CN117413048A - 微载体，使用其的细胞复合物以及医用组合物、美容组合物、医用制品和美容制品 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含聚合物微粒的微载体，使用其的细胞复合物、医用组合物、美容组合物、医用制品和美容制品，所述聚合物微粒包含：包含生物相容性聚合物的聚合物基体；和分散在聚合物基体中并且具有1mol/103g或更小的反应性官能团含量的多肽。
Description
技术领域
相关申请的交叉引用
本申请要求于2021年9月30日向韩国知识产权局提交的韩国专利申请第10-2021-0129845号的权益，其全部内容通过引用并入本文。
本发明涉及微载体以及使用其的细胞复合物、医用组合物、美容组合物、医用制品和美容制品，所述微载体不仅可以实现稳定性以及高的交联效率和生产产率，而且还可以在不对蛋白质或肽药学有效物质进行化学修饰的情况下确定药物释放特性，可以紧接在3D培养之后被注入到身体中而无需细胞分离过程，并且可以为贴壁细胞提供稳定的环境，从而提高细胞生存力并有助于身体内的高植入率。
背景技术
药物递送系统是指使得能够在保持药物活性的同时将药物递送并释放至目标位点的一系列技术。随着人口老龄化，对医疗保健和药物治疗的需求正在增加，并且积极开发了药物递送技术以满足需求。
药物递送系统根据递送途径可以分为经口剂型、经皮剂型、注射型、肺部吸入剂型和黏膜剂型。经口剂型是最常见的经口施用的药物递送方法，并且在市场上占据最大份额。经皮剂型是通过皮肤递送药物的方法，其可以在延长的时间段内连续施用并且有利于控制血液水平。注射型被分为静脉注射、肌肉注射和皮下注射，以及肺部吸入和黏膜施用具有吸收迅速和避免疼痛的优点。在这样的药物递送系统的领域中使用的载体必须确保生物相容性，并因此不断尝试利用天然聚合物。此外，所使用的药物已经从低分子量合成药物扩展到高分子量蛋白质或肽药物。药物递送系统的药物释放模型是用于基于系统参数观察药物随时间的释放现象的模型。药物释放的数学模型可以为用于确定和预测药物递送系统中的每个参数如何影响释放行为的工具，并因此具有非常重要的意义，因为其使得能够设计新的药物递送系统。在该过程中，需要精确地测量和分析每个模型中药物随时间的释放程度。
为生物相容性聚合物的透明质酸和明胶被用作用于药物递送系统载体的聚合物材料。主要用作生物相容性物质的透明质酸由N-乙酰基-D-葡糖胺和D-葡糖醛酸构成，并且为其中线性连接有重复单元的生物聚合物材料。其大量存在于眼睛的玻璃体液、关节的滑液、鸡冠等中。透明质酸由于其优异的生物相容性和黏弹性而通常被用作可生物注射的材料，但透明质酸本身容易在体内或者在诸如酸和碱的条件下分解，这限制了其用途。同时，明胶为通过使为生物结缔组织的胶原蛋白水解而获得的聚合物，并且经常被用作用于细胞培养的支架。可以利用明胶的细胞黏附性能来收集或培养细胞，但是明胶的强度弱并且具有依赖于温度的相变特性，并因此，进行了研究以通过经由化学方法引入官能团来改善物理特性。
关于使用透明质酸和明胶的药物递送系统的许多出版物已经提出了透明质酸/明胶的化学交联，以改善该材料对身体环境的物理/化学稳定性，并且化学交联主要通过透明质酸的羟基官能团或羧基与为明胶中的氨基酸残基的胺或羧基之间的交联来进行。然而，在可递送的蛋白质或肽活性物质的情况下，其大部分具有与聚合物颗粒的成分类似的官能团例如羟基和胺，并且在交联过程期间化学键合至载体，这使得难以确定实际的药物释放行为。
因此，需要开发能够在不引起待递送的蛋白质和肽药学活性物质的结构变化的情况下确定药物释放特性的微载体或聚合物微粒。
此外，在使用微载体大规模扩增贴壁细胞的过程中，为了克服现有二维培养的局限性开发了可以提高表面效率的球形微载体，并将其用于三维扩增培养。在培养完成之后通过细胞分离过程回收细胞的现有技术中，存在由于增加分离过程而导致制造成本增加和细胞损伤的问题。
此外，在可注射的细胞治疗剂的情况下，细胞主要以漂浮在液相上的状态被注入到受影响的区域中，由此在贴壁细胞的情况下，存在由于不稳定的生存环境和身体内的免疫应答而降低移植率和细胞生存力的限制。
因此，需要开发这样的微载体：其可以紧接在3D培养之后被注入到身体中而无需细胞分离过程，并且可以为贴壁细胞提供稳定的环境，从而提高细胞生存力并有助于身体内的高植入率。
发明内容
技术问题
本发明的一个目的是提供微载体，所述微载体不仅可以实现稳定性以及高的交联效率和生产产率，而且还可以在不对蛋白质或肽药学有效物质进行化学修饰的情况下确定药物释放特性，可以紧接在3D培养之后被注入到身体中而无需细胞分离过程，并且可以为贴壁细胞提供稳定的环境，从而提高细胞生存力并有助于身体内的高植入率。
本发明的另一个目的是提供包含所述微载体的细胞复合物。
本发明的另一个目的是提供包含所述微载体或所述细胞复合物的医用组合物。
本发明的另一个目的是提供包含所述微载体或所述细胞复合物的美容组合物。
本发明的又一个目的是提供包含所述医用组合物的医用制品。
本发明的再一个目的是提供包含所述美容组合物的美容制品。
技术方案
在一个方面中，提供了包含聚合物微粒的微载体，所述聚合物微粒包含：包含生物相容性聚合物的聚合物基体；和分散在聚合物基体中并且具有1mol/103g或更小的反应性官能团含量的多肽。
在另一个方面中，提供了细胞复合物，所述细胞复合物包含：微载体；和黏附在微载体的表面上的细胞。
在另一个方面中，提供了包含所述微载体或所述细胞复合物的医用组合物。
在另一个方面中，提供了包含所述微载体或所述细胞复合物的美容组合物。
在又一个方面中，提供了包含所述医用组合物的医用制品。
在再一个方面中，提供了包含所述美容组合物的美容制品。
下面将更详细地描述根据本发明的具体实施方案的微载体，使用其的细胞复合物、医用组合物、美容组合物、医用制品和美容制品。
除非在本文中明确说明，否则本文中所使用的技术术语仅用于描述具体实施方案的目的并不旨在限制本发明的范围。
除非上下文另外清楚地指出，否则本文中所使用的单数形式“一个”、“一种”和“该”旨在包括复数形式。
应理解，术语“包括”、“包含”、“具有”等在本文中用于指定存在所述特征、区域、整数、步骤、动作、要素和/或构成要素，但是不排除存在或添加一个或更多个其他特征、区域、整数、步骤、动作、要素、构成要素和/或组。
此外，包括诸如“第一”、“第二”等的序数的术语仅用于将一个构成要素与另一个构成要素区分开的目的，并且不受序数限制。例如，在不脱离本发明的范围的情况下，第一构成要素可以被称为第二构成要素，或者类似地，第二构成要素可以被称为第一构成要素。
如本文所用，术语“经取代或未经取代的”意指未经取代或经选自以下中的一个或更多个取代基取代：氘；卤素基团；氰基；硝基；羟基；羰基；酯基；酰亚胺基；酰胺基；伯氨基；羧基；磺酸基；磺酰胺基；氧化膦基；烷氧基；芳氧基；烷基硫基；芳基硫基；烷基磺酰基；芳基磺酰基；甲硅烷基；硼基；烷基；环烷基；烯基；芳基；芳烷基；芳烯基；烷基芳基；烷氧基甲硅烷基烷基；芳基膦基；和包含N、O和S原子中的至少一者的杂环基，或者未经取代或经以上例示的取代基中的两个或更多个取代基相连接的取代基取代。例如，“两个或更多个取代基相连接的取代基”可以为联苯基。即，联苯基可以为芳基，或者其也可以解释为两个苯基相连接的取代基。
如本文所用，(共聚)聚合物包括聚合物或共聚物二者，聚合物意指由单一重复单元组成的均聚物，以及共聚物意指包含两种或更多种重复单元的复合聚合物。
本文中所使用的聚合物的分子量与制造商的测量方法一致，并且该方法不偏离常规的GPC测量方法。例如，在本说明书中，重均分子量可以意指通过光散射法或粘度法测量的分子量。
虽然本发明可以以各种方式修改并且采用各种替代形式，但下面详细说明和描述了其具体实施方案。然而，应理解，并非旨在将本发明限于所公开的特定形式，而是相反，目的是涵盖落入如所描述的本发明的精神和范围内的所有修改方案、等同方案和替代方案。
如本文所用，术语“微粒”意指颗粒的截面为圆形或椭圆形的，并且颗粒的短轴/长轴比率(球化率)在0.7至1.0的范围内。颗粒的短轴和长轴的长度可以通过拍摄颗粒的光学照片并计算光学照片中的30至100个任意颗粒的平均值而得到。
如本文所用，乳状液意指其中油相或水相的一种或更多种不混溶液体以细颗粒状态(分散质)分散在另一种液体(分散介质)中的混合相。根据分散相的颗粒尺寸，乳状液通常可以分为粗乳状液、微乳状液和纳米乳状液。
现在，将更详细地描述本发明。
1.微载体
根据本发明的一个实施方案，可以提供包含聚合物微粒的微载体，所述聚合物微粒包含：包含生物相容性聚合物的聚合物基体；和分散在聚合物基体中并且具有1mol/103g或更小的反应性官能团含量的多肽。
在常规的聚合物微粒中，通过将颗粒直接添加到有机溶剂中来进行交联反应，颗粒的形态极大地受聚合物的浓度和交联剂的含量影响，尤其是当聚合物的浓度低或者交联剂的含量小时，存在不能保持颗粒的形态的问题，这使得难以形成微粒。
因此，由于如在稍后描述的聚合物微粒的生产方法中交联反应进行了两次，因此，本发明人用相同量的交联剂使交联密度最大化，并且同时确定了药学活性物质在微粒内的释放行为，从而完成了本发明。
特别地，发明人还通过实验证实，由于在第二交联反应期间以固相进行第二交联反应，因此，即使用少量的交联剂也可以实现球形颗粒，并且提高了生产产率。
发明人通过实验进一步证实，由于一个实施方案的微载体还包括形成在聚合物微粒的表面上的细胞黏附诱导层，因此，可以紧接在3D培养之后被注入到身体中而无需细胞分离过程，并且贴壁细胞在稳定附着至微载体的状态下形成复合物，这因此提高了细胞生存力并实现了身体内的高植入率，从而完成了本发明。
具体地，生物相容性聚合物意指可以直接注入到人体中用于对施用于人体的药物进行有效药物递送的聚合物。具体地，生物相容性聚合物可以为选自以下中的一种或更多种聚合物：透明质酸(HA)、羧甲基纤维素(CMC)、海藻酸、果胶、角叉菜胶、软骨素(硫酸盐)、葡聚糖(硫酸盐)、壳聚糖、聚赖氨酸、胶原蛋白、明胶、羧甲基甲壳素、纤维蛋白、琼脂糖、支链淀粉、聚酯酰胺、聚(戊酸)、聚丙烯酸酯、乙酸纤维素、聚(乙烯基咪唑)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、羟丙基纤维素(HPC)、环糊精、聚丙烯酸共聚物、及其衍生物。
更具体地，生物相容性聚合物可以为透明质酸(HA)、明胶、或透明质酸和明胶的混合物。
如本文所用，透明质酸可以包括透明质酸本身和透明质酸盐二者。因此，透明质酸水溶液可以为包括透明质酸的水溶液、透明质酸盐的水溶液以及透明质酸和透明质酸盐的混合水溶液全部的概念。透明质酸盐可以为无机盐，例如透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸锌和透明质酸钴；有机盐，例如透明质酸四丁基铵；及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，透明质酸的分子量没有特别限制，但是为了实现多种物理特性和生物相容性，优选为500g/mol或更大且5,000,000g/mol或更小。
如本文所用，明胶可以意指通过将来源于动物的胶原蛋白用酸或碱进行处理，然后提取而获得的蛋白质。
在本发明的一个实施方案中，明胶的分子量没有特别限制，但是为了实现多种物理特性和生物相容性，优选为100,000g/mol或更大且5,000,000g/mol或更小。
本发明人已对聚合物微粒进行了深入的研究，证实了如稍后将描述的，在溶胀的乳状液中的第一交联反应之后，以脱水和聚集的固相进行第二交联反应，从而用相同量的交联剂使交联密度最大化，并且完成了本发明。
特别地，发明人已通过实验证实，由于两个交联反应中的第二交联反应以更聚集的固相进行，因此即使用少量交联剂也可以形成球形颗粒，并且提高了生产产率，完成了本发明。
此外，发明人已通过实验证实，在常规使用的聚合物微粒的情况下，药学活性物质在生产期间参与交联，这导致了诸如结构变化和实际释放特性损失或劣化的技术问题，但是在本发明的聚合物微粒的情况下，通过使用分散在聚合物基体中并且具有1mol/103g或更小的反应性官能团含量的多肽，可以实现作为蛋白质药物释放模型的优异特性，并且完成了本发明。
具体地，包含在一个实施方案的微载体中的聚合物微粒可以包含具有1mol/103g或更小、或者0.001mol/103g或更大且1mol/103g或更小、或者0.001mol/103g或更大且0.5mol/103g或更小、或者0.001mol/103g或更大且0.1mol/103g或更小的反应性官能团含量的多肽。
即，在一个实施方案中，多肽的反应性官能团含量为1mol/103g或更小可以意味着相对于包含在一个实施方案的微载体中的聚合物微粒中包含的103g多肽，反应性官能团以1mol或更小的量包含在内。
用于测量反应性官能团含量的方法没有特别限制，但是例如，该含量可以通过将103g多肽溶解在有机溶剂中，添加指示剂例如甲基红或酚酞，然后用0.1M盐酸(胺官能团)或氢氧化钠(羧基官能团)进行中和滴定来测量，或者可以根据以下等式来计算。
[等式]
反应性氨基(羧基)官能团含量(mol/103g)＝所添加的盐酸的量(L)(或氢氧化钠的量)×盐酸水溶液的摩尔浓度(mol/L)(或氢氧化钠水溶液的摩尔浓度)/溶解在溶剂中的多肽的量(103g)
由于包含在一个实施方案的微载体中的聚合物微粒包含具有1mol/103g或更小的反应性官能团含量的多肽，因此多肽中不存在反应性官能团或者包含微量的反应性官能团，使得在化学交联过程期间交联剂与多肽内的反应性官能团之间的反应可以最小化，从而改善聚合物微粒的物理和化学稳定性。因此，未出现由于交联而引起的蛋白质药物功能丧失的问题，并且可以实现优异的蛋白质药物释放特性。
在一个实施方案中，多肽的流体动力学半径可以为1nm至30nm、或1nm至20nm、或1nm至15nm。
当多肽的流体动力学半径为1nm至30nm时，可以实现可以调节多肽从相同聚合物微粒中的释放速率的技术效果。
具体地，多肽的流体动力学半径可以通过将3mL浓度为1mg/mL的多肽水溶液置于塑料方形比色皿中并使用NanoBrook 173plus仪器(Brookhaven InstrumentsCorporation)在37℃下测量。
同时，在一个实施方案中具有1mol/103g或更小的反应性官能团含量的多肽可以包括其中表面上的90mol％或更多、90mol％或更多且100mol％或更少、或者95mol％或更多且100mol％或更少、或者99mol％或更多且100mol％或更少的反应性官能团经封端化合物取代的多肽。
封端化合物的实例没有特别限制，并且可以没有限制地使用具有能够与包含在多肽中的反应性官能团反应以形成化学键的官能团和具有弱反应性的封端基团的任何化合物。
能够与包含在多肽中的反应性官能团反应以形成化学键的官能团的实例可以包括异氰酸酯基、羧基、卤素基团等。此外，具有弱反应性的封端基团的实例包括具有1至50个碳原子的烷基、具有2至50个碳原子的环烷基、具有6至50个碳原子的芳基、具有3至50个碳原子的杂芳基等。
如本文所用，烷基是衍生自烷烃的一价官能团，并且可以为直链或支链，并且直链烷基中的碳原子数没有特别限制，但优选为1至20。此外，支链烷基的碳原子数为3至20。烷基的具体实例包括甲基、乙基、丙基、正丙基、异丙基、丁基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、1-甲基-丁基、1-乙基-丁基、戊基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、己基、正己基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、4-甲基-2-戊基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、正庚基、1-甲基己基、辛基、正辛基、叔辛基、1-甲基庚基、2-乙基己基、2-丙基戊基、正壬基、2,2-二甲基庚基、1-乙基-丙基、1,1-二甲基-丙基、异己基、2-甲基戊基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,6-二甲基庚-4-基等。烷基可以为经取代或未经取代的，并且当被取代时，取代基的实例如上所述。
如本文所用，环烷基是衍生自环烷烃的一价官能团，并且可以为单环基团或多环基团，但没有特别限制，并且碳原子数可以为3至20。根据一个实施方案，环烷基的碳原子数为3至10。其具体实例包括环丙基、环丁基、环戊基、3-甲基环戊基、2,3-二甲基环戊基、环己基、3-甲基环己基、4-甲基环己基、2,3-二甲基环己基、3,4,5-三甲基环己基、4-叔丁基环己基、环庚基、环辛基、双环[2,2,1]庚基等，但不限于此。环烷基可以为经取代或未经取代的，并且当被取代时，取代基的实例如上所述。
如本文所用，芳基是衍生自芳烃的一价官能团，并且没有特别限制，但优选具有6至20个碳原子，并且可以为单环基团或多环基团。单环芳基可以包括但不限于苯基、联苯基、三联苯基等。多环芳基可以包括但不限于萘基、蒽基、菲基、芘基、苝基、基、芴基等。芳基可以为经取代或未经取代的，并且当被取代时，取代基的实例如上所述。
如本文所用，杂芳基包括一个或更多个除碳之外的原子，即一个或更多个杂原子，并且具体地，杂原子可以包括选自O、N、Se和S等中的一个或更多个原子。其碳原子数没有特别限制，但优选为4至20，并且杂芳基可以为单环或多环的。杂环基的实例包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、唑基、/>二唑基、吡啶基、联吡啶基、嘧啶基、三嗪基、三唑基、吖啶基、哒嗪基、吡嗪基、喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、酞嗪基、吡啶并嘧啶基、吡啶并吡嗪基、吡嗪并吡嗪基、异喹啉基、吲哚基、咔唑基、苯并/>唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并咔唑基、苯并噻吩基、二苯并噻吩基、苯并呋喃基、菲咯啉基(菲咯啉)、噻唑基、异/>唑基、/>二唑基、噻二唑基、苯并噻唑基、吩噻嗪基、氮丙啶基、氮杂吲哚基、异吲哚基、吲唑基、嘌呤基(嘌呤)、蝶啶基(蝶啶)、β-咔啉基、萘啶基(萘啶)、三联吡啶基、吩嗪基、咪唑并吡啶基、焦吡啶基、吖庚因基、吡唑基、二苯并呋喃基等，但不限于此。杂芳基可以为经取代或未经取代的，并且当被取代时，取代基的实例如上所述。
卤素基团的实例为氟、氯、溴或碘。
更具体地，封端化合物的实例为具有包含亲电碳的官能团的封端化合物，并且可以包括选自以下中的一种或更多种化合物：异硫氰酸荧光素(FITC)、异硫氰酸罗丹明B(RBITC)、异硫氰酸四甲基罗丹明B、N-羟基-琥珀酰亚胺基-酯连接的荧光素(NHS-荧光素)、6-[荧光素-5(6)-甲酰胺基]己酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、荧光素-5-EX N-羟基琥珀酰亚胺酯、Alexa FluorTM350 NHS酯、Alexa FluorTM430 NHS酯、Alexa FluorTM488 NHS酯、罗丹明绿TM羧酸、琥珀酰亚胺酯、盐酸盐(5(6)-CR 110，SE)、罗丹明红TM-X、琥珀酰亚胺酯、5-异构体、和Alexa FluorTM647 NHS酯。
在一个实施方案中，当多肽的反应性官能团与封端化合物反应并且被取代了90mol％或更多时，如上所述，包含在一个实施方案的微载体中的聚合物微粒中包含的多肽的反应性官能团的含量可以为1mol/103g或更小。
即，在一个实施方案中，当多肽的反应性官能团与封端化合物反应并且被取代了90mol％或更多时，多肽中不存在反应性官能团或者包含微量的反应性官能团，使得在化学交联过程期间交联剂与反应性官能团之间的反应可以最小化，从而改善聚合物微粒的物理和化学稳定性。因此，未出现由于交联而引起的蛋白质药物的功能丧失的问题，并且可以实现优异的蛋白质药物释放特性。
在一个实施方案中，反应性官能团可以为选自胺基、羟基、苯基羟基和亚氨基中的至少一者。
反应性官能团可以为包含在聚合物微粒中的多肽中包含的反应性官能团。
当在化学交联过程期间反应性官能团与交联剂反应以改善物理和化学稳定性时，可能存在蛋白质药物功能由于交联而丧失并且未实现蛋白质药物释放特性的问题。
在一个实施方案中，多肽可以包括具有为封端化合物和反应性官能团的组合的官能团的多肽。即，多肽可以具有为封端化合物和反应性官能团的组合的官能团、以及不与封端化合物反应的反应性官能团。此外，如上所述，多肽中不与封端化合物反应的反应性官能团的含量可以满足1mol/103g或更小。
为封端化合物和反应性官能团的组合的官能团的实例没有特别限制，并且可以没有限制地应用包含在通过上述各种封端化合物与反应性官能团的反应而获得的反应产物中的任何官能团。为封端化合物和反应性官能团的组合的官能团的实例可以包括氨基甲酸酯、硫代氨基甲酸乙酯、脲、硫脲、酰胺、醚、硫醚、胺等。
在一个更具体的实例中，多肽可以包括具有基于硫脲或硫代氨基甲酸乙酯的官能团(其是包含异硫氰酸酯基的封端化合物和反应性官能团的组合)的多肽。
具体地，聚合物微粒可以包含含有异硫氰酸酯的封端化合物和含有反应性官能团的多肽的反应产物。
即，聚合物可以包含具有基于硫脲的官能团的多肽，其中包含在含有异硫氰酸酯的封端化合物中的异硫氰酸酯基(-N＝C＝S)和包含在含有反应性官能团的多肽中的反应性官能团反应以形成基于硫脲的官能团。
此外，含有反应性官能团的多肽的实例没有特别限制，但是根据一个实施方案的聚合物微粒的应用用途，适合于该应用的任何多肽均可以没有限制的使用。即，多肽的具体实例没有限制，并且可以包括在N端的伯胺。例如，多肽可以为聚甘氨酸、聚丙氨酸、聚缬氨酸、聚亮氨酸、聚异亮氨酸、聚苯丙氨酸、聚色氨酸、聚谷氨酸、聚脯氨酸、或聚天冬氨酸。
当多肽包含1mol/103g或更多的除伯胺之外的亲核官能团时，即使当与封端化合物反应时，并非所有的反应性官能团都被保护，使得聚合物微粒的药物释放特性可能由于化学交联剂和未受保护的反应性官能团的加成反应而劣化。
多肽的添加量也没有特别限制，并且含量可以根据应用目的和对象而没有限制地使用。例如，基于100重量份的聚合物微粒，多肽可以以0.0001重量份或更多且1000重量份或更少的量包含在内，相对于聚合物微粒，多肽可以以少量或过量包含在内而没有限制。
同时，聚合物基体可以包括：第一交联区，在所述第一交联区中生物相容性聚合物通过第一交联剂交联；和第二交联区，在所述第二交联区中生物相容性聚合物通过第二交联剂交联。
第一交联区意指通过包含生物相容性聚合物的乳状液与第一交联剂之间的第一交联反应形成的交联区，第二交联区可以意指通过与第二交联剂进行第二交联反应而不与包含生物相容性聚合物的乳状液中的第一交联剂进行第一交联反应而形成的交联区、以及通过第一交联区与第二交联剂的另外的第二交联反应形成的交联区。
在本发明的一个实施方案中，第一交联剂的实例没有特别限制。具体地，第一交联剂可以包括氯化铁(III)和氯化铝中的一者。
在本发明的一个实施方案中，第二交联剂的实例没有特别限制。具体地，第二交联剂可以包括选自以下中的至少一者：1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、乙二醇二缩水甘油醚(EGDGE)、1,6-己二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚四亚甲基二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、聚甘油聚缩水甘油醚、二甘油聚缩水甘油醚、甘油聚缩水甘油醚、三甲基丙烷聚缩水甘油醚、1,2-(双(2,3-环氧丙氧基)乙烯、季戊四醇聚缩水甘油醚、山梨糖醇聚缩水甘油醚、二乙烯基砜和戊二醛。更具体地，第二交联剂可以为1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)。
同时，包含在微载体中的聚合物微粒在蒸馏水中的平均直径可以为1μm或更大且1000μm或更小、100μm或更大且1000μm或更小、100μm或更大且800μm或更小、100μm或更大且750μm或更小、100μm或更大且600μm或更小、150μm或更大且600μm或更小。当聚合物微粒的平均直径满足上述范围时，细胞黏附和培养性能优异。
此外，聚合物微粒的根据以下等式1的溶胀度为10或更小、0.1或更大且10或更小、0.1或更大且5或更小、0.5或更大且5或更小、0.9或更大且4.5或更小：
[等式1]
溶胀度＝{(在蒸馏水中的平均直径)3-(干燥颗粒的平均直径)3}/(干燥颗粒的平均直径)3。
当聚合物微粒的溶胀度超过10时，可能存在交联密度低、机械强度差以及稳定性降低的技术问题。
此外，包含在一个实施方案的微载体中的聚合物微粒在pH 5.0或更大和30℃或更高且40℃或更低的释放条件下在培养超过150小时或更长时间之后的药学活性物质释放量可以为20％或更大且100％或更小、50％或更大且100％或更小、75％或更大且100％或更小、90％或更大且100％。
释放条件可以具体地为pH 5.0或更大、pH 5.0或更大且pH 14.0或更小、pH 5.0或更大且pH 11.0或更小、以及pH 5.6或更大且pH 11.0或更小。
此外，释放条件可以具体地为30℃或更高且40℃或更低、35℃或更高且40℃或更低、以及36℃或更高且38℃或更低。
当包含在一个实施方案的微载体中的聚合物微粒的释放量为20％或更大且100％或更小时，交联剂可以用于实现具有优异的药物活性物质释放特性的聚合物微粒。
用于生产包含在一个实施方案的微载体中的聚合物微粒的方法的实例没有特别限制，但是例如，可以使用包括以下步骤的用于生产聚合物微粒的方法：使包含多肽和封端化合物的组合、生物相容性聚合物和第一交联剂的混合物经受第一交联反应以形成交联的微粒；以及对交联颗粒进行提取并在包含第二交联剂的有机溶剂中进行第二交联反应。
在常规的聚合物微粒中，交联反应通过将颗粒直接添加到有机溶剂中来进行，颗粒的形态极大地受聚合物的浓度和交联剂的含量影响，尤其是当聚合物的浓度低或交联剂的含量小时，存在不能保持颗粒的形态的问题，这使得难以形成微粒。
因此，由于类似于稍后描述的聚合物微粒的生产方法交联反应进行了两次，因此，本发明人用相同量的交联剂使交联密度最大化，并且同时确定了药学活性物质的释放行为。
特别地，发明人还通过实验证实，由于在第二交联反应期间以固相进行第二交联反应，因此，即使用少量交联剂也可以实现球形颗粒，并且改善了生产产率。
具体地，生物相容性聚合物意指可以直接注入到人体中用于对施加至人体的药物进行有效药物递送的聚合物。具体地，生物相容性聚合物可以为选自以下中的一种或更多种聚合物：透明质酸(HA)、羧甲基纤维素(CMC)、海藻酸、果胶、角叉菜胶、软骨素(硫酸盐)、葡聚糖(硫酸盐)、壳聚糖、聚赖氨酸、胶原蛋白、明胶、羧甲基甲壳素、纤维蛋白、琼脂糖、支链淀粉、聚交酯、聚乙交酯(PGA)、聚交酯-乙交酯共聚物(PLGA)、聚酸酐、聚原酸酯、聚醚酯、聚己内酯、聚酯酰胺、聚(丁酸)、聚(戊酸)、聚氨酯、聚丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯聚合物、丙烯酸取代的乙酸纤维素、不可降解的聚氨酯、聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚氟乙烯、聚(乙烯基咪唑)、氯磺酸酯聚烯烃、聚环氧乙烷、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、聚乙二醇(PEG)、聚甲基丙烯酸酯、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、乙基纤维素(EC)、羟丙基纤维素(HPC)、环糊精、聚(N-异丙基酰胺)(PNIPAam)、泊洛沙姆、聚丙烯酸共聚物、及其衍生物。
更具体地，生物相容性聚合物可以为透明质酸(HA)、明胶、或透明质酸和明胶的混合物。
如本文所用，透明质酸可以包括透明质酸本身和透明质酸盐二者。因此，透明质酸水溶液可以为包括透明质酸的水溶液、透明质酸盐的水溶液以及透明质酸和透明质酸盐的混合水溶液全部的概念。透明质酸盐可以为无机盐，例如透明质酸钠、透明质酸钾、透明质酸钙、透明质酸镁、透明质酸锌和透明质酸钴；有机盐，例如透明质酸四丁基铵；及其混合物。
在本发明的一个实施方案中，透明质酸的分子量没有特别限制，但是为了实现多种物理特性和生物相容性，优选为500g/mol或更大且5,000,000g/mol或更小。
如本文所用，明胶可以意指通过将来源于动物的胶原蛋白用酸或碱进行处理，然后进行提取而获得的蛋白质。
在本发明的一个实施方案中，明胶的分子量没有特别限制，但是为了实现多种物理特性和生物相容性，优选为100,000g/mol或更大且5,000,000g/mol或更小。
在多肽和封端化合物的组合中，封端化合物的实例没有特别限制，并且可以没有限制地使用具有能够与包含在多肽中的反应性官能团反应以形成化学键的官能团和具有弱反应性的封端基团的任何化合物。
能够与包含在多肽中的反应性官能团反应以形成化学键的官能团的实例可以包括异氰酸酯基、羧基、卤素基团等。此外，具有弱反应性的封端基团的实例包括具有1至50个碳原子的烷基、具有2至50个碳原子的环烷基、具有6至50个碳原子的芳基、具有3至50个碳原子的杂芳基等。
更具体地，封端化合物的实例为具有包含亲电碳的官能团的封端化合物，并且可以包括选自以下中的一种或更多种化合物：异硫氰酸荧光素(FITC)、异硫氰酸罗丹明B(RBITC)、异硫氰酸四甲基罗丹明B、N-羟基-琥珀酰亚胺基-酯连接的荧光素(NHS-荧光素)、6-[荧光素-5(6)-甲酰胺基]己酸N-羟基琥珀酰亚胺酯、荧光素-5-EX N-羟基琥珀酰亚胺酯、Alexa FluorTM350 NHS酯、Alexa FluorTM430 NHS酯、Alexa FluorTM488 NHS酯、罗丹明绿TM羧酸、琥珀酰亚胺酯、盐酸盐(5(6)-CR 110，SE)、罗丹明红TM-X、琥珀酰亚胺酯、5-异构体和Alexa FluorTM647 NHS酯。
此外，多肽的实例没有特别限制，但是根据一个实施方案的聚合物微粒的应用用途，可以没有限制地应用适合于该用途的任何多肽。即，多肽的具体实例没有限制，并且可以包含一个或更少的伯胺。例如，多肽可以为聚甘氨酸、聚丙氨酸、聚缬氨酸、聚亮氨酸、聚异亮氨酸、聚苯丙氨酸、聚色氨酸、聚谷氨酸、聚脯氨酸、或聚天冬氨酸。
当多肽包含两个或更多个伯胺时，即使当与包含异硫氰酸酯的封端化合物反应时，并非所有的反应性官能团都被基于硫脲的官能团保护，并因此其包含不被基于硫脲的官能团保护的反应性官能团，使得聚合物微粒的药物释放特性可能由于未受保护的反应性官能团的加成反应而劣化。
在一个更具体的实例中，多肽和封端化合物的组合可以包括具有基于硫脲或硫代氨基甲酸乙酯的官能团(其是包含异硫氰酸酯基的封端化合物和反应性官能团的组合)的多肽的组合。
具体地，聚合物微粒可以包含含有异硫氰酸酯的封端化合物和含有反应性官能团的多肽的反应产物。
即，聚合物可以包含具有基于硫脲的官能团的多肽，其中包含在含有异硫氰酸酯的封端化合物中的异硫氰酸酯基(-N＝C＝S)和包含在含有反应性官能团的多肽中的反应性官能团反应以形成基于硫脲的官能团。
第一交联剂的实例没有特别限制。具体地，第一交联剂可以包括氯化铁(III)和氯化铝中的一者。
同时，使包含多肽和封端化合物的组合、生物相容性聚合物和第一交联剂的混合物经受第一交联反应以形成交联颗粒的步骤可以包括形成其中溶解有多肽、封端化合物和生物相容性聚合物的混合溶液的步骤；以及将混合溶液排出并将其添加至第一交联剂中的步骤。
即，第一交联反应可以为通过向包含多肽和封端化合物的组合以及生物相容性聚合物的混合溶液中添加第一交联剂而进行的液相反应。
此外，在使包含多肽和封端化合物的组合、生物相容性聚合物和第一交联剂的混合物经受第一交联反应以形成交联颗粒的步骤中，第一交联反应可以为离子交联反应。
即，在使包含多肽和封端化合物的组合、生物相容性聚合物和第一交联剂的混合物经受第一交联反应以形成交联颗粒的步骤中，第一交联剂可以为离子化合物。在本发明的一个实施方案中，第一交联剂的实例没有特别限制。具体地，第一交联剂可以包括氯化铁(III)和氯化铝中的一者。
同时，在对交联颗粒进行提取并在包含第二交联剂的有机溶剂中进行第二交联反应的步骤中，交联颗粒和第二交联剂可以为以固相经历交联反应的那些。
即，根据用于生产聚合物微粒的方法，可以包括在碱性有机溶剂中以固相进行的第二交联反应。此外，以固相进行的第二交联反应可以意指使经溶胀的聚合物颗粒脱水并进行到更聚集的状态的第二交联反应。类似于本发明的一个实施方案，当包括在有机溶剂中以固相进行的第二交联反应时，即当第二交联反应通过使经溶胀的聚合物颗粒脱水而以更聚集的状态进行时，与不是这样的情况相比，实现了优异的交联效率，从而可以获得具有高强度的微粒。
可以通过使用筛眼孔径为30μm或更大的网筛的方法来对交联颗粒进行回收。在将通过如上所述的第一交联反应而形成的交联颗粒回收之后，将颗粒再分散在有机溶剂中并添加第二交联剂，从而使第二交联反应以更聚集的固相进行。
第二交联剂的实例没有特别限制。具体地，第二交联剂可以包括选自以下中的一者：1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)、乙二醇二缩水甘油醚(EGDGE)、1,6-己二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚四亚甲基二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、聚甘油聚缩水甘油醚、二甘油聚缩水甘油醚、甘油聚缩水甘油醚、三甲基丙烷聚缩水甘油醚、1,2-(双(2,3-环氧丙氧基)乙烯、季戊四醇聚缩水甘油醚、山梨糖醇聚缩水甘油醚、二乙烯基砜和戊二醛。更具体地，第二交联剂可以为1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)。
第一交联剂和第二交联剂可以各自独立地包括选自以下中的至少一者：氯化铁(III)、氯化铝、1,4-丁二醇二缩水甘油醚、戊二醛、乙二醇二缩水甘油醚、己二醇二缩水甘油醚、丙二醇二缩水甘油醚、聚乙二醇二缩水甘油醚、聚丙二醇二缩水甘油醚、聚四亚甲基二醇二缩水甘油醚、新戊二醇二缩水甘油醚、聚甘油聚缩水甘油醚、二甘油聚缩水甘油醚、甘油聚缩水甘油醚、三甲基丙烷聚缩水甘油醚、双环氧丙氧基乙烯、季戊四醇聚缩水甘油醚、山梨糖醇聚缩水甘油醚、和二乙烯基砜。
此外，相对于100重量份的生物相容性聚合物，第二交联剂可以以30重量份或更大且300重量份或更小、40重量份或更大且250重量份或更小、或者50重量份或更大且200重量份或更小的量包含在内。在根据本发明的一个实施方案的用于生产聚合物微粒的方法中，当在如上所述的第一交联反应之后进行第二交联反应时，基于100重量份的生物相容性聚合物，以30重量份或更大且小于300重量份的量添加第二交联剂，从而能够生产具有足够的机械强度和球化率的聚合物微粒。
当基于100重量份的生物相容性聚合物，以小于30重量份的量添加第二交联剂时，交联度低，从而使得难以形成颗粒，而当以超过300重量份添加第二交联剂时，可能存在过量的未反应交联剂未被除去并残留在交联颗粒中的技术问题。
同时，在对交联颗粒进行提取并在包含第二交联剂的有机溶剂中进行第二交联反应的步骤中，有机溶剂可以为选自以下中的至少一者：乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、N-甲基-2-吡咯烷酮、N-甲基己内酰胺、2-吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮、N-乙烯基吡咯烷酮、二甲基亚砜、四甲基脲、吡啶、二甲基砜、六甲基亚砜、γ-丁内酯、3-甲氧基-N,N-二甲基丙酰胺、3-乙氧基-N,N-二甲基丙酰胺、3-丁氧基-N,N-二甲基丙酰胺、1,3-二甲基-咪唑啉酮、乙基戊基酮、甲基壬基酮、甲基乙基酮、甲基异戊基酮、甲基异丙基酮、环己酮、碳酸亚乙酯、碳酸亚丙酯、二甘醇二甲醚、4-羟基-4-甲基-2-戊酮、乙二醇单甲醚、乙二醇单甲醚乙酸酯、乙二醇单乙醚、乙二醇单乙醚乙酸酯、乙二醇单丙醚、乙二醇单丙醚乙酸酯、乙二醇单异丙醚、乙二醇单异丙醚乙酸酯、乙二醇单丁醚、和乙二醇单丁醚乙酸酯。
同时，一个实施方案的微载体还可以包括形成在聚合物微粒的表面上的细胞黏附诱导层。细胞黏附诱导层由细胞黏附物质构成，并且允许贴壁细胞稳定地黏附、扩散和培养。
细胞黏附诱导层可以包含选自以下中的一种或更多种细胞黏附物质：明胶、胶原蛋白、纤连蛋白、壳聚糖、聚多巴胺、聚L-赖氨酸、玻连蛋白、含RGD的肽、含RGD的丙烯酸类聚合物、木质素、阳离子葡聚糖、及其衍生物。即，细胞黏附诱导层可以包含这样的细胞黏附物质，所述细胞黏附物质包括选自以下中的一者：明胶、胶原蛋白、纤连蛋白、壳聚糖、聚多巴胺、聚L-赖氨酸、玻连蛋白、含RGD的肽、含RGD的丙烯酸类聚合物、木质素、阳离子葡聚糖、及其衍生物，或者其中两者或更多者的混合物。
细胞黏附诱导层可以形成在聚合物微粒的表面上。即，细胞黏附诱导层可以与聚合物微粒的表面直接接触，或者细胞黏附诱导层可以与另外的层的与聚合物微粒的表面接触的表面接触。
在一个实例中，微载体包括形成为直接接触聚合物微粒的表面的细胞黏附诱导层，由此通过在微载体的表面上引入细胞黏附诱导层，可以调节微载体在培养基中的漂浮程度，并且可以获得稳定黏附和培养细胞的效果。
细胞黏附诱导层可以具有1nm至10,000nm、或10nm至1000nm、或50nm至500nm、或80nm至200nm的层厚度，其中细胞黏附诱导层的层厚度可以通过从微载体的总半径中减去内部聚合物微粒的半径来获得。半径意指直径的1/2值。用于测量直径的方法的实例没有特别限制，但是作为实例，其可以通过共聚焦荧光显微术、透射电子显微术(TEM)或截面IR图像、截面SEM图像来测量。
微载体的平均直径可以为1μm至1,000μm、或10μm至1,000μm、或100μm至1,000μm、或100μm至800μm。用于测量直径的方法的实例没有特别限制，但是作为实例，其可以通过光学显微镜来测量。
同时，聚合物微粒的半径与细胞黏附诱导层的厚度的比率可以为1:0.00001至1:0.1、或1:0.0001至1:0.01。
当聚合物微粒的半径与细胞黏附诱导层的厚度的比率小于1:0.00001时，与聚合物微粒相比，细胞黏附诱导层太薄，并因此，在细胞培养期间可能降低细胞与微载体之间的黏附程度。当该比率超过1:0.1时，与聚合物微粒相比，细胞黏附诱导层变得更厚，这可能导致改变聚合物微粒的物理特性例如亲水性并因此降低分散性的问题。
微载体的如根据以下等式计算的细胞黏附率可以为2000％或更大、或2500％或更大、或3000％或更大、或4000％或更小、或2000％至4000％、或2500％至4000％、或3000％至4000％。
[等式]
细胞黏附率＝(将微载体加入细胞培养基中并在37℃下培养7天之后的细胞数量/细胞培养基中最初包含的细胞数量)×100。
细胞培养基、细胞和培养条件没有特别限制，并且可以没有限制地应用常规已知的各种细胞培养基、细胞和培养条件。此外，用于测量细胞数量的方法没有特别限制，并且可以没有限制地应用常规已知的用于测量细胞数量的各种方法。
由于微载体满足如根据等式计算的2000％或更大、2500％或更大、3000％或更大、4000％或更小、2000％至4000％、或2500％至4000％、或3000％至4000％的细胞黏附率，因此，微载体的细胞黏附性得到改善，这通过三维扩增培养而提高了表面效率，并且具有使得能够大规模扩增贴壁细胞的优点。
同时，当微载体具有小于以上范围的根据等式计算的细胞黏附率时，存在微载体的表面上的细胞黏附弱的限制，这使得难以充分进行三维扩增培养。
同时，微载体还可以包括形成在聚合物微粒表面上的聚合物引物层(primerpolymer layer)。
即，在聚合物微粒的表面上还可以包括一种类型的聚合物引物层和一种类型的细胞黏附诱导层的混合层。在一种类型的聚合物引物层和一种类型的细胞黏附诱导层的混合层中，这些的层合顺序没有特别限制，并且其中细胞黏附诱导层层合在聚合物引物层上的结构或者其中聚合物引物层层合在细胞黏附诱导层上的结构是适用的。
同时，聚合物引物层起到能够将功能性聚合物引入到聚合物微粒的表面上的黏附层的作用，由此在培养期间可以有效地引入并稳定地保持用于微载体的表面上的细胞黏附的聚合物层。
聚合物引物层的实例没有特别限制，但是为能够诱导水相黏附的儿茶酚衍生物，并且可以包括选自以下中的任一者或更多者：L-二羟基苯丙氨酸(L-dihydroxyphenylalanine，L-DOPA)、多巴胺、聚多巴胺、去甲肾上腺素、肾上腺素、表没食子儿茶素、及其衍生物。
微载体可以为用于细胞培养的微载体。
2.细胞复合物
根据本发明的另一个实施方案，可以提供细胞复合物，所述细胞复合物包含：微载体；和黏附在微载体的表面上的细胞。关于微载体的内容可以包括以上在一个实施方案中描述的所有内容。
在另一个实施方案的细胞复合物中，该复合物可以在细胞稳定地附着于微载体的状态下形成，从而提高细胞生存力并实现身体内的高植入率。
所述细胞为贴壁动物细胞，并且其实例没有特别限制，但是例如，其可以为成纤维细胞、上皮细胞、成骨细胞、软骨细胞、肝细胞、人源性脐带血细胞、人骨髓源性间充质干细胞、CHO(Chinese hamster ovary，中国仓鼠卵巢)细胞、肾细胞(HEK293、BHK21、MDCK、vero细胞等)、或者其中两者或更多者的混合物。
细胞的密度可以为1.02g/cm3或更大且小于1.1g/cm3。
细胞可以附着在微载体的表面上。即，细胞可以直接地接触微载体的表面，或者细胞可以接触另外的层的与微载体的表面接触的表面。
3.医用组合物
根据本发明的又一个实施方案，可以提供包含一个实施方案的微载体或另一个实施方案的细胞复合物的医用组合物。关于微载体的内容可以包括以上在一个实施方案中描述的所有内容。关于细胞复合物的内容可以包括以上在一个实施方案中描述的所有内容。
即，当一个实施方案的药学活性物质用于医疗目的时，可以提供医用组合物。
在这种情况下，医学有效物质的实例没有特别限制，并且根据一个实施方案的聚合物微粒的应用用途，可以没有限制地应用适合于该用途的有效物质。即，医学有效材料的具体实例没有限制，并且可以包括聚甘氨酸、聚丙氨酸、聚缬氨酸、聚亮氨酸、聚异亮氨酸、聚苯丙氨酸、聚色氨酸、聚谷氨酸、聚脯氨酸、聚天冬氨酸等，或者可以包括诸如弹性蛋白衍生的多肽(缬氨酸-脯氨酸-甘氨酸-缬氨酸-甘氨酸的重复聚合物)的医学有效材料，并且可以没有限制地应用具有已证实的医学功效的所有材料。
医学有效物质的添加量也没有特别限制，并且含量可以根据应用目的和对象而没有限制地使用。例如，基于100重量份的聚合物微粒，医学有效物质可以以0.0001重量份或更大且1000重量份或更小的量包含在内，相对于聚合物微粒，医学有效物质可以以少量或过量包含在内而没有限制。
4.美容组合物
根据本发明的另一个实施方案，可以提供包含一个实施方案的微载体或另一个实施方案的细胞复合物的美容组合物。关于微载体的内容可以包括以上在一个实施方中描述的所有内容。关于细胞复合物的内容可以包括以上在一个实施方案中描述的所有内容。
即，当将一个实施方案的药学活性物质用于美容目的时，可以提供美容组合物。
在这种情况下，医学有效物质的实例没有特别限制，并且根据一个实施方案的聚合物微粒的应用用途，可以没有限制地应用适合于该用途的有效物质。即，美容有效物质的具体实例没有限制，并且可以包括天然提取物、蛋白质、维生素、酶、抗氧化剂等，并且可以没有限制地应用具有已证实的美容功效的所有材料。
美容有效物质的添加量也没有特别限制，并且含量可以根据应用目的和对象而没有限制地使用。例如，基于100重量份的聚合物微粒，美容有效物质可以以0.0001重量份或更多且1000重量份或更少的量包含在内，相对于聚合物微粒，美容有效物质可以以少量或过量包含在内而没有限制。
5.医用制品
根据本发明的又一个实施方案，可以提供包含另一个实施方案的医用组合物的医用制品。关于医用组合物的内容可以包括以上在一个实施方案中描述的所有内容。
医用制品的实例没有特别限制，但是为了实现本发明的特性，当医用制品通过将其插入身体中来使用时或者当必须长时间保持强度时是合适的，例如，可以提及身体植入物、身体插入型药物递送系统、透皮贴剂、伤口愈合剂等。
6.美容制品
根据本发明的又一个实施方案，可以提供包含本发明的另一个实施方案的美容组合物的美容制品。关于美容组合物的内容可以包括以上在一个实施方案中描述的所有内容。
美容制品的实例没有特别限制，但是为了实现本发明的特性，例如，可以提及美容霜、乳液、发胶、面膜等。
美容面膜的结构没有特别限制，但是例如，其可以包括支撑体和形成在支撑体上并且包含另一个实施方案的聚合物微粒的美容有效物质递送层。支撑物的实例包括织造织物、非织造织物、有机硅、聚对苯二甲酸乙二醇酯、聚乙烯、聚丙烯、聚氨酯、金属网、聚酯等。
有益效果
根据本发明，可以提供微载体以及使用其的细胞复合物、医用组合物、美容组合物、医用制品和美容制品，所述微载体不仅可以实现稳定性以及高的交联效率和生产产率，而且还可以在不对蛋白质或肽药学有效物质进行化学修饰的情况下确定药物释放特性，可以紧接在3D培养之后被注入到身体中而无需细胞分离过程，并且可以为贴壁细胞提供稳定的环境，从而提高细胞生存力并且有助于身体内的高植入率。
具体实施方式
在下文中，将通过实施例更详细地描述本发明。然而，这些实施例仅用于举例说明的目的而提供并不旨在限制本发明的范围。
<实施例：用于细胞培养的聚合物微粒和微载体的生产>
实施例1
(1)聚合物微粒的生产
将0.15g透明质酸盐(透明质酸的盐，重均分子量：500kDa)和1g明胶(凝胶强度：300g)分别以1.0重量％和12.5重量％的浓度溶解在蒸馏水中，以制备溶液，并将这两种溶液以1:1体积比混合。将异硫氰酸荧光素-聚脯氨酸(流体动力学半径：2.5nm，反应性官能团含量：0.01mol/103g)的水溶液以600μg/mL的浓度与其混合。将混合溶液(4g)通过Buchi微胶囊造粒仪的喷嘴排出，并在5重量％FeCl3(氯化铁)溶液中固化以产生颗粒。然后，将固体颗粒在乙醇中洗涤5次，然后将0.5ml(0.55g)作为交联剂的1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)添加至25g固体颗粒分散体中，并在室温下经受交联反应4天。然后，将通过用乙醇洗涤并使用筛眼孔径为45μm的网筛产生的交联颗粒回收。
(2)用于细胞培养的微载体的生产
将回收的颗粒浸入其中以1mg/mL溶解有多巴胺的tris缓冲液(pH8.0)中，并在室温下在搅拌下涂覆2小时。在用乙醇洗涤过量的涂覆物质之后，将颗粒在45μm筛上过滤，然后用作用于细胞培养的微载体。
实施例2
以与实施例1中相同的方式生产用于细胞培养的聚合物微粒和微载体，不同之处在于在实施例1的(1)中以1ml(1.1g)的含量添加1,4-丁二醇二缩水甘油醚。
实施例3
以与实施例1中相同的方式生产用于细胞培养的聚合物微粒和微载体，不同之处在于在实施例1的(1)中，将喷嘴的尺寸改变为200μm。
实施例4
以与实施例1中相同的方式生产用于细胞培养的聚合物微粒和微载体，不同之处在于在实施例1的(1)中，将喷嘴的尺寸改变为200μm，并且以1ml(1.1g)的含量添加1,4-丁二醇二缩水甘油醚。
实施例5
以与实施例1中相同的方式生产用于细胞培养的聚合物微粒和微载体，不同之处在于在实施例1的(1)中，将喷嘴的尺寸改变为300μm。
实施例6
以与实施例1中相同的方式生产用于细胞培养的聚合物微粒和微载体，不同之处在于在实施例1的(1)中，将喷嘴的尺寸改变为300μm，并且以1ml(1.1g)的含量添加1,4-丁二醇二缩水甘油醚。
实施例7
将实施例1的(1)中生产的交联颗粒用作用于细胞培养的微载体，而不进行实施例1的(2)的多巴胺涂覆。
实施例8
以与实施例7中相同的方式生产用于细胞培养的微载体，不同之处在于以1ml(1.1g)的含量添加1,4-丁二醇二缩水甘油醚。
实施例9
以与实施例7中相同的方式生产用于细胞培养的微载体，不同之处在于将喷嘴的尺寸改变为200μm。
实施例10
以与实施例7中相同的方式生产用于细胞培养的微载体，不同之处在于将喷嘴的尺寸改变为200μm，并且以1ml(1.1g)的含量添加1,4-丁二醇二缩水甘油醚。
实施例11
以与实施例7中相同的方式生产用于细胞培养的微载体，不同之处在于将喷嘴的尺寸改变为300μm。
实施例12
以与实施例7中相同的方式生产用于细胞培养的微载体，不同之处在于将喷嘴的尺寸改变为300μm，并且以1ml(1.1g)的含量添加1,4-丁二醇二缩水甘油醚。
<比较例>
比较例1：聚合物微粒的生产
将0.15g透明质酸盐(重均分子量：500kDa)和1g明胶(凝胶强度：300g)分别以1.5重量％和10重量％的浓度溶解在蒸馏水中，以制备溶液，并将这两种溶液以1:1体积比混合。以600μg/mL的浓度向其中混合异硫氰酸荧光素-聚脯氨酸(流体动力学半径：1.7nm，反应性官能团含量：1.1mol/103g)的水溶液。将混合溶液(4g)与液体石蜡溶液(40g)混合以制备包含油包水(W/O)微乳状液的混合溶液。然后，将1.1g(1ml)作为交联剂的1,4-丁二醇二缩水甘油醚(BDDE)添加至44g混合溶液中，在室温下经受交联反应4天，然后依次用丙酮、二氯甲烷和乙醇洗涤以产生交联颗粒。此时，将使用筛眼孔径为45μm的网筛产生的交联颗粒回收。
比较例2：聚合物微粒的生产
以与比较例1中相同的方式生产聚合物微粒，不同之处在于在比较例1中，使用人生长激素(流体动力学半径：2.5nm，反应性官能团含量：10mol/103g)代替异硫氰酸荧光素-聚脯氨酸作为活性物质。
比较例3：聚合物微粒的生产
以与比较例1中相同的方式生产聚合物微粒，不同之处在于在比较例1中，使用牛血清白蛋白(流体动力学半径：3.8nm，反应性官能团含量：20mol/103g)代替异硫氰酸荧光素-聚脯氨酸作为活性物质。
比较例4：聚合物微粒的生产
以与比较例1中相同的方式生产聚合物微粒，不同之处在于在比较例1中，使用异硫氰酸荧光素-聚赖氨酸(流体动力学半径：1.9nm，反应性官能团含量：50mol/103g)代替异硫氰酸荧光素-聚脯氨酸作为活性物质。
比较例5：聚合物微粒的生产
以与实施例1的(1)中相同的方式生产聚合物微粒，不同之处在于在实施例1的(1)中，使用异硫氰酸荧光素-聚赖氨酸(流体动力学半径：1.9nm，反应性官能团含量：50mol/103g)代替异硫氰酸荧光素-聚脯氨酸作为活性物质。
比较例6：用于细胞培养的微载体的生产
使用实施例1的(1)中获得的聚合物微粒作为用于细胞培养的微载体。
[表1]
| 类别 | BDDE∶HA摩尔比 | 药学有效物质的类型 | 药学有效物质的量 |
| 实施例1，7 | 15∶1 | FITC-(聚脯氨酸) | 1200ng |
| 实施例2，8 | 30∶1 | FITC-(聚脯氨酸) | 1200ng |
| 实施例3，9 | 15∶1 | FITC-(聚脯氨酸) | 1200ng |
| 实施例4，10 | 30∶1 | FITC-(聚脯氨酸) | 1200ng |
| 实施例5，11 | 15∶1 | FITC-(聚脯氨酸) | 1200ng |
| 实施例6，12 | 30∶1 | FITC-(聚脯氨酸) | 1200ng |
| 比较例1 | 30∶1 | FITC-(聚脯氨酸) | 100ng |
| 比较例2 | 30∶1 | 人生长激素 | 100ng |
| 比较例3 | 30∶1 | 牛血清白蛋白 | 100ng |
| 比较例4 | 30∶1 | FITC-(聚-L-赖氨酸) | 100ng |
| 比较例5 | 30∶1 | FITC-(聚-L-赖氨酸) | 100ng |
*BDDE：1，4-丁二醇二缩水甘油醚
*HA：透明质酸盐(重均分子量：500kDa，可从SK Bioland获得)
*FITC：异硫氰酸荧光素
<实验例1>
对于实施例和比较例中生产的聚合物微粒，通过以下方式测量聚合物微粒的物理特性，并将其描述在以下表2和表3中。
1.平均直径和溶胀度
测量实施例和比较例的聚合物微粒的平均直径，并由此计算溶胀度。
根据以下等式1计算根据本发明的颗粒的溶胀度。
[等式1]
溶胀度＝{(在蒸馏水中的平均直径)3-(干燥颗粒的平均直径)3}/(干燥颗粒的平均直径)3。
此时，这意味着随着溶胀度值越接近0，不发生溶胀，并且这意味着随着该值变大，颗粒溶胀并变大。
使用光学显微镜(Olympus，BX53)测量干燥颗粒的平均直径和在蒸馏水中的平均直径。
2.球化度
拍摄实施例和比较例的聚合物微粒的光学(Olympus，BX53)照片，并由此计算球化度。
根据本发明的球化度被计算为光学照片中的30个任意颗粒的最长直径与最短直径的比率(长径比)的平均值。
此时，这意味着随着球化度值越接近100，越接近球体。
[表2]
如表2所示，可以确定在通过本发明的包括在第一交联之后将颗粒回收并使其经受第二交联的步骤的生产方法生产的实施例的聚合物微粒中，球化度显示为80或更大，表明球化度高，并且同时，溶胀度显示为0.9或更大且4.3或更小，表明交联度优异。
3.释放量
在下表3中所示的各释放条件下，将实施例和比较例的聚合物微粒以5mg/mL分散，然后在37℃下培养4周。使用Synergy HTX多模式平板阅读器装置(BioTek)测量培养物上清液在495nm的波长下的荧光强度，并通过实施例和比较例中使用的多肽和封端化合物(异硫氰酸荧光素)的组合的校准曲线计算异硫氰酸荧光素-多肽含量。
[表3]
| 类别 | 释放条件 | 释放时间 | 释放量(％) |
| 实施例1，7 | pH 7.4，37℃ | 150小时 | 100 |
| 实施例2，8 | pH 7.4，37℃ | 150小时 | 100 |
| 实施例3，9 | pH 7.4，37℃ | 150小时 | 100 |
| 实施例4，10 | pH 7.4，37℃ | 150小时 | 100 |
| 实施例5，11 | pH 7.4，37℃ | 150小时 | 100 |
| 实施例6，12 | pH 7.4，37℃ | 150小时 | 100 |
| 比较例1 | pH 7.4，37℃ | 4周 | 17 |
| 比较例2 | pH 7.4，37℃ | 4周 | 0 |
| 比较例3 | pH 7.4，37℃ | 4周 | 0 |
| 比较例4 | pH 7.4，37℃ | 4周 | 0 |
| 比较例5 | pH 7.4，37℃ | 150小时 | 0 |
如表3所示，可以确定通过本发明的包括在第一交联之后将颗粒回收并使其经受第二交联的步骤的生产方法生产的实施例的聚合物微粒在150小时或更长的释放时间期间表现出100％的释放量，在不对药学活性物质进行化学修饰的情况下显示出蛋白质药物释放特性。同时，可以确定比较例的仅经历第一交联的聚合物微粒在150小时或更长的释放时间期间表现出20％或更小的释放量，由于药学活性物质的化学修饰而显示出非常差的蛋白质药物释放特性。
<实验例2>
通过以下方法测量实施例1和比较例6中生产的用于细胞培养的微载体的物理特性，并将其描述在下表4中。
4.涂层的厚度
通过截面TEM图像测量形成在用于细胞培养的微载体中的聚合物微粒的表面上的涂层的厚度。
5.细胞黏附性
将包含间充质干细胞的培养基(密度：1.05g/cm3)装入100mL立式轮式生物反应器(PBS)中，并将用于细胞培养的微载体注入培养基中并搅拌。在37℃下培养7天之后，确定在细胞培养微载体中培养的细胞数量。然后，通过如以下等式所示将其与最初注入的细胞数量进行比较来评估微载体的细胞黏附性。
细胞黏附率＝(将微载体加入细胞培养基中并在37℃下培养7天之后的细胞数量/细胞培养基中最初包含的细胞数量)×100。
[表4]
| 类别 | 涂层厚度(μm) | 细胞黏附率(％) |
| 实施例1 | 0.1 | 3000 |
| 比较例6 | 无涂层 | 1700 |
如表4所示，可以证实，由于实施例1的用于细胞培养的微载体包括在聚合物微粒的表面上的0.1μm的细胞黏附物质涂层，因此与比较例6相比，细胞黏附性得到显著改善。
Claims (20)
1.一种包含聚合物微粒的微载体，所述聚合物微粒包含：包含生物相容性聚合物的聚合物基体；和分散在所述聚合物基体中并且具有1mol/103g或更小的反应性官能团含量的多肽。
2.根据权利要求1所述的微载体，其中：
所述多肽的流体动力学半径为1nm至30nm。
3.根据权利要求1所述的微载体，其中：
所述反应性官能团为选自胺基、羟基、硫醇基、苯基羟基和亚氨基中的至少一者。
4.根据权利要求1所述的微载体，其中：
具有1mol/103g或更小的反应性官能团含量的所述多肽包括其中表面上的90mol％或更多的反应性官能团经封端化合物取代的多肽。
5.根据权利要求1所述的微载体，其中：
所述多肽包括具有为封端化合物和反应性官能团的组合的官能团的多肽。
6.根据权利要求1所述的微载体，其中：
所述聚合物微粒在蒸馏水中的平均直径为1μm或更大且1000μm或更小。
7.根据权利要求1所述的微载体，其中：
所述聚合物微粒的根据以下等式1的溶胀度为10或更小：
[等式1]
溶胀度＝{(在蒸馏水中的平均直径)3-(干燥颗粒的平均直径)3}/(干燥颗粒的平均直径)3。
8.根据权利要求1所述的微载体，其中：
所述聚合物微粒在pH 5.0或更大和30℃或更高且40℃或更低的释放条件下在培养超过150小时或更长时间之后的药学活性物质释放量为20％或更大且100％或更小。
9.根据权利要求1所述的微载体，其中：
所述聚合物基体包括：第一交联区，在所述第一交联区中所述生物相容性聚合物通过第一交联剂交联；和
第二交联区，在所述第二交联区中所述生物相容性聚合物通过第二交联剂交联。
10.根据权利要求1所述的微载体，其中：
所述生物相容性聚合物包含透明质酸和明胶。
11.根据权利要求1所述的微载体，还包括：
形成在所述聚合物微粒的表面上的细胞黏附诱导层。
12.根据权利要求11所述的微载体，其中：
所述细胞黏附诱导层包含选自以下中的一种或更多种细胞黏附物质：明胶、胶原蛋白、纤连蛋白、壳聚糖、聚多巴胺、聚L-赖氨酸、玻连蛋白、含RGD的肽、含RGD的丙烯酸类聚合物、木质素、阳离子葡聚糖、及其衍生物。
13.根据权利要求11所述的微载体，其中：
所述细胞黏附诱导层的层厚度为1nm至10,000nm。
14.根据权利要求1所述的微载体，其中：
所述微载体的平均直径为1μm至1000μm。
15.根据权利要求1所述的微载体，其中：
所述微载体的根据以下等式计算的细胞黏附率为2000％或更大：
[等式]
细胞黏附率＝(将所述微载体加入细胞培养基中并在37℃下培养7天之后的细胞数量/细胞培养基中最初包含的细胞数量)×100。
16.一种细胞复合物，包含：
根据权利要求1所述的微载体；和
黏附在所述微载体的表面上的细胞。
17.一种医用组合物，包含根据权利要求1所述的微载体或根据权利要求16所述的细胞复合物中的任一者。
18.一种美容组合物，包含根据权利要求1所述的微载体或根据权利要求16所述的细胞复合物中的任一者。
19.一种医用制品，包含根据权利要求17所述的医用组合物。
20.一种美容制品，包含根据权利要求18所述的美容组合物。
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