CN117482093A - 尼达尼布、其衍生物或药用盐、碱或酯的药物新应用 - Google Patents
尼达尼布、其衍生物或药用盐、碱或酯的药物新应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117482093A CN117482093A CN202311610708.4A CN202311610708A CN117482093A CN 117482093 A CN117482093 A CN 117482093A CN 202311610708 A CN202311610708 A CN 202311610708A CN 117482093 A CN117482093 A CN 117482093A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- medicament
- use according
- derivative
- nidamib
- esophageal
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 35
- 229940079593 drug Drugs 0.000 title claims abstract description 13
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims abstract description 8
- 239000003513 alkali Substances 0.000 title abstract description 6
- 206010030194 Oesophageal stenosis Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 claims abstract description 25
- XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N nintedanib Chemical compound O=C1NC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2\C1=C(C=1C=CC=CC=1)\NC(C=C1)=CC=C1N(C)C(=O)CN1CCN(C)CC1 XZXHXSATPCNXJR-ZIADKAODSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 229960004378 nintedanib Drugs 0.000 claims abstract description 9
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 claims description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 8
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 8
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 claims description 7
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 claims description 7
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 7
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 claims description 7
- 230000008021 deposition Effects 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 claims description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 5
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 claims description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 claims description 4
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 claims description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 4
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 claims description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 claims description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 claims 1
- 230000003176 fibrotic effect Effects 0.000 claims 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 claims 1
- 229940100688 oral solution Drugs 0.000 claims 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 claims 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 claims 1
- 208000007217 Esophageal Stenosis Diseases 0.000 abstract description 28
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 12
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 abstract description 8
- 238000002513 implantation Methods 0.000 abstract description 6
- 230000010339 dilation Effects 0.000 abstract description 5
- 230000003527 anti-angiogenesis Effects 0.000 abstract description 4
- 230000002300 anti-fibrosis Effects 0.000 abstract description 4
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 4
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 abstract description 4
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 abstract description 4
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 abstract description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 abstract description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 abstract description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 abstract description 2
- 210000005077 saccule Anatomy 0.000 abstract description 2
- 239000013589 supplement Substances 0.000 abstract 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 12
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 8
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 238000011532 immunohistochemical staining Methods 0.000 description 5
- 208000031481 Pathologic Constriction Diseases 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 4
- 208000019505 Deglutition disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000036262 stenosis Effects 0.000 description 3
- 208000037804 stenosis Diseases 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N trichloroacetaldehyde Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C=O HFFLGKNGCAIQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 2
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 2
- 241001272567 Hominoidea Species 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N chloral hydrate Chemical compound OC(O)C(Cl)(Cl)Cl RNFNDJAIBTYOQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002327 chloral hydrate Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 210000001126 granulation tissue Anatomy 0.000 description 2
- 238000001794 hormone therapy Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 2
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 2
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000282465 Canis Species 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000289695 Eutheria Species 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282324 Felis Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 208000022072 Gallbladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 241000282596 Hylobatidae Species 0.000 description 1
- 201000009794 Idiopathic Pulmonary Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000283953 Lagomorpha Species 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 208000002720 Malnutrition Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 101100335081 Mus musculus Flt3 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 241000282579 Pan Species 0.000 description 1
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 241000282520 Papio Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010042954 Systemic sclerosis pulmonary Diseases 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003510 anti-fibrotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 239000007919 dispersible tablet Substances 0.000 description 1
- 239000007938 effervescent tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 238000002594 fluoroscopy Methods 0.000 description 1
- 201000010175 gallbladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007490 hematoxylin and eosin (H&E) staining Methods 0.000 description 1
- 231100000753 hepatic injury Toxicity 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000036971 interstitial lung disease 2 Diseases 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000001071 malnutrition Effects 0.000 description 1
- 235000000824 malnutrition Nutrition 0.000 description 1
- 241001515942 marmosets Species 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- -1 micropills Substances 0.000 description 1
- 229910001000 nickel titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015380 nutritional deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000006191 orally-disintegrating tablet Substances 0.000 description 1
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 201000002793 renal fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 102000009076 src-Family Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010087686 src-Family Kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 238000012859 sterile filling Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001502 supplementing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000003874 surgical anastomosis Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M thionine Chemical compound [Cl-].C1=CC(N)=CC2=[S+]C3=CC(N)=CC=C3N=C21 ANRHNWWPFJCPAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009941 weaving Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物领域，具体涉及一种尼达尼布、其衍生物或药用盐、碱或酯的药物新应用。本发明经研究发现，尼达尼布与现有技术中类固醇激素及内镜下丝裂霉素‑C等药物相比，尼达尼布及衍生物具有相类似的抗炎、抗纤维化及抗血管生成效果，可有效治疗食管狭窄，且同时尼达尼布及衍生物的副作用相对较小，安全性更好，因此尼达尼布及衍生物可以单独用于食管狭窄的治疗。另外，尼达尼布与现有技术中自体组织工程化上皮细胞粘膜移植、球囊扩张术及支架植入术相比，后三者主要通过物理作用效果治疗食管狭窄，而尼达尼布及衍生物可通过抗炎、抗纤维化及抗血管生成的生物学疗效，对以上治疗方式进行补充，可进一步提高食管狭窄治疗的效果。
Description
技术领域
本发明属于药物领域，具体涉及一种尼达尼布、其衍生物或药用盐、碱或酯的药物新应用。
背景技术
良性食管狭窄是临床较为难治疗的疾病类型，常继发于其常继发于外科吻合手术、局部食管癌放疗、内镜黏膜剥离术、内镜粘膜下切除术及慢性反流性食管炎等。外科术后吻合口狭窄是良性食管狭窄发生常见的原因，据报道食管外科手术后约30％的患者会出现继发性良性食管狭窄。当食管狭窄面积大于食管面积的50％时，可出现吞咽困难的临床症状，严重的吞咽困难可导致患者营养不良、体重下降等情况、严重影响患者的生活质量。
目前良性食管狭窄的治疗方法包括类固醇激素治疗、内镜下丝裂霉素-C注射治疗、自体组织工程化上皮细胞粘膜移植、球囊扩张术、支架置入术及外科切除术。对于简单性食管狭窄，类固醇激素治疗、内镜下丝裂霉素-C注射治疗及球囊扩张术疗效较好，且再狭窄率较低，但仍有约1/3的食管狭窄为复杂性食管狭窄，经上述治疗效果欠佳且再狭窄率较高。对于复杂性食管狭窄，目前推荐支架置入术为首选治疗方式，其可通过机械性扩张作用，快速扩张狭窄的食管病变、改善患者吞咽困难等症状，获益食管狭窄的患者；然而，支架植入后，支架体及两端纤维肉芽组织增生可导致支架再狭窄，限制了支架的长期通畅性和减弱其临床疗效，且再狭窄发生时，需行支架取出术，也增加了患者的痛苦和医疗负担，因此仍亟需可有效减少支架内纤维肉芽组织增生及提高食管狭窄疗效的方法。
尼达尼布(nintedanib,BIBF1120)是一种多靶点的酪氨酸激酶及非酪氨酸激酶的小分子抑制剂，其分子式为：C31H33N5O4，分子结构如式I所示：
尼达尼布通过选择性地抑制PDGFRs、FGFRs，VEGFRs、Src激酶家族(Src,Lyn和Lck)以及Flt-3激酶的活化，发挥显著的抗纤维和良好的抗血管生成及抗肿瘤等作用。目前许多临床研究证据已明确尼达尼布可明显减缓肺纤维化的进展，有效改善特发性肺纤维化、慢性间质性肺纤维化及系统性硬化症性肺纤维化疾病患者的临床症状和疗效预后。同时，相关的临床及临床前研究也发现尼达尼布可能对其他纤维化疾病也具有较好的疗效，其中包括肾纤维化、肝损伤性纤维化等。尼达尼布对非小细胞肺癌、胰腺癌、胆囊癌等恶性肿瘤具有潜在的治疗效果。尽管目前尼达尼布被发现可用于治疗多种疾病，但尼达尼布现有的技术尚未揭示尼达尼布具有预防和治疗食管狭窄的作用。
故基于此，提出本发明技术方案。
发明内容
为了解决现有技术存在的问题，本发明提供了一种尼达尼布、其衍生物或药用盐、碱或酯的药物新应用。当采用尼达尼布、其衍生物或药用盐、碱或酯作为制备预防和/或治疗食管狭窄药物的主要活性成分时，可有效减少食管狭窄，并且药物不良反应少，安全性高。
其中食管狭窄包括以纤维化反应增生或局部细胞异常增生等所致的非肿瘤性和肿瘤性的食管狭窄。对应的预防和治疗食管狭窄的药物是指减少纤维结缔组织的药物，和/或减少组织纤维蛋白生成和沉积的药物，和/或减少食管组织成纤维化细胞活化的药物，和/或减少食管组织内反应性细胞增殖的药物等等。
该药物包括作为有效成分的尼达尼布以及药学上可接受的辅料成分，可接受的辅料成分占比为0.1～99.97％。
更具体的，所述药物的剂型是药学上可接受的任何剂型，包括但不限于片剂(包括分散片、肠溶片、咀嚼片、口腔崩解片、泡腾片等)、硬胶囊剂(包括肠溶胶囊)、软胶囊剂、颗粒剂、丸剂、微丸剂、滴丸剂、干混悬剂、口服溶液剂、干糖浆剂、散剂、口服混悬液，注射剂(包括注射用粉针剂(包括注射用无菌灌装粉末、冻干粉针剂)、水溶液注射剂)、软膏剂、凝胶剂、乳液剂、乳胶剂、贴剂、栓剂、凝胶剂等。所述药物可制备成为常释、延释、缓释或控释的药物剂型。所述药物可经口服途径给药、也可以经局部给药、腹腔注射、静脉途径给药等其他临床治疗可接受的给药途径。所述药物的应用剂量为等同于50～100mg/kg大鼠体重的药物剂量，或目前临床推荐的应用剂量。
一般而言，预防和治疗食管狭窄是通过口服给药，然而在实际应用中，仍可通过其它给药方案治疗食管狭窄，包括但不限于以下方案：
1)通过制备包含尼达尼布及衍生物的载药支架；
2)通过制备包含尼达尼布及衍生物载药的球囊；
3)通过内镜局部注射、腹腔注射、静脉注射或喷涂尼达尼布及衍生物；
4)通过制备尼达尼布及衍生物纤维膜。
以及及其他临床治疗可接受的给药途径，实际上给药的方式是极为多样的，本领域技术人员可按需选择。
所述药物的治疗对象可以是人类和/或者除人类以外的其他动物，包括但不限于哺乳动物、胎盘哺乳动物、啮齿动物(例如豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠)、兔类动物(例如兔)、犬科动物(例如狗)、猫科动物(例如猫)、马科动物(例如马)、猪类(例如猪)、羊类(例如羊)、牛类(例如奶牛)、灵长类动物、猿猴(例如猴子或者猿)、猴类(例如绒猴、狒狒)、猿类(例如大猩猩、黑猩猩、猩猩、长臂猿)。
本发明的有益效果为：
1、尼达尼布与现有技术中类固醇激素及内镜下丝裂霉素-C等药物相比，尼达尼布及衍生物具有相类似的抗炎、抗纤维化及抗血管生成效果，可有效治疗食管狭窄，且同时尼达尼布及衍生物的副作用相对较小，安全性更好，因此尼达尼布及衍生物可以单独用于食管狭窄的治疗。
2、尼达尼布与现有技术中自体组织工程化上皮细胞粘膜移植、球囊扩张术及支架植入术相比，后三者主要通过物理作用效果治疗食管狭窄，而尼达尼布及衍生物可通过抗炎、抗纤维化及抗血管生成的生物学疗效，对以上治疗方式进行补充，可进一步提高食管狭窄治疗的效果。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是对照组、低剂量尼达尼布治疗组、高剂量尼达尼布治疗组大体病理图。
图2是对照组、低剂量尼达尼布治疗组、高剂量尼达尼布治疗组HE染色图。
图3是对照组、低剂量尼达尼布治疗组、高剂量尼达尼布治疗组马松染色图。
图4是对照组、低剂量尼达尼布治疗组、高剂量尼达尼布治疗组马松染色评分结果图。
图5是对照组、低剂量尼达尼布治疗组、高剂量尼达尼布治疗组α-SMA的免疫组化染色图。
图6是对照组、低剂量尼达尼布治疗组、高剂量尼达尼布治疗组α-SMA染色评分结果图。
图7是对照组、低剂量尼达尼布治疗组、高剂量尼达尼布治疗组Ki-67的免疫组化染色图。
图8是对照组、低剂量尼达尼布治疗组、高剂量尼达尼布治疗组Ki-67染色评分图。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明的技术方案进行详细的描述。显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所得到的所有其它实施方式，都属于本发明所保护的范围。实施例：尼达尼布治疗食管支架相关狭窄的动物实验
(一)实验材料
1)实验动物食管支架：采用0.15mm直径的镍钛合金丝，编织成直径为5mm，长度15mm的金属支架，高温烤制定型(520℃，8分钟)，制成自膨式金属支架。
2)实验动物食管支架输送系统。
3)实验动物：24只SD大鼠(SPF级，雄性，350-380g)，来源及动物合格证：北京华阜康生物技术股份有限公司；SCXK(京)2019-0008，NO.1103221911015030。
4)三氯乙醛，水合物：C804539,Shanghai Macklin Biochemical公司。
5)10％水合氯醛：采用三氯乙醛，水合物及纯水配制成10％水合氯醛溶液。
6)碘伏消毒液：批号230108W，北京长江脉医药科技有限责任公司。
7)注射器：1mL注射器(批20221201，山东威高集团医用高分子制品股份有限公司)。
8)电子天平：型号FA2204N，上海菁海仪器有限公司。
9)常规大小鼠维持饲料：批20113213，北京科澳协力饲料有限公司。
(二)实验方法
1)实验大鼠购入后，置于本研究所的实验动物房采用普通的大鼠饲料进行饲养7天以适应环境。
2)予实验大鼠腹腔注射1ml10％水合氯醛溶液麻醉，观察大鼠痛觉反应消失后予食管支架置入术。
3)在DSA透视下，将0.018英寸导丝经口腔-食管送至胃内，固定。
4)将支架输送鞘管沿导丝送至食管内，至输送鞘管远端平锁骨水平(约食管中段位置)。
5)将支架压缩至输送鞘管，采用支架推送器将支架送至鞘管远端，保持鞘管位置固定，局部释放支架。
6)待支架完全展开口，将输送鞘管及推送器撤出，再次行DSA照应评估食管支架位置和扩张情况。
7)术后一天将实验大鼠随机分成3组，每组6只，分别予生理盐水、低剂量或高剂量尼达尼布药物处理，其中：
对照组：1mL生理盐水，灌胃给药，每天1次、维持治疗28天；
低剂量尼达尼布治疗组：50mg/kg尼达尼布溶于1ml生理盐水,灌胃给药，每天1次，维持治疗28天；
高剂量尼达尼布治疗组：100mg/kg尼达尼布溶于1ml生理盐水，灌胃给药，每天1次，维持治疗28天。
8)术后第28天，予实验大鼠吸入高浓度二氧化碳安乐死后，取出大鼠食管进行，进行大体病理及组织病理染色(H&E染色、马松染色及免疫组化染色)，采用目前公认的标准评估对比各组支架置入段食管局部组织增生及管腔狭窄情况进行评估，具体如表1所示。
表1
(三)实验结果
1)尼达尼布有效减轻食管支架置入后食管狭窄情况
尼达尼布治疗组均较对照组显著减轻食管支架置入后食管狭窄的情况。通过H&E染色分析，对照组、低剂量尼达尼布治疗组、高剂量尼达尼布治疗组纤维结缔组织面积百分比分别为68.93±12.53％、24.32±15.68％及13.65±8.44％，低剂量及高剂量尼达尼布治疗组均较对照组显著减少纤维结缔组织面积百分比(p＜0.01)，高剂量尼达尼布治疗组较低剂量尼达尼布治疗组减少纤维结缔组织面积百分比，但差异未达到统计学意义(p＝0.13)。具体如图1、图2所示。
2)尼达尼布有效减少支架置入后食管组织纤维蛋白生成和沉积
尼达尼布治疗组均较对照组显著减少食管组织纤维蛋白生成和沉积。通过马松染色分析评估纤维蛋白含量，对照组、低剂量尼达尼布治疗组、高剂量尼达尼布治疗组食管组织马松染色评分分别为：3.96±0.47、2.69±0.42及2.25±0.63，低剂量及高剂量尼达尼布治疗组均较对照组显著减少食管组织纤维蛋白生成和沉积(p＜0.01)，高剂量尼达尼布治疗组较低剂量尼达尼布治疗组略减少食管组织纤维蛋白生成和沉积，但差异未达到统计学意义(p＝0.13)。具体如图3、图4所示。
3)尼达尼布有效抑制支架置入后食管组织成纤维细胞的活化
尼达尼布治疗组均较对照组显著减少食管组织成纤维化细胞的活化。通过活化成纤维细胞的特异性标志α-SMA的免疫组化染色分析，对照组、低剂量尼达尼布治疗组、高剂量尼达尼布治疗组食管组织α-SMA染色评分分别为：3.5±0.38、2.34±0.38及2.07±0.37，低剂量及高剂量尼达尼布治疗组均较对照组显著减少食管组织成纤维化细胞的活化(p＜0.01)，高剂量尼达尼布治疗组较低剂量尼达尼布治疗组略减少食管组织成纤维化细胞的活化，但差异未达到统计学意义(p＝0.184)。具体如图5、图6所示(细胞形态呈梭型或不规则三角形，且细胞内出现棕黄色颗粒为活化的成纤维细胞)。
4)尼达尼布有效抑制支架置入后食管组织内反应性细胞增生
尼达尼布治疗组均较对照组显著减少食管组织内反应性细胞增生。通过细胞增殖特异性标志Ki-67的免疫组化染色分析，对照组、低剂量尼达尼布治疗组、高剂量尼达尼布治疗组食管组织Ki-67染色评分分别为：3.29±0.27、2.19±0.35及1.82±0.34，低剂量及高剂量尼达尼布治疗组均较对照组显著减少食管组织内反应性细胞增生(p＜0.01)，高剂量尼达尼布治疗组较低剂量尼达尼布治疗组略减少食管组织内反应性细胞增生，但差异未达到统计学意义(p＝0.06)。具体如图7、图8所示(细胞核呈棕褐色为活化的成纤维细胞)。
实验结果数据均采用平均值±标准差表示，组间比较采用采用Student-T检验统计方法。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (10)
1.尼达尼布、其衍生物或药用盐、碱或酯在制备预防和/或治疗食管狭窄药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为减少纤维结缔组织的药物；
和/或，所述药物为减少组织纤维蛋白生成和沉积的药物；
和/或，所述药物为减少食管组织成纤维化细胞活化的药物；
和/或，所述药物为减少食管组织内反应性细胞增殖的药物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述食管狭窄为人或/和除人以外的其他动物的食管狭窄。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述食管狭窄包括以纤维化反应增生或局部细胞异常增生所致的非肿瘤性和/或肿瘤性的食管狭窄。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物为以尼达尼布、其衍生物或药用盐、碱或酯为原料，加入医学上可接受的辅料，制备而成的任何药物剂型。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述医学上可接受的辅料占药物的比例为0.1～99.97％。
7.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物剂型为片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、口服的控释剂、注射剂、凝胶剂中的任意一种。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述药物剂型为常释、延释、缓释或控释的药物剂型。
9.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的给药途径为经口服给药、经局部给药、经腹腔注射给药、经静脉途径给药、经载药支架给药、经载药微球给药中的任意一种。
10.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物的应用剂量为等同于50～100mg/kg大鼠体重的药物剂量，或目前临床推荐的应用剂量。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311610708.4A CN117482093A (zh) | 2023-11-29 | 2023-11-29 | 尼达尼布、其衍生物或药用盐、碱或酯的药物新应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311610708.4A CN117482093A (zh) | 2023-11-29 | 2023-11-29 | 尼达尼布、其衍生物或药用盐、碱或酯的药物新应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117482093A true CN117482093A (zh) | 2024-02-02 |
Family
ID=89670853
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311610708.4A Pending CN117482093A (zh) | 2023-11-29 | 2023-11-29 | 尼达尼布、其衍生物或药用盐、碱或酯的药物新应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117482093A (zh) |
-
2023
- 2023-11-29 CN CN202311610708.4A patent/CN117482093A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20030134810A1 (en) | Methods and compositions comprising biocompatible materials useful for the administration of therapeutic agents | |
| US20030134811A1 (en) | Methods and compositions comprising hydroxyapatite useful for the administration of therapeutic agents | |
| CN111012785B (zh) | 喹啉衍生物用于治疗甲状腺癌的方法和用途 | |
| JP2004505009A (ja) | 新生物を処置するための組合せ | |
| TWI362941B (en) | Methods for effecting regression of tumoer mass and size in a metastasized tumor | |
| US11234951B2 (en) | Methods for the treatment of glioblastoma multiforme | |
| RU2627451C2 (ru) | Противовоспалительные композиции | |
| TWI468161B (zh) | 組合藥劑之醫藥產品、試劑及用途 | |
| JP2002537251A (ja) | 血管形成を伴う疾患の治療に対する併用 | |
| BR112020012766A2 (pt) | medicamento para tratar câncer | |
| WO2016110225A1 (zh) | 一种磺酰胺类药物组合物 | |
| CN117482093A (zh) | 尼达尼布、其衍生物或药用盐、碱或酯的药物新应用 | |
| CN115120611A (zh) | 一种no供体型胶束组合物及其制备方法与应用 | |
| CN110652510B (zh) | 中乌宁在制备防治肾纤维化药物中的应用 | |
| WO2016095592A1 (zh) | 一种治疗实体肿瘤的卡莫司汀缓释植入剂及其制备方法 | |
| US4918193A (en) | Methods for preparing 3-[N-phenyl-acetylaminopiperidine]-2,6-dion | |
| WO2020225871A1 (ja) | 食道狭窄抑制剤 | |
| JP2003528921A (ja) | 血管損傷活性を用いる分割投与療法 | |
| CN111228301A (zh) | 一种用于治疗血管生成介导疾病的复方制剂及其制备方法和应用 | |
| CN115137829A (zh) | 用于减轻放疗诱导的肠道损伤的药物 | |
| WO2002051423A1 (fr) | Inhibiteurs d'angiogénèse | |
| WO2019052520A1 (zh) | 用于治疗神经内分泌肿瘤的喹啉衍生物 | |
| AU2002331484A1 (en) | Controlled release drug delivery composition comprising polycationic polymer and negatively charged pharmacologically active compound | |
| WO2008043767A1 (en) | Antimetastatic effect on human cell disorders | |
| WO2015021988A1 (en) | Pyrrolo-isoquinoline compounds for treatment of pain associated with interstitial cystitis/bladder pain syndrome |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |