CN117487140A - 一种具备线性降解的医用生物高分子材料及其制备与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种具备线性降解的医用生物高分子材料及其制备与应用，该方法包含：将第一单体在引发剂、催化剂的作用下，于100‑160℃、惰性保护气体中进行第一次聚合反应，得到聚合物；再将得到的聚合物和第二单体在引发剂、催化剂的作用下，于100‑160℃、惰性保护气体中进行第二次聚合反应，制得降解高分子材料。所述第一单体为单体A、B和F中的任意一种或两种以上；所述第二单体为单体E、A和B中的任意一种或两种以上；本发明解决了现有生物降解高分子材料不能同时具备强度和韧性，且降解失重非线性匀速的问题。
Description
技术领域
本发明涉及一种医用生物降解高分子材料，具体涉及一种具备线性降解的医用生物高分子材料及其制备与应用。
背景技术
医用生物降解高分子材料在可吸收医疗器械中的应用越来越广泛，骨科、运动医学、医美、普外、心血管等科室中可吸收医疗器械得到了广泛的应用。以聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)及其共聚物(PLGA)为代表的的医用生物降解高分子材料在可吸收骨钉、骨板、带线锚钉、颅骨锁、补片、血管支架、鼻窦支架等医疗器械方面都得到了广泛的应用。然而由于高于体温(37℃)的玻璃化转变温度(50-60℃)，PLA、PGA以及PLGA可吸收医疗器械产品在保持良好强度的情况下，难以同时具备良好的韧性。因此，需要通过改性提高其韧性，聚左旋乳酸(PLLA)通过晶粒细化的自增强成型工艺的改性，可使PLLA骨钉具有韧性断裂的特性，极大地增强了PLLA骨钉的韧性。
两种及两种以上单体的共聚合是增强医用生物降解高分子材料韧性的常用方法，CL与GA或LLA的共聚可提高PGA或PLLA的韧性，然而，第二种单体CL进入PGA或PLLA的分子链，破坏了其规整性，使PGA或PLLA的结晶度降低，导致强度的大幅度下降。如何在保持医用生物降解高分子材料强度的同时，提高其韧性，是医用生物降解高分子材料作为可吸收医疗器械产品原料急需解决的主要问题。
医用生物降解高分子材料的线性匀速降解也是可吸收医疗器械面临的一个难题，常用的PLLA和PLGA医用降解高分子材料，由于聚酯水解过程的自催化效应，使材料在降解的过程中前期分子量下降快，失重小，而后期分子量下降慢，失重大。这种降解行为，使得其作为可吸收医疗器械产品前期的强度性能急剧降低，但体内完全吸收的时间长。
发明内容
本发明的目的是提供一种具备线性降解的医用生物高分子材料及其制备与应用，解决了现有医用生物降解高分子材料不能同时具有高的强度和韧性，且降解失重呈非线性变化的问题。
为了达到上述目的，本发明提供了一种具备线性降解的医用高分子材料的制备方法，该方法包含：
将第一单体在引发剂、催化剂的作用下，于100-160℃(温度过高或过低都会导致材料强度的减弱)、惰性保护气体中进行第一次聚合反应，得到聚合物；再将得到的聚合物和第二单体在引发剂、催化剂的作用下，于100-160℃(温度过高或过低都会导致材料强度的减弱)、惰性保护气体中进行第二次聚合反应，制得所述具备线性降解的医用生物高分子材料；其中，所述引发剂为一元醇或二元醇；所述第一单体为单体A、单体B和单体F中的任意一种或两种以上；所述第二单体为单体E、单体A和单体B中的任意一种或两种以上；所述单体A为L-丙交酯(LLA)、乙交酯(GA)、对二氧环己酮(PDO)中的任意一种或两种以上；所述单体B为DL-丙交酯(DLLA)、ε-已内酯(CL)和三亚甲基碳酸酯(TMC)中的任意一种或两种以上；单体E为L-丙交酯(LLA)、乙交酯(GA)、ε-已内酯(CL)和对二氧环己酮(PDO)中的任意一种；所述单体F为ε-已内酯(CL)和对二氧环己酮(PDO)中的任意一种。
本发明中影响强度和降解时间的主要因素是均聚物的种类和链长。均聚物嵌段均为能够结晶的高分子嵌段，均聚物嵌段的形成结晶有利于提高共聚物的强度，但同时结晶的增加，会延长共聚物的降解时间。无论是共聚物还是均聚物分子量的增加，都会提高强度和延长降解时间。单体种类、比例、均聚物和共聚物的比例、两嵌段还是三嵌段的类型等因素都是相互关联的，都会对强度、韧性和降解速度和时间产生影响。
优选地，所述催化剂为异辛酸亚锡，所述第一单体为单体A和单体B，第二单体为单体E，所述引发剂为一元醇时，制得的所述具备线性降解的医用生物高分子材料的分子链结构为无规共聚物-均聚物两嵌段共聚物。
优选地，所述催化剂为异辛酸亚锡，所述第一单体为单体A和单体B，第二单体为单体E，所述引发剂为二元醇时，制得的所述具备线性降解的医用生物高分子材料的分子链结构为均聚物-无规共聚物-均聚物三嵌段共聚物。
更优选地，在第一次聚合中，所述引发剂的质量是单体A和单体B的总质量的100-2000ppm。第一次聚合的分子量通过引发剂和所加入单体的质量比进行调控的，引发剂用于控制产物分子量，若分子量低，制得的材料的强度就低，当分子量大到一定程度后，强度就不再增加。所述异辛酸亚锡的质量是单体A和单体B的总质量的0.01-0.1wt％。所述单体A和单体B的物质的量比为(1-10)∶(1-10)。第一次聚合的分子量通过引发剂和所加入单体的质量比进行调控的，所加入两种或三种单体的比例越接近，得到的聚合物就越软，强度就越低，但可以在第二次聚合中只使用一种单体，通过第二次聚合得到的均聚物的结晶来提高强度。
更优选地，在第二次聚合中，所述异辛酸亚锡的质量是聚合物和单体E的总质量的0.01-0.1wt％。催化剂用于改变聚合反应速度，若催化剂用量越大，反应速度就越快，但催化剂的量大了会在一定程度影响分子量，导致强度降低。所述单体E与聚合物的质量比为(1-5)∶(1-2)。
优选地，所述催化剂为异辛酸亚锡，所述第一单体为单体E，第二单体为单体A和单体B，所述引发剂为二元醇时，制得的所述具备线性降解的医用生物高分子材料的分子链结构为无规共聚物-均聚物-无规共聚物三嵌段共聚物。
更优选地，在第一次聚合中，所述引发剂的质量是单体F质量的100-2000ppm；异辛酸亚锡的质量是单体F质量的0.01-0.1wt％。
在第一、二次聚合中，催化剂用于改变聚合反应速度，若催化剂用量越大，反应速度就越快，但催化剂的量大了会在一定程度影响分子量，导致强度降低。
更优选地，在第二次聚合中，异辛酸亚锡的质量是聚合物、单体A和单体B的总质量的0.01-0.1wt％，单体A与单体B的物质的量比为(1-2)∶(1-2)，单体A与单体B的总质量与聚合物的质量比为(1-3)∶(1-3)。第二次聚合的分子量是由第一次聚合的产物(作为大分子引发剂)与分子量和第二次所加入单体的质量比决定的。在第一次聚合采用的是一种单体(DL-丙交酯，己内酯，对二氧环己酮，三亚甲基碳酸酯中的某一种)，得到的均聚物软，可通过引发第二次聚合(L-丙交酯和乙交酯中的某一种单体)得到的均聚物嵌段来提高强度。
优选地，所述惰性气体为氮气和氩气中的任意一种。
优选地，第一次聚合反应和第二次聚合反应的时间均为12-120小时。
本发明提供了一种如所述的制备方法制得的具备线性降解的医用高分子材料。
本发明提供了一种如所述的具备线性降解的医用高分子材料在高分子生物材料领域中的应用。
本发明的一种具备线性降解的医用生物高分子材料及其制备与应用，解决了现有医用生物降解高分子材料不能同时具备高的强度和韧性，且降解失重呈非线性变化的问题，具有以下优点：
1、本发明第一次聚合得到的产物决定了能否进行第二次聚合，第一次聚合产物和第二次聚合产物的组合决定了最终产物是否具有高的强度、韧性和线性匀速降解失重。
2、本发明制得的的医用生物降解高分子材料具有无规共聚物-均聚物-无规共聚物、均聚物-无规共聚物-均聚物或无规共聚物-均聚物的三嵌段或两嵌段共聚物的分子链结构。其中，无规共聚物嵌段提供韧性，均聚物嵌段提供强度，制得的医用生物降解高分子材料强度高(拉伸强度>25MPa)、韧性高(断裂伸长率>100％)，且降解失重呈线性匀速变化(高达35周)。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的共聚物的1H NMR图谱。
图2为本发明实施例1、对比例1-3制备的聚合物的拉伸应力-应变曲线图。
图3为本发明实施例2、3、6和8制备的共聚物所对应的拉伸屈服强度和断裂伸长率图。
图4为本发明实施例2和实施例7制备的共聚物植入大鼠体内肌肉内的降解情况图。
图5为本发明实施例1、2、6和7所制备的共聚物在大鼠体内降解失重数据图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种具备线性降解的医用高分子材料的制备方法，该方法包含：
(1)以苄醇为引发剂引发单体LLA(L-丙交酯)和单体CL(ε-已内酯)在异辛酸亚锡催化下，并在惰性气体氮气保护中于100℃聚合120小时，得到无规共聚物。其中，引发剂的质量是单体LLA和单体CL的总质量的0.01wt％，异辛酸亚锡的质量是单体LLA和单体CL的总质量的0.1wt％，单体LLA和单体CL的物质的量比为1∶1。
(2)在无规共聚物中加入单体LLA，熔融搅拌混合均匀后，加入催化剂异辛酸亚锡，在惰性气体氩气保护下于160℃进行聚合反应12小时，即可得到医用生物降解高分子材料，记为PLCL-PLLA。其中，单体LLA与无规共聚物的质量比为1∶1，异辛酸亚锡的质量是单体LLA和无规共聚物的总质量的0.01wt％。
对比例1
一种医用生物降解高分子均聚物材料的制备方法与实施例1基本相同，区别在于：
在步骤(1)中，没有添加单体CL，异辛酸亚锡的质量是单体LLA的质量的0.1wt％；
没有步骤(2)，制得的医用生物降解高分子均聚物材料，记为PLLA。
对比例2
一种医用生物降解高分子均聚物材料的制备方法与实施例1基本相同，区别在于：
在步骤(1)中，没有添加单体LLA，异辛酸亚锡的质量是单体CL的质量的0.1wt％；
没有步骤(2)，制得的医用生物降解高分子均聚物材料，记为PCL。
对比例3
一种医用生物降解高分子无规共聚物材料的制备方法与实施例1基本相同，区别在于：
没有步骤(2)，制得的医用生物降解高分子无规共聚物材料，记为PLCL。
实施例2
一种具备线性降解的医用高分子材料的制备方法与实施例1基本相同，区别在于：
在步骤(1)中，将引发剂调整为乙二醇，单体LLA和单体CL调整为物质的量比为1∶10的单体GA和单体DLLA，聚合反应由100℃进行120小时调整为160℃进行12小时，乙二醇的质量是GA和单体DLLA的总质量的0.2wt％，异辛酸亚锡的质量是单体GA和单体DLLA的总质量的0.01wt％。
在步骤(2)中，将单体LLA调整为单体PDO，聚合反应由160℃进行12小时调整为100℃进行120小时，单体PDO与无规共聚物的质量比为5∶1，异辛酸亚锡的质量是单体PDO和无规共聚物的总质量的0.1wt％，即可得到医用生物降解高分子材料，记为PPDO-PDLGA-PPDO。
实施例3
一种具备线性降解的医用高分子材料的制备方法与实施例1基本相同，区别在于：
在步骤(1)中，将引发剂调整为十六醇，单体LLA和单体CL的物质的量比由1∶1调整为10∶1，聚合反应由100℃进行120小时调整为135℃进行72小时，十六醇的质量是单体LLA和单体CL的总质量的0.05wt％，异辛酸亚锡的质量是单体GA和单体DLLA的总质量的0.05wt％。
在步骤(2)中，将单体LLA调整为单体GA，聚合反应由160℃进行12小时调整为120℃进行48小时，单体GA与无规共聚物的质量比为3∶2，异辛酸亚锡的质量是单体GA和无规共聚物的总质量的0.1wt％，即可得到医用生物降解高分子材料，记为PLCL-PGA。
实施例4
一种具备线性降解的医用高分子材料的制备方法与实施例1基本相同，区别在于：
在步骤(1)中，将引发剂调整为丁二醇，单体LLA和单体CL调整为物质的量比为3∶1的单体PDO和单体TMC，聚合反应由100℃进行120小时调整为140℃进行30小时，丁二醇的质量是PDO和单体TMC的总质量的0.02wt％，异辛酸亚锡的质量是PDO和单体TMC的总质量的0.04wt％。
在步骤(2)中，将聚合反应由160℃进行12小时调整为130℃进行80小时，单体LLA与真空干燥后的无规共聚物的质量比由3∶2调整为2∶1，异辛酸亚锡的质量是单体LLA和空干燥后的无规共聚物的总质量的0.08wt％，即可得到医用生物降解高分子材料，记为PLLA-P(PDO-TMC)-PLLA。
实施例5
一种具备线性降解的医用高分子材料的制备方法与实施例1基本相同，区别在于：
在步骤(1)中，将引发剂调整为乙二醇，没有添加单体LLA，聚合反应由100℃进行120小时调整为160℃进行36小时，乙二醇的质量是单体CL的质量的0.2wt％，异辛酸亚锡的质量是单体CL的质量的0.1wt％。
在步骤(2)中，将单体LLA调整为物质的量为2∶1的单体GA和单体DLLA，单体GA和单体DLLA的总质量与均聚物PCL质量比为3∶1，异辛酸亚锡
的质量是单体GA、单体DLLA与均聚物PCL的总质量的0.01wt％，即可得到医用生物降解高分子材料，记为PDLGA-PCL-PDLGA。
实施例6
一种具备线性降解的医用高分子材料的制备方法与实施例1基本相同，区别在于：
在步骤(1)中，将引发剂调整为丙二醇，单体LLA和单体CL调整为单体PDO，丙二醇的质量是单体PDO的质量的0.01wt％，异辛酸亚锡的质量是单体PDO的质量的0.01wt％。
在步骤(2)中，将单体LLA调整为物质的量比为1∶2的单体LLA和单体CL，聚合反应由160℃进行12小时调整为100℃进行12小时，单体LLA和单体CL的总质量与均聚物PPDO的质量比为1∶3，异辛酸亚锡的质量是单体LLA、单体CL和均聚物PPDO的总质量的0.1wt％，即可得到医用生物降解高分子材料，记为PLCL-PPDO-PLCL。
实施例7
一种具备线性降解的医用高分子材料的制备方法与实施例1基本相同，区别在于：
在步骤(1)中，将引发剂调整为聚四氢呋喃醚，单体LLA和单体CL调整为单体PDO，聚合反应由100℃进行120小时调整为130℃进行72小时，聚四氢呋喃醚的质量是单体PDO的质量的0.1wt％，异辛酸亚锡的质量是单体PDO的质量的0.05wt％。
在步骤(2)中，将单体LLA调整为物质的量比为1∶2的单体PDO和单体TMC，聚合反应由160℃进行12小时调整为120℃进行90小时，单体PDO和单体TMC的总质量与均聚物PPDO的质量比为1∶1，异辛酸亚锡的质量是单体PDO、单体TMC和均聚物PPDO的总质量的0.03wt％，即可得到医用生物降解高分子材料，记为P(PDO-TMC)-PPDO-P(PDO-TMC)。
实施例8
一种具备线性降解的医用高分子材料的制备方法与实施例1基本相同，区别在于：
在步骤(1)中，将引发剂调整为丁二醇，没有添加单体LLA，聚合反应由100℃进行120小时调整为140℃进行60小时，丁二醇的质量是单体CL的质量的0.03wt％，异辛酸亚锡的质量是单体CL的质量的0.07wt％。
在步骤(2)中，将单体LLA调整为物质的量比为1∶1的单体LLA和单体CL，聚合反应由160℃进行12小时调整为145℃进行36小时，单体LLA和单体CL的总质量与均聚物PCL的质量比为2∶1，异辛酸亚锡的质量是单体LLA、单体CL和均聚物PCL的总质量的0.1wt％，即可得到医用生物降解高分子材料，记为PLCL-PCL-PLCL。
实验例1表征
对实施例1制得的PLCL-PLLA进行核磁共振氢谱表征。具体方法为：将10mg左右的PLCL-PLLA溶于0.5mL氘代氯仿(带0.5％四甲基硅为内标)，在600MHz的核磁共振波谱仪中测试，获得核磁共振氢谱。
如图1所示，本发明实施例1制备的共聚物的1H NMR图谱。由图1可知，核磁谱图中可以清晰看到PLLA和PCL的质子峰，通过计算LLA和CL的比例可知，共聚物中两种成份的比例与投料比相当。
实验例2性能
1、力学性能测试
检测实施例和对比例制备的聚合物的力学性能，具体的检测过程为：将合成的材料通过微型注塑机注塑成为哑铃状的测试样条，在万能拉力试验机上以10mm/min的速度拉伸，直到样条拉断为止，根据记录的应力应变图计算材料的拉伸屈服强度和断裂伸长率。结果详见图2-3和表1。
如图2所示，本发明实施例1、对比例1-3制备的聚合物的拉伸应力-应变曲线图，其中横坐标为断裂伸长率，纵坐标为强度。由图2中可以看到，实施例1既具有高的拉伸屈服强度(>38MPa)，也有很好的韧性(断裂伸长率>175％)。对比例1拉伸屈服强度虽然较高(>25MPa)，但为刚性断裂，韧性差，断裂伸长率<10％。对比例2和对比例3虽然有很好的韧性，断裂伸长率分别接近250％和350％，但对比例2拉伸屈服强度低，不到17MPa，对比例3的拉伸屈服强度更低，即使是拉伸断裂强度也不到10MPa。
如图3所示，本发明实施例2、3、6和8制备的共聚物所对应的拉伸屈服强度和断裂伸长率图，其中横坐标为断裂伸长率，纵坐标为强度。由图3中可知，实施例2、3、6和8制备的共聚物具有良好的强度和韧性，拉伸屈服强度均>25MPa，断裂伸长率均>140％。
表1展示了实施例1-8的材料的拉伸屈服强度和断裂伸长率，由表1中可知，本发明制备的材料同时具有好的拉伸屈服强度(>25MPa)和断裂伸长率(>140％)。
表1实施例1-8所制备的共聚物的各项性能参数
2、降解失重测试
将实施例1-8所制备的共聚物体分别植入大鼠体内肌肉内，每个样品平行样为4个，观察降解失重情况，结果详见图4-5和表1。由表1可知，实施例1-8制得的材料完全降解时间为12-35周之间。
如图4所示，本发明实施例2(图中为P1)和实施例7(图中为P2)制备的共聚物植入大鼠体内肌肉内的降解情况图。由图4可知，实施例2和7共聚物的形状变化可以看出体内降解明显。
如图5所示，本发明实施例1、2、6和7所制备的共聚物在大鼠体内降解失重数据图，由图5可知，在0-30周内，本发明实施例1、2、6和7所制备的共聚物的降解失重曲线均呈线性变化。
结合图2-5和表1得知，本发明制备的材料同时具有好的强度(拉伸屈服强度>25MPa)、韧性(断裂伸长率>140％)和线性降解的特性。
尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍，但应当认识到上述的描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后，对于本发明的多种修改和替代都将是显而易见的。因此，本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。
Claims (10)
1.一种具备线性降解的医用生物高分子材料的制备方法，其特征在于，该方法包含：
将第一单体在引发剂、催化剂的作用下，于100-160℃、惰性保护气体中进行第一次聚合反应，得到聚合物；再将得到的聚合物和第二单体在引发剂、催化剂的作用下，于100-160℃、惰性保护气体中进行第二次聚合反应，制得所述具备线性降解的医用生物高分子材料；
其中，所述引发剂为一元醇或二元醇；
所述第一单体为单体A、单体B和单体F中的任意一种或两种以上；
所述第二单体为单体E、单体A和单体B中的任意一种或两种以上；
所述单体A为L-丙交酯、乙交酯、对二氧环己酮中的任意一种或两种以上；
所述单体B为DL-丙交酯、ε-已内酯和三亚甲基碳酸酯中的任意一种或两种以上；
单体E为L-丙交酯、乙交酯、ε-已内酯和对二氧环己酮中的任意一种；
所述单体F为ε-已内酯和对二氧环己酮中的任意一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为异辛酸亚锡，所述第一单体为单体A和单体B，第二单体为单体E，所述引发剂为一元醇时，制得的所述具备线性降解的医用生物高分子材料的分子链结构为无规共聚物-均聚物两嵌段共聚物。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为异辛酸亚锡，所述第一单体为单体A和单体B，第二单体为单体E，所述引发剂为二元醇时，制得的所述具备线性降解的医用生物高分子材料的分子链结构为均聚物-无规共聚物-均聚物三嵌段共聚物。
4.根据权利要求2-3任一项所述的制备方法，其特征在于，在第一次聚合中，所述引发剂的质量是单体A和单体B的总质量的100-2000ppm，所述单体A和单体B的物质的量比为(1-10)∶(1-10)；所述异辛酸亚锡的质量是单体A和单体B的总质量的0.01-0.1wt％。
5.根据权利要求2-3任一项所述的制备方法，其特征在于，在第二次聚合中，所述异辛酸亚锡的质量是聚合物和单体E的总质量的0.01-0.1wt％，所述单体E与聚合物的质量比为(1-5)∶(1-2)。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化剂为异辛酸亚锡，所述第一单体为单体E，第二单体为单体A和单体B，所述引发剂为二元醇时，制得的所述具备线性降解的医用生物高分子材料的分子链结构为无规共聚物-均聚物-无规共聚物三嵌段共聚物。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在第一次聚合中，所述引发剂的质量是单体F质量的100-2000ppm；异辛酸亚锡的质量是单体F质量的0.01-0.1wt％。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，在第二次聚合中，异辛酸亚锡的质量是聚合物、单体A和单体B的总质量的0.01-0.1wt％，单体A与单体B的物质的量比为(1-2)∶(1-2)，单体A与单体B的总质量与聚合物的质量比为(1-3)∶(1-3)。
9.一种如权利要求1所述的制备方法制得的具备线性降解的医用高分子材料。
10.一种如权利要求9所述的具备线性降解的医用高分子材料在高分子生物材料领域中的应用。
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