TW202304511A

TW202304511A - 使用ｐｄ—１的抗體與化療劑的組合用於治療惡性瘤的方法

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Publication number: TW202304511A
Application number: TW111113464A
Authority: TW
Inventors: 瑪麗亞舒斯托瓦; 謝爾蓋福格特; 費多爾克留科夫; 狄密崔摩羅佐
Original assignee: 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司
Priority date: 2021-04-08
Filing date: 2022-04-08
Publication date: 2023-02-01
Also published as: BR112023020856A2; MA62924A1; WO2022216184A1; ECSP23076237A; CL2023003012A1; CN117500493A; UY39724A; CO2023013510A2; AR125322A1; EP4319736A1

Abstract

本發明涉及PD-1的抗體(特別是prolgolimab)與至少一種化療劑(特別是紫杉醇、卡鉑或順鉑)組合用於在有需要的受試者中治療惡性瘤的用途，並且涉及PD-1的抗體prolgolimab與VEGF的抗體(特別是貝伐單抗)和至少一種化療劑(特別是紫杉醇、卡鉑或順鉑)組合用於在有需要的受試者中治療惡性瘤的用途。本發明進一步涉及用於在有需要的受試者中治療惡性瘤的方法，包括與至少一種化療劑(特別是紫杉醇、卡鉑或順鉑)組合給予治療有效量的PD-1的抗體(特別是prolgolimab)，並且涉及用於在有需要的受試者中治療惡性瘤的方法，包括與VEGF的抗體(特別是貝伐單抗)和至少一種化療劑(特別是紫杉醇、卡鉑或順鉑)組合給予治療有效量的PD-1的抗體prolgolimab。

Description

使用ＰＤ—１的抗體與化療劑的組合用於治療惡性瘤的方法

本發明涉及醫藥領域，具體地涉及用於治療惡性瘤的方法，包括與化療劑組合給予PD-1的抗體，特別是prolgolimab。

程式性死亡1(PD-1)蛋白是CD28受體家族的抑制劑成員，該家族包括CD28、CTLA-4、ICOS、PD-1和BTLA。PD-1由活化的B細胞、T細胞和骨髓細胞表現(Agata等人, 見上；Okazaki等人(2002)Curr. Opin. Immunol. 14：391779-82；Bennet等人(2003)J Immunol 170：711-8)。通過加入單株抗體後對增加T細胞增殖的功能作用發現該家族的最初成員CD28和ICOS(Hutloff等人(1999)Nature 397：263-266；Hansen等人(1980)Immunogenics 10：247-260)。通過篩選凋亡細胞中的差異表現發現PD-1(Ishida等人(1992)EMBO J 11：3887-95)。通過分別篩選細胞毒性T淋巴細胞和TH1細胞中的差異表現發現該家族的其它成員CTLA-4和BTLA。CD28、ICOS和CTLA-4都具有允許同二聚的未配對的半胱胺酸殘基。相反，表明PD-1作為單體存在，缺少在其它CD28家族成員中特徵性的未配對的半胱胺酸殘基。 PD-1是55 kDa的I型跨膜蛋白，它是Ig基因超家族的一部分(Agata等人(1996)Int Immunol 8：765-72)。PD-1包含膜近端的基於免疫受體酪胺酸的抑制基序(ITIM)和膜遠端的基於酪胺酸的開關基序(ITSM)(Thomas, M.L.(1995)J Exp Med 181：1953-6；Vivier, E 和Daeron, M(1997)Immunol Today 18：286-91)。儘管在結構上與CTLA-4相似，PD-1缺乏對B7-1和B7-2結合關鍵的MYPPPY基序。已經鑒定了PD-1的兩種配體(PD-L1和PD-L2)，它們已顯示在結合PD-1時下調T細胞活化(Freeman等人(2000)J Exp Med 192：1027-34；Latchman等人(2001)Nat Immunol 2：261-8；Carter等人(2002)Eur J Immunol 32：634-43)。PD-L1和PD-L2兩者為結合PD-1但不結合其它CD28家族成員的B7同源物。 PD-1的一種配體PD-L1在多種人癌症中豐富(Dong等人(2002)Nat. Med. 8：787-9)。PD-1與PD-L1之間的相互作用導致腫瘤浸潤淋巴細胞減少、T細胞受體介導的增殖減少和癌細胞的免疫逃避(Dong等人(2003)J. Mol. Med. 81：281-7；Blank等人(2005)Cancer Immunol. Immunother. 54：307-314；Konishi等人(2004)Clin. Cancer Res. 10：5094-100)。免疫抑制可以通過抑制PD-1與PD-L1的局部相互作用而逆轉，並且當PD-1與PD-L2的相互作用被阻斷時，該作用也是累加的(Iwai等人(2002)Proc. Nat’l. Acad. Sci. USA 99：12293-7；Brown等人(2003)J. Immunol. 170：1257-66)。 PD-1是在活化的B細胞、T細胞和骨髓細胞上表現的CD28家族的抑制成員(Agata等人, 見上；Okazaki等人(2002)Curr Opin Immunol 14：391779-82；Bennett等人(2003)J Immunol 170：711-8)。PD-1缺陷動物發展各種自身免疫表型，包括自身免疫性心肌病和狼瘡樣綜合征，伴有關節炎和腎炎(Nishimura等人(1999)Immunity 11：141-51；Nishimura等人(2001)Science 291：319-22)。此外，已經發現PD-1在自身免疫性腦脊髓炎、系統性紅斑狼瘡、移植物抗宿主病(GVHD)、I型糖尿病和類風濕性關節炎中起作用(Salama等人(2003)J Exp Med 198：71-78；Prokunina 和Alarcon-Riquelme(2004)Hum Mol Genet 13：R143；Nielsen等人(2004)Lupus 13：510)。在鼠B細胞腫瘤系中，PD-1的ITSM顯示是阻斷BCR介導的Ca2+流量和下游效應分子的酪胺酸磷酸化所必需的(Okazaki等人(2001)PNAS 98：13866-71)。迄今為止，已知許多針對PD-1的抗體，例如納武單抗(BMS)、派姆單抗(Merck)，它們是IgG4同種型的人單株抗體。進一步已知的是PD-1的新抗體prolgolimab(也稱為BCD-100)，其是具有無效突變L234A、L235A的IgG1同種型的人單株抗體。與IgG4同種型的抗體相比，prolgolimab已顯示對PD-1的親和力增加，聚集穩定性增加。此外，prolgolimab目前正在臨床試驗中用於各種類型的惡性瘤，包括黑素瘤，包括不能手術的/轉移性黑素瘤、在確定性治療(definitive treatment)之前和之後的早期黑素瘤；肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)，包括不能手術的/轉移性非小細胞肺癌；子宮頸癌，包括轉移性子宮頸癌、復發性子宮頸癌、進行性子宮頸癌、持續性子宮頸癌、在確定性治療之前和之後的早期宮頸癌。惡性瘤的療法可以組合免疫治療和化學療法。這樣的療法可以比單獨的免疫療法或化學療法更有效。因此，目前需要開發用於治療惡性瘤的新方法，包括與化療劑(化學療法)組合給予PD-1的抗體(特別是prolgolimab)。

定義本說明書中使用的術語在本發明的上下文中以及在使用每個術語的特定上下文中通常具有它們在本領域中的普通含義。用於描述本發明的某些術語在下面或在說明書的其它地方討論，以向實踐者提供關於本發明的描述的另外的指導。提供了某些術語的同義詞。一個或多個同義詞的敘述不排除使用其它同義詞。在本說明書中任何地方使用的實例(包括本文討論的任何術語的實例)僅僅是說明性的，並且決不限制本發明或任何示例性術語的範圍和含義。本發明不限於在本說明書中給出的各種實施方案。此外，除非上下文另有要求，否則單數術語將包括複數術語，並且複數術語將包括單數術語。如本說明書和所附申請專利範圍中所用，除非上下文另有規定，否則詞語“具有(have)”、“包括(include)”和“包含(comprise)”或其變體(例如“具有(has)”、“具有(having)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“包含(comprises)”或“包含(comprising)”)將被理解為暗示包括所述的整體或整體的組，但不排除任何其它整體或整體的組。術語“藥物組合物”是指含有治療有效量的根據本發明的抗體加上賦形劑或輔助物質(載體、稀釋劑、媒介物、溶劑和其它賦形劑)的組合物和/或製劑。如本文所用，術語“水性組合物”是指水基組合物，組合物中的水可以是：水、注射用水、生理鹽水(0.9%-1.0%氯化鈉水溶液)。術語“腸胃外給藥”是指給藥方案，通常使用注射，並且特別包括靜脈內、肌內、動脈內、氣管內、囊內、眶內、心內、皮內、腹膜內、經氣管、皮下、關節內、囊下、蛛網膜下、脊柱內、硬膜外和胸骨內注射或輸注。術語“使用”適用於使用本發明的抗體或含有其的藥物組合物以在由受體介導的疾病或病症後治療疾病、緩解疾病進程、加速緩解、降低復發率的可能性，其中本發明的抗體可以與所述受體結合。疾病的實例是但不限於惡性瘤，包括黑素瘤，包括不能手術的/轉移性黑素瘤、在確定性治療之前和之後的早期黑素瘤；肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)，包括不能手術的/轉移性非小細胞肺癌、非鱗狀細胞非小細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌、小細胞肺癌，包括不能手術的/轉移性小細胞肺癌、在確定性治療之前和之後的早期肺癌；子宮頸癌，包括轉移性子宮頸癌、復發性子宮頸癌、進行性子宮頸癌、持續性子宮頸癌、在確定性治療之前和之後的早期宮頸癌；頭頸癌，包括頭頸鱗狀細胞癌；霍奇金淋巴瘤；胃腸癌；轉移性食道鱗狀細胞癌；膀胱癌，包括轉移性尿路上皮癌；腎癌；子宮內膜癌，包括轉移性子宮內膜癌；在確定性治療之前和之後的早期子宮內膜癌；乳腺癌，包括轉移性乳腺癌、在確定性治療之前和之後的早期子宮內膜癌；肝癌，包括轉移性或不能手術的肝癌、在確定性治療之前和之後的早期肝癌；不能手術的或轉移性實體瘤，包括具有微衛星不穩定性證據的不能手術的或轉移性實體瘤。術語“治療方法”是指使用本發明的抗體或含有所述抗體的藥物組合物以在與PD1活性相關的疾病或病症後治療疾病、緩解疾病進程、加速緩解、降低復發率的可能性。疾病、病症或病況的“治療(treat)”或“治療(treatment)”可以包括預防或延遲在人中發展的疾病、病症或病況的臨床症狀的發作，抑制疾病、病症或病況，即停止、減少或延遲疾病的發展或其復發(在維持療法的情況下)或其至少一種臨床或亞臨床症狀，或減輕或緩解疾病，即引起疾病、病症或病況的消退。疾病的實例是但不限於惡性瘤，包括黑素瘤，包括不能手術的/轉移性黑素瘤、在確定性手術治療之前和之後的早期黑素瘤；肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)，包括不能手術的/轉移性非小細胞肺癌。 “化療劑”是可用於治療惡性瘤的化合物。化療劑的實例包括烷化劑，例如塞替派和環磷醯胺(CYTOXAN®)；烷基磺酸鹽，例如白消安、英丙舒凡和呱泊舒凡；吖丙啶，例如苯佐替呱、卡波醌、美妥替呱和烏瑞替呱；亞乙基亞胺和甲基蜜胺，包括六甲蜜胺、曲他胺、三亞乙基磷醯胺、塞替派和三甲基蜜胺；acetogenin(例如布拉他辛(bullatacin)和布拉他辛酮(bullatacinone))；δ-9-四氫大麻酚(屈大麻酚MARINOL®)；β-拉帕醌；拉帕醇；秋水仙堿；樺木酸；喜樹堿(包括合成類似物拓撲替康(HYCAMTIN®)、CPT-11(伊立替康，CAMPTOSAR®)、乙醯喜樹堿、東莨菪素和9-胺基喜樹堿)；苔蘚抑素；callystatin；CC-1065(包括其阿多來新、卡折來新和比折來新合成類似物)；鬼臼毒素；鬼臼酸；替尼泊苷；縮酚酸肽類抗腫瘤藥(cryptophycin)(例如縮酚酸肽類抗腫瘤藥1和縮酚酸肽類抗腫瘤藥8)；朵拉司他汀；倍癌黴素(包括合成類似物KW-2189和CB1-TM1)；五加素；水鬼蕉堿；珊瑚素；spongistatin；氮芥類，例如苯丁酸氮芥、萘氮芥、cholophosphamide、雌莫司汀、異環磷醯胺、氮芥、鹽酸氧氮芥、美法侖、新氮芥、苯芥膽甾醇、潑尼莫司汀、曲磷胺、烏拉莫司汀；亞硝基脲，例如卡莫司汀、氯脲菌素、福莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀和雷莫司汀；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如加里刹黴素，例如加里刹黴素γ II和加里刹黴素ω II(參見例如Agnew, Chem. Intl. Ed. Engl., 33：183-186(1994))；蒽環類抗生素，包括蒽環類抗生素A；拉黴素(esperamicin)；以及新制癌菌素髮色團和相關的色蛋白烯二炔抗生素發色團)、阿克拉黴素、放線菌素(actinomycin)、authramycin、偶氮絲胺酸、博來黴素、放線菌素C(cactinomycin)、carabicin、去甲柔紅黴素、嗜癌黴素、色黴素、放線菌素D、柔紅黴素、地托比星、6-重疊-5-氧代-L-正亮胺酸、多柔比星(包括ADRIAMYCIN®、嗎啉代-多柔比星、氰基嗎啉代-多柔比星、2-pyrrolino-多柔比星、多柔比星鹽酸鹽脂質體注射劑(DOXOL®)、脂質體多柔比星TLC D-99(MYOCET®)、聚乙二醇化脂質體多柔比星(CAELYX®)和去氧多柔比星)、表柔比星、依索比星、伊達比星、馬賽羅黴素、絲裂黴素(例如絲裂黴素C)、麥考酚酸、諾拉黴素、橄欖黴素、培洛黴素、potfiromycin、嘌羅黴素、三鐵阿黴素、羅多比星、鏈黑黴素、鏈佐星、殺結核菌素、烏苯美司、淨司他丁、佐柔比星；抗代謝物，例如甲氨蝶呤、吉西他濱(GEMZAR®)、替加氟(UFTORAL®)、卡培他濱(XELODA®)、埃坡黴素(epothilone)和5-氟尿嘧啶(5-FU)；葉酸類似物，例如二甲葉酸、甲氨蝶呤、蝶羅呤、三甲曲沙；嘌呤類似物，例如氟達拉濱、6-巰基嘌呤、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤；嘧啶類似物，例如安西他濱、阿紮胞苷、6-氮雜尿苷、卡莫氟、阿糖胞苷、二去氧尿苷、去氧氟尿苷、依諾他濱、氟尿苷；抗腎上腺，例如氨魯米特、米托坦、曲洛司坦；葉酸補充劑，例如亞葉酸；醋葡醛內酯(aceglatone)；膦醯胺糖苷(aldophosphamideglycoside)；胺基乙醯丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；貝西布(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依達曲沙(edatraxate)；去甲偽麻黃堿(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依福明(elfornithine)；依利醋銨(elliptinium acetate)；依託格魯(etoglucid)；硝酸鎵；羥基脲；香菇多糖(lentinan)；氯尼達明(lonidainine)；美登素類(maytansinoid)，例如美登素(maytansine)和安絲菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫呱達醇(mopidanmol)；尼曲吖啶(nitraerine)；噴司他丁(pentostatin)；異丙嗪(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；2-乙基醯肼(2-ethylhydrazide)；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK®多糖複合物(JHS Natural Products, Eugene, OR)；雷佐生(razoxane)；根黴素(rhizoxin)；西佐喃(sizofiran)；鍺螺胺(spirogermanium)；細格孢氮雜酸(tenuazonic acid)；三亞胺醌(triaziquone)；2,2',2″-三氯三乙胺；單端孢菌素(trichothecene)(例如，T-2毒素、verracurin A、杆孢菌素A(roridin A)和anguidine)；烏拉坦(urethan)；達卡巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴衛矛醇(mitolactol)；呱泊溴烷(pipobroman)；gacytosine；阿拉伯糖苷(“Ara-C”)；塞替派；紫杉烷(taxoid)，例如紫杉醇(TAXOL®)；紫杉醇的白蛋白工程化納米顆粒製劑(ABRAXANE®)和多西他賽(TAXOTERE®)；苯丁酸氮芥；6-硫鳥嘌呤；巰嘌呤；甲氨蝶呤；鉑試劑，例如順鉑、奧沙利鉑和卡鉑；長春花生物鹼，其防止微管蛋白聚合形成微管，包括長春堿(VELBAN®)、長春新堿(ONCOVIN®)、長春地辛(ELDISINE®)、FILDESIN®和長春瑞濱(NAVELBINE®)；依託泊苷(VP-16)；異環磷醯胺；米托蒽醌；亞葉酸；諾消靈；依達曲沙；道諾黴素；氨蝶呤；伊班膦酸鹽；拓撲異構酶抑制劑RFS 2000；difluorometlhylornithine (DMFO)；類視色素，例如維生素A酸，包括貝沙羅汀(TARGRETIN®)；雙膦酸鹽，例如氯膦酸鹽(例如，BONEFOS®或OSTAC®)、依替膦酸鹽(DIDROCAL®)、NE-58095、唑來膦酸/唑來膦酸鹽(ZOMETA®)、阿侖膦酸鹽(FOSAMAJX®)、帕米磷酸鹽(AREDIA®)、替魯膦酸鹽(SKELID®)或利塞膦酸鹽(ACTONEL®)；曲沙他濱(1,3-二氧戊環核苷胞嘧啶類似物)；反義寡核苷酸，例如在異常細胞增殖中牽連的信號傳導途徑中抑制基因表現的那些反義寡核苷酸，例如，PKC-α、Raf、H-Ras和表皮生長因數受體(EGF-R)；疫苗，例如THERATOPE®疫苗和基因療法疫苗，例如ALLOVECTIN®疫苗、LEUVECTIN®疫苗和VAXID®疫苗；拓撲異構酶1抑制劑(例如，LURTOTECAN®)；rmRH(例如，ABARELIX®)；BAY439006 (索拉非尼；Bayer)；SU-11248(Pfizer)；呱立福辛、COX-2抑制劑(例如塞來考昔或艾托考昔)、蛋白體抑制劑(例如PS341)；硼替佐米(bortezomib)(VELCADE®)；CCI-779；替吡法尼(811577)；orafenib、ABT510；Bcl-2抑制劑，例如oblimersen sodium(GENASENSE®)；匹克生瓊(pixantrone)；EGFR抑制劑(參見以下定義)；酪胺酸激酶抑制劑(參見以下定義)；和上述任何物質的藥學上可接受的鹽、酸或衍生物；以及上述兩種或更多種的組合，例如CHOP(環磷醯胺、多柔比星、長春新堿和潑尼松龍的組合療法的縮寫)和FOLFOX(奧沙利鉑(ELOXATINTM)與5-FU和leucovovin組合的治療方案的縮寫)。該定義中還包括起調節或抑制激素對腫瘤的作用的抗激素藥物，例如具有混合的激動劑/拮抗劑特性的抗雌激素，包括他莫昔芬(NOLVADEX®)、4-羥基他莫昔芬、托瑞米芬(FARESTON®)、艾多昔芬、屈洛昔芬、雷洛昔芬(EVTSTA®)、曲沃昔芬、keoxifene和選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，例如SERM3；不具有激動劑性質的純抗雌激素，例如氟維司群(FASLODEX®)和EM800(這樣的試劑可以阻斷雌激素受體(ER)二聚化、抑制DNA結合、增加ER周轉和/或抑制ER水準)；芳香酶抑制劑，包括甾族芳香酶抑制劑，例如福美坦和依西美坦(AROMASIN®)，和非甾族芳香酶抑制劑，例如阿那曲唑(AREVIIDEX®)、來曲唑(FEMARA®)和氨魯米特，和其它芳香酶抑制劑，包括伏氯唑(RIVISOR®)、醋酸甲地孕酮(MEGASE®)、法倔唑、咪唑；促黃體激素釋放激素激動劑，包括亮丙立德(LUPRON®和ELIGARD®)、戈舍瑞林、布舍瑞林和曲普瑞林(tripterelin)；性類固醇，包括孕酮，例如醋酸甲地孕酮和醋酸甲羥孕酮，雌激素，例如己烯雌酚和普羅馬林，以及雄激素/類視色素，例如氟甲睾酮，所有的反式視黃酸和芬維A胺；奧那司酮；抗黃體酮；雌激素受體下調劑(ERD)；抗雄激素，例如氟他胺、尼魯米特和比卡魯胺；睪內酯；和上述任何物質的藥學上可接受的鹽、酸或衍生物；以及上述兩種或更多種的組合。治療的受試者或患者是哺乳動物，優選是人受試者。所述受試者可以是任何年齡的男性或女性。縮寫詞 AUC—藥代動力學“濃度-時間”曲線下面積(“曲線下面積”) AUMC—當生物體內的產物濃度乘以時間時製備的曲線下總面積 Cl—總清除率 Cmax—最大濃度 CTCAE—美國國家癌症研究所對不良事件的常見毒性標準 ECOG—東部腫瘤科合作組 GCP—良好的臨床實踐 HBV—乙型肝炎病毒 HCV—丙型肝炎病毒 ICH—國際協調會議 irRC—免疫相關應答標準 T1/2—半衰期 Tmax—達到最大濃度的時間 TNM—用於惡性腫瘤分期的(腫瘤、結節、轉移)系統 SPD—多個損傷的垂直直徑的乘積之和 LDi—損傷的最長橫向直徑 SDi—垂直於LDi的短軸 Q2W—2週一次 Q3W—3週一次 PPD—LDi和垂直直徑的乘積 TPS(腫瘤比例得分)—表現PD-L1的活腫瘤細胞(具有任何強度的完全或部分膜染色)相對於總腫瘤細胞的百分比 CPS(綜合陽性分數)—PD-L1染色細胞(腫瘤和淋巴樣細胞)的數目相對於活腫瘤細胞的總數乘以100 ALT—丙胺酸胺基轉移酶 AST—天冬胺酸胺基轉胺酶 ANC—絕對嗜中性粒細胞計數 HIV—人免疫缺陷病毒 G-CSF—粒細胞集落刺激因數 GOST—國家標準 JSC—股份公司 IHC—免疫組織化學研究 IRC—個人註冊卡 ELISA—酶免疫測定法 RC—研究中心 kDa—千道爾頓 CT—電腦影像處理的層析攝影 INN—國際非專有名稱 NSCLC—非小細胞肺癌 IDMC—獨立資料監察委員會 AE—不良事件 RCC—腎細胞癌 RF—俄羅斯聯邦 CC—宮頸癌 SAE—嚴重不良事件 FN—發熱性中性粒細胞減少症 ChT—化學療法 AP—鹼性磷酸酶 ECG—心電描記法 Echo-CG—超聲心動圖本發明公開了用於在有需要的受試者中治療惡性瘤的方法，包括與至少一種化療劑(特別是紫杉醇、卡鉑或順鉑)組合給予治療有效量的PD-1的抗體(特別是prolgolimab)。本發明公開了用於在有需要的受試者中治療惡性瘤的方法，包括與VEGF的抗體(特別是貝伐單抗)和至少一種化療劑(特別是紫杉醇、卡鉑或順鉑)組合給予治療有效量的PD-1的抗體prolgolimab。如在通過引用併入本文的國際專利申請WO/2018/013017中公開的，當與基於人IgG4抗體的已知抗PD-1抗體(例如納武單抗)相比時，抗PD-1抗體prolgolimab(其為具有無效應突變L234A、L235A的人IgG1單株抗體(本文稱為“本發明的抗體”)已顯示具有改進的聚集穩定性、增加的親和力和改進的藥代動力學參數，例如t1/2β(小時)或Cmax(μg/ml)。prolgolimab的重均分子量為約146 kDa，並且對人PD-1具有特異性。prolgolimab具有含有459個胺基酸(SEQ ID NO：1)的重鏈並且具有含有214個胺基酸(SEQ ID NO：2)的人輕鏈，prolgolimab的恆定部分(Fc)包含突變L234A、L235A。一方面，本發明涉及PD-1的抗體與至少一種化療劑組合用於在有需要的受試者中治療惡性瘤的用途。一方面，本發明涉及用於在有需要的受試者中治療惡性瘤的方法，包括與至少一種化療劑組合給予治療有效量的PD-1的抗體。根據本發明的PD-1的抗體的治療有效量取決於待治療的病況、病況的嚴重性、先前的療法和患者對治療劑的病史和應答。合適的劑量可以由主治醫師決定來調節，使得它可一次或通過幾次注射給予患者。在本發明的一些實施方案中，對於患者，每劑量PD-1的抗體的治療有效量為約0.01-10 mg/kg體重、或約1-10 mg/kg體重、或約0.05 mg/kg體重、或約0.25 mg/kg體重、或約0.5 mg/kg體重、或約1 mg/kg體重、或約2 mg/kg體重、或約3 mg/kg體重、或約4 mg/kg體重、或約5 mg/kg體重、或約6 mg/kg體重、或約7 mg/kg體重、或約8 mg/kg體重、或約9 mg/kg體重、或約10 mg/kg體重。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體以1 mg/kg或3 mg/kg體重的劑量給藥。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體以固定劑量(以mg計)給藥。PD-1的抗體的可接受的劑量可以含有5-450 mg/劑量、或可以含有40 mg、或50 mg、或60 mg/劑量；或可以含有70 mg、或80 mg、或90 mg、或100 mg/劑量；或可以含有110 mg、或120 mg、或130 mg、或140 mg/劑量；或可以含有150 mg、或160 mg、或170 mg、或180 mg/劑量；或可以含有190 mg、或200 mg、或210 mg、或220 mg/劑量；或可以含有230 mg、或240 mg、或250 mg、或260 mg/劑量；或可以含有270 mg、或280 mg、或290 mg/劑量、或可以含有300 mg、或310 mg、或320 mg、或330 mg、或340 mg、或350 mg/劑量；或可以含有360 mg、或370 mg、或380 mg、或390 mg、或400 mg、或410 mg 、或420 mg、或430 mg、或440 mg、或450 mg/劑量。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體以100-400 mg的劑量給藥。給藥頻率通常可以是約每週一次、或約每2週一次、或約每3週一次、或約每4週一次。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體每2周、或每3周、或每4周給藥。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體以1 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體以3 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體是prolgolimab。在本發明的一些實施方案中，prolgolimab腸胃外給藥。在本發明的一些實施方案中，所述腸胃外給藥可以是靜脈內、皮下或肌內給藥。在本發明的一些實施方案中，prolgolimab可以作為輸注靜脈內給藥。在本發明的一些實施方案中，prolgolimab可以作為輸注在60分鐘內靜脈內給藥；在良好耐受性的情況下，輸注時間可以縮短至30分鐘。在本發明的一些實施方案中，化療劑選自紫杉烷、鉑試劑。在本發明的一些實施方案中，化療劑每2周、或每3周、或每4周給藥。在本發明的一些實施方案中，紫杉烷選自紫杉醇、多西他賽。在本發明的一些實施方案中，紫杉醇以135-175 mg/m ²的劑量給藥。在本發明的一些實施方案中，紫杉醇以135或175 mg/m ²的劑量給藥。在本發明的一些實施方案中，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量作為3小時靜脈內(IV)輸注給藥。在本發明的一些實施方案中，紫杉醇以135 mg/m ²的劑量作為24小時IV輸注給藥。在本發明的一些實施方案中，鉑試劑選自卡鉑、順鉑。在本發明的一些實施方案中，順鉑以50-100 mg/m ²的劑量給藥。在本發明的一些實施方案中，順鉑以50 mg/m ²、100 mg/m ²的劑量給藥。在本發明的一些實施方案中，順鉑以50-100 mg/m ²的劑量作為IV輸注每3或每4周給藥。在本發明的一些實施方案中，卡鉑以AUC 5-7的劑量給藥。在本發明的一些實施方案中，卡鉑以AUC 5、AUC 6、AUC 7的劑量給藥。通過使用Calvert公式計算卡鉑的劑量(AUC 5-7)。AUC(曲線下面積)是統計學量度，該面積限於藥物血漿濃度相對x軸(時間)的某一曲線。在本發明的一些實施方案中，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量作為3小時靜脈內(IV)輸注給藥，隨後每3周給予順鉑。在本發明的一些實施方案中，紫杉醇以135 mg/m ²的劑量作為24小時IV輸注給藥，隨後每3周給予順鉑。此外，在受試者的治療過程中，可以減少任何化療劑(特別是，紫杉醇、卡鉑、順鉑)的劑量。劑量減少可以是例如50%或25%。在本發明的一些實施方案中，進一步給予VEGF的抗體。在本發明的一些實施方案中，VEGF的抗體每2周、或每3周、或每4周給藥。在本發明的一些實施方案中，VEGF的抗體是貝伐單抗。在本發明的一些實施方案中，貝伐單抗以15 mg/kg體重的劑量給藥。一方面，本發明涉及PD-1的抗體與紫杉醇和卡鉑或順鉑組合用於在有需要的受試者中治療惡性瘤的用途。一方面，本發明涉及用於在有需要的受試者中治療惡性瘤的方法，包括與紫杉醇和卡鉑或順鉑組合給予治療有效量的PD-1的抗體。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體以1 mg/kg或3 mg/kg體重的劑量給藥。在本發明的一些實施方案中，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量給藥。在本發明的一些實施方案中，卡鉑以AUC 5的劑量給藥或順鉑以50 mg/m ²的劑量給藥。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體與紫杉醇和卡鉑或順鉑組合每2周或每3周給藥。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體以1 mg/kg或3 mg/kg體重的劑量與紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且卡鉑以AUC 5的劑量或順鉑以50 mg/m ²的劑量組合每2周或每3周給藥。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體以1 mg/kg體重的劑量每2周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且卡鉑以AUC 5的劑量每3周給藥。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體以1 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且卡鉑以AUC 5的劑量每3周給藥。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體以3 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且卡鉑以AUC 5的劑量每3周給藥。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體以1 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且順鉑以50 mg/m ²的劑量每3周給藥。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體以3 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且順鉑以50 mg/m ²的劑量每3周給藥。在本發明的一些實施方案中，療法可以包括一個或多個劑量給藥週期。例如，療法可以包括不超過6個劑量給藥週期，或確切地6個劑量給藥週期。本發明所用的週期是指在一定時間段內(每2周、3周、4周等)重複先前給予的劑量的活性物質。在本發明的一些實施方案中，在上述主要療法(PD-1的抗體與至少一種化療劑組合)之後進一步進行維持療法。維持療法包括以1 mg/ml或3 mg/ml的劑量每2周或每3周給予PD-1的抗體。進行維持療法直至進展。在本發明的一些實施方案中，每3周給予PD-1的抗體與紫杉醇和卡鉑組合不超過6個週期，隨後每2周或每3周給予PD-1的抗體直至進展。在本發明的一些實施方案中，每3周給予PD-1的抗體與貝伐單抗、紫杉醇和順鉑組合不超過6個週期，隨後每2周或每3周給予PD-1的抗體直至進展。 PD-1的抗體、紫杉醇、卡鉑和順鉑的劑量可以是以上指示的那些劑量。在本發明的一些實施方案中，每3周PD-1的抗體以1 mg/kg或3 mg/kg的劑量與貝伐單抗以15 mg/kg的劑量、紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且卡鉑以AUC 5的劑量組合給予6個週期，隨後每2周或每3周以1 mg/kg或3 mg/kg的劑量給予PD-1的抗體直至進展。在本發明的一些實施方案中，每3周PD-1的抗體以1 mg/kg或3 mg/kg的劑量與貝伐單抗以15 mg/kg的劑量、紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且順鉑以50 mg/m ²的劑量組合給予6個週期，隨後每2周或每3周以1 mg/kg或3 mg/kg的劑量給予PD-1的抗體直至進展。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體是prolgolimab。一方面，本發明涉及PD-1的抗體與貝伐單抗、紫杉醇、卡鉑或順鉑組合用於在有需要的受試者中治療惡性瘤的用途。一方面，本發明涉及用於在有需要的受試者中治療惡性瘤的方法，包括與貝伐單抗、紫杉醇、卡鉑或順鉑組合給予治療有效量的PD-1的抗體。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體以1 mg/kg或3 mg/kg體重的劑量給藥。在本發明的一些實施方案中，貝伐單抗以15 mg/kg體重的劑量給藥。在本發明的一些實施方案中，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量給藥。在本發明的一些實施方案中，卡鉑以AUC 5的劑量給藥或順鉑以50 mg/m ²的劑量給藥。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體與貝伐單抗、紫杉醇、卡鉑或順鉑組合每2周或每3周給藥。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體以1 mg/kg或3 mg/kg體重的劑量與貝伐單抗以15 mg/kg體重的劑量、紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且卡鉑以AUC 5的劑量或順鉑以50 mg/m ²的劑量組合每2周或每3周給藥。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體以1 mg/kg體重的劑量並且貝伐單抗以15 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且卡鉑以AUC 5的劑量每3周給藥。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體以3 mg/kg體重的劑量並且貝伐單抗以15 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且卡鉑以AUC 5的劑量每3周給藥。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體以1 mg/kg體重的劑量並且貝伐單抗以15 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且順鉑以50 mg/m ²的劑量每3周給藥。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體以3 mg/kg體重的劑量並且貝伐單抗以15 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且順鉑以50 mg/m ²的劑量每3周給藥。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體是prolgolimab。在本發明的一些實施方案中，療法可以包括一個或多個劑量給藥週期直至進展。例如，療法可以包括不超過6個劑量給藥週期，或確切地6個劑量給藥週期。本發明所用的週期是指在一定時間段內(每2周、3周、4周等)重複先前給予的劑量的活性物質。在本發明的一些實施方案中，在上述主要療法(PD-1的抗體與至少一種化療劑組合)之後進一步進行維持療法。維持療法包括以1 mg/ml或3 mg/ml的劑量每2周或每3周給予PD-1的抗體。進行維持療法直至進展。在本發明的一些實施方案中，每3周與貝伐單抗、紫杉醇和卡鉑組合給予PD-1的抗體不超過6個週期，隨後每2周或每3周給予PD-1的抗體直至進展。在本發明的一些實施方案中，每3周與貝伐單抗、紫杉醇和卡鉑組合給予PD-1的抗體不超過6個週期，隨後每3周給予PD-1的抗體和貝伐單抗直至進展。在本發明的一些實施方案中，每3周與貝伐單抗、紫杉醇和順鉑組合給予PD-1的抗體不超過6個週期，隨後每2周或每3周給予PD-1的抗體直至進展。在本發明的一些實施方案中，每3周與貝伐單抗、紫杉醇和順鉑組合給予PD-1的抗體不超過6個週期，隨後每3周給予PD-1的抗體和貝伐單抗直至進展。 PD-1的抗體、貝伐單抗、卡鉑和順鉑的劑量可以是以上指示的那些劑量。在本發明的一些實施方案中，每3周PD-1的抗體以1 mg/kg或3 mg/kg的劑量與貝伐單抗以15 mg/kg的劑量、紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且卡鉑以AUC 5的劑量組合給予6個週期，隨後每2周或每3周以1 mg/kg或3 mg/kg的劑量給予PD-1的抗體直至進展。在本發明的一些實施方案中，每3周PD-1的抗體以1 mg/kg或3 mg/kg的劑量與貝伐單抗以15 mg/kg的劑量、紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且卡鉑以AUC 5的劑量組合給予6個週期，隨後每3周以1 mg/kg或3 mg/kg的劑量給予PD-1的抗體和以15 mg/kg的劑量給予貝伐單抗直至進展。在本發明的一些實施方案中，每3周PD-1的抗體以1 mg/kg或3 mg/kg的劑量與貝伐單抗以15 mg/kg的劑量、紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且順鉑以50 mg/m ²的劑量組合給予6個週期，隨後每2周或每3周以1 mg/kg或3 mg/kg的劑量給予PD-1的抗體直至進展。在本發明的一些實施方案中，每3周PD-1的抗體以1 mg/kg或3 mg/kg的劑量與貝伐單抗以15 mg/kg的劑量、紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且順鉑以50 mg/m ²的劑量組合給予6個週期，隨後每3周以1 mg/kg或3 mg/kg的劑量給予PD-1的抗體和以15 mg/kg的劑量給予貝伐單抗直至進展。在本發明的一些實施方案中，PD-1的抗體是prolgolimab。在本發明的一些實施方案中，惡性瘤選自黑素瘤，包括不能手術的/轉移性黑素瘤、在確定性治療之前和之後的早期黑素瘤；肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)，包括不能手術的/轉移性非小細胞肺癌、非鱗狀細胞非小細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌、小細胞肺癌，包括不能手術的/轉移性小細胞肺癌、在確定性治療之前和之後的早期肺癌；子宮頸癌，包括轉移性子宮頸癌、復發性子宮頸癌、進行性子宮頸癌、持續性子宮頸癌、在確定性治療之前和之後的早期宮頸癌；頭頸癌，包括頭頸鱗狀細胞癌；霍奇金淋巴瘤；胃腸癌；轉移性食道鱗狀細胞癌；膀胱癌，包括轉移性尿路上皮癌；腎癌；子宮內膜癌，包括轉移性子宮內膜癌；在確定性治療之前和之後的早期子宮內膜癌；乳腺癌，包括轉移性乳腺癌、在確定性治療之前和之後的早期子宮內膜癌；肝癌，包括轉移性或不能手術的肝癌、在確定性治療之前和之後的早期肝癌；不能手術的或轉移性實體瘤，包括具有微衛星不穩定性證據的不能手術的或轉移性實體瘤。在本發明的一些實施方案中，惡性瘤是子宮頸癌，包括轉移性子宮頸癌、復發性子宮頸癌、進行性子宮頸癌、持續性子宮頸癌、在確定性治療之前和之後的早期宮頸癌。在本發明的一些實施方案中，prolgolimab可以作為水性藥物組合物給藥，所述組合物包含： (a)prolgolimab作為抗體，濃度為15 mg/ml至40 mg/ml； (b)二水合海藻糖，濃度為80 mg/ml至110 mg/ml； (с)三水合乙酸鈉，濃度為0.2 mg/ml至2.5 mg/ml；和 (d)乙酸，至pH為4.5-5.5。在本發明的一些實施方案中，所述prolgolimab可以以15 mg/ml至25 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述prolgolimab可以以20 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述二水合海藻糖可以以95 mg/ml至105 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述二水合海藻糖可以以100 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述三水合乙酸鈉可以以1.6 mg/ml至1.9 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述三水合乙酸鈉可以以1.7 mg/ml至1.8 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述三水合乙酸鈉可以以1.742 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，可以加入所述乙酸至pH為5.0。在本發明的一些實施方案中，所述乙酸可以以0.04 mg/ml至0.77 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述乙酸可以以0.40 mg/ml至0.50 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述乙酸可以以0.43 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，prolgolimab可以作為水性藥物組合物給藥，所述組合物包含： (а)prolgolimab作為抗體，濃度為90 mg/ml至150 mg/ml； (b)二水合海藻糖，濃度為50 mg/ml至110 mg/ml； (с)三水合乙酸鈉，濃度為0.2 mg/ml至2.5 mg/ml；和 (d)乙酸，至pH為4.5-5.5。在本發明的一些實施方案中，所述prolgolimab可以以90 mg/ml至110 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述prolgolimab可以以100 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述二水合海藻糖可以以75 mg/ml至85 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述二水合海藻糖可以以80 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述三水合乙酸鈉可以以1.6 mg/ml至1.9 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述三水合乙酸鈉可以以1.7 mg/ml至1.8 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述三水合乙酸鈉可以以1.742 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，可以加入所述乙酸至pH為5.0-5.5。在本發明的一些實施方案中，可以加入所述乙酸至pH為5.0。在本發明的一些實施方案中，所述乙酸可以以0.045 mg/ml至0.77 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述乙酸可以以0.40 mg/ml至0.50 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述乙酸可以以0.43 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，prolgolimab可以作為水性藥物組合物給藥，所述組合物包含： (a)prolgolimab作為抗體，濃度為20 mg/ml； (b)二水合海藻糖，濃度為100 mg/ml； (c)三水合乙酸鈉，濃度為1.742 mg/ml；和 (d)乙酸，至pH為5.0。在本發明的一些實施方案中，prolgolimab可以作為水性藥物組合物給藥，所述組合物包含： (a)prolgolimab作為抗體，濃度為100 mg/ml； (b)二水合海藻糖，濃度為80 mg/ml； (c)三水合乙酸鈉，濃度為1.742 mg/ml；和 (d)乙酸，至pH為5.0-5.5。在本發明的一些實施方案中，prolgolimab可以作為水性藥物組合物給藥，所述組合物包含： (a)prolgolimab作為抗體，濃度為5 mg/ml至150 mg/ml； (b)二水合海藻糖，濃度為70 mg/ml至110 mg/ml； (c)L-組胺酸，濃度為0.2-2.5 mg/ml；和 (d)L-組胺酸鹽酸鹽，濃度為0.2-3.5 mg/ml。在本發明的一些實施方案中，所述prolgolimab可以以15 mg/ml至40 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述prolgolimab可以以15 mg/ml至25 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述prolgolimab可以以20 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述二水合海藻糖可以以95 mg/ml至105 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述二水合海藻糖可以以100 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述L-組胺酸可以以0.7 mg/ml至1.0 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述L-組胺酸可以以0.92 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述L-組胺酸鹽酸鹽可以以2.8 mg/ml至3.3 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述L-組胺酸鹽酸鹽可以以2.96 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述組合物的pH可以是5.5-6.5。在本發明的一些實施方案中，所述組合物的pH可以是5.5。在本發明的一些實施方案中，所述prolgolimab可以以90 mg/ml至110 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述prolgolimab可以以100 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述二水合海藻糖可以以75 mg/ml至85 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述二水合海藻糖可以以80 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述L-組胺酸可以以0.7 mg/ml至1.0 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述L-組胺酸可以以0.92 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述L-組胺酸鹽酸鹽可以以2.8 mg/ml至3.3 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述L-組胺酸鹽酸鹽可以以2.96 mg/ml的濃度存在。在本發明的一些實施方案中，所述組合物的pH可以是5.5-6.5。在本發明的一些實施方案中，所述組合物的pH可以是5.5-6.0。在本發明的一些實施方案中，所述組合物的pH可以是5.5。在本發明的一些實施方案中，prolgolimab可以作為水性藥物組合物給藥，所述組合物包含： (a)prolgolimab作為抗體，濃度為20 mg/ml； (b)二水合海藻糖，濃度為100 mg/ml； (c)L-組胺酸，濃度為0.92 mg/ml；和 (d)L-組胺酸鹽酸鹽，濃度為2.96 mg/ml； (e)其中所述組合物的pH為5.5。在本發明的一些實施方案中，prolgolimab可以作為水性藥物組合物給藥，所述組合物包含： (a)prolgolimab作為抗體，濃度為100 mg/ml； (b)二水合海藻糖，濃度為80 mg/ml； (c)L-組胺酸，濃度為0.92 mg/ml；和 (d)L-組胺酸鹽酸鹽，濃度為2.96 mg/ml； (e)其中所述組合物的pH為5.5-6.0。在本發明的一些實施方案中，所述水性藥物組合物可以進一步包含合適的增溶劑。在本發明的一些實施方案中，所述增溶劑可以是泊洛沙姆188。在本發明的一些實施方案中，所述泊洛沙姆188可以以大於0 mg/ml但等於或小於1 mg/ml的量存在。在本發明的一些實施方案中，所述泊洛沙姆188可以以0 mg/ml、0.1 mg/ml、0.2 mg/ml、0.3 mg/ml、0.4 mg/ml、0.5 mg/ml、0.6 mg/ml、0.7 mg/ml、0.8 mg/ml、0.9 mg/ml、1.0 mg/ml的量存在。在本發明的一些實施方案中，prolgolimab的所述水性藥物組合物的用途可以包括腸胃外給予所述組合物。在本發明的一些實施方案中，所述腸胃外給藥可以是靜脈內、皮下或肌內給藥。在本發明的一些實施方案中，抗PD-1抗體prolgolimab的所述水性藥物組合物的用途可以包括作為輸注靜脈內給予所述組合物。在一些實施方案中，本發明的抗PD-1抗體prolgolimab的水性藥物組合物可以作為輸注在60分鐘內靜脈內給藥；在良好耐受性的情況下，輸注時間可以縮短至30分鐘。

prolgolimab(BCD-100)與含鉑化學療法和貝伐單抗組合在患有復發性/持續性或轉移性子宮頸癌的女性患者的一線療法(II期試驗，BCD-100-4/CAESURA)中用於治療患者的用途。 試驗設計試驗編號BCD-100-4/CAESURA(CAESURA，NCT03912402)在其設計方面是BCD-100產品(JSC "BIOCAD"，Russia)與含鉑化學療法(ChT)和貝伐單抗(BEV)組合在患有復發性/持續性或轉移性子宮頸癌(CC)的女性患者的一線療法中的功效和安全性的開放標籤、單臂研究。試驗分2個階段進行。在第一階段，女性患者接受BCD-100+ChT+BEV療法至多6個週期，直到她們發展為不耐受的毒性事件，或直到疾病進展。將證明具有積極抗腫瘤作用(疾病穩定、部分或完全應答)並且沒有不可耐受毒性跡象的女性患者轉移到試驗的第二階段(維持治療階段)。獲得並分析試驗的第1階段的資料。在本試驗的框架內，首次研究了包括鉑、紫杉烷、貝伐單抗和prolgolimab產品的組合療法形式。迄今為止，關於在患有復發性/持久性或轉移性子宮頸癌的女性患者群體中將免疫療法加入到標準一線療法的功效和安全性，沒有文獻資料。治療 第一階段女性患者接受包括以下的組合療法： ·BCD-100 3 mg/kg，作為1小時輸注，每3週一次(Q3W)； ·貝伐單抗15 mg/kg，作為1小時Q3W輸注； ·紫杉醇175 mg/m ²，作為3小時Q3W輸注； ·順鉑50 mg/m ²作為1小時Q3W輸注或卡鉑AUC 5 mg/ml/min作為1小時Q3W輸注(選擇卡鉑還是順鉑留給研究醫師基於特定女性患者的風險/效益比進行判斷)。除了在本試驗方案中描述的不耐受的毒性的情況下，沒有預期在第一階段內改變治療方案。在使用所述組合療法18周(6個BCD-100+ChT+BEV週期)後，在實現積極抗腫瘤作用(疾病穩定、部分或完全應答)和假設沒有不可容忍的毒性的情況下，為了女性患者的利益，療法可以作為試驗的第二階段的一部分繼續。如果女性患者由於不耐受的毒性而接受少於6個週期的療法作為第一階段的一部分，則為了患者的利益，可以根據預期作為試驗的第二階段的一部分的方案繼續療法。 第二階段該試驗階段由維持療法組成，其在已經實現積極抗腫瘤作用的女性患者中進行。維持療法方案： ·BCD-100 3 mg/kg，作為1小時Q3W輸注； ·貝伐單抗15 mg/kg，作為1小時Q3W輸注。進行作為試驗第二階段的一部分的療法，直到疾病進展或直到發展不耐受的毒性事件，但不超過12個週期(包括端值)。在試驗編號BCD-100-EXT的框架內，當實現穩定或對療法的應答時，可以繼續女性患者的療法，並且條件是沒有不耐受的毒性事件。 功效研究根據RECIST 1.1和iRECIST標準(通過CT評價腫瘤動力學的標準)，在開始治療後9周和18周，基於電腦影像處理的層析攝影(CT)的結果評價用BCD-100的組合療法的抗腫瘤作用。如果在與含鉑化學療法和貝伐單抗組合給予BCD-100產品的6個週期的背景下實現積極抗腫瘤作用(疾病穩定、部分或完全應答)，則根據研究醫師的決定，女性患者可以轉移到試驗的第二階段。在第二階段，女性患者可以進一步接受至多12個週期(包括端值)的BCD-100產品與貝伐單抗的組合(進一步的療法可以作為另一個試驗BCD-100-EXT的一部分繼續)。在試驗的第二階段評價功效具有輔助特徵。女性患者每12周進行CT掃描，並且如果懷疑疾病進展，則進一步預期計畫外的研究。 安全性和免疫原性研究基於不良事件和嚴重不良事件的記錄資料、以及全身檢查和生理參數測定的資料、一般和生化血液測試和其它測試的結果來評估安全性。免疫原性研究是用於監測治療產品安全性的強制性程式的一部分，並且在首次給予產品之前進行，然後在產品療法的每42天進行，直到試驗的第一階段結束。為了強制性安全監測，將轉移到試驗的第二階段的女性患者進行取樣以評價BCD-100的免疫原性。 試驗結果 患者群體的特徵總結登記18歲及超過18歲的59名患者。群體包括患有組織學驗證的(所有組織學類型)原發性轉移性子宮頸癌或復發性/持續性子宮頸癌的女性患者，其中根據RECIST 1.1標準(通過中心修正確認)存在可測量的對照腫瘤病灶(至少1個病灶)，根據ECOG量表(表1)具有對應於0-1得分的一般病況。該群體包括代替在第一次給予BCD-100之前中斷的那些或由於嚴重偏離方案而中斷的那些的女性患者。接受至少一個劑量的BCD-100的女性患者的所得修改的ITT群體包括58名女性患者。每個方案的群體(PP)包括42名患者，她們在第一階段接受所有6個療法週期。將四種組合療法產品(即，prolgolimab、貝伐單抗、紫杉醇、順鉑/卡鉑)中的至少一種的給藥假定為療法週期。表 1- 在 mITT 群體中疾病的主要特徵

參數	統計學	N=58
在診斷時根據FIGO的疾病階段
階段IA	n(%)	1(1.72)
階段IB	n(%)	6(10.34)
階段II	n(%)	4(6.90)
階段IIA	n(%)	4(6.90)
階段IIB	n(%)	15(25.86)
階段III	n(%)	3(5.17)
階段IIIA	n(%)	1(1.72)
階段IIIB	n(%)	17(29.31)
階段IV	n(%)	3(5.17)
階段IVB	n(%)	4(6.90)
在篩選時疾病的持續時間(月)
	平均	34.29
	中值	14.50
	最小	0.2
	最大	279.7
	下四分位數	8.10
	上四分位數	26.30
	標準差	54.735
	CV(%)	159.6
在篩選時的疾病狀態
轉移性	n(%)	42(72.41)
復發性	n(%)	15(25.86)
持續性	n(%)	1(1.72)
在篩選時的遠處轉移的存在
是	n(%)	47(81.03)
否	n(%)	11(18.97)
具有不同數量的轉移性損傷器官的患者比例
0	n(%)	11(18.97)
1	n(%)	22(37.93)
2	n(%)	11(18.97)
3或更多	n(%)	14(24.14)
具有遠處轉移器官的數量
	平均	1.6
	中值	1.0
	最小	0
	最大	5
	下四分位數	1.0
	上四分位數	2.0
	標準差	1.31
	CV(%)	80.76
在篩選時的腫瘤體積(mm)
	平均	65.4
	中值	48.0
	最小	12
	最大	208
	下四分位數	37.0
	上四分位數	96.0
	標準差	44.27
	CV(%)	67.71
具有風險因素的患者的比例	n(%)	12(20.69)
腫瘤入侵到陰道壁、子宮	n(%)	6(10.34)
腫瘤入侵到空的器官壁	n(%)	4(6.90)
腫瘤入侵(涉及腫瘤聚結)到大血管	n(%)	2(3.45)
在先前用輻射療法治療的區域中腫瘤的局部復發	n(%)	1(1.72)
腫瘤僅延伸到小骨盆
是	n(%)	7(12.07)
否	n(%)	51(87.93)
組織學類型
鱗狀細胞癌	n(%)	50(86.21)
腺癌	n(%)	7(12.07)
混合類型	n(%)	1(1.72)
根據TPS的PD-L1表現狀態
TPS ＜ 1%	n(%)	11(18.97)
TPS ≥ 1%	n(%)	42(72.41)
未知	n(%)	5(8.62)
根據CPS的PD-L1表現狀態
CPS ＜ 1	n(%)	6(10.34)
CPS ≥ 1	n(%)	45(77.59)
未知	n(%)	7(12.07)
先前療法
是	n(%)	47(81.03)
否	n(%)	11(18.97)
先前療法的類型
化學療法		21(36.21)
新輔助化學療法		5(8.62)
輔助化學療法		4(6.90)
放化療療法		11(18.97)
轉移性疾病的療法		1(1.72)
其它化學療法		1(1.72)
輻射療法(包括放化療療法)		42(72.41)
手術治療		18(31.03)
先前療法的化療劑
順鉑	n(%)	6(10.34)
卡鉑	n(%)	3(5.17)
紫杉醇	n(%)	2(3.45)
氟尿嘧啶	n(%)	2(3.45)
伊立替康	n(%)	2(3.45)
吉西他濱	n(%)	1(1.72)
N：在mITT群體中患者的數量；n：觀察到的數量；百分比計算為100×n/N。

在試驗編號BCD-100-4/CAESURA期間獲得的臨床功效的總結。根據RECISТ 1.1和iRECISТ標準兩者，在兩個患者群體(mITT和PP)中評價對療法的腫瘤應答。基於獨立中心CT檢查的資料和基於局部評價的資料進行資料分析。主要分析是基於在mITT群體中根據RECIST 1.1標準的獨立中心修正資料，分析功效參數。在mITT群體中，根據RECIST 1.1評價標準，對用prolgolimab的組合療法的背景的總應答率為50.00%，並且根據iRECISТ評價標準為65.52%。下表顯示基於中心修正資料，根據RECISТ 1.1和iRECISТ標準，在mITT群體中的應答率的詳細資料。表 2- 根據 RECISТ 1.1 和 iRECISТ 標準，基於中心修正資料，在 mITT 群體中的應答率

評價標準	統計學	N=58
RECIST 1.1
完全應答(CR)	n(%)	2(3.45)
部分應答(PR)	n(%)	27(46.55)
穩定(SD)	n(%)	13(22.41)
疾病進展(PD)	n(%)	7(12.07)
未評價(NE)	n(%)	1(1.72)
在分析時無應答評價	n(%)	8(13.79)
相對於疾病的控制(CR+PR+SD)	n(%)	42(72.41)
總體應答率(CR+PR)	n(%)	29(50.00)
iRECIST
完全應答(iCR)	n(%)	2(3.45)
部分應答(iPR)	n(%)	36(62.07)
穩定(iSD)	n(%)	7(12.07)
未確認的疾病進展(iUPD)	n(%)	4(6.90)
確認的疾病進展(iCPD)	n(%)	0
未評價(NE)	n(%)	1(1.72)
在分析時無應答評價	n(%)	8(13.79)
相對於疾病的控制(iCR+iPR+iSD)	n(%)	45(77.59)
總體應答率(iCR+iPR)	n(%)	38(65.52)
N：在mITT群體中患者的數量；n：觀察到的數量；百分比計算為100×n/N。

在分析期間，29名患者實現對療法的應答，其超過確認測試療法的可靠抗腫瘤作用所必需的治療組中積極應答數目的預設臨界值(r=24)(相對於關於標準療法功效的文獻資料)。試驗達到其主要終點，因此得出測試療法方案足夠有效的結論。根據中心修正評價，根據RECIST 1.1評價標準，PP群體對用prolgolimab組合療法背景的總體應答率為59.52%，而根據iRECISТ評價標準為80.95%。根據RECIST 1.1評價標準，實現疾病控制的頻率為88.10%，而根據iRECISТ評價標準為95.24%。應當注意，在接受所有6個治療週期的女性患者群體中的療法功效指標比在mITT群體中的指標更大，因此表明在該女性患者亞組中的更有利的預後。根據所有估計，實現對療法的應答的中值時間為約2.2個月，其對應於第一對照CT研究的時間範圍。對療法的應答的中值持續時間不是通過任何評價實現的。所得資料表明prolgolimab與標準一線療法的組合療法在患有復發性/持久性或轉移性子宮頸癌的女性患者中具有足夠的功效。 在試驗編號 BCD-100-4/CAESURA 期間獲得的臨床安全性總結安全性分析包括試驗中包括的並且接受至少1次給予測試產品(mITT)的所有患者。在分析期間，在68.97%(58名中的40名)的患者中，prolgolimab暴露為126天或更長。中值(下四分位數；上四分位數)輸注為6次(5；6)輸注。根據方案中計畫的療法方案(考慮資料段的時間範圍)，大多數女性患者接受6次prolgolimab注射。在74.14%(58名中的43名)的患者中，暴露於測試療法(所有化學療法藥物，包括貝伐單抗和prolgolimab)的完全組合是126天或更長。大多數女性患者接受用測試組合的所有產品進行的全療程。在分析期間，大多數女性患者(98.28%)具有至少一種不良事件。此外，根據研究者，在58名患者中的35名患者(60.34%)中觀察到了這些AE的發展與prolgolimab療法之間的因果關係。在30名(51.72%)女性患者中觀察到根據CTCAE 5.0的3-4級不良事件。根據研究者，在10名患者(17.24%)中觀察到的3-4級不良事件與prolgolimab療法具有因果關係。在58名患者中的20名患者(34.48%)中觀察到符合嚴重性等級的不良事件。根據研究者，僅2例記錄的SAE與prolgolimab療法有直接關係。在7名(12.07%)女性患者中觀察到5級不良事件。根據研究者，5級不良事件中僅1例與prolgolimab療法相關。在分析的療法期間，在58名患者中有17名(29.31%)觀察到imAE。在絕大多數情況下，這些imAE相應於根據CTCAE 5.0的1級和2級嚴重性。在5名患者(8.62%)中觀察到3-4級imAE。由於在10名(17.24%)患者中發展不良事件(不耐受的毒性)，治療過早中斷，並且3名(5.17%)患者中斷治療，結果致命。表3顯示主要安全性參數的資料。表 3- 在 mITT 群體中主要安全性參數

參數	N=58 n(%)
具有不良事件(包括嚴重不良事件)的患者的比例	57(98.28)
根據研究者，使用測試產品，具有相關的不良事件(包括嚴重不良事件)的患者的比例	35(60.34)
具有嚴重不良事件的患者的比例	20(34.48)
根據研究者，使用測試產品，具有相關的嚴重不良事件的患者的比例	2(3.45)
具有3-4級不良事件的患者的比例	30(51.72)
根據研究者，使用測試產品，具有相關的3-4級不良事件的患者的比例	10(17.24)
具有5級不良事件的患者的比例	7(12.07)
根據研究者，使用測試產品，具有相關的5級不良事件的患者的比例	1(1.72)
發展免疫介導的不良事件的患者的比例	17(29.31)
發展3-4級免疫介導的不良事件的患者的比例	5(8.62)
N：在mITT群體中患者的數量；n：觀察到的數量；百分比計算為100×n/N。

考慮到測試療法方案建議將prolgolimab加入到СС治療標準中的事實，重要的是注意到，根據文獻(2015年2月26日Avastin Extension of indication variation assessment report 26 February 2015 EMA/CHMP/205694/2015)，含鉑化學療法方案與貝伐單抗組合的特徵在於與在本試驗中獲得的那些相似的安全性參數。因此，在相似的患者群體中的標準療法方案的特徵在於發展AE的發生率為100%，在45.9%的患者中發展SAE，在78.0%的患者中發展3/4/5級AE，在33.0%的患者中由於發展AE而中止療法。因此，我們可以得出結論，將prolgolimab加入到標準療法中與發展免疫療法特異性不良事件(即免疫介導的AE)有關，所述不良事件在標準療法背景下未觀察到，但與治療標準相比，將prolgolimab加入到標準療法中不會導致組合療法方案的安全性特徵的顯著惡化。基於總的分析的安全性參數，可以注意到，補充prolgolimab的組合療法的安全性特徵對應於與含鉑化學療法與貝伐單抗組合的標準方案的安全性相關的文獻資料。此外，將prolgolimab加入到標準療法中與發展免疫療法特異性不良事件(即免疫介導的AE)有關，所述不良事件在標準療法背景下未觀察到(根據文獻資料)，但與治療標準相比，將prolgolimab加入到標準療法中不會導致組合療法方案的安全性特徵的顯著惡化。 免疫原性免疫原性分析包括來自接受至少一次prolgolimab給藥的55名患者的資料，在第0周第1天取沒有遺漏/損失/變質的血清樣品，以及在隨後一次就診時取至少一個樣品。免疫原性研究沒有揭示在任何患者中形成針對prolgolimab的結合抗體。結論在本試驗的框架內，首次研究了包括鉑、紫杉烷、貝伐單抗和prolgolimab產品的組合療法形式。目前，關於在患有復發性/持續性或轉移性子宮頸癌的女性患者群體中將免疫療法加入到標準一線療法的功效和安全性，沒有文獻資料。該研究對代表性群體進行，其通過疾病的主要人口統計學參數和特徵平衡，並且其接近患有復發性/持續性或轉移性子宮頸癌的患者的目標群體。所獲得的關於功效和安全性的資料足以使該產品與含鉑化學療法和貝伐單抗組合的使用合理化。在多中心、開放標籤、II期試驗編號BCD-100-4/CAESURA的框架內，在患有原發性轉移性子宮頸癌或復發性/持續性子宮頸癌的患者群體中，證明使用prolgolimab與含鉑化學療法和貝伐單抗組合的顯著治療作用。考慮到在試驗中獲得的在令人滿意的安全性特徵下的功效指標，prolgolimab與含鉑化學療法和貝伐單抗的組合使用在給定的患者群體中提供風險-益處平衡。


          <![CDATA[<110> 俄羅斯聯邦商拜奧卡德聯合股份公司(Joint Stock Company ''BIOCAD'')]]>
          <![CDATA[<120> 使用PD-1的抗體與化療劑的組合用於治療惡性瘤的方法]]>
          <![CDATA[<140> TW111113464]]>
          <![CDATA[<141> 2022-04-08]]>
          <![CDATA[<150> RU2021109765]]>
          <![CDATA[<151> 2021-04-08]]>
          <![CDATA[<160> 2]]>
          <![CDATA[<170> BiSSAP 1.3.6]]>
          <![CDATA[<210> 1]]>
          <![CDATA[<211> 459]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 1]]>
          Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly 
          1               5                   10                  15      
          Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr 
                      20                  25                  30          
          Trp Met Tyr Trp Val Arg Gln Val Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val 
                  35                  40                  45              
          Ser Ala Ile Asp Thr Gly Gly Gly Arg Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val 
              50                  55                  60                  
          Lys Gly Arg Phe Ala Ile Ser Arg Val Asn Ala Lys Asn Thr Met Tyr 
          65                  70                  75                  80  
          Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys 
                          85                  90                  95      
          Ala Arg Asp Glu Gly Gly Gly Thr Gly Trp Gly Val Leu Lys Asp Trp 
                      100                 105                 110         
          Pro Tyr Gly Leu Asp Ala Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser 
                  115                 120                 125             
          Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser 
              130                 135                 140                 
          Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp 
          145                 150                 155                 160 
          Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr 
                          165                 170                 175     
          Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln 
                  195                 200                 205             
          Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp 
              210                 215                 220                 
          Lys Arg Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro 
          225                 230                 235                 240 
          Cys Pro Ala Pro Glu Ala Ala Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro 
                          245                 250                 255     
          Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr 
                      260                 265                 270         
          Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn 
                  275                 280                 285             
          Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg 
              290                 295                 300                 
          Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val 
          305                 310                 315                 320 
          Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser 
                          325                 330                 335     
          Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Tyr Thr 
                      340                 345                 350         
          Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro 
                  355                 360                 365             
          Gln Val Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe 
              370                 375                 380                 
          Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu 
          385                 390                 395                 400 
          Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe 
                          405                 410                 415     
          Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly 
                      420                 425                 430         
          Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr 
                  435                 440                 445             
          Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys 
              450                 455                 
          <![CDATA[<210> 2]]>
          <![CDATA[<211> 214]]>
          <![CDATA[<212> PRT]]>
          <![CDATA[<213> 智人(Homo sapiens)]]>
          <![CDATA[<400> 2]]>
          Gln Pro Val Leu Thr Gln Pro Leu Ser Val Ser Val Ala Leu Gly Gln 
          1               5                   10                  15      
          Thr Ala Arg Ile Thr Cys Gly Gly Asn Asn Ile Gly Ser Lys Asn Val 
                      20                  25                  30          
          His Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Val Leu Val Ile Tyr 
                  35                  40                  45              
          Arg Asp Ser Asn Arg Pro Ser Gly Ile Pro Glu Arg Phe Ser Gly Ser 
              50                  55                  60                  
          Asn Ser Gly Asn Thr Ala Thr Leu Thr Ile Ser Arg Ala Gln Ala Gly 
          65                  70                  75                  80  
          Asp Glu Ala Asp Tyr Tyr Cys Gln Val Trp Asp Ser Ser Thr Ala Val 
                          85                  90                  95      
          Phe Gly Thr Gly Thr Lys Leu Thr Val Leu Gln Arg Thr Val Ala Ala 
                      100                 105                 110         
          Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly 
                  115                 120                 125             
          Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala 
              130                 135                 140                 
          Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln 
          145                 150                 155                 160 
          Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser 
                          165                 170                 175     
          Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr 
                      180                 185                 190         
          Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser 
                  195                 200                 205             
          Phe Asn Arg Gly Glu Cys 
              210

Claims

一種PD-1的抗體與至少一種化療劑組合用於在有需要的受試者中治療惡性瘤之用途。
如請求項1之用途，其中該PD-1的抗體以0.5-10 mg/kg體重的劑量或以100-400 mg的劑量給藥。
如請求項1之用途，其中該PD-1的抗體以1 mg/kg或3 mg/kg體重的劑量給藥。
如請求項1之用途，其中該PD-1的抗體每2周、或每3周、或每4周給藥。
如請求項1之用途，其中該PD-1的抗體以1 mg/kg體重的劑量每2周給藥。
如請求項1之用途，其中該PD-1的抗體以3 mg/kg體重的劑量每3周給藥。
如請求項1之用途，其中該PD-1的抗體是prolgolimab。
如請求項1之用途，其中該化療劑選自紫杉烷、鉑試劑。
如請求項1之用途，其中該化療劑每2周、或每3周、或每4周給藥。
如請求項8之用途，其中紫杉烷選自紫杉醇、多西他賽。
如請求項10之用途，其中紫杉醇以135-175 mg/m ²的劑量給藥。
如請求項10之用途，其中紫杉醇以135或175 mg/m ²的劑量給藥。
如請求項8之用途，其中該鉑試劑選自卡鉑、順鉑。
如請求項13之用途，其中順鉑以50-100 mg/m ²的劑量給藥。
如請求項13之用途，其中順鉑以50 mg/m ²的劑量給藥。
如請求項13之用途，其中卡鉑以AUC 5-7的劑量給藥。
如請求項13之用途，其中卡鉑以AUC 5的劑量給藥。
如請求項1之用途，進一步與VEGF的抗體組合。
如請求項18之用途，其中該VEGF的抗體每2周、或每3周、或每4周給藥。
如請求項18之用途，其中該VEGF的抗體是貝伐單抗。
如請求項20之用途，其中貝伐單抗以15 mg/kg體重的劑量給藥。
一種PD-1的抗體與紫杉醇和卡鉑或順鉑組合用於在有需要的受試者中治療惡性瘤之用途。
如請求項22之用途，其中該PD-1的抗體以1 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且卡鉑以AUC 5的劑量每3周給藥。
如請求項22之用途，其中該PD-1的抗體以3 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且卡鉑以AUC 5的劑量每3周給藥。
如請求項22之用途，其中該PD-1的抗體以1 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且順鉑以50 mg/m ²的劑量每3周給藥。
如請求項22之用途，其中該PD-1的抗體以3 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且順鉑以50 mg/m ²的劑量每3周給藥。
如請求項22之用途，其中該PD-1的抗體是prolgolimab。
一種PD-1的抗體與貝伐單抗、紫杉醇、卡鉑或順鉑組合用於在有需要的受試者中治療惡性瘤之用途。
如請求項28之用途，其中該PD-1的抗體以1 mg/kg體重的劑量並且貝伐單抗以15 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且卡鉑以AUC 5的劑量每3周給藥。
如請求項28之用途，其中該PD-1的抗體以3 mg/kg體重的劑量並且貝伐單抗以15 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且卡鉑以AUC 5的劑量每3周給藥。
如請求項28之用途，其中該PD-1的抗體以1 mg/kg體重的劑量並且貝伐單抗以15 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且順鉑以50 mg/m ²的劑量每3周給藥。
如請求項28之用途，其中該PD-1的抗體以3 mg/kg體重的劑量並且貝伐單抗以15 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且順鉑以50 mg/m ²的劑量每3周給藥。
如請求項28之用途，其中該PD-1的抗體是prolgolimab。
如請求項1-33中任一項之用途，其中該惡性瘤選自黑素瘤，包括不能手術的/轉移性黑素瘤、在確定性治療之前和之後的早期黑素瘤；肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)，包括不能手術的/轉移性非小細胞肺癌、非鱗狀細胞非小細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌、小細胞肺癌，包括不能手術的/轉移性小細胞肺癌、在確定性治療之前和之後的早期肺癌；子宮頸癌，包括轉移性子宮頸癌、復發性子宮頸癌、進行性子宮頸癌、持續性子宮頸癌、在確定性治療之前和之後的早期子宮頸癌；頭頸癌，包括頭頸鱗狀細胞癌；霍奇金淋巴瘤；胃腸癌；轉移性食道鱗狀細胞癌；膀胱癌，包括轉移性尿路上皮癌；腎癌；子宮內膜癌，包括轉移性子宮內膜癌；在確定性治療之前和之後的早期子宮內膜癌；乳腺癌，包括轉移性乳腺癌、在確定性治療之前和之後的早期子宮內膜癌；肝癌，包括轉移性或不能手術的肝癌、在確定性治療之前和之後的早期肝癌；不能手術的或轉移性實體瘤，包括具有微衛星不穩定性證據的不能手術的或轉移性實體瘤。
一種用於在有需要的受試者中治療惡性瘤之方法，包括與至少一種化療劑組合給予治療有效量的PD-1的抗體。
如請求項35之治療方法，其中該PD-1的抗體以0.5-10 mg/kg體重的劑量或以100-400 mg的劑量給藥。
如請求項35之治療方法，其中該PD-1的抗體以1 mg/kg或3 mg/kg體重的劑量給藥。
如請求項35之治療方法，其中該PD-1的抗體每2周、或每3周、或每4周給藥。
如請求項35之治療方法，其中該PD-1的抗體以1 mg/kg體重的劑量每2周給藥。
如請求項35之治療方法，其中該PD-1的抗體以3 mg/kg體重的劑量每3周給藥。
如請求項35之治療方法，其中該PD-1的抗體是prolgolimab。
如請求項35之治療方法，其中該化療劑選自紫杉烷、鉑試劑。
如請求項35之治療方法，其中該化療劑每2周、或每3周、或每4周給藥。
如請求項42之治療方法，其中紫杉烷選自紫杉醇、多西他賽。
如請求項44之治療方法，其中紫杉醇以135-175 mg/m ²的劑量給藥。
如請求項44之治療方法，其中紫杉醇以135或175 mg/m ²的劑量給藥。
如請求項42之治療方法，其中該鉑試劑選自卡鉑、順鉑。
如請求項47之治療方法，其中順鉑以50-100 mg/m ²的劑量給藥。
如請求項47之治療方法，其中順鉑以50 mg/m ²的劑量給藥。
如請求項47之治療方法，其中卡鉑以AUC 5-7的劑量給藥。
如請求項47之治療方法，其中卡鉑以AUC 5的劑量給藥。
如請求項35之治療方法，進一步包括給予VEGF的抗體。
如請求項52之治療方法，其中該VEGF的抗體每2周、或每3周、或每4周給藥。
如請求項52之治療方法，其中該VEGF的抗體是貝伐單抗。
如請求項54之治療方法，其中貝伐單抗以15 mg/kg體重的劑量給藥。
一種用於在有需要的受試者中治療惡性瘤之方法，包括與紫杉醇和卡鉑或順鉑組合給予治療有效量的PD-1的抗體。
如請求項56之治療方法，其中該PD-1的抗體以1 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且卡鉑以AUC 5的劑量每3周給藥。
如請求項56之治療方法，其中該PD-1的抗體以3 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且卡鉑以AUC 5的劑量每3周給藥。
如請求項56之治療方法，其中該PD-1的抗體以1 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且順鉑以50 mg/m ²的劑量每3周給藥。
如請求項56之治療方法，其中該PD-1的抗體以3 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且順鉑以50 mg/m ²的劑量每3周給藥。
如請求項56之治療方法，其中該PD-1的抗體是prolgolimab。
一種用於在有需要的受試者中治療惡性瘤之方法，包括與貝伐單抗、紫杉醇、卡鉑或順鉑組合給予治療有效量的PD-1的抗體。
如請求項62之治療方法，其中該PD-1的抗體以1 mg/kg體重的劑量並且貝伐單抗以15 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且卡鉑以AUC 5的劑量每3周給藥。
如請求項62之治療方法，其中該PD-1的抗體以3 mg/kg體重的劑量並且貝伐單抗以15 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且卡鉑以AUC 5的劑量每3周給藥。
如請求項62之治療方法，其中該PD-1的抗體以1 mg/kg體重的劑量並且貝伐單抗以15 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且順鉑以50 mg/m ²的劑量每3周給藥。
如請求項62之治療方法，其中該PD-1的抗體以3 mg/kg體重的劑量並且貝伐單抗以15 mg/kg體重的劑量每2周或每3周給藥，紫杉醇以175 mg/m ²的劑量並且順鉑以50 mg/m ²的劑量每3周給藥。
如請求項62之治療方法，其中該PD-1的抗體是prolgolimab。
如請求項35-67中任一項之治療方法，其中該惡性瘤選自黑素瘤，包括不能手術的/轉移性黑素瘤、在確定性治療之前和之後的早期黑素瘤；肺癌、非小細胞肺癌(NSCLC)，包括不能手術的/轉移性非小細胞肺癌、非鱗狀細胞非小細胞肺癌、鱗狀細胞肺癌、小細胞肺癌，包括不能手術的/轉移性小細胞肺癌、在確定性治療之前和之後的早期肺癌；子宮頸癌，包括轉移性子宮頸癌、復發性子宮頸癌、進行性子宮頸癌、持續性子宮頸癌、在確定性治療之前和之後的早期子宮頸癌；頭頸癌，包括頭頸鱗狀細胞癌；霍奇金淋巴瘤；胃腸癌；轉移性食道鱗狀細胞癌；膀胱癌，包括轉移性尿路上皮癌；腎癌；子宮內膜癌，包括轉移性子宮內膜癌；在確定性治療之前和之後的早期子宮內膜癌；乳腺癌，包括轉移性乳腺癌、在確定性治療之前和之後的早期子宮內膜癌；肝癌，包括轉移性或不能手術的肝癌、在確定性治療之前和之後的早期肝癌；不能手術的或轉移性實體瘤，包括具有微衛星不穩定性證據的不能手術的或轉移性實體瘤。