因疗法疫苗，例如/>疫苗、/>疫苗和/>疫苗；拓扑异构酶1抑制剂(例如，/>)；rmRH(例如，/>)；BAY439006(索拉非尼；Bayer)；SU-11248(Pfizer)；哌立福辛、COX-2抑制剂(例如塞来考昔或艾托考昔)、蛋白体抑制剂(例如PS341)；硼替佐米(bortezomib)/>CCI-779；替吡法尼(811577)；orafenib、ABT510；Bcl-2抑制剂，例如oblimersen sodium/>匹克生琼(pixantrone)；EGFR抑制剂(参见以下定义)；酪氨酸激酶抑制剂(参见以下定义)；和上述任何物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述两种或更多种的组合，例如CHOP(环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松龙的组合疗法的缩写)和FOLFOX(奥沙利铂(ELOXATINTM)与5-FU和leucovovin组合的治疗方案的缩写)。

该定义中还包括起调节或抑制激素对肿瘤的作用的抗激素药物，例如具有混合的激动剂/拮抗剂特性的抗雌激素，包括他莫昔芬4-羟基他莫昔芬、托瑞米芬/>艾多昔芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬/>曲沃昔芬、keoxifene和选择性雌激素受体调节剂(SERM)，例如SERM3；不具有激动剂性质的纯抗雌激素，例如氟维司群/>和EM800(这样的试剂可以阻断雌激素受体(ER)二聚化、抑制DNA结合、增加ER周转和/或抑制ER水平)；芳香酶抑制剂，包括甾族芳香酶抑制剂，例如福美坦和依西美坦/>和非甾族芳香酶抑制剂，例如阿那曲唑来曲唑/>和氨鲁米特，和其它芳香酶抑制剂，包括伏氯唑醋酸甲地孕酮/>法倔唑、咪唑；促黄体激素释放激素激动剂，包括亮丙立德(/>和/>)、戈舍瑞林、布舍瑞林和曲普瑞林(tripterelin)；性类固醇，包括孕酮，例如醋酸甲地孕酮和醋酸甲羟孕酮，雌激素，例如己烯雌酚和普罗马林，以及雄激素/类视色素，例如氟甲睾酮，所有的反式视黄酸和芬维A胺；奥那司酮；抗黄体酮；雌激素受体下调剂(ERD)；抗雄激素，例如氟他胺、尼鲁米特和比卡鲁胺；睾内酯；和上述任何物质的药学上可接受的盐、酸或衍生物；以及上述两种或更多种的组合。

治疗的受试者或患者是哺乳动物，优选是人受试者。所述受试者可以是任何年龄的男性或女性。

缩写词

AUC—药代动力学“浓度-时间”曲线下面积(“曲线下面积”)

AUMC—当生物体内的产物浓度乘以时间时制备的曲线下总面积

Cl—总清除率

Cmax—最大浓度

CTCAE—美国国家癌症研究所对不良事件的常见毒性标准

ECOG—东部肿瘤科合作组

GCP—良好的临床实践

HBV—乙型肝炎病毒

HCV—丙型肝炎病毒

ICH—国际协调会议

irRC—免疫相关应答标准

T1/2—半衰期

Tmax—达到最大浓度的时间

TNM—用于恶性肿瘤分期的(肿瘤、结节、转移)系统

SPD—多个损伤的垂直直径的乘积之和

LDi—损伤的最长横向直径

SDi—垂直于LDi的短轴

Q2W—2周一次

Q3W—3周一次

PPD—LDi和垂直直径的乘积

TPS(肿瘤比例得分)—表达PD-L1的活肿瘤细胞(具有任何强度的完全或部分膜染色)相对于总肿瘤细胞的百分比

CPS(综合阳性分数)—PD-L1染色细胞(肿瘤和淋巴样细胞)的数目相对于活肿瘤细胞的总数乘以100

ALT—丙氨酸氨基转移酶

AST—天冬氨酸氨基转氨酶

ANC—绝对嗜中性粒细胞计数

HIV—人免疫缺陷病毒

G-CSF—粒细胞集落刺激因子

GOST—国家标准

JSC—股份公司

IHC—免疫组织化学研究

IRC—个人注册卡

ELISA—酶免疫测定法

RC—研究中心

kDa—千道尔顿

CT—计算机图像处理的层析摄影

INN—国际非专有名称

NSCLC—非小细胞肺癌

IDMC—独立数据监察委员会

AE—不良事件

RCC—肾细胞癌

RF—俄罗斯联邦

CC—宫颈癌

SAE—严重不良事件

FN—发热性中性粒细胞减少症

ChT—化学疗法

AP—碱性磷酸酶

ECG—心电描记法

Echo-CG—超声心动图

发明内容

本发明公开了用于在有需要的受试者中治疗恶性瘤的方法，包括与至少一种化疗剂(特别是紫杉醇、卡铂或顺铂)组合给予治疗有效量的PD-1的抗体(特别是prolgolimab)。本发明公开了用于在有需要的受试者中治疗恶性瘤的方法，包括与VEGF的抗体(特别是贝伐单抗)和至少一种化疗剂(特别是紫杉醇、卡铂或顺铂)组合给予治疗有效量的PD-1的抗体prolgolimab。

如在通过引用并入本文的国际专利申请WO/2018/013017中公开的，当与基于人IgG4抗体的已知抗PD-1抗体(例如纳武单抗)相比时，抗PD-1抗体prolgolimab(其为具有无效应突变L234A、L235A的人IgG1单克隆抗体(本文称为“本发明的抗体”)已显示具有改进的聚集稳定性、增加的亲和力和改进的药代动力学参数，例如t1/2β(小时)或Cmax(μg/ml)。prolgolimab的重均分子量为约146kDa，并且对人PD-1具有特异性。prolgolimab具有含有459个氨基酸(SEQ ID NO:1)的重链并且具有含有214个氨基酸(SEQ ID NO:2)的人轻链，prolgolimab的恒定部分(Fc)包含突变L234A、L235A。

一方面，本发明涉及PD-1的抗体与至少一种化疗剂组合用于在有需要的受试者中治疗恶性瘤的用途。

一方面，本发明涉及用于在有需要的受试者中治疗恶性瘤的方法，包括与至少一种化疗剂组合给予治疗有效量的PD-1的抗体。

根据本发明的PD-1的抗体的治疗有效量取决于待治疗的病况、病况的严重性、先前的疗法和患者对治疗剂的病史和应答。合适的剂量可以由主治医师决定来调节，使得它可一次或通过几次注射给予患者。

在本发明的一些实施方案中，对于患者，每剂量PD-1的抗体的治疗有效量为约0.01-10mg/kg体重、或约1-10mg/kg体重、或约0.05mg/kg体重、或约0.25mg/kg体重、或约0.5mg/kg体重、或约1mg/kg体重、或约2mg/kg体重、或约3mg/kg体重、或约4mg/kg体重、或约5mg/kg体重、或约6mg/kg体重、或约7mg/kg体重、或约8mg/kg体重、或约9mg/kg体重、或约10mg/kg体重。

在本发明的一些实施方案中，PD-1的抗体以1mg/kg或3mg/kg体重的剂量给药。

在本发明的一些实施方案中，PD-1的抗体以固定剂量(以mg计)给药。PD-1的抗体的可接受的剂量可以含有5-450mg/剂量、或可以含有40mg、或50mg、或60mg/剂量；或可以含有70mg、或80mg、或90mg、或100mg/剂量；或可以含有110mg、或120mg、或130mg、或140mg/剂量；或可以含有150mg、或160mg、或170mg、或180mg/剂量；或可以含有190mg、或200mg、或210mg、或220mg/剂量；或可以含有230mg、或240mg、或250mg、或260mg/剂量；或可以含有270mg、或280mg、或290mg/剂量、或可以含有300mg、或310mg、或320mg、或330mg、或340mg、或350mg/剂量；或可以含有360mg、或370mg、或380mg、或390mg、或400mg、或410mg、或420mg、或430mg、或440mg、或450mg/剂量。

在本发明的一些实施方案中，PD-1的抗体以100-400mg的剂量给药。

给药频率通常可以是约每周一次、或约每2周一次、或约每3周一次、或约每4周一次。

在本发明的一些实施方案中，PD-1的抗体每2周、或每3周、或每4周给药。

在本发明的一些实施方案中，PD-1的抗体以1mg/kg体重的剂量每2周或每3周给药。

在本发明的一些实施方案中，PD-1的抗体以3mg/kg体重的剂量每2周或每3周给药。

在本发明的一些实施方案中，PD-1的抗体是prolgolimab。

在本发明的一些实施方案中，prolgolimab肠胃外给药。

在本发明的一些实施方案中，所述肠胃外给药可以是静脉内、皮下或肌内给药。

在本发明的一些实施方案中，prolgolimab可以作为输注静脉内给药。

在本发明的一些实施方案中，prolgolimab可以作为输注在60分钟内静脉内给药；在良好耐受性的情况下，输注时间可以缩短至30分钟。

在本发明的一些实施方案中，化疗剂选自紫杉烷、铂试剂。

在本发明的一些实施方案中，化疗剂每2周、或每3周、或每4周给药。

在本发明的一些实施方案中，紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛。

在本发明的一些实施方案中，紫杉醇以135-175mg/m²的剂量给药。

在本发明的一些实施方案中，紫杉醇以135或175mg/m²的剂量给药。

在本发明的一些实施方案中，紫杉醇以175mg/m²的剂量作为3小时静脉内(IV)输注给药。

在本发明的一些实施方案中，紫杉醇以135mg/m²的剂量作为24小时IV输注给药。

在本发明的一些实施方案中，铂试剂选自卡铂、顺铂。

在本发明的一些实施方案中，顺铂以50-100mg/m²的剂量给药。

在本发明的一些实施方案中，顺铂以50mg/m²、100mg/m²的剂量给药。

在本发明的一些实施方案中，顺铂以50-100mg/m²的剂量作为IV输注每3或每4周给药。

在本发明的一些实施方案中，卡铂以AUC 5-7的剂量给药。

在本发明的一些实施方案中，卡铂以AUC 5、AUC 6、AUC 7的剂量给药。

通过使用Calvert公式计算卡铂的剂量(AUC 5-7)。AUC(曲线下面积)是统计学量度，该面积限于药物血浆浓度相对x轴(时间)的某一曲线。

在本发明的一些实施方案中，紫杉醇以175mg/m²的剂量作为3小时静脉内(IV)输注给药，随后每3周给予顺铂。

在本发明的一些实施方案中，紫杉醇以135mg/m²的剂量作为24小时IV输注给药，随后每3周给予顺铂。

此外，在受试者的治疗过程中，可以减少任何化疗剂(特别是，紫杉醇、卡铂、顺铂)的剂量。剂量减少可以是例如50％或25％。

在本发明的一些实施方案中，进一步给予VEGF的抗体。

在本发明的一些实施方案中，VEGF的抗体每2周、或每3周、或每4周给药。

在本发明的一些实施方案中，VEGF的抗体是贝伐单抗。

在本发明的一些实施方案中，贝伐单抗以15mg/kg体重的剂量给药。

一方面，本发明涉及PD-1的抗体与紫杉醇和卡铂或顺铂组合用于在有需要的受试者中治疗恶性瘤的用途。

一方面，本发明涉及用于在有需要的受试者中治疗恶性瘤的方法，包括与紫杉醇和卡铂或顺铂组合给予治疗有效量的PD-1的抗体。

在本发明的一些实施方案中，紫杉醇以175mg/m²的剂量给药。

在本发明的一些实施方案中，卡铂以AUC 5的剂量给药或顺铂以50mg/m²的剂量给药。

在本发明的一些实施方案中，PD-1的抗体与紫杉醇和卡铂或顺铂组合每2周或每3周给药。

在本发明的一些实施方案中，PD-1的抗体以1mg/kg或3mg/kg体重的剂量与紫杉醇以175mg/m²的剂量并且卡铂以AUC 5的剂量或顺铂以50mg/m²的剂量组合每2周或每3周给药。

在本发明的一些实施方案中，PD-1的抗体以1mg/kg体重的剂量每2周给药，紫杉醇以175mg/m²的剂量并且卡铂以AUC 5的剂量每3周给药。

在本发明的一些实施方案中，PD-1的抗体以1mg/kg体重的剂量每2周或每3周给药，紫杉醇以175mg/m²的剂量并且卡铂以AUC 5的剂量每3周给药。

在本发明的一些实施方案中，PD-1的抗体以3mg/kg体重的剂量每2周或每3周给药，紫杉醇以175mg/m²的剂量并且卡铂以AUC 5的剂量每3周给药。

在本发明的一些实施方案中，PD-1的抗体以1mg/kg体重的剂量每2周或每3周给药，紫杉醇以175mg/m²的剂量并且顺铂以50mg/m²的剂量每3周给药。

在本发明的一些实施方案中，PD-1的抗体以3mg/kg体重的剂量每2周或每3周给药，紫杉醇以175mg/m²的剂量并且顺铂以50mg/m²的剂量每3周给药。

在本发明的一些实施方案中，疗法可以包括一个或多个剂量给药周期。例如，疗法可以包括不超过6个剂量给药周期，或确切地6个剂量给药周期。本发明所用的周期是指在一定时间段内(每2周、3周、4周等)重复先前给予的剂量的活性物质。

在本发明的一些实施方案中，在上述主要疗法(PD-1的抗体与至少一种化疗剂组合)之后进一步进行维持疗法。维持疗法包括以1mg/ml或3mg/ml的剂量每2周或每3周给予PD-1的抗体。进行维持疗法直至进展。

在本发明的一些实施方案中，每3周给予PD-1的抗体与紫杉醇和卡铂组合不超过6个周期，随后每2周或每3周给予PD-1的抗体直至进展。

在本发明的一些实施方案中，每3周给予PD-1的抗体与贝伐单抗、紫杉醇和顺铂组合不超过6个周期，随后每2周或每3周给予PD-1的抗体直至进展。

PD-1的抗体、紫杉醇、卡铂和顺铂的剂量可以是以上指示的那些剂量。

在本发明的一些实施方案中，每3周PD-1的抗体以1mg/kg或3mg/kg的剂量与贝伐单抗以15mg/kg的剂量、紫杉醇以175mg/m²的剂量并且卡铂以AUC 5的剂量组合给予6个周期，随后每2周或每3周以1mg/kg或3mg/kg的剂量给予PD-1的抗体直至进展。

在本发明的一些实施方案中，每3周PD-1的抗体以1mg/kg或3mg/kg的剂量与贝伐单抗以15mg/kg的剂量、紫杉醇以175mg/m²的剂量并且顺铂以50mg/m²的剂量组合给予6个周期，随后每2周或每3周以1mg/kg或3mg/kg的剂量给予PD-1的抗体直至进展。

在本发明的一些实施方案中，PD-1的抗体是prolgolimab。

一方面，本发明涉及PD-1的抗体与贝伐单抗、紫杉醇、卡铂或顺铂组合用于在有需要的受试者中治疗恶性瘤的用途。

一方面，本发明涉及用于在有需要的受试者中治疗恶性瘤的方法，包括与贝伐单抗、紫杉醇、卡铂或顺铂组合给予治疗有效量的PD-1的抗体。

在本发明的一些实施方案中，紫杉醇以175mg/m²的剂量给药。

在本发明的一些实施方案中，PD-1的抗体与贝伐单抗、紫杉醇、卡铂或顺铂组合每2周或每3周给药。

在本发明的一些实施方案中，PD-1的抗体以1mg/kg或3mg/kg体重的剂量与贝伐单抗以15mg/kg体重的剂量、紫杉醇以175mg/m²的剂量并且卡铂以AUC 5的剂量或顺铂以50mg/m²的剂量组合每2周或每3周给药。

在本发明的一些实施方案中，PD-1的抗体以1mg/kg体重的剂量并且贝伐单抗以15mg/kg体重的剂量每2周或每3周给药，紫杉醇以175mg/m²的剂量并且卡铂以AUC 5的剂量每3周给药。

在本发明的一些实施方案中，PD-1的抗体以3mg/kg体重的剂量并且贝伐单抗以15mg/kg体重的剂量每2周或每3周给药，紫杉醇以175mg/m²的剂量并且卡铂以AUC 5的剂量每3周给药。

在本发明的一些实施方案中，PD-1的抗体以1mg/kg体重的剂量并且贝伐单抗以15mg/kg体重的剂量每2周或每3周给药，紫杉醇以175mg/m²的剂量并且顺铂以50mg/m²的剂量每3周给药。

在本发明的一些实施方案中，PD-1的抗体以3mg/kg体重的剂量并且贝伐单抗以15mg/kg体重的剂量每2周或每3周给药，紫杉醇以175mg/m²的剂量并且顺铂以50mg/m²的剂量每3周给药。

在本发明的一些实施方案中，PD-1的抗体是prolgolimab。

在本发明的一些实施方案中，疗法可以包括一个或多个剂量给药周期直至进展。例如，疗法可以包括不超过6个剂量给药周期，或确切地6个剂量给药周期。本发明所用的周期是指在一定时间段内(每2周、3周、4周等)重复先前给予的剂量的活性物质。

在本发明的一些实施方案中，每3周与贝伐单抗、紫杉醇和卡铂组合给予PD-1的抗体不超过6个周期，随后每2周或每3周给予PD-1的抗体直至进展。

在本发明的一些实施方案中，每3周与贝伐单抗、紫杉醇和卡铂组合给予PD-1的抗体不超过6个周期，随后每3周给予PD-1的抗体和贝伐单抗直至进展。

在本发明的一些实施方案中，每3周与贝伐单抗、紫杉醇和顺铂组合给予PD-1的抗体不超过6个周期，随后每2周或每3周给予PD-1的抗体直至进展。

在本发明的一些实施方案中，每3周与贝伐单抗、紫杉醇和顺铂组合给予PD-1的抗体不超过6个周期，随后每3周给予PD-1的抗体和贝伐单抗直至进展。

PD-1的抗体、贝伐单抗、卡铂和顺铂的剂量可以是以上指示的那些剂量。

在本发明的一些实施方案中，每3周PD-1的抗体以1mg/kg或3mg/kg的剂量与贝伐单抗以15mg/kg的剂量、紫杉醇以175mg/m²的剂量并且卡铂以AUC 5的剂量组合给予6个周期，随后每3周以1mg/kg或3mg/kg的剂量给予PD-1的抗体和以15mg/kg的剂量给予贝伐单抗直至进展。

在本发明的一些实施方案中，每3周PD-1的抗体以1mg/kg或3mg/kg的剂量与贝伐单抗以15mg/kg的剂量、紫杉醇以175mg/m²的剂量并且顺铂以50mg/m²的剂量组合给予6个周期，随后每3周以1mg/kg或3mg/kg的剂量给予PD-1的抗体和以15mg/kg的剂量给予贝伐单抗直至进展。

在本发明的一些实施方案中，PD-1的抗体是prolgolimab。

在本发明的一些实施方案中，恶性瘤选自黑素瘤，包括不能手术的/转移性黑素瘤、在确定性治疗之前和之后的早期黑素瘤；肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)，包括不能手术的/转移性非小细胞肺癌、非鳞状细胞非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、小细胞肺癌，包括不能手术的/转移性小细胞肺癌、在确定性治疗之前和之后的早期肺癌；宫颈癌，包括转移性宫颈癌、复发性宫颈癌、进行性宫颈癌、持续性宫颈癌、在确定性治疗之前和之后的早期宫颈癌；头颈癌，包括头颈鳞状细胞癌；霍奇金淋巴瘤；胃肠癌；转移性食道鳞状细胞癌；膀胱癌，包括转移性尿路上皮癌；肾癌；子宫内膜癌，包括转移性子宫内膜癌；在确定性治疗之前和之后的早期子宫内膜癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌、在确定性治疗之前和之后的早期子宫内膜癌；肝癌，包括转移性或不能手术的肝癌、在确定性治疗之前和之后的早期肝癌；不能手术的或转移性实体瘤，包括具有微卫星不稳定性证据的不能手术的或转移性实体瘤。

在本发明的一些实施方案中，恶性瘤是宫颈癌，包括转移性宫颈癌、复发性宫颈癌、进行性宫颈癌、持续性宫颈癌、在确定性治疗之前和之后的早期宫颈癌。

在本发明的一些实施方案中，prolgolimab可以作为水性药物组合物给药，所述组合物包含：

(a)prolgolimab作为抗体，浓度为15mg/ml至40mg/ml；

(b)二水合海藻糖，浓度为80mg/ml至110mg/ml；

(с)三水合乙酸钠，浓度为0.2mg/ml至2.5mg/ml；和

(d)乙酸，至pH为4.5-5.5。

在本发明的一些实施方案中，所述prolgolimab可以以15mg/ml至25mg/ml的浓度存在。

在本发明的一些实施方案中，所述prolgolimab可以以20mg/ml的浓度存在。

在本发明的一些实施方案中，所述二水合海藻糖可以以95mg/ml至105mg/ml的浓度存在。

在本发明的一些实施方案中，所述二水合海藻糖可以以100mg/ml的浓度存在。

在本发明的一些实施方案中，所述三水合乙酸钠可以以1.6mg/ml至1.9mg/ml的浓度存在。

在本发明的一些实施方案中，所述三水合乙酸钠可以以1.7mg/ml至1.8mg/ml的浓度存在。

在本发明的一些实施方案中，所述三水合乙酸钠可以以1.742mg/ml的浓度存在。

在本发明的一些实施方案中，可以加入所述乙酸至pH为5.0。

在本发明的一些实施方案中，所述乙酸可以以0.04mg/ml至0.77mg/ml的浓度存在。

在本发明的一些实施方案中，所述乙酸可以以0.40mg/ml至0.50mg/ml的浓度存在。

在本发明的一些实施方案中，所述乙酸可以以0.43mg/ml的浓度存在。

(а)prolgolimab作为抗体，浓度为90mg/ml至150mg/ml；

(b)二水合海藻糖，浓度为50mg/ml至110mg/ml；

(с)三水合乙酸钠，浓度为0.2mg/ml至2.5mg/ml；和

(d)乙酸，至pH为4.5-5.5。

在本发明的一些实施方案中，所述prolgolimab可以以90mg/ml至110mg/ml的浓度存在。

在本发明的一些实施方案中，所述prolgolimab可以以100mg/ml的浓度存在。

在本发明的一些实施方案中，所述二水合海藻糖可以以75mg/ml至85mg/ml的浓度存在。

在本发明的一些实施方案中，所述二水合海藻糖可以以80mg/ml的浓度存在。

在本发明的一些实施方案中，可以加入所述乙酸至pH为5.0-5.5。

在本发明的一些实施方案中，可以加入所述乙酸至pH为5.0。

在本发明的一些实施方案中，所述乙酸可以以0.045mg/ml至0.77mg/ml的浓度存在。

(a)prolgolimab作为抗体，浓度为20mg/ml；

(b)二水合海藻糖，浓度为100mg/ml；

(c)三水合乙酸钠，浓度为1.742mg/ml；和

(d)乙酸，至pH为5.0。

(a)prolgolimab作为抗体，浓度为100mg/ml；

(b)二水合海藻糖，浓度为80mg/ml；

(c)三水合乙酸钠，浓度为1.742mg/ml；和

(d)乙酸，至pH为5.0-5.5。

(a)prolgolimab作为抗体，浓度为5mg/ml至150mg/ml；

(b)二水合海藻糖，浓度为70mg/ml至110mg/ml；

(c)L-组氨酸，浓度为0.2-2.5mg/ml；和

(d)L-组氨酸盐酸盐，浓度为0.2-3.5mg/ml。

在本发明的一些实施方案中，所述prolgolimab可以以15mg/ml至40mg/ml的浓度存在。

在本发明的一些实施方案中，所述L-组氨酸可以以0.7mg/ml至1.0mg/ml的浓度存在。

在本发明的一些实施方案中，所述L-组氨酸可以以0.92mg/ml的浓度存在。

在本发明的一些实施方案中，所述L-组氨酸盐酸盐可以以2.8mg/ml至3.3mg/ml的浓度存在。

在本发明的一些实施方案中，所述L-组氨酸盐酸盐可以以2.96mg/ml的浓度存在。

在本发明的一些实施方案中，所述组合物的pH可以是5.5-6.5。

在本发明的一些实施方案中，所述组合物的pH可以是5.5。

在本发明的一些实施方案中，所述组合物的pH可以是5.5-6.5。

在本发明的一些实施方案中，所述组合物的pH可以是5.5-6.0。

在本发明的一些实施方案中，所述组合物的pH可以是5.5。

(a)prolgolimab作为抗体，浓度为20mg/ml；

(b)二水合海藻糖，浓度为100mg/ml；

(c)L-组氨酸，浓度为0.92mg/ml；和

(d)L-组氨酸盐酸盐，浓度为2.96mg/ml；

(e)其中所述组合物的pH为5.5。

(a)prolgolimab作为抗体，浓度为100mg/ml；

(b)二水合海藻糖，浓度为80mg/ml；

(c)L-组氨酸，浓度为0.92mg/ml；和

(d)L-组氨酸盐酸盐，浓度为2.96mg/ml；

(e)其中所述组合物的pH为5.5-6.0。

在本发明的一些实施方案中，所述水性药物组合物可以进一步包含合适的增溶剂。

在本发明的一些实施方案中，所述增溶剂可以是泊洛沙姆188。

在本发明的一些实施方案中，所述泊洛沙姆188可以以大于0mg/ml但等于或小于1mg/ml的量存在。

在本发明的一些实施方案中，所述泊洛沙姆188可以以0mg/ml、0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.3mg/ml、0.4mg/ml、0.5mg/ml、0.6mg/ml、0.7mg/ml、0.8mg/ml、0.9mg/ml、1.0mg/ml的量存在。

在本发明的一些实施方案中，prolgolimab的所述水性药物组合物的用途可以包括肠胃外给予所述组合物。

在本发明的一些实施方案中，抗PD-1抗体prolgolimab的所述水性药物组合物的用途可以包括作为输注静脉内给予所述组合物。

在一些实施方案中，本发明的抗PD-1抗体prolgolimab的水性药物组合物可以作为输注在60分钟内静脉内给药；在良好耐受性的情况下，输注时间可以缩短至30分钟。

实施例

prolgolimab(BCD-100)与含铂化学疗法和贝伐单抗组合在患有复发性/持续性或转移性宫颈癌的女性患者的一线疗法(II期试验，BCD-100-4/CAESURA)中用于治疗患者的用途。

试验设计

试验编号BCD-100-4/CAESURA(CAESURA，NCT03912402)在其设计方面是BCD-100产品(JSC"BIOCAD"，Russia)与含铂化学疗法(ChT)和贝伐单抗(BEV)组合在患有复发性/持续性或转移性宫颈癌(CC)的女性患者的一线疗法中的功效和安全性的开放标签、单臂研究。试验分2个阶段进行。在第一阶段，女性患者接受BCD-100+ChT+BEV疗法至多6个周期，直到她们发展为不耐受的毒性事件，或直到疾病进展。将证明具有积极抗肿瘤作用(疾病稳定、部分或完全应答)并且没有不可耐受毒性迹象的女性患者转移到试验的第二阶段(维持治疗阶段)。

获得并分析试验的第1阶段的数据。

在本试验的框架内，首次研究了包括铂、紫杉烷、贝伐单抗和prolgolimab产品的组合疗法形式。迄今为止，关于在患有复发性/持久性或转移性宫颈癌的女性患者群体中将免疫疗法加入到标准一线疗法的功效和安全性，没有文献数据。

治疗

第一阶段

女性患者接受包括以下的组合疗法：

·BCD-1003mg/kg，作为1小时输注，每3周一次(Q3W)；

·贝伐单抗15mg/kg，作为1小时Q3W输注；

·紫杉醇175mg/m²，作为3小时Q3W输注；

·顺铂50mg/m²作为1小时Q3W输注或卡铂AUC 5mg/ml/min作为1小时Q3W输注(选择卡铂还是顺铂留给研究医师基于特定女性患者的风险/效益比进行判断)。

除了在本试验方案中描述的不耐受的毒性的情况下，没有预期在第一阶段内改变治疗方案。在使用所述组合疗法18周(6个BCD-100+ChT+BEV周期)后，在实现积极抗肿瘤作用(疾病稳定、部分或完全应答)和假设没有不可容忍的毒性的情况下，为了女性患者的利益，疗法可以作为试验的第二阶段的一部分继续。如果女性患者由于不耐受的毒性而接受少于6个周期的疗法作为第一阶段的一部分，则为了患者的利益，可以根据预期作为试验的第二阶段的一部分的方案继续疗法。

第二阶段

该试验阶段由维持疗法组成，其在已经实现积极抗肿瘤作用的女性患者中进行。维持疗法方案：

·BCD-1003mg/kg，作为1小时Q3W输注；

·贝伐单抗15mg/kg，作为1小时Q3W输注。

进行作为试验第二阶段的一部分的疗法，直到疾病进展或直到发展不耐受的毒性事件，但不超过12个周期(包括端值)。在试验编号BCD-100-EXT的框架内，当实现稳定或对疗法的应答时，可以继续女性患者的疗法，并且条件是没有不耐受的毒性事件。

功效研究

根据RECIST 1.1和iRECIST标准(通过CT评价肿瘤动力学的标准)，在开始治疗后9周和18周，基于计算机图像处理的层析摄影(CT)的结果评价用BCD-100的组合疗法的抗肿瘤作用。如果在与含铂化学疗法和贝伐单抗组合给予BCD-100产品的6个周期的背景下实现积极抗肿瘤作用(疾病稳定、部分或完全应答)，则根据研究医师的决定，女性患者可以转移到试验的第二阶段。在第二阶段，女性患者可以进一步接受至多12个周期(包括端值)的BCD-100产品与贝伐单抗的组合(进一步的疗法可以作为另一个试验BCD-100-EXT的一部分继续)。在试验的第二阶段评价功效具有辅助特征。女性患者每12周进行CT扫描，并且如果怀疑疾病进展，则进一步预期计划外的研究。

安全性和免疫原性研究

基于不良事件和严重不良事件的记录数据、以及全身检查和生理参数测定的数据、一般和生化血液测试和其它测试的结果来评估安全性。

免疫原性研究是用于监测治疗产品安全性的强制性程序的一部分，并且在首次给予产品之前进行，然后在产品疗法的每42天进行，直到试验的第一阶段结束。为了强制性安全监测，将转移到试验的第二阶段的女性患者进行取样以评价BCD-100的免疫原性。

试验结果

患者群体的特征总结

登记18岁及超过18岁的59名患者。群体包括患有组织学验证的(所有组织学类型)原发性转移性宫颈癌或复发性/持续性宫颈癌的女性患者，其中根据RECIST 1.1标准(通过中心修正确认)存在可测量的对照肿瘤病灶(至少1个病灶)，根据ECOG量表(表1)具有对应于0-1得分的一般病况。

该群体包括代替在第一次给予BCD-100之前中断的那些或由于严重偏离方案而中断的那些的女性患者。接受至少一个剂量的BCD-100的女性患者的所得修改的ITT群体包括58名女性患者。

每个方案的群体(PP)包括42名患者，她们在第一阶段接受所有6个疗法周期。将四种组合疗法产品(即，prolgolimab、贝伐单抗、紫杉醇、顺铂/卡铂)中的至少一种的给药假定为疗法周期。

表1-在mITT群体中疾病的主要特征

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在试验编号BCD-100-4/CAESURA期间获得的临床功效的总结。根据RECISΤ1.1和iRECISΤ标准两者，在两个患者群体(mITT和PP)中评价对疗法的肿瘤应答。基于独立中心CT检查的数据和基于局部评价的数据进行数据分析。主要分析是基于在mITT群体中根据RECIST 1.1标准的独立中心修正数据，分析功效参数。

在mITT群体中，根据RECIST 1.1评价标准，对用prolgolimab的组合疗法的背景的总应答率为50.00％，并且根据iRECISΤ评价标准为65.52％。下表显示基于中心修正数据，根据RECISΤ1.1和iRECISΤ标准，在mITT群体中的应答率的详细数据。

表2-根据RECISΤ1.1和iRECISΤ标准，基于中心修正数据，在mITT群体中的应答率

在分析期间，29名患者实现对疗法的应答，其超过确认测试疗法的可靠抗肿瘤作用所必需的治疗组中积极应答数目的预设临界值(r＝24)(相对于关于标准疗法功效的文献数据)。试验达到其主要终点，因此得出测试疗法方案足够有效的结论。

根据中心修正评价，根据RECIST 1.1评价标准，PP群体对用prolgolimab组合疗法背景的总体应答率为59.52％，而根据iRECISΤ评价标准为80.95％。根据RECIST 1.1评价标准，实现疾病控制的频率为88.10％，而根据iRECISΤ评价标准为95.24％。应当注意，在接受所有6个治疗周期的女性患者群体中的疗法功效指标比在mITT群体中的指标更大，因此表明在该女性患者亚组中的更有利的预后。

根据所有估计，实现对疗法的应答的中值时间为约2.2个月，其对应于第一对照CT研究的时间范围。对疗法的应答的中值持续时间不是通过任何评价实现的。

所得数据表明prolgolimab与标准一线疗法的组合疗法在患有复发性/持久性或转移性宫颈癌的女性患者中具有足够的功效。

在试验编号BCD-100-4/CAESURA期间获得的临床安全性总结

安全性分析包括试验中包括的并且接受至少1次给予测试产品(mITT)的所有患者。

在分析期间，在68.97％(58名中的40名)的患者中，prolgolimab暴露为126天或更长。中值(下四分位数；上四分位数)输注为6次(5；6)输注。根据方案中计划的疗法方案(考虑数据段的时间范围)，大多数女性患者接受6次prolgolimab注射。在74.14％(58名中的43名)的患者中，暴露于测试疗法(所有化学疗法药物，包括贝伐单抗和prolgolimab)的完全组合是126天或更长。大多数女性患者接受用测试组合的所有产品进行的全疗程。

在分析期间，大多数女性患者(98.28％)具有至少一种不良事件。此外，根据研究者，在58名患者中的35名患者(60.34％)中观察到了这些AE的发展与prolgolimab疗法之间的因果关系。

在30名(51.72％)女性患者中观察到根据CTCAE 5.0的3-4级不良事件。根据研究者，在10名患者(17.24％)中观察到的3-4级不良事件与prolgolimab疗法具有因果关系。

在58名患者中的20名患者(34.48％)中观察到符合严重性等级的不良事件。根据研究者，仅2例记录的SAE与prolgolimab疗法有直接关系。

在7名(12.07％)女性患者中观察到5级不良事件。根据研究者，5级不良事件中仅1例与prolgolimab疗法相关。

在分析的疗法期间，在58名患者中有17名(29.31％)观察到imAE。在绝大多数情况下，这些imAE相应于根据CTCAE 5.0的1级和2级严重性。在5名患者(8.62％)中观察到3-4级imAE。

由于在10名(17.24％)患者中发展不良事件(不耐受的毒性)，治疗过早中断，并且3名(5.17％)患者中断治疗，结果致命。

表3显示主要安全性参数的数据。

表3-在mITT群体中主要安全性参数

考虑到测试疗法方案建议将prolgolimab加入到СС治疗标准中的事实，重要的是注意到，根据文献(2015年2月26日Avastin Extension of indication variationassessmentreport 26February 2015EMA/CHMP/205694/2015)，含铂化学疗法方案与贝伐单抗组合的特征在于与在本试验中获得的那些相似的安全性参数。因此，在相似的患者群体中的标准疗法方案的特征在于发展AE的发生率为100％，在45.9％的患者中发展SAE，在78.0％的患者中发展3/4/5级AE，在33.0％的患者中由于发展AE而中止疗法。因此，我们可以得出结论，将prolgolimab加入到标准疗法中与发展免疫疗法特异性不良事件(即免疫介导的AE)有关，所述不良事件在标准疗法背景下未观察到，但与治疗标准相比，将prolgolimab加入到标准疗法中不会导致组合疗法方案的安全性特征的显著恶化。

基于总的分析的安全性参数，可以注意到，补充prolgolimab的组合疗法的安全性特征对应于与含铂化学疗法与贝伐单抗组合的标准方案的安全性相关的文献数据。此外，将prolgolimab加入到标准疗法中与发展免疫疗法特异性不良事件(即免疫介导的AE)有关，所述不良事件在标准疗法背景下未观察到(根据文献数据)，但与治疗标准相比，将prolgolimab加入到标准疗法中不会导致组合疗法方案的安全性特征的显著恶化。

免疫原性

免疫原性分析包括来自接受至少一次prolgolimab给药的55名患者的数据，在第0周第1天取没有遗漏/损失/变质的血清样品，以及在随后一次就诊时取至少一个样品。免疫原性研究没有揭示在任何患者中形成针对prolgolimab的结合抗体。

结论

在本试验的框架内，首次研究了包括铂、紫杉烷、贝伐单抗和prolgolimab产品的组合疗法形式。目前，关于在患有复发性/持续性或转移性宫颈癌的女性患者群体中将免疫疗法加入到标准一线疗法的功效和安全性，没有文献数据。

该研究对代表性群体进行，其通过疾病的主要人口统计学参数和特征平衡，并且其接近患有复发性/持续性或转移性宫颈癌的患者的目标群体。

所获得的关于功效和安全性的数据足以使该产品与含铂化学疗法和贝伐单抗组合的使用合理化。

在多中心、开放标签、II期试验编号BCD-100-4/CAESURA的框架内，在患有原发性转移性宫颈癌或复发性/持续性宫颈癌的患者群体中，证明使用prolgolimab与含铂化学疗法和贝伐单抗组合的显著治疗作用。考虑到在试验中获得的在令人满意的安全性特征下的功效指标，prolgolimab与含铂化学疗法和贝伐单抗的组合使用在给定的患者群体中提供风险-益处平衡。

序列表

<110> JSC "BIOCAD"

<120> 使用PD-1抗体组合治疗恶性瘤

<150> RU2021109765

<151> 2021-04-08

<160> 2

<170> BiSSAP 1.3.6

<210> 1

<211> 459

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 1

Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly

1 5 10 15

Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr

20 25 30

Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val

35 40 45

Ser Ala Ile Asp Thr Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val

50 55 60

Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Val Asn Ala Lys Asn Thr Met Tyr

65 70 75 80

Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys

85 90 95

Ala Arg Asp Glu Gly Gly Gly Thr Gly Trp Gly Val Leu Lys Asp Trp

100 105 110

Pro Tyr Gly Leu Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser

115 120 125

Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser

130 135 140

Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp

145 150 155 160

Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr

165 170 175

Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr

180 185 190

Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln

195 200 205

Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp

210 215 220

Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro

225 230 235 240

Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro

245 250 255

Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr

260 265 270

Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn

275 280 285

Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg

290 295 300

Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val

305 310 315 320

Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser

325 330 335

Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Tyr Thr

340 345 350

Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro

355 360 365

Gln Val Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe

370 375 380

Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu

385 390 395 400

Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe

405 410 415

Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly

420 425 430

Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr

435 440 445

Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

450 455

<210> 2

<211> 214

<212> PRT

<213> 智人(Homo sapiens)

<400> 2

Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln

1 5 10 15

Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Asn Val

20 25 30

His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr

35 40 45

Arg Asp Ser Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser

50 55 60

Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Ala Gln Ala Gly

65 70 75 80

Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Thr Ala Val

85 90 95

Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gln Arg Thr Val Ala Ala

100 105 110

Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly

115 120 125

Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala

130 135 140

Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln

145 150 155 160

Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser

165 170 175

Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr

180 185 190

Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser

195 200 205

Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210

Claims

1.PD-1的抗体与至少一种化疗剂组合用于治疗恶性瘤的用途。

2.根据权利要求1所述的用途，其中所述PD-1的抗体以0.5-10mg/kg体重的剂量或以100-400mg的剂量给药。

3.根据权利要求1所述的用途，其中所述PD-1的抗体以1mg/kg或3mg/kg体重的剂量给药。

4.根据权利要求1所述的用途，其中所述PD-1的抗体每2周、或每3周、或每4周给药。

5.根据权利要求1所述的用途，其中所述PD-1的抗体以1mg/kg体重的剂量每2周或以3mg/kg体重的剂量每3周给药。

6.根据权利要求1所述的用途，其中所述PD-1的抗体是prolgolimab。

7.根据权利要求1所述的用途，其中所述化疗剂选自紫杉烷、铂试剂。

8.根据权利要求1所述的用途，其中所述化疗剂每2周、或每3周、或每4周给药。

9.根据权利要求7所述的用途，其中紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛。

10.根据权利要求9所述的用途，其中紫杉醇以135-175mg/m²的剂量给药。

11.根据权利要求9所述的用途，其中紫杉醇以135或175mg/m²的剂量给药。

12.根据权利要求7所述的用途，其中所述铂试剂选自卡铂、顺铂。

13.根据权利要求12所述的用途，其中顺铂以50-100mg/m²的剂量给药。

14.根据权利要求12所述的用途，其中顺铂以50mg/m²的剂量给药。

15.根据权利要求12所述的用途，其中卡铂以AUC 5-7的剂量给药。

16.根据权利要求12所述的用途，其中卡铂以AUC 5的剂量给药。

17.根据权利要求1所述的用途，进一步与VEGF的抗体组合。

18.根据权利要求17所述的用途，其中所述VEGF的抗体每2周、或每3周、或每4周给药。

19.根据权利要求17所述的用途，其中所述VEGF的抗体是贝伐单抗。

20.根据权利要求19所述的用途，其中贝伐单抗以15mg/kg体重的剂量给药。

21.PD-1的抗体与紫杉醇和卡铂或顺铂组合用于治疗恶性瘤的用途。

22.根据权利要求21所述的用途，其中所述PD-1的抗体以1mg/kg体重的剂量每2周或每3周给药，紫杉醇以175mg/m²的剂量并且卡铂以AUC 5的剂量每3周给药；或

其中所述PD-1的抗体以3mg/kg体重的剂量每2周或每3周给药，紫杉醇以175mg/m²的剂量并且卡铂以AUC 5的剂量每3周给药；或

其中所述PD-1的抗体以1mg/kg体重的剂量每2周或每3周给药，紫杉醇以175mg/m²的剂量并且顺铂以50mg/m²的剂量每3周给药；或

其中所述PD-1的抗体以3mg/kg体重的剂量每2周或每3周给药，紫杉醇以175mg/m²的剂量并且顺铂以50mg/m²的剂量每3周给药。

23.根据权利要求21所述的用途，其中所述PD-1的抗体是prolgolimab。

24.PD-1的抗体与贝伐单抗、紫杉醇、卡铂或顺铂组合用于治疗恶性瘤的用途。

25.根据权利要求24所述的用途，其中所述PD-1的抗体以1mg/kg体重的剂量并且贝伐单抗以15mg/kg体重的剂量每2周或每3周给药，紫杉醇以175mg/m²的剂量并且卡铂以AUC 5的剂量每3周给药；或

其中所述PD-1的抗体以3mg/kg体重的剂量并且贝伐单抗以15mg/kg体重的剂量每2周或每3周给药，紫杉醇以175mg/m²的剂量并且卡铂以AUC 5的剂量每3周给药；或

其中所述PD-1的抗体以1mg/kg体重的剂量并且贝伐单抗以15mg/kg体重的剂量每2周或每3周给药，紫杉醇以175mg/m²的剂量并且顺铂以50mg/m²的剂量每3周给药；或

其中所述PD-1的抗体以3mg/kg体重的剂量并且贝伐单抗以15mg/kg体重的剂量每2周或每3周给药，紫杉醇以175mg/m²的剂量并且顺铂以50mg/m²的剂量每3周给药。

26.根据权利要求24所述的用途，其中所述PD-1的抗体是prolgolimab。

27.根据权利要求1-26中任一项所述的用途，其中所述恶性瘤选自黑素瘤，包括不能手术的/转移性黑素瘤、在确定性治疗之前和之后的早期黑素瘤；肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)，包括不能手术的/转移性非小细胞肺癌、非鳞状细胞非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、小细胞肺癌，包括不能手术的/转移性小细胞肺癌、在确定性治疗之前和之后的早期肺癌；宫颈癌，包括转移性宫颈癌、复发性宫颈癌、进行性宫颈癌、持续性宫颈癌、在确定性治疗之前和之后的早期宫颈癌；头颈癌，包括头颈鳞状细胞癌；霍奇金淋巴瘤；胃肠癌；转移性食道鳞状细胞癌；膀胱癌，包括转移性尿路上皮癌；肾癌；子宫内膜癌，包括转移性子宫内膜癌；在确定性治疗之前和之后的早期子宫内膜癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌、在确定性治疗之前和之后的早期子宫内膜癌；肝癌，包括转移性或不能手术的肝癌、在确定性治疗之前和之后的早期肝癌；不能手术的或转移性实体瘤，包括具有微卫星不稳定性证据的不能手术的或转移性实体瘤。

28.用于在有需要的受试者中治疗恶性瘤的方法，包括与至少一种化疗剂组合给予治疗有效量的PD-1的抗体。

29.根据权利要求28所述的治疗方法，其中所述PD-1的抗体以0.5-10mg/kg体重的剂量或以100-400mg的剂量给药。

30.根据权利要求28所述的治疗方法，其中所述PD-1的抗体以1mg/kg或3mg/kg体重的剂量给药。

31.根据权利要求28所述的治疗方法，其中所述PD-1的抗体每2周、或每3周、或每4周给药。

32.根据权利要求28所述的治疗方法，其中所述PD-1的抗体以1mg/kg体重的剂量每2周或以3mg/kg体重的剂量每3周给药。

33.根据权利要求28所述的治疗方法，其中所述PD-1的抗体是prolgolimab。

34.根据权利要求28所述的治疗方法，其中所述化疗剂选自紫杉烷、铂试剂。

35.根据权利要求28所述的治疗方法，其中所述化疗剂每2周、或每3周、或每4周给药。

36.根据权利要求34所述的治疗方法，其中紫杉烷选自紫杉醇、多西他赛。

37.根据权利要求36所述的治疗方法，其中紫杉醇以135-175mg/m²的剂量给药。

38.根据权利要求36所述的治疗方法，其中紫杉醇以135或175mg/m²的剂量给药。

39.根据权利要求36所述的治疗方法，其中所述铂试剂选自卡铂、顺铂。

40.根据权利要求39所述的治疗方法，其中顺铂以50-100mg/m²的剂量给药。

41.根据权利要求39所述的治疗方法，其中顺铂以50mg/m²的剂量给药。

42.根据权利要求39所述的治疗方法，其中卡铂以AUC 5-7的剂量给药。

43.根据权利要求39所述的治疗方法，其中卡铂以AUC 5的剂量给药。

44.根据权利要求28所述的治疗方法，进一步包括给予VEGF的抗体。

45.根据权利要求44所述的治疗方法，其中所述VEGF的抗体每2周、或每3周、或每4周给药。

46.根据权利要求44所述的治疗方法，其中所述VEGF的抗体是贝伐单抗。

47.根据权利要求46所述的治疗方法，其中贝伐单抗以15mg/kg体重的剂量给药。

48.用于在有需要的受试者中治疗恶性瘤的方法，包括与紫杉醇和卡铂或顺铂组合给予治疗有效量的PD-1的抗体。

49.根据权利要求48所述的治疗方法，其中所述PD-1的抗体以1mg/kg体重的剂量每2周或每3周给药，紫杉醇以175mg/m²的剂量并且卡铂以AUC 5的剂量每3周给药；或

50.根据权利要求48所述的治疗方法，其中所述PD-1的抗体是prolgolimab。

51.用于在有需要的受试者中治疗恶性瘤的方法，包括与贝伐单抗、紫杉醇、卡铂或顺铂组合给予治疗有效量的PD-1的抗体。

52.根据权利要求51所述的治疗方法，其中所述PD-1的抗体以1mg/kg体重的剂量并且贝伐单抗以15mg/kg体重的剂量每2周或每3周给药，紫杉醇以175mg/m²的剂量并且卡铂以AUC 5的剂量每3周给药；或

53.根据权利要求51所述的治疗方法，其中所述PD-1的抗体是prolgolimab。

54.根据权利要求28-53中任一项所述的治疗方法，其中所述恶性瘤选自黑素瘤，包括不能手术的/转移性黑素瘤、在确定性治疗之前和之后的早期黑素瘤；肺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)，包括不能手术的/转移性非小细胞肺癌、非鳞状细胞非小细胞肺癌、鳞状细胞肺癌、小细胞肺癌，包括不能手术的/转移性小细胞肺癌、在确定性治疗之前和之后的早期肺癌；宫颈癌，包括转移性宫颈癌、复发性宫颈癌、进行性宫颈癌、持续性宫颈癌、在确定性治疗之前和之后的早期宫颈癌；头颈癌，包括头颈鳞状细胞癌；霍奇金淋巴瘤；胃肠癌；转移性食道鳞状细胞癌；膀胱癌，包括转移性尿路上皮癌；肾癌；子宫内膜癌，包括转移性子宫内膜癌；在确定性治疗之前和之后的早期子宫内膜癌；乳腺癌，包括转移性乳腺癌、在确定性治疗之前和之后的早期子宫内膜癌；肝癌，包括转移性或不能手术的肝癌、在确定性治疗之前和之后的早期肝癌；不能手术的或转移性实体瘤，包括具有微卫星不稳定性证据的不能手术的或转移性实体瘤。