CN117460817A - 微载体、使用其的细胞复合物以及医用组合物、美容组合物、医用制品和美容制品 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及微载体，使用其的细胞复合物、医用组合物、美容组合物、医用制品和美容制品，所述微载体包括：具有核壳结构的聚合物微粒；和形成在聚合物微粒的表面上的细胞粘附诱导层，所述核壳结构包括：核，所述核包含第一生物相容性聚合物、金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂；和壳，所述壳包围核的全部或部分并且包含第二生物相容性聚合物、金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂。
Description
技术领域
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年9月30日向韩国知识产权局提交的韩国专利申请第10-2021-0130366号的权益，其全部内容通过引用并入本文。
本发明涉及微载体，以及使用其的细胞复合物、医用组合物、美容组合物、医用制品和美容制品，所述微载体不仅可以实现优异的机械强度和稳定性，而且可以在3D培养之后立即注入体内而无需细胞分离过程，并且可以为贴壁细胞提供稳定的环境，从而增加细胞生存力并有助于高的体内植入率。
背景技术
随着生物制药和再生医学领域的扩展，对能够有效地生产细胞、组织、微生物等的大规模细胞培养技术的需求正在增加。
在3D生物反应器中使用微载体培养贴壁细胞。将细胞、培养基和微载体放入生物反应器中，并搅拌培养基以使细胞与微载体接触，使得细胞粘附在微载体的表面上并进行培养。由于此时使用的微载体提供了细胞可以附着和生长的高的表面积/体积比，因此适合于细胞的大规模培养。然而，当使用微载体来扩增和培养贴壁细胞时，在培养终止之后基本上伴随通过细胞分离过程回收细胞的过程。细胞分离过程通过使用蛋白水解酶或改变温度来诱导细胞分离，但是存在增加这样的分离过程可能增加制造成本、降低经济性并导致细胞损伤的问题。
用于解决这些问题的新材料和方法的开发正在稳步地进行，尤其在体内注入细胞的细胞治疗剂的情况下，进行尝试以确保用于培养细胞的微载体的生物相容性并且消除分离和纯化过程。在这样的情况下，需要实现可以在培养过程期间和在注入体内之后承受由载体周围的流体所施加的压力的强度的颗粒。
此外，在将收集药物或生理活性物质的微载体安装在微针上并递送的经皮药物递送技术的情况下，微载体应使用适合应用于活体的聚合物，并且必须具有足够的强度使得颗粒在穿过皮肤的角质层的过程中不会变形。稳定地渗透皮肤的微载体允许局部或全身的递送负载的药物，并且使作用在所需的病变上成为可能。
主要用作生物相容性材料的透明质酸由N-乙酰基-D-葡糖胺和D-葡糖醛酸构成，并且为其中重复单元线性连接的生物聚合物材料。透明质酸大量存在于眼睛的玻璃体液、关节的滑液、鸡冠(cockscomb)等中。透明质酸由于其优异的生物相容性和粘弹性而被通常用作生物注射材料，但透明质酸本身在体内或在诸如酸和碱的条件下容易分解，这限制了其使用。此外，当应用于微载体时，透明质酸在生物学pH范围内表现出负电荷，这导致细胞粘附显著降低的问题。
此外，明胶为通过使为生物结缔组织的胶原蛋白水解而获得的聚合物，并且经常用作用于细胞培养的支架。细胞可以被收集或培养，但其强度弱且对温度敏感，因此致力于通过经由化学方法引入官能团来改善其强度。
需要开发具有优异的物理特性和优异的稳定性(例如物理强度以及针对热和酶的稳定性)同时具有生物相容性的微载体或聚合物微粒。
此外，在使用微载体大规模扩增贴壁细胞的过程中，已经开发了可以提高表面效率的球形微载体来克服现有二维培养的局限性，并将其用于三维扩增培养。在现有技术中，细胞在培养完成之后通过细胞分离过程进行回收，由于增加了分离过程，存在制造成本增加和细胞损伤的问题。
此外，在可注射细胞治疗剂的情况下，细胞主要以漂浮在液相上的状态注入到受影响的区域中，由此在贴壁细胞的情况下，存在移植率和细胞生存力由于不稳定的生存环境和体内免疫应答而降低的局限性。
因此，需要开发这样的微载体：其可以在3D培养之后立即注入体内而无需细胞分离过程，并且可以为贴壁细胞提供稳定的环境，从而增加细胞生存力并有助于高的体内植入率。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供微载体，所述微载体不仅可以实现优异的机械强度和稳定性，而且可以在3D培养之后立即注入体内而无需细胞分离过程，并且可以为贴壁细胞提供稳定的环境，从而增加细胞生存力并有助于高的体内植入率。
本发明的另一个目的是提供包含所述微载体的细胞复合物。
本发明的另一个目的是提供包含所述微载体或所述细胞复合物的医用组合物。
本发明的又一个目的是提供包含所述微载体或所述细胞复合物的美容组合物。
本发明的又一个目的是提供包含所述医用组合物的医用制品。
本发明的又一个目的是提供包含所述美容组合物的美容制品。
技术方案
在一个方面中，提供了微载体，所述微载体包括：具有核壳结构的聚合物微粒；和形成在聚合物微粒的表面上的细胞粘附诱导层，所述核壳结构包括：核，所述核包含第一生物相容性聚合物、金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂；和壳，所述壳包围核的全部或部分并且包含第二生物相容性聚合物、金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂。
在另一个方面中，提供了包含所述微载体和粘附在微载体的表面上的细胞的细胞复合物。
在另一个方面中，提供了包含所述微载体或所述细胞复合物的医用组合物。
在另一个方面中，提供了包含所述微载体或所述细胞复合物的美容组合物。
在又一个方面中，提供了包含所述医用组合物的医用制品。
在又一个方面中，提供了包含所述美容组合物的美容制品。
以下将更详细地描述根据本发明的具体实施方案的微载体，使用其的细胞复合物、医用组合物、美容组合物、医用制品和美容制品。
除非本文明确说明，否则本文中所使用的技术术语仅用于描述具体实施方案的目的，并且不旨在限制本发明的范围。
除非上下文另外明确地指示，否则本文中所使用的单数形式“一个/一种(a、an)”和“所述(the)”旨在包括复数形式。
应理解，术语“包含”、“包括”、“具有”等在本文中用于指定所述特征、区域、整数、步骤、动作、要素和/或组成部分的存在，但不排除一个或更多个其他特征、区域、整数、步骤、动作、要素、组成部分和/或组的存在或添加。
此外，包括诸如“第一”、“第二”等的序数的术语仅用于区分一个组成部分与另一个组成部分的目的，并且不受序数限制。例如，在不脱离本发明的范围的情况下，第一组成部分可以被称为第二组成部分，或者类似地，第二组成部分可以被称为第一组成部分。
如本文中所使用的，(共聚)聚合物包括聚合物或共聚物二者，聚合物意指由单一重复单元组成的均聚物，共聚物意指包含两种或更多种重复单元的复合聚合物。
虽然本发明可以以各种方式修改并具有各种替代形式，但下面详细说明和描述其具体实施方案。然而，应理解，不旨在将本发明限于所公开的特定形式，而是相反地，旨在涵盖落入所描述的本发明的精神和范围内的所有修改方案、等同方案和替代方案。
如本文中所使用的，术语“微粒”意指颗粒的截面为圆形或椭圆形，并且颗粒的短轴/长轴比(球化度)在0.7至1.0的范围内。颗粒的短轴和长轴的长度可以通过拍摄颗粒的光学照片并计算光学照片中任意30个至100个颗粒的平均值而得到。
如本文中所使用的，粒径Dn意指在根据粒径的颗粒累积分布中n体积％点处的粒径。即，D50为在颗粒的粒径以升序累积时在颗粒累积分布中50％点处的粒径，D90为在根据粒径的颗粒累积分布中90％点处的粒径，D10为在根据粒径的颗粒累积分布中10％点处的粒径。
Dn可以使用激光衍射法来确定。详细地，将待测量的粉末分散在分散介质中，然后将其引入市售的激光衍射粒度分析仪(Horiba LA-960)中，并且当颗粒通过激光束时，测量根据颗粒尺寸的衍射图案差异以计算颗粒尺寸分布。在分析仪中通过计算根据粒径的颗粒累积分布中10％、50％和90％点处的粒径可以确定D10、D50和D90。更具体地，本文中所使用的直径可以意指D50。
如本文中所使用的，乳状液意指其中油相或水相的不混溶液体中的一者或更多者以细颗粒状态(分散体)分散在另一种液体(分散介质)中的混合相。根据分散相的颗粒尺寸，乳状液通常可以分为粗乳状液、微乳状液和纳米乳状液。
现在，将更详细地描述本发明。
1.微载体
根据本发明的一个实施方案，可以提供微载体，所述微载体包括：具有核壳结构的聚合物微粒；和形成在聚合物微粒的表面上的细胞粘附诱导层，所述核壳结构包括：核，所述核包含第一生物相容性聚合物、金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂；和壳，所述壳包围核的全部或部分并且包含第二生物相容性聚合物、金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂。
本发明人对聚合物微粒进行了深入研究，并且通过实验确定：由于如上所述在与金属离子的交联反应之后进行了另外的交联反应，因此使工艺效率最大化，并且显著改善了微粒的机械强度和细胞粘附，并完成了本发明。
本发明人通过实验还确定：由于一个实施方案的微载体包括形成在聚合物微粒的表面上的细胞粘附诱导层，因此可以将其在3D培养之后立即注入体内而无需细胞分离过程，并且贴壁细胞在稳定地附着至微载体的状态下形成复合物，这因此增加细胞生存力并实现高的体内植入率，从而完成了本发明。
在本发明的一个实施方案中，核可以包含其中第一生物相容性聚合物通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体，以及壳可以包含其中第二生物相容性聚合物通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体。
具体地，聚合物基体可以包括：第一交联区，在第一交联区中生物相容性聚合物通过金属离子交联；和第二交联区，在第二交联区中生物相容性聚合物通过含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联。
第一交联区可以意指通过生物相容性聚合物与金属离子之间的交联反应而形成的交联区，第二交联区可以包括通过与含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的交联反应代替生物相容性聚合物与金属离子之间的交联反应而形成的交联区。即，可以通过使用金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的交联反应来生产实施方案的聚合物微粒。
具体地，生物相容性聚合物意指可以直接注入人体中以递送应用于人体的有效材料的聚合物。具体地，生物相容性聚合物可以为选自以下中的一种或更多种聚合物：透明质酸(HA)、羧甲基纤维素(CMC)、海藻酸、果胶、角叉菜胶、软骨素(硫酸盐)、葡聚糖(硫酸盐)、壳聚糖、聚赖氨酸、胶原蛋白、明胶、羧甲基甲壳素、纤维蛋白、琼脂糖、普鲁兰多糖、聚交酯、聚乙交酯(PGA)、聚交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己内酯、聚酯酰胺、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚氨酯、聚丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、丙烯醛基取代的乙酸纤维素、不可降解的聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、氯磺酸酯聚烯烃、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、羟丙基纤维素(HPC)、环糊精、形成这些聚合物和纤维素的单体的共聚物。
更具体地，生物相容性聚合物可以为透明质酸(HA)和明胶的混合物。
仅使用透明质酸生产的聚合物微粒本身容易在体内或者在诸如酸和碱的条件下分解，这不仅限制其使用，而且显著降低其细胞粘附，以及仅使用明胶生产的聚合物微粒在机械特性方面显著降低。
因此，通过使用透明质酸(HA)和明胶的混合物作为生物相容性聚合物，可以同时实现优异的细胞粘附和机械特性。
具体地，第一生物相容性聚合物可以包括透明质酸，第二生物相容性聚合物可以包括明胶。
如本文中所使用的，透明质酸可以包括透明质酸本身和透明质酸盐二者。因此，透明质酸水溶液可以为包括透明质酸的水溶液、透明质酸盐的水溶液、以及透明质酸和透明质酸盐的混合水溶液全部的概念。透明质酸盐可以为无机盐，例如透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸锌和透明质酸钴；有机盐，例如透明质酸四丁基铵；及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，透明质酸的分子量没有特别限制，但为了实现多种物理特性和生物相容性优选为10,000g/mol或更大且5,000,000g/mol或更小。
如本文中所使用的，明胶可以意指通过用酸或碱对来源于动物的胶原蛋白进行处理，随后提取而获得的蛋白质。
在本发明的一个实施方案中，明胶的分子量没有特别限制，但为了实现多种物理特性和生物相容性优选为10,000g/mol或更大且5,000,000g/mol或更小。
同时，聚合物微粒可以具有核壳结构。在核壳结构中，由于包含在聚合物微粒中的聚合物基体含有两种类型或更多种类型的生物相容性聚合物，因此可以通过生物相容性聚合物、金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂之间的反应性的差异来实现核壳结构。
在核壳结构中，相对于包含在核中的聚合物基体的总体积，核可以包含量为大于50体积％、大于60体积％、大于70体积％、或者大于或等于75体积％的其中透明质酸通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体。此外，其可以以100体积％或更小、小于100体积％、95体积％或更小、或者90体积％或更小的量包含在内。其还可以以以下量包含在内：大于50体积％且100体积％或更小、大于50体积％且小于100体积％、60体积％或更大且100体积％或更小、60体积％或更大且95体积％或更小、70体积％或更大且95体积％或更小、70体积％或更大且90体积％或更小、或者75体积％或更大且90体积％或更小。即，相对于明胶，核可以包含过量的透明质酸。
相对于包含在核中的聚合物基体的总体积，包含量为大于50体积％的其中透明质酸通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体可以目视或通过测量仪器确定相应区域分布超过总面积的50％。
具体地，其中透明质酸通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体相对于包含在核中的聚合物基体的总体积的体积比的计算没有特别限制，并且其可以通过常规的测量方法来计算。例如，其可以通过拍摄所生产的聚合物微粒的透明质酸特征峰(1080cm-1)相对于明胶特征峰(1650cm-1)的IR照片来确定。
在核壳结构中，相对于包含在壳中的聚合物基体的总体积，壳可以包含量为大于50体积％、60体积％或更大、70体积％或更大、或者75体积％或更大的其中明胶通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体。其还可以以100体积％或更小、小于100体积％、95体积％或更小、或者90体积％或更小的量包含在内。此外，其可以以以下量包含在内：大于50体积％且不大于100体积％、大于50体积％且小于100体积％、大于60体积％且小于100体积％、大于60体积％且95体积％或更小、70体积％或更大且95体积％或更小、70体积％或更大且90体积％或更小、或者75体积％或更大且90体积％或更小。即，相对于透明质酸，壳可以包含过量的明胶。
相对于包含在壳中的聚合物基体的总体积，包含量为大于50体积％的其中明胶通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体可以目视或通过测量仪器确定相应区域分布超过总面积的50％。
其中明胶通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体相对于包含在壳中的聚合物基体的总体积的体积比的计算没有特别限制，并且其可以通过常规的测量方法来计算。例如，其可以通过拍摄所生产的聚合物微粒的明胶的特征峰(1650cm-1)的IR照片来确定。
核壳结构可以根据物理化学因素例如溶解度、温度反应性、离子键合特性等来实现，所述核壳结构包括：核，所述核包含50体积％或更大的其中透明质酸通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体；和壳，所述壳包含50体积％或更大的其中明胶通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体。更具体地，在聚合物微粒的生产过程中，在诸如乙醇的极性溶剂中具有低溶解度并具有高温反应性的明胶的流动性降低并且被固定和存在于颗粒表面上以形成壳，由此相对大量的透明质酸可以分布在颗粒内部以形成核。
特别地，在稍后描述的用于生产聚合物微粒的方法中，所述方法包括使包含生物相容性聚合物和金属离子的混合物反应以形成聚合物交联颗粒的步骤，然后是使聚合物交联颗粒在包含含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的极性溶剂相中进一步交联的步骤，由此核壳结构可能由于金属离子与包含在透明质酸中的羧基之间的离子键而变得更加清晰。
同时，聚合物微粒在蒸馏水中的平均直径可以为1μm或更大、1μm或更大且450μm或更小、100μm或更大且450μm或更小、或者200μm或更大且400μm或更小、或者300μm或更大且400μm或更小。当聚合物微粒的平均直径满足上述范围时，细胞粘附和培养性能是优异的。
平均直径可以意指根据粒径的颗粒累积分布中50体积％点处的粒径。
在聚合物微粒中，基于聚合物微粒的具有最长直径的截面，壳的厚度可以为聚合物微粒的最长直径的95％或更小、90％或更小、80％或更小、75％或更小、50％或更小、30％或更小、25％或更小、或者20％或更小。此外，基于聚合物微粒的具有最长直径的截面，壳的厚度可以为聚合物微粒的最长直径的0.01％或更大、1％或更大、或者5％或更大。
此外，在聚合物微粒中，基于聚合物微粒的具有最长直径的截面，核的厚度可以为聚合物微粒的最长直径的5％或更大、10％或更大、20％或更大、25％或更大、50％或更大、70％或更大、75％或更大、或者80％或更大。此外，基于聚合物微粒的具有最长直径的截面，核的厚度可以为聚合物微粒的最长直径的99.99％或更小、99％或更小、或者95％或更小。
此外，聚合物微粒的球化度可以为0.9或更大且1.0或更小、0.93或更大且1.0或更小、0.94或更大且0.99或更小、或者0.94或更大且0.98或更小。球化度可以通过拍摄聚合物微粒的光学照片并计算光学照片中30个至100个任意颗粒的平均值来获得。
此外，聚合物微粒在变形至颗粒的用蒸馏水溶胀24小时或更长时间的平均直径的25％的水平时的平均压缩强度可以为0.1mN或更大、0.1mN或更大且100mN或更小、0.3mN或更大且100mN或更小、0.35mN或更大且100mN或更小、0.35mN或更大且30mN或更小、0.35mN或更大且10mN或更小、或者0.35mN或更大且3mN或更少。平均压缩强度可以为通过将当n个聚合物微粒变形至平均直径的25％的水平时的压缩强度除以n而获得的值。
例如，如本文中所使用的，平均压缩强度可以为通过将当30个聚合物微粒变形至平均直径的25％的水平时的压缩强度除以30而获得的值。
当聚合物微粒的平均压缩强度小于0.1mN时，可能存在聚合物微粒的机械强度较差并且稳定性降低的技术问题。
同时，用于生产包含在一个实施方案的微载体中的聚合物微粒的方法的实例没有特别限制，但是例如，可以使用包括以下步骤的用于生产聚合物微粒的方法：使包含生物相容性聚合物和金属离子的混合物反应以形成聚合物交联颗粒的步骤；以及使聚合物交联颗粒在包含含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的极性溶剂相中进一步交联的步骤。
常规的聚合物微粒在使用油形成W/O乳状液之后进行交联，并因此，必然伴随油洗涤过程，这导致工艺效率不好且难以除去残留的油的技术问题。
因此，本发明人通过实验确定：如在用于生产聚合物微粒的方法中，在通过金属离子进行交联反应之后，使用含有至少一个反应性官能团的有机交联剂进行另外的交联反应，从而使工艺效率最大化并且显著地改善了微粒的机械强度和稳定性，并完成了本发明。
具体地，生物相容性聚合物意指可以直接注入人体中以递送应用于人体的有效材料的聚合物。具体地，生物相容性聚合物可以为选自以下中的一种或更多种聚合物：透明质酸(HA)、羧甲基纤维素(CMC)、海藻酸、果胶、角叉菜胶、软骨素(硫酸盐)、葡聚糖(硫酸盐)、壳聚糖、聚赖氨酸、胶原蛋白、明胶、羧甲基甲壳素、纤维蛋白、琼脂糖、普鲁兰多糖、聚交酯、聚乙交酯(PGA)、聚交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己内酯、聚酯酰胺、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚氨酯、聚丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、丙烯醛基取代的乙酸纤维素、不可降解的聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、氯磺酸酯聚烯烃、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、羟丙基纤维素(HPC)、环糊精、形成这些聚合物和纤维素的单体的共聚物。
更具体地，生物相容性聚合物可以为透明质酸(HA)和明胶的混合物。
仅使用透明质酸生产的聚合物微粒本身容易在体内或者在诸如酸和碱的条件下分解，这不仅限制其使用，而且显著降低其细胞粘附，以及仅使用明胶生产的聚合物微粒在机械特性方面显著降低。
在这方面，通过使用透明质酸(HA)和明胶的混合物作为生物相容性聚合物，可以同时实现优异的细胞粘附和机械特性。
如本文中所使用的，透明质酸可以包括透明质酸本身和透明质酸盐二者。因此，透明质酸水溶液可以为包括透明质酸的水溶液、透明质酸盐的水溶液、以及透明质酸和透明质酸盐的混合水溶液全部的概念。透明质酸盐可以为无机盐，例如透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸锌和透明质酸钴；有机盐，例如透明质酸四丁基铵；及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，透明质酸的分子量没有特别限制，但为了实现多种物理特性和生物相容性优选为10,000g/mol或更大且5,000,000g/mol或更小。
如本文中所使用的，明胶可以意指通过用酸或碱对来源于动物的胶原蛋白进行处理，随后提取而获得的蛋白质。
在本发明的一个实施方案中，明胶的分子量没有特别限制，但为了实现多种物理特性和生物相容性优选为10,000g/mol或更大且5,000,000g/mol或更小。
在用于生产聚合物微粒的方法中，相对于100重量份的透明质酸(HA)，透明质酸(HA)和明胶的混合物可以以50重量份或更大且500重量份或更小、100重量份或更大且500重量份或更小、或者100重量份或更大且300重量份或更小的量包含在内。
当相对于100重量份的透明质酸(HA)，明胶以小于50重量份的量包含在内时，所生产的聚合物微粒的细胞粘附可能劣化，而当相对于100重量份的透明质酸(HA)，明胶以大于500重量份的量包含在内时，所制备的聚合物微粒的机械特性可能降低。即，相对于100重量份的透明质酸(HA)，透明质酸(HA)和明胶的混合物包含50重量份或更多且500重量份或更少的明胶，可以生产出可以同时实现优异的细胞粘附和机械特性的聚合物微粒。
在用于生产聚合物微粒的方法中，金属离子可以包括选自铁离子(Fe3+)、铝离子(Al3+)、铜离子(Cu2+)、铁离子(Fe2+)、镁离子(Mg2+)、钡离子(Ba2+)、钙离子(Ca2+)等中的一者。更具体地，金属离子可以为铁离子、铝离子或其混合物。
在用于生产聚合物微粒的方法中，使包含生物相容性聚合物和金属离子的混合物反应以形成交联聚合物颗粒的步骤可以包括形成其中溶解有生物相容性聚合物的水溶液的步骤；将包含金属离子的化合物添加至极性溶剂中以形成包含金属离子的溶液的步骤；以及通过将其中溶解有生物相容性聚合物的水溶液液滴与包含金属离子的溶液混合以形成混合溶液的步骤。
具体地，在形成其中溶解有生物相容性聚合物的水溶液的步骤中，其中溶解有生物相容性聚合物的水溶液可以包含以下量的生物相容性聚合物：0.01重量％或更大且10重量％或更小、0.01重量％或更大且5重量％或更小、1重量％或更大且5重量％或更小、1重量％或更大且3重量％或更小、2重量％或更大且3重量％或更小、或者2重量％或更大且2.5重量％或更小。
如在聚合物微粒的生产方法中，在与金属离子进行交联反应之后，用含有至少一个反应性官能团的有机交联剂进行另外的交联反应，由此与如在常规情况下在形成W/O乳状液之后进行交联反应的情况相比，即使生物相容性聚合物含量低至如上所述的0.01重量％或更大且10％或更小，也可以生产出具有优异的机械强度和稳定性的微粒。
将包含金属离子的化合物添加至极性溶剂中以形成包含金属离子的溶液的步骤没有特别限制，但是例如，可以将包含金属离子的化合物分散在诸如乙醇的极性溶剂中以形成溶液。
此外，在通过将其中溶解有生物相容性聚合物的水溶液液滴与包含金属离子的溶液混合以形成混合溶液的步骤中，可以通过微胶囊造粒仪(BUCHI，B-390)设备来适当地调节颗粒尺寸。
通过包括将其中溶解有生物相容性聚合物的水溶液液滴与包含金属离子的溶液混合以形成混合溶液的步骤，生物相容性聚合物可以在将金属离子螯合至生物相容性聚合物的同时通过金属离子形成交联结构。
如在用于生产聚合物颗粒的方法中，通过包括使包含生物相容性聚合物和金属离子的混合物反应以形成交联聚合物颗粒的步骤，与仅使用含有至少一个反应性官能团的有机交联剂进行交联反应的情况相比，可以在不使用油的情况下在极性溶剂中生产微粒，从而消除了油洗涤过程，并因此实现了提高工艺效率的效果。
即，由于在将金属离子螯合至生物相容性聚合物的同时生物相容性聚合物通过金属离子形成交联结构，因此与仅使用含有至少一个反应性官能团的有机交联剂进行交联反应的情况相比，可以在不使用油的情况下在极性溶剂中生产微粒，从而消除了油洗涤过程，并因此实现了提高工艺效率的效果。
此外，相对于100重量份的生物相容性聚合物，包含金属离子的化合物可以以200重量份或更大且1000重量份或更小、300重量份或更大且1000重量份或更小、或者500重量份或更大且1000重量份或更小的量包含在内。
用于生产聚合物微粒的方法在如上所述的通过金属离子进行交联反应之后进行另外的交联反应，由此相对于100重量份的生物相容性聚合物，即使以200重量份或更大且1000重量份或更小的少量添加包含金属离子的混合物，也可以制备能够实现足够的机械强度和球化度的聚合物微粒。
当相对于100重量份的生物相容性聚合物，添加包含金属离子的化合物的含量超过1000重量份时，可能存在在交联颗粒中剩余残留量的金属离子的技术问题。
含有至少一个反应性官能团的有机交联剂可以包括含有至少一个反应性官能团的具有1至30个碳原子的交联剂。
如上所述，当在通过金属离子进行交联反应之后使用含有至少一个反应性官能团的具有1至30个碳原子的交联剂进行另外的交联反应时，使工艺效率最大化，并且同时微粒的机械强度和稳定性可以得到显著改善。
反应性官能团的类型没有特别限制，但是例如，可以提及羟基、环氧基、羧基、氨基、(甲基)丙烯酸酯基、腈基、硫醇基、醛基、或乙烯基。
具体地，含有至少一个反应性官能团的有机交联剂可以包含一个或更多个、或者两个或更多个甲酰基或环氧基。甲酰基或环氧基可以为与上述生物相容性聚合物反应以形成交联颗粒的可交联官能团。
在用于生产聚合物微粒的方法中，含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的实例没有特别限制。具体地，交联剂可以包括选自以下中的一者：戊二醛、1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、乙二醇二缩水甘油醚(EGDGE)、1,6-己二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚四亚甲基二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、聚甘油聚缩水甘油醚、二甘油聚缩水甘油醚、甘油聚缩水甘油醚、三甲基丙烷聚缩水甘油醚、1,2-双(2,3-环氧丙氧基)乙烯、季戊四醇聚缩水甘油醚、山梨糖醇聚缩水甘油醚、二乙烯基砜和表氯醇。
更具体地，含有至少一个反应性官能团的有机交联剂可以为戊二醛或1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)。
同时，在使聚合物交联颗粒在包含含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的极性溶剂相中进一步交联的步骤中，相对于100重量份的生物相容性聚合物，含有至少一个反应性官能团的有机交联剂可以以150重量份或更大且1000重量份或更小、200重量份或更大且1000重量份或更小、300重量份或更大且800重量份或更小、400重量份或更大且500重量份或更小的量包含在内。
如上所述，用于生产聚合物微粒的方法在交联反应之后进行另外的交联反应，由此相对于100重量份的生物相容性聚合物，即使以150重量份或更大且1000重量份或更小的少量添加含有至少一个反应性官能团的有机交联剂，也可以生产能够实现足够的机械强度和球化度的聚合物微粒。
当相对于100重量份的生物相容性聚合物，添加含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的含量超过1000重量份时，可能存在在交联颗粒中剩余残留量的未反应的交联剂的技术问题。
同时，在使聚合物交联颗粒在包含含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的极性溶剂相中进一步交联的步骤中，极性溶剂没有特别限制，但是例如，其可以为选自以下中的一者：乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基己内酰胺、2-吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四甲基脲、吡啶、二甲基砜、六甲基亚砜、γ-丁内酯、3-甲氧基-N,N-二甲基丙酰胺、3-乙氧基-N,N-二甲基丙酰胺、3-丁氧基-N,N-二甲基丙酰胺、1,3-二甲基-咪唑啉酮、乙基戊基酮、甲基壬基酮、甲基乙基酮、甲基异戊基酮、甲基异丙基酮、环己酮、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、二甘醇二甲醚、4-羟基-4-甲基-2-戊酮、乙二醇单甲醚、乙二醇单甲醚乙酸酯、乙二醇单乙醚、乙二醇单乙醚乙酸酯、乙二醇单丙醚、乙二醇单丙醚乙酸酯、乙二醇单异丙醚、乙二醇单异丙醚乙酸酯、乙二醇单丁醚和乙二醇单丁醚乙酸酯。
此外，在使聚合物交联颗粒在包含含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的极性溶剂相中进一步交联的步骤中，包含含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的极性溶剂可以为碱性混合溶剂。
即，本发明的另外的交联反应可以在其中碱性水溶液与极性溶剂混合的碱性混合溶剂相中进行。碱性水溶液的实例没有特别限制，但是可以为例如氢氧化钠水溶液。
包含含有至少一个反应性官能团的有机交联剂的极性溶剂为碱性混合溶剂，由此能够创造有利于亲核取代反应(SN反应)的环境并提高交联反应的效率。
同时，一个实施方案的微载体可以包括形成在聚合物微粒的表面上的细胞粘附诱导层。细胞粘附诱导层由细胞粘附材料构成，并且使贴壁细胞稳定地粘附、铺展和培养。
细胞粘附诱导层可以包含选自以下中的一种或更多种细胞粘附材料：明胶、胶原蛋白、纤连蛋白壳聚糖、聚多巴胺、聚L-赖氨酸、玻连蛋白、含RGD的肽、含RGD的丙烯酸类聚合物、木质素、阳离子葡聚糖及其衍生物。即，细胞粘附诱导层可以包含细胞粘附材料，所述细胞粘附材料包括选自以下中的一者：明胶、胶原蛋白、纤连蛋白壳聚糖、聚多巴胺、聚L-赖氨酸、玻连蛋白、含RGD的肽、含RGD的丙烯酸类聚合物、木质素、阳离子葡聚糖及其衍生物，或者其两者或更多者的混合物。
细胞粘附诱导层可以形成在聚合物微粒的表面上。即，细胞粘附诱导层可以与聚合物微粒的表面直接接触，或者细胞粘附诱导层可以接触另外的层的与聚合物微粒的表面接触的表面。
在一个实例中，微载体包括形成为直接接触聚合物微粒的表面的细胞粘附诱导层，由此通过在微载体的表面上引入细胞粘附诱导层，可以调节微载体在培养基中的漂浮程度，并且可以获得稳定地粘附和培养细胞的效果。
细胞粘附诱导层的层厚度可以为1nm至10,000nm、或10nm至1000nm、或50nm至500nm、或80nm至200nm，其中细胞粘附诱导层的层厚度可以通过从微载体的总半径中减去内部聚合物微粒的半径来获得。半径意指直径的1/2值。用于测量直径的方法的实例没有特别限制，但是作为实例，其可以通过共聚焦荧光显微术、电子透射显微术(TEM)或截面IR、截面SEM图像来测量。
微载体的平均直径可以为1μm至1,000μm、或10μm至1000μm、或100μm至1,000μm、或100μm至800μm。用于测量直径的方法的实例没有特别限制，但是作为实例，其可以通过光学显微镜来测量。
同时，聚合物微粒的半径与细胞粘附诱导层的厚度的比率可以为1:0.00001至1:0.1、或1:0.0001至1:0.01。
当聚合物微粒的半径与细胞粘附诱导层的厚度的比率小于1:0.00001时，与聚合物微粒相比，细胞粘附诱导层太薄，因此，可能降低细胞培养期间细胞与微载体之间的粘附程度。当该比率超过1:0.1时，与聚合物微粒相比，细胞粘附诱导层变得更厚，这可能导致改变聚合物微粒的物理特性例如亲水性并因此降低分散性的问题。
微载体的如根据以下等式计算的细胞粘附率可以为2000％或更大、或2500％或更大、或2900％或更大、或4000％或更小、或2000％至4000％、或2500％至4000％、或2900％至4000％。
[等式]
细胞粘附率＝(在将微载体装入细胞培养基中并在37℃下培养7天之后的细胞数/细胞培养基中最初包含的细胞数)×100。
细胞培养基、细胞和培养条件没有特别限制，并且可以没有限制地应用常规已知的各种细胞培养基、细胞和培养条件。此外，用于测量细胞数的方法没有特别限制，并且可以没有限制地应用常规已知的用于测量细胞数的各种方法。
当微载体满足如通过等式计算的细胞粘附率为2000％或更大、2500％或更大、2900％或更大、4000％或更小、2000％至4000％、或2500％至4000％、或2900％至4000％时，微载体的细胞粘附率得到改善，这通过三维扩增培养提高了表面效率，并且具有能够大规模扩增贴壁细胞的优点。
同时，当微载体的根据以下等式计算的细胞粘附率没有落入上述范围内时，存在这样的限制：在微载体的表面上的细胞粘附弱，这使得难以充分地进行三维扩增培养。
同时，微载体还可以包括形成在聚合物微粒的表面上的引物聚合物层。
即，在聚合物微粒的表面上还可以包括一种类型的引物聚合物层和一种类型的细胞粘附诱导层的混合层。在一种类型的引物聚合物层和一种类型的细胞粘附诱导层的混合层中，这些的层合顺序没有特别限制，并且其中细胞粘附诱导层层合在引物聚合物层上的结构或者其中引物聚合物层层合在细胞粘附诱导层上的结构是适用的。
同时，引物聚合物层用作能够将功能性聚合物引入到聚合物微粒的表面上的粘合层，由此可以在培养期间有效地引入并稳定地保持微载体表面上的用于细胞粘附的聚合物层。
引物聚合物层的实例没有特别限制，但是为能够诱导水相粘附的儿茶酚衍生物，并且可以包括选自L-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)、多巴胺、聚多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、表没食子儿茶素及其衍生物中的任一者或更多者。
微载体可以为细胞培养用微载体。
2.细胞复合物
根据本发明的另一个实施方案，可以提供包含所述微载体和粘附在微载体的表面上的细胞的细胞复合物。关于微载体的内容可以包括以上在一个实施方案中描述的所有内容。
在另一个实施方案的细胞复合物中，复合物可以在细胞稳定地附着至微载体的状态下形成，从而增加细胞生存力并实现高的体内植入率。
细胞为贴壁动物细胞，并且其实例没有特别限制，但是例如，其可以为成纤维细胞、上皮细胞、成骨细胞、软骨细胞、肝细胞、来源人的脐带血细胞、来源人骨髓的间充质干细胞、CHO(中国仓鼠卵巢)细胞、肾脏细胞(HEK293、BHK21、MDCK、vero细胞等)、或者其两者或更多者的混合物。
细胞的密度可以为1.02g/cm3或更大且小于1.1g/cm3。
细胞可以附接在微载体的表面上。即，细胞可以直接接触微载体的表面，或者细胞可以接触另外的层的与微载体的表面接触的表面。
3.医用组合物
根据本发明的又一个实施方案，可以提供包含一个实施方案的微载体或另一个实施方案的细胞复合物的医用组合物。关于微载体的内容可以包括以上在一个实施方案中描述的所有内容。关于细胞复合物的内容可以包括以上在一个方案中描述的所有内容。
药物活性物质可以以包含在聚合物微粒中的状态存在。
药物活性物质的实例没有特别限制，并且根据一个实施方案的聚合物微粒的应用用途，可以没有限制地应用适合于所述用途的有效物质。即，药物活性物质的具体实例没有限制，并且包括选自安非他明(ampetaminil)、槟榔碱(arecolin)、阿托品、布拉洛尔、丁丙诺啡、辣椒素、肌安宁、氯丙嗪、环吡酮胺、可卡因、地昔帕明、达克罗宁、肾上腺素、乙琥胺、氟西汀、氢化吗啡、丙咪嗪、利多卡因、甲基苯丙胺、美丙酸(melproic acid)、哌醋甲酯、吗啡、奥昔布宁、纳多洛尔、尼古丁、硝酸甘油、心得静、丙胺卡因、普鲁卡因、心得安、卡巴拉汀、东莨菪碱、司立吉林、妥洛特罗、丙戊酸、多奈哌齐等中的药物，以及选自EPO(促红细胞生成素)、人生长激素(hGH)、艾塞那肽、GLP-1(胰高血糖素样肽-1)、胰岛素、CSF(粒细胞集落刺激因子)、雌激素、黄体酮、甲状旁腺激素(PTH)等中的基于肽或基于蛋白质的药物。具有经证明的药理作用的所有药理学物质是适用的而没有限制。
药物活性物质的添加量也没有特别限制，并且根据应用目的和对象，含量可以没有限制地使用。例如，基于100重量份的聚合物微粒，有效物质可以以0.0001重量份或更大且1000000重量份或更小的量包含在内，其可以以相对于聚合物微粒的少量或过量包含在内而没有限制。
4.美容组合物
根据本发明的另一个实施方案，可以提供包含一个实施方案的微载体或另一个实施方案的细胞复合物的美容组合物。关于微载体的内容可以包括以上在一个实施方案中描述的所有内容。关于细胞复合物的内容可以包括以上在一个方案中描述的所有内容。
美容有效物质可以以包含在聚合物微粒中的状态存在。
美容有效物质的实例没有特别限制，并且根据一个实施方案的聚合物微粒的应用用途，可以没有限制地应用适合所述用途的有效物质。即，美容有效物质的具体实例没有限制，并且可以包括天然提取物、蛋白质、维生素、酶、抗氧化剂等，并且可以没有限制地应用具有经证明的美容功效的所有物质。
美容有效物质的添加量也没有特别限制，并且根据应用目的和对象，含量可以没有限制地使用。例如，基于100重量份的聚合物微粒，美容有效物质可以以0.0001重量份或更大且1000000重量份或更小的量包含在内，其可以以相对于聚合物微粒的少量或过量包含在内而没有限制。
5.医用制品
根据本发明的又一个实施方案，可以提供包含另一个实施方案的医用组合物的医用制品。关于医用组合物的内容可以包括以上在一个实施方案中描述的所有内容。
医用制品的实例没有特别限制，但是为了实现本发明的特征，当通过将医用制品插入体内而使用其时或当必须长时间段保持强度时是合适的，例如，可以提及身体植入物、身体插入型药物递送系统、透皮贴剂、伤口愈合剂等。
6.美容制品
根据本发明的又一个实施方案，可以提供包含本发明的另一个实施方案的美容组合物的美容制品。关于美容组合物的内容可以包括以上在一个实施方案中描述的所有内容。
美容制品的实例没有特别限制，但是为了实现本发明的特性，例如，可以提及美容霜、洗剂、发胶、面膜等。
美容面膜的结构没有特别限制，但是例如，其可以包括支撑体和形成在支撑体上并包含其他实施方案的聚合物微粒的美容有效物质递送层。支撑体的实例包括织造织物、非织造织物、有机硅、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、金属网、聚酯等。
有益效果
根据本发明，可以提供微载体，以及使用其的细胞复合物、医用组合物、美容组合物、医用制品和美容制品，所述微载体不仅可以实现优异的机械强度和稳定性，而且可以在3D培养之后立即注入体内而无需细胞分离过程，并且可以为贴壁细胞提供稳定的环境，从而增加细胞生存力并有助于高的体内植入率。
附图说明
图1是实施例1的聚合物微粒的光学显微镜(optical microscope，OM)照片。
图2是实施例1的聚合物微粒的明胶特征峰(1650cm-1)的IR照片。
图3是实施例1的聚合物微粒的透明质酸特征峰(1080cm-1)相对于明胶特征峰(1650cm-1)的IR照片。
具体实施方式
在下文中，将通过实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅出于说明性目的而提供并且不旨在限制本发明的范围。
<实施例：聚合物微粒和细胞培养用微载体的生产>
实施例1
(1)聚合物微粒的生产
将200mg透明质酸盐(重均分子量：500kDa)以2重量％的浓度溶解在0.1N NaOH水溶液中，并将250mg明胶(凝胶强度：300g Bloom)以2.5重量％的浓度溶解在蒸馏水中。将10mL的各溶液混合以制备20mL，将使用微胶囊造粒仪设备形成的液滴添加到80mL包含4g为含铁离子(Fe3+)的化合物的FeCl3的乙醇溶液中，在4℃下经受交联反应2小时，然后用乙醇洗涤以生产交联颗粒。
将2.2g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)与含有20％0.1N NaOH水溶液的80％乙醇溶液混合，然后向其中添加交联颗粒，并在室温下经受交联反应3天以生产聚合物微粒。将生产的颗粒用乙醇和蒸馏水以该顺序进行洗涤，然后使用筛目尺寸为45μm的网状筛回收所生产的交联颗粒。将回收的交联颗粒通过筛目尺寸为500μm的网状筛过滤，并对剩余的交联颗粒进行分析。
生产的聚合物微粒的拍摄的光学显微镜(OM)照片示于图1中。
生产的聚合物微粒的明胶特征峰(1650cm-1)的IR照片示于图2中。通过明胶的特征峰(1650cm-1)的强度差异，确定含有明胶的区域显示明亮，并因此，明胶分布在所生产的聚合物微粒的壳中。
生产的聚合物微粒的透明质酸特征峰(1080cm-1)相对于明胶特征峰(1650cm-1)的IR照片示于图3中。确定相对于明胶以高的相对量包含透明质酸的区域显示明亮，并因此，与明胶相比，透明质酸以相对高的量分布在生产的聚合物微粒的核中。
(2)细胞培养用微载体的生产
将回收的颗粒浸入其中以1mg/mL溶解有多巴胺的tris缓冲液(pH8.0)中，并在室温搅拌下涂覆2小时。在将过多的涂覆材料用乙醇洗涤之后，将颗粒在45μm筛上过滤，然后用作细胞培养用微载体。
实施例2
以与实施例1中相同的方式生产聚合物微粒和细胞培养用微载体，不同之处在于使用包含4g为含铝离子(Al3+)的化合物的AlCl3的乙醇溶液代替包含4g为含铁离子(Fe3+)的化合物的FeCl3的乙醇溶液。
实施例3
以与实施例1中相同的方式生产聚合物微粒和细胞培养用微载体，不同之处在于添加2.2g 50％戊二醛代替2.2g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)。
<比较例>
比较例1：聚合物微粒的生产
将透明质酸盐(重均分子量：500kDa)和明胶(凝胶强度：300g Bloom)分别以2重量％和20重量％的浓度溶解在蒸馏水中以制备各自5ml，并将混合有这些两种溶液的溶液与液体石蜡溶液混合以制备包含微乳状液的混合溶液。然后，向混合溶液中添加2.2g作为交联剂的1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，在室温下经受交联反应5天以制备交联颗粒。将生产的颗粒用丙酮、二氯甲烷和蒸馏水以该顺序进行洗涤，然后使用筛目尺寸为45μm的网状筛回收所生产的交联颗粒。将回收的交联颗粒通过筛目尺寸为500μm的网状筛过滤，并对剩余的交联颗粒进行分析。
比较例2：聚合物微粒的生产
将透明质酸盐(重均分子量：500kDa)以2重量％的浓度溶解在0.1N NaOH水溶液中，并将明胶(凝胶强度：300g Bloom)以2.5重量％的浓度溶解在蒸馏水中。将10mL的各溶液混合以制备20mL，将使用微胶囊造粒仪设备形成的液滴添加到80mL包含4g为含铁离子(Fe3+)的化合物的FeCl3的乙醇溶液中，在4℃下经受交联反应2小时，然后用乙醇和蒸馏水洗涤以生产交联颗粒。使用筛目尺寸为45μm的网状筛回收所生产的交联颗粒。将回收的交联颗粒通过筛目尺寸为500μm的网状筛过滤，并对剩余的交联颗粒进行分析。
比较例3：聚合物微粒的生产
将200mg透明质酸盐(重均分子量：500kDa)以2重量％的浓度溶解在0.1N NaOH水溶液中，并将250mg明胶(凝胶强度：300g Bloom)以2.5重量％的浓度溶解在蒸馏水中以制备各自10ml。将混合有这些两种溶液的溶液与液体石蜡溶液混合以制备包含微乳状液的混合溶液。然后，向混合溶液中添加2.2g作为交联剂的1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，并在室温下经受交联反应5天。将反应产物用乙醇、二氯甲烷和蒸馏水以该顺序进行洗涤，然后使用筛目尺寸为45μm的网状筛回收所生产的交联颗粒。将回收的交联颗粒通过筛目尺寸为500μm的网状筛过滤，并对剩余的交联颗粒进行分析。
比较例4：聚合物微粒的生产
将透明质酸盐(重均分子量：500kDa)以2重量％的浓度溶解在0.1N NaOH水溶液中，并将明胶(凝胶强度：300g Bloom)以2.5重量％的浓度溶解在蒸馏水中以制备各自5ml。将混合有这些两种溶液的溶液与液体石蜡溶液混合以制备包含微乳状液的混合溶液。然后，向混合溶液中添加2.2g作为交联剂的1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，并在室温下经受交联反应5天。将反应产物用乙醇、二氯甲烷和蒸馏水以该顺序进行洗涤，然后使用筛目尺寸为45μm的网状筛回收所生产的交联颗粒。将回收的交联颗粒通过筛目尺寸为500μm的网状筛过滤，并对剩余的交联颗粒进行分析。
比较例5：聚合物微粒的生产
将透明质酸盐(重均分子量：500kDa)和明胶(凝胶强度：300g Bloom)分别以2重量％和2.5重量％的浓度溶解在蒸馏水中以制备各自5ml。将混合有这些两种溶液的溶液与液体石蜡溶液混合以制备包含微乳状液的混合溶液。然后，向混合溶液中添加2.2g作为交联剂的1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)，并在室温下经受交联反应5天。将反应产物用乙醇、二氯甲烷和蒸馏水以该顺序进行洗涤，然后使用筛目尺寸为45μm的网状筛回收所生产的交联颗粒。将回收的交联颗粒通过筛目尺寸为500μm的网状筛过滤，并对剩余的交联颗粒进行分析。
比较例6：聚合物微粒的生产
将藻酸盐和纤维素分别以2.5重量％的浓度溶解在蒸馏水中。将10mL的各溶液混合以制备20mL，将使用微胶囊造粒仪设备形成的液滴添加到80mL包含4g为含钙离子(Ca2+)的化合物的CaCl2的乙醇溶液中，在室温下经受交联反应2小时，然后用乙醇洗涤以生产交联颗粒。
将2.2g 1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)与含有20％0.1N NaOH水溶液的80％乙醇溶液混合，然后向其中添加交联颗粒，并在室温下经受交联反应3天以生产聚合物微粒。将生产的颗粒用乙醇和蒸馏水以该顺序进行洗涤，然后使用筛目尺寸为45μm的网状筛回收所生产的交联颗粒。将回收的交联颗粒通过筛目尺寸为500μm的网状筛过滤，并对剩余的交联颗粒进行分析。
比较例7：聚合物微粒的生产
将200mg透明质酸盐(重均分子量：500kDa)以2重量％的浓度溶解在0.1N NaOH水溶液中，并将250mg明胶(凝胶强度：300g Bloom)以2.5重量％的浓度溶解在蒸馏水中。将10mL的各溶液混合以制备20mL，将使用微胶囊造粒仪设备(BUCHI，B-390)形成的液滴添加到80mL包含4g为含铁离子(Fe3+)的化合物的FeCl3的乙醇溶液中，在4℃下经受交联反应2小时，然后用乙醇洗涤以生产交联颗粒。
将交联颗粒添加至80mL包含4g为含钙离子(Ca2+)的化合物的CaCl2的乙醇溶液中，并在4℃下经受交联反应2小时以生产聚合物微粒。将生产的颗粒用乙醇和蒸馏水以该顺序进行洗涤，然后使用筛目尺寸为45μm的网状筛回收所生产的交联颗粒。将回收的交联颗粒通过筛目尺寸为500μm的网状筛过滤，并对剩余的交联颗粒进行分析。
比较例8：细胞培养用微载体
使用实施例1的(1)中获得的聚合物微粒作为细胞培养用微载体。
<实验例1>
对于实施例和比较例中生产的聚合物微粒，通过以下方法评估聚合物微粒的平均直径、球化度、强度、细胞培养适用性和稳定性。
1.平均直径
使用激光粒度分析仪(Horiba，Partica LA-960)测量实施例和比较例的聚合物微粒在蒸馏水中的平均直径。
2.球化度
拍摄实施例和比较例的聚合物微粒的光学(Olympus，BX53)照片，并由此计算球化度。
根据本发明的球化度计算为光学照片中的30个任意颗粒的最长直径与最短直径的比率(长径比)的平均值。
此时，其意指当球化度值越接近于1时，越接近球形。
3.强度
对于实施例和比较例的聚合物微粒，使用质构分析仪设备测量微粒的强度。将用蒸馏水溶胀24小时的30个微粒以单层放置在配备有5N载荷传感器的设备的扁平圆柱形探头下方的区域上。将初始触发力设定为1mN，并将颗粒以1mm/秒的速率进行压缩。将当变形至平均粒径的25％的水平时的力定义为压缩力。
通过将压缩力除以30(其为待测量的微粒数)来计算平均压缩强度。
4.细胞培养适用性
使6孔板填充有细胞培养基，向其中添加聚合物微粒和细胞，并通过板岩法培养细胞。此时，将培养基的温度保持在37℃。在培养3天之后，确定聚合物微粒中培养的细胞数。
此时，根据以下标准评估细胞培养适用性。
适用：当培养的细胞数相对于注入的细胞数为100％或更大时
不适用：当培养的细胞数相对于注入的细胞数小于100％时，或者当微粒在培养期间分解时
5.稳定性
使用高温高压灭菌器(高压釜)，基于以下标准评估在灭菌期间包含在磷酸盐缓冲盐溶液中的聚合物微粒的稳定性和长期培养后的颗粒稳定性。
适用：当经干燥的聚合物微粒在使用高压釜之前和之后的重量减少率为20％或更小时
不适用：当经干燥的聚合物微粒在使用高压釜之前和之后的重量减少率超过20％时
[表1]
如表1所示，可以确定在实施例的聚合物微粒中，不仅培养的细胞数相对于初次注入的细胞数为100％或更大，这适合于细胞培养；而且经干燥的聚合物微粒在高压釜处理之前和之后的重量减少率为20％或更小，这适合于灭菌和长期培养。此外，可以确定，在实施例的聚合物微粒中，平均压缩强度显示为0.37mN或更大，由此可以实现优异的机械特性，并且同时，表现出高交联密度的颗粒的比率高。即，确定实施例的聚合物微粒适合于细胞培养、灭菌处理和长期培养，并且也实现了优异的交联密度和机械特性。另一方面，可以确定，在比较例1的聚合物微粒中，不仅经干燥的聚合物微粒在高压釜处理之前和之后的重量减少率显示为大于20％，这不适合于灭菌和长期培养；而且平均压缩强度为0.23mN，由此表现出差的机械特性，并且表现出低交联密度的颗粒的比率高。
此外，观察到在比较例2的聚合物微粒中，不能交联的聚合物在蒸馏水洗涤过程中溶解，并且颗粒收缩。此外，可以确定不仅微粒在细胞培养期间分解，并且培养的细胞数相对于注入的细胞数小于100％，这不适合于细胞培养；而且经干燥的聚合物微粒在高压釜处理之前和之后的重量减少率显示为大于20％，这不适合于灭菌处理和长期培养。此外，可以确定平均压缩强度为0.1mN，表明机械特性较差。
此外，可以确定，与比较例1不同，在比较例3至5的聚合物微粒中，将其中溶解有生物相容性聚合物的水溶液的浓度调节至与实施例1中相同的水平，由此没有形成聚合物微粒，并且在实施例的情况下，即使以低的生物相容性聚合物浓度也可以形成聚合物微粒。
可以确定，由于因交联剂而引起的化学交联，比较例6的聚合物微粒表现出0.29mN的在蒸馏水中的平均压缩强度，但是由于使用不具有细胞粘附的藻酸盐和纤维素作为生物相容性聚合物，因此其不适合于细胞培养。此外，由于使用钙离子(Ca2+)作为金属离子进行交联反应，其可以与细胞培养基中存在的钙离子可逆地反应，因此颗粒强度在细胞培养期间可能降低。
可以确定，比较例7的聚合物微粒仅通过离子交联生产，一些微粒在灭菌和细胞培养期间降解，使它们不适合于细胞培养。
<实验例2>
通过以下方法测量实施例1和比较例8中生产的细胞培养用微载体的物理特性，并且将其描述于下表2中。
6.涂层的厚度
通过截面TEM图像测量在细胞培养用微载体中的聚合物微粒的表面上形成的涂层的厚度。
7.细胞粘附率
将含有间充质干细胞的培养基(密度：1.05g/cm3)填充在100mL立式轮状生物反应器(vertical wheel bioreactor，PBS)中，并将细胞培养用微载体注入培养基中并搅拌。在37℃下培养7天之后，确定细胞培养微载体中培养的细胞数。然后，通过将其与最初注入的细胞数相比来评估微载体的细胞粘附率，如以下等式所示。
细胞粘附率＝(在将微载体装入细胞培养基中并在37℃下培养7天之后的细胞数/细胞培养基中最初包含的细胞数)×100。
[表2]
| 类别 | 涂层厚度(μm) | 细胞粘附率(％) |
| 实施例1 | 0.1 | 2900 |
| 比较例8 | 无涂层 | 1900 |
如表2所示，可以确定由于实施例1的细胞培养用微载体在聚合物微粒的表面上包含0.1μm的细胞粘附材料涂层，因此与比较例8相比，细胞粘附率得到显著地改善。
Claims (20)
1.一种微载体，包括：
具有核壳结构的聚合物微粒，所述核壳结构包括：核，所述核包含第一生物相容性聚合物、金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂；和壳，所述壳包围所述核的全部或部分并且包含第二生物相容性聚合物、金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂；和
形成在所述聚合物微粒的表面上的细胞粘附诱导层。
2.根据权利要求1所述的微载体，其中：
所述核包含其中所述第一生物相容性聚合物通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体，以及
所述壳包含其中所述第二生物相容性聚合物通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体。
3.根据权利要求1所述的微载体，其中：
所述第一生物相容性聚合物包括透明质酸，以及
所述第二生物相容性聚合物包括明胶。
4.根据权利要求2所述的微载体，其中：
相对于包含在所述核中的所述聚合物基体的总体积，所述核包含量为大于50体积％的其中透明质酸通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体。
5.根据权利要求2所述的微载体，其中：
相对于包含在所述壳中的所述聚合物基体的总体积，所述壳包含量为大于50体积％的其中明胶通过金属离子和含有至少一个反应性官能团的有机交联剂交联的聚合物基体。
6.根据权利要求1所述的微载体，其中：
所述聚合物微粒在蒸馏水中的平均直径为1μm或更大。
7.根据权利要求1所述的微载体，其中：
基于所述聚合物微粒的具有最长直径的截面，所述壳的厚度为所述聚合物微粒的最长直径的95％或更小。
8.根据权利要求1所述的微载体，其中：
所述含有至少一个反应性官能团的有机交联剂包括含有至少一个反应性官能团的具有1至30个碳原子的交联剂。
9.根据权利要求1所述的微载体，其中：
所述聚合物微粒在变形至平均粒径的25％的水平时的平均压缩强度为0.1mN或更大。
10.根据权利要求1所述的微载体，其中：
所述聚合物微粒的球化度为0.9或更大且1.0或更小，所述球化度为光学照片中任意颗粒的最长直径与最短直径的比率(长径比)。
11.根据权利要求1所述的微载体，其中：
所述细胞粘附诱导层包含选自以下中的一种或更多种细胞粘附材料：明胶、胶原蛋白、纤连蛋白壳聚糖、聚多巴胺、聚L-赖氨酸、玻连蛋白、含RGD的肽、含RGD的丙烯酸类聚合物、木质素、阳离子葡聚糖及其衍生物。
12.根据权利要求1所述的微载体，其中：
所述细胞粘附诱导层的层厚度为1nm至10,000nm。
13.根据权利要求1所述的微载体，其中：
所述微载体的平均直径为1μm至1000μm。
14.根据权利要求1所述的微载体，其中：
所述微载体的根据以下等式计算的细胞粘附率为2000％或更大：
[等式]
细胞粘附率＝(在将所述微载体装入细胞培养基中并在37℃下培养7天之后的细胞数/所述细胞培养基中最初包含的细胞数)×100。
15.根据权利要求1所述的微载体，其中：
所述微载体为细胞培养用微载体。
16.一种细胞复合物，包含：
根据权利要求1所述的微载体；和
粘附在所述微载体的表面上的细胞。
17.一种医用组合物，包含根据权利要求1所述的微载体或根据权利要求16所述的细胞复合物中的任一者。
18.一种美容组合物，包含根据权利要求1所述的微载体或根据权利要求16所述的细胞复合物中的任一者。
19.一种医用制品，包含根据权利要求17所述的医用组合物。
20.一种美容制品，包含根据权利要求18所述的美容组合物。
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