CN117451808A - 氮化钛微电极阵列、制备方法及多通道分子检测装置 - Google Patents

氮化钛微电极阵列、制备方法及多通道分子检测装置 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种氮化钛微电极阵列、制备方法及多通道分子检测装置，包括：基底；引线层，被配置为工作电极引线和对电极引线；第一绝缘层，设置有第一通孔和第二通孔；氮化钛导电层，氮化钛导电层被配置为工作电极和对电极，工作电极和对电极分别与相应的工作电极引线和对电极引线电连接；第二绝缘层，设置有至少显露部分工作电极的工作电极窗口和至少显露部分对电极的对电极窗口。本发明实现了以氮化钛为主要导电材料的、高密度的、兼容CMOS的可寻址的微电极阵列芯片，本发明还通过电化学表面修饰技术来实现功能化修饰，使氮化钛微电极阵列可以面向生物、医学领域的应用，并且实现同时多通道、不同种类检测的功能。

Description

氮化钛微电极阵列、制备方法及多通道分子检测装置
技术领域
本发明属于MEMS制造领域及分子检测领域，特别是涉及一种氮化钛微电极阵列、制备方法及多通道分子检测装置。
背景技术
微电极阵列芯片，作为一种实验工具，已经在生物医疗(如检测生物标记物、基因表达、蛋白质相互作用、研究神经系统等方向)、环境监测、工业控制等领域得到了广泛的应用。其核心部分是利用微机电系统(MEMS)加工技术在芯片上的一定区域内(～0.8-6mm2)制造大量按一定规则排列的导电微电极(直径范围从亚微米到数十微米)，用于检测各种参数。
此外，为了在提高器件性能的同时降低总的加工成本，开发可以兼容互补金属氧化物半导体(CMOS)信号控制电路的MEMS器件已经是大势所趋。因此，在加工微电极阵列芯片时，应优先选用兼容CMOS工序的材料。目前，市面上的适合制造应用于生物医疗领域的微电极的材料有很多，例如铂、金、碳材料(例如碳纳米管)和氮化钛等。然而，铂、金等贵金属成本较高且兼容CMOS工艺；碳材料难以被集成到半导体的标准加工工艺中去。与众不同的是，价格经济、工艺成熟的氮化钛是CMOS制造工艺的标准材料之一，是半导体集成电路制造过程中常见的材料。并且，氮化钛除了具有熔点高、硬度大、导热性好等特点，其良好的导电性、极高的化学和机械稳定性以及优异的生物相容性也拓宽了该材料在医学、生物学和微电子等方向的应用。例如，在口腔医学中，氮化钛主要被应用于切削及旋转器械、种植体和义齿等表面镀膜，以增强其耐磨损性及生物安全性；在临床医学中，具有氮化钛涂层的镍钛合金心脏封堵器，可以显著降低人体镍中毒和血栓形成的风险。在生物研究领域，具有高比表面积的氮化钛电极层可以提高细胞粘附的能力，同时可实时监测组织电学活性，按需为同步细胞收缩提供电刺激。然而，氮化钛的性能(包括表面形貌和电阻率)会随着制备工艺参数(元素掺杂、氮气流速和反应温度等)的不同而发生变化，导致其适用条件发生改变。因此，根据氮化钛的具体用途(如导电层、绝缘层、隔离层等)，开发相应的制备工艺，对于充分发挥其材料特性具有重要意义。
在微电极阵列中，电极中心间距越小，单位密度就越高，收集信号的灵敏度和通量就越大，其应用范围便可得到拓宽，比如用作高密度、高通量的DNA微电极阵列电化学合成芯片。可是，目前主流报道的微电极阵列的电极中心间距最低只有数十甚至数百微米不等。
并且，将微电极阵列应用在生物、医学相关领域的一个重要前提就是对其表面进行相应的修饰，即在微电极材料表面固定合适的官能团，以契合各类研究目标(例如对葡萄糖、免疫球蛋白、有毒物质、DNA、细胞等目标物质的检测)。目前，生物、医疗领域常用的微电极材料有碳纳米管、石墨烯、玻璃碳、金、铜等材料，尚没有报告专门报道基于MEMS技术的氮化钛微电极表面的官能团修饰方法。
应该注意，上面对技术背景的介绍只是为了方便对本申请的技术方案进行清楚、完整的说明，并方便本领域技术人员的理解而阐述的。不能仅仅因为这些方案在本申请的背景技术部分进行了阐述而认为上述技术方案为本领域技术人员所公知。
发明内容
鉴于以上所述现有技术的缺点，本发明的目的在于提供一种氮化钛微电极阵列、制备方法及多通道分子检测装置，用于解决现有技术中微电极阵列中电极单位密度低及/或氮化钛微电极表面难以进行官能团修饰的问题。
为实现上述目的及其他相关目的，本发明提供一种氮化钛微电极阵列，氮化钛微电极阵列包括：基底；引线层，引线层被配置为阵列排布的工作电极引线和对电极引线；第一绝缘层，覆盖于引线层上，第一绝缘层设置有显露工作电极引线的第一通孔和显露对电极引线的第二通孔；氮化钛导电层，设置于第一绝缘层上和通孔内，氮化钛导电层被配置为阵列排布的工作电极和对电极，工作电极和对电极分别通过第一通孔和第二通孔与相应的工作电极引线和对电极引线电连接；第二绝缘层，覆盖于氮化钛导电层上，第二绝缘层设置有至少显露部分工作电极的工作电极窗口和至少显露部分对电极的对电极窗口。
可选地，第一绝缘层为氧化硅层，第二绝缘层为氮化硅层。
可选地，任意相邻两个工作电极中心之间的间距为3微米～50微米之间。
可选地，工作电极的氮化钛层的厚度限制为低于或齐平于对应的通孔的顶面。
可选地，对电极及对电极窗口分布于工作电极窗口的四周角落。
可选地，引线层的材料包括金、铂、铝、铜、掺杂硅、钛和氮化钛中的一种。
可选地，工作电极窗口显露的工作电极表面还具有功能化修饰层。
可选地，功能化修饰层包括DNA检测修饰层、免疫球蛋白检测修饰层、葡萄糖检测修饰层和DNA合成修饰层中的一种。
可选地，所述DNA检测修饰层，由DNA检测修饰材料通过电化学修饰的手段脱去苯环4号位置的氨基，并且该位置与电极材料通过共价键直接相连，形成电极材料表面的修饰层，所述DNA检测修饰材料包括对氨基苯乙酸与亲和素、生物素和DNA识别序列中的一种或多种相连所形成的修饰材料，所述相连的连接方式为通过相邻两种物质上的羧基和氨基之间的脱水缩合反应形成连接；所述免疫球蛋白检测修饰层，由免疫球蛋白检测修饰材料通过电化学修饰的手段脱去苯环4号位置的氨基，并且该位置与电极材料通过共价键直接相连，形成电极材料表面的修饰层，所述免疫球蛋白检测修饰材料包括对氨基苯乙酸与免疫球蛋白相连所形成的修饰材料，所述相连的连接方式为通过两种物质上的羧基和氨基之间的脱水缩合反应形成连接；所述葡萄糖检测修饰层，由葡萄糖检测修饰材料通过电化学修饰的手段脱去苯环4号位置的氨基，并且该位置与电极材料通过共价键直接相连，形成电极材料表面的修饰层，所述葡萄糖检测修饰材料包括对氨基苯乙酸与葡萄糖氧化酶相连所形成的修饰材料，所述相连的连接方式为通过两种物质上的羧基和氨基之间的脱水缩合反应形成连接；所述DNA合成修饰层，由DNA合成修饰材料通过电化学修饰的手段脱去苯环4号位置的氨基，并且该位置与电极材料通过共价键直接相连，形成电极材料表面的修饰层，所述DNA合成修饰材料包括4-氨基苯甲醇、4-氨基苯乙醇、4-氨基苯丙醇等的这些苯环的1号位官能团具有伯羟基，而居其4号位的官能团为氨基的有机物中的一种。
本发明还提供一种氮化钛微电极阵列，氮化钛微电极阵列包括：CMOS集成电路；第一绝缘层，覆盖于CMOS集成电路上，第一绝缘层设置有显露用于工作电极连接的第一通孔和用于对电极引线的第二通孔；氮化钛导电层，设置于第一绝缘层上和通孔内，氮化钛导电层被配置为阵列排布的工作电极和对电极，工作电极和对电极分别通过第一通孔和第二通孔与CMOS集成电路电连接；第二绝缘层，覆盖于氮化钛导电层上，第二绝缘层设置有至少显露部分工作电极的工作电极窗口和至少显露部分对电极的对电极窗口。
本发明还提供一种基于氮化钛微电极阵列芯片的多通道分子检测装置，包括：如上任意一项方案的氮化钛微电极阵列，氮化钛微电极阵列包含功能修饰层；控制模块，连接于氮化钛微电极阵列的各工作电极，用于依据检测或合成需求，选通或关闭工作电极中的一个或多个；电化学工作站，连接于控制模块，并连接于氮化钛微电极阵列的各对电极，以及外接有参比电极，电化学工作站用于依据工作电极、对电极和参比电极的信息实现分子检测或合成。
可选地，若微电极阵列芯片层整合在CMOS集成电路上，控制模块包括CMOS集成电路，CMOS集成芯片通过开启或关闭的方式控制述氮化钛微电极阵列的各工作电极的电位，以实现对应工作电极及附近区域内的化学反应的发生。此外，若微电极阵列芯片层仅由MEMS工艺制备，则需外接控制模块实现相应功能。
可选地，多种不同的功能修饰层分别设置于多个不同的工作电极上，通过选通具有不同功能修饰层的工作电极中的一个或多个，以同时对多种不同的分子检测或合成。
本发明还提供一种氮化钛微电极阵列的制备方法，包括以下步骤：提供一基底，在基底上制作引线层，将引线层设置为阵列排布的工作电极引线和对电极引线；在引线层上形成第一绝缘层，在第一绝缘层形成显露工作电极引线的第一通孔和显露对电极引线的第二通孔；在第一绝缘层上和通孔内沉积氮化钛导电层，将氮化钛导电层设置为阵列排布的工作电极和对电极，工作电极和对电极分别通过第一通孔和第二通孔与相应的工作电极引线和对电极引线电连接；在氮化钛导电层上形成第二绝缘层，在第二绝缘层中形成至少显露部分工作电极的工作电极窗口和至少显露部分对电极的对电极窗口。
可选地，通过溅射工艺在第一绝缘层上、第一通孔和第二通孔内沉积氮化钛导电层，溅射工艺通入的氮气作为反应气体，氮气的流速为70sccm～80sccm。
可选地，氮化钛导电层的沉积厚度为2500埃～3500埃。
可选地，还包括步骤：在工作电极窗口显露的工作电极表面形成功能化修饰层，功能化修饰层包括DNA检测修饰层、免疫球蛋白检测修饰层、葡萄糖检测修饰层和DNA合成修饰层中的一种。
可选地，形成功能化修饰层包括：a)配制浓度为0.4M～0.6M的盐酸水溶液；b)在冰浴的条件下，将芳香胺衍生物溶于盐酸水溶液中，形成混合液；c)配制浓度为1M～1.5M的NaNO2水溶液；d)在冰浴的条件下，将步骤c)所制得的NaNO2水溶液加入到步骤b)所制得的混合液中，形成电解液；e)将氮化钛微电极阵列置于步骤d)所制得的电解液中，利用循环伏安法对氮化钛微电极阵列进行电化学修饰，以在工作电极窗口显露的工作电极表面形成功能化修饰层。
可选地，所述芳香胺衍生物包括4-氨基苯乙醇、4-乙炔基苯胺和4-叠氮基苯胺以及4-氨基苯甲醇、4-氨基苯乙醇、4-氨基苯丙醇的苯环的1号位官能团具有伯羟基，而居其4号位的官能团为氨基的有机物中的一种；电化学修饰步骤完成后，所有修饰材料脱去苯环4号位置的氨基，并且该位置与电极材料通过共价键直接相连，形成电极材料表面的修饰层。
可选地，步骤b)还包括对混合液进行除气处理的步骤，步骤d)还包括对电解液进行除气处理的步骤。
可选地，步骤e)利用循环伏安法对氮化钛微电极阵列进行电化学修饰时，将工作电极电相对于参比电极的电势范围设定在-0.5V～0.8V，并进行若干圈的循环，通过控制循环的圈数以控制所形成功能化修饰层的厚度。
本发明还提供一种氮化钛微电极阵列的制备方法，包括以下步骤：提供一CMOS集成电路；在CMOS集成电路上形成第一绝缘层，在第一绝缘层形成用于工作电极连接的第一通孔和用于对电极连接的第二通孔；在第一绝缘层上和通孔内沉积氮化钛导电层，将氮化钛导电层设置为阵列排布的工作电极和对电极，工作电极和对电极分别通过第一通孔和第二通孔与CMOS集成电路电连接；在氮化钛导电层上形成第二绝缘层，在第二绝缘层中形成至少显露部分工作电极的工作电极窗口和至少显露部分对电极的对电极窗口。
如上所述，本发明的氮化钛微电极阵列、制备方法及多通道分子检测装置，具有以下有益效果：
本发明利用微纳加工技术(MEMS)制造出价格更经济、工艺更成熟的氮化钛微电极阵列，氮化钛微电极阵列具有极高电极密度，其最大电极密度可达千万颗电极每平方厘米，单颗芯片阵列规模可在数十位点至数千万位点。本发明的氮化钛微电极阵列具有较高的收集信号的灵敏度和较大的通量，大大拓宽了其应用范围，例如本发明的氮化钛微电极阵列可以用于高密度、高通量的DNA微电极阵列电化学合成芯片。
本发明提供了一种氮化钛薄膜的制备工艺，通过调整氮化钛沉积厚度、氮气体积流量等，使得氮化钛薄膜达到最佳形貌和导电性，大大降低了氮化钛薄膜的方阻值。
本发明利用电化学的方法对微电极阵列进行选择性功能化修饰，使其具备在各个特定的位点上能够同时实现如分子合成(DNA合成)、分子传感(对葡萄糖、免疫球蛋白和DNA检测)等的功能。
附图说明
所包括的附图用来提供对本申请实施例的进一步的理解，其构成了说明书的一部分，用于说明本申请的实施方式，并与文字描述一起来阐释本申请的原理。显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本申请的一些实施例。
图1～图15显示为本发明实施例氮化钛微电极阵列的制备方法各步骤所呈现的结构示意图，其中，图11显示为本发明实施例的基于氮化钛微电极阵列芯片的多通道分子检测装置的结构示意图。
图16和图17分别显示为溅射沉积厚度为3000埃、氮气流速为75sccm的氮化钛薄膜的表面形貌图和截面形貌图。
图18显示为本发明实施例不同厚度和不同氮气流速的氮化钛薄膜对应的方阻值示意图
图19显示为本发明实施例的应用于DNA合成的表面修饰结果示意图。
图20显示为本发明实施例氮化硅、二氧化硅和氮化钛荧光染色(Cy3)对比图。
元件标号说明
101 基底
102 绝缘层
103 引线层
104 工作电极引线
105 对电极引线
106 第一绝缘层
107 第一通孔
108 第二通孔
109 氮化钛导电层
110 工作电极
111 对电极
112 第二绝缘层
113 工作电极窗口
114 对电极窗口
115 功能化修饰层
10 氮化钛微电极阵列
20 控制模块
30 电化学工作站
40 参比电极
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
应该强调，术语“包括/包含”在本文使用时指特征、整件、步骤或组件的存在，但并不排除一个或更多个其它特征、整件、步骤或组件的存在或附加。
针对一种实施方式描述和/或示出的特征可以以相同或类似的方式在一个或更多个其它实施方式中使用，与其它实施方式中的特征相组合，或替代其它实施方式中的特征。
如在详述本发明实施例时，为便于说明，表示器件结构的剖面图会不依一般比例作局部放大，而且所述示意图只是示例，其在此不应限制本发明保护的范围。此外，在实际制作中应包含长度、宽度及深度的三维空间尺寸。
为了方便描述，此处可能使用诸如“之下”、“下方”、“低于”、“下面”、“上方”、“上”等的空间关系词语来描述附图中所示的一个元件或特征与其他元件或特征的关系。将理解到，这些空间关系词语意图包含使用中或操作中的器件的、除了附图中描绘的方向之外的其他方向。此外，当一层被称为在两层“之间”时，它可以是所述两层之间仅有的层，或者也可以存在一个或多个介于其间的层。
在本申请的上下文中，所描述的第一特征在第二特征“之上”的结构可以包括第一和第二特征形成为直接接触的实施例，也可以包括另外的特征形成在第一和第二特征之间的实施例，这样第一和第二特征可能不是直接接触。
需要说明的是，本实施例中所提供的图示仅以示意方式说明本发明的基本构想，遂图示中仅显示与本发明中有关的组件而非按照实际实施时的组件数目、形状及尺寸绘制，其实际实施时各组件的型态、数量及比例可为一种随意的改变，且其组件布局型态也可能更为复杂。
如图1～图20所示，本实施例提供一种氮化钛微电极阵列的制备方法，该制备方法包括以下步骤：
如图1～图3b所示，首先进行步骤1)，提供一基底101，在基底101上制作引线层103，将引线层103设置为阵列排布的工作电极引线104和对电极引线105。
在一些实施例中，基底101的材料为单晶硅、玻璃，或高分子聚合物等柔性衬底，基底101表面可以通过热氧化工艺或化学气相沉积工艺形成一层绝缘层102，绝缘层102例如可以为氧化硅等。
然后，如图2所示，通过溅射工艺等在绝缘层上沉积引线层103，引线层103例如包括但不限于金、铂、铝、铜、掺杂硅、钛、氮化钛等。接着，可以通过光刻工艺和金属刻蚀工艺实现金属引线层103的图案化，将引线层103设置为阵列排布的工作电极引线104和对电极引线105，如图3a及图3b所示。
在一个具体示例中，在单晶硅衬底表面用热氧化法生长一层具有一定厚度的(优选1微米～2微米)的氧化硅绝缘层后，在氧化硅绝缘层表面溅镀一层一定厚度的引线层103，并进行光刻、金属刻蚀图案化，其中一种电极阵列的俯视结构如图3b所示，中心区域的3×3金属阵列是服务于工作电极110的工作电极引线104，而角落上则是服务于对电极111的对电极引线105。值得注意的是，微电极阵列的规模包括但不限于3×3，可以按实际需求进行扩大，芯片通量也随之增大；这里为了方便举例说明，使用了3×3的微电极阵列。微电极阵列中圆形电极圆心之间的距离包括但不限于数微米以及数十微米，如3微米～50微米，其最大电极密度可达千万颗电极每平方厘米，单颗芯片阵列规模可在数十位点至数千万位点。
如图4～图5所示，然后进行步骤2)，在引线层103上形成第一绝缘层106，在第一绝缘层106形成显露工作电极引线104的第一通孔107和显露对电极引线105的第二通孔108。
在一个实施例中，可以用化学气相沉积法沉积工艺在引线层103表面沉积一层一定厚度的氧化硅绝缘层，其厚度可以为2000埃～5000埃，优选3000埃，并利用光刻工艺和氧化硅刻蚀进行图案化，形成显露工作电极引线104的第一通孔107和显露对电极引线105的第二通孔108。
如图6～图7b所示，然后进行步骤3)，在第一绝缘层106上、第一通孔107和第二通孔108内沉积氮化钛导电层109，将氮化钛导电层109设置为阵列排布的工作电极110和对电极111，工作电极110和对电极111分别通过第一通孔107和第二通孔108与相应的工作电极引线104和对电极引线105电连接。
在一些实施例中，通过溅射工艺在第一绝缘层106上、第一通孔107和第二通孔108内沉积氮化钛导电层109，溅射工艺通入的氮气作为反应气体，氮气的流速为70sccm～80sccm。氮化钛导电层109的沉积厚度为2500埃～3500埃。
在一些实施例中，可以通过溅射工艺在在第一绝缘层106上、第一通孔107和第二通孔108内沉积一层一定厚度的氮化钛导电层109，其厚度与上述第一绝缘层106匹配，其厚度可以为2000埃～5000埃，优选3000埃，并进行光刻、金属刻蚀图案化，将氮化钛导电层109设置为阵列排布的工作电极110和对电极111，其中，俯视结构如图7b所示，中心区域的3×3氮化钛阵列被用于工作电极110，而方形氮化钛层被挖去9个圆形的部分，保留位于工作电极110四周角落的部分作为对电极111，对电极111连接到对电极引线105。
在一些实施例中，氮化钛导电层109的溅射工艺为在充氩气和氮气的真空条件下，使氩气进行辉光放电，使氩原子电离成氩离子；利用氮气将钛靶材表面氮化形成氮化钛；使氩离子在电场力的作用下，加速轰击钛靶材的表面，其中由于钛靶材表面已被氮气氮化成氮化钛，实际溅射下来为氮化钛；溅射下来的氮化钛在电磁场的作用下落在基底101上，形成氮化钛导电层109。
在一些实施例中，通过调节氮化钛沉积厚度(包括但不限于1500埃、3000埃、6000埃和9000埃)、氮气体积流量(包括但不限于35sccm、75sccm和160sccm)、有无钛金属黏附层(黏附层厚度包括但不限于100埃,200埃和300埃)、有无氩离子表面处理(AR pre-clean)等几个方面，随后根据原子力显微镜、扫描电镜确定氮化钛薄膜表面和截面的形貌及测量所得基底101上氮化钛薄膜的方阻(单位：Ω/□)评估得出氮化钛溅射沉积最佳工艺参数，其中，图16和图17分别显示为溅射沉积厚度为3000埃、氮气流速为75sccm的氮化钛薄膜的表面形貌图(原子力显微镜，图16)和截面形貌图(扫描电镜，图17)，由图16和图17可以看出，溅射沉积厚度为3000埃、氮气流速为75sccm的氮化钛薄膜具有良好的表面和截面形貌。图18显示为不同厚度和不同氮气流速的氮化钛薄膜对应的方阻值示意图，由图18可以发现氮化钛薄膜越厚，方阻值越小；且在各个厚度的氮化钛薄膜样品中，当氮气流速为75sccm的时候，方阻值最小。
如图8a～图8b所示，接着进行步骤4)，在氮化钛导电层109上形成第二绝缘层112，在第二绝缘层112中形成至少显露部分工作电极110的工作电极窗口113和至少显露部分对电极111的对电极窗口114。
在一个实施例中，采用化学气相沉积工艺在氮化钛导电层109上沉积一层一定厚度的氮化硅绝缘层，其厚度例如可以为800埃～1500埃，优选1000埃，并进行光刻和氮化硅刻蚀图案化，暴露出氮化钛导电层109，其中，中心区域暴露的3×3氮化钛阵列为工作电极窗口113，而周围暴露的方形和三角形为对电极窗口114。
由此，工作电极110与工作电极引线104相连，而对电极111通过氮化钛导电层109与对电极引线105相连。
若微电极阵列芯片层整合在CMOS集成电路上，则不需要排布引线层，由CMOS集成电路可直接对工作电极和对电极进行控制，即提供一CMOS集成电路；在CMOS集成电路上形成第一绝缘层，在第一绝缘层形成用于工作电极连接的第一通孔和用于对电极连接的第二通孔；在第一绝缘层上和通孔内沉积氮化钛导电层，将氮化钛导电层设置为阵列排布的工作电极和对电极，工作电极和对电极分别通过第一通孔和第二通孔与CMOS集成电路电连接；在氮化钛导电层上形成第二绝缘层，在第二绝缘层中形成至少显露部分工作电极的工作电极窗口和至少显露部分对电极的对电极窗口。
如图9～图15所示，最后进行步骤5)，在工作电极窗口113显露的工作电极110表面形成功能化修饰层115，功能化修饰层115包括DNA检测修饰层、免疫球蛋白检测修饰层、葡萄糖检测修饰层和DNA合成修饰层中的一种，所述DNA检测修饰层，由DNA检测修饰材料通过电化学修饰的手段脱去苯环4号位置的氨基，并且该位置与电极材料通过共价键直接相连，形成电极材料表面的修饰层，所述DNA检测修饰材料包括对氨基苯乙酸与亲和素、生物素和DNA识别序列中的一种或多种相连所形成的修饰材料，所述相连的连接方式为通过相邻两种物质上的羧基和氨基之间的脱水缩合反应形成连接；所述免疫球蛋白检测修饰层，由免疫球蛋白检测修饰材料通过电化学修饰的手段脱去苯环4号位置的氨基，并且该位置与电极材料通过共价键直接相连，形成电极材料表面的修饰层，所述免疫球蛋白检测修饰材料包括对氨基苯乙酸与免疫球蛋白相连所形成的修饰材料，所述相连的连接方式为通过两种物质上的羧基和氨基之间的脱水缩合反应形成连接；所述葡萄糖检测修饰层，由葡萄糖检测修饰材料通过电化学修饰的手段脱去苯环4号位置的氨基，并且该位置与电极材料通过共价键直接相连，形成电极材料表面的修饰层，所述葡萄糖检测修饰材料包括对氨基苯乙酸与葡萄糖氧化酶相连所形成的修饰材料，所述相连的连接方式为通过两种物质上的羧基和氨基之间的脱水缩合反应形成连接；所述DNA合成修饰层，由DNA合成修饰材料通过电化学修饰的手段脱去苯环4号位置的氨基，并且该位置与电极材料通过共价键直接相连，形成电极材料表面的修饰层，所述DNA合成修饰材料包括4-氨基苯甲醇、4-氨基苯乙醇、4-氨基苯丙醇等的这些苯环的1号位官能团具有伯羟基，而居其4号位的官能团为氨基的有机物中的一种；电化学修饰步骤完成后，所有修饰材料脱去苯环4号位置的氨基，并且该位置与电极材料通过共价键直接相连，形成电极材料表面的修饰层。
在一些实施例中，形成功能化修饰层115包括：步骤a)配制浓度为0.4M～0.6M的盐酸水溶液；步骤b)在冰浴的条件下，将芳香胺衍生物溶于盐酸水溶液中，形成混合液，对混合液进行除气处理，芳香胺衍生物包括4-氨基苯乙醇、4-乙炔基苯胺和4-叠氮基苯胺中的一种；步骤c)配制浓度为1M～1.5M的NaNO2水溶液；步骤d)在冰浴的条件下，将步骤c)所制得的NaNO2水溶液加入到步骤b)所制得的混合液中，形成电解液，对电解液进行除气处理；步骤e)将氮化钛微电极阵列置于步骤d)所制得的电解液中，利用循环伏安法对氮化钛微电极阵列进行电化学修饰，以在工作电极窗口113显露的工作电极110表面形成功能化修饰层115，利用循环伏安法对氮化钛微电极阵列进行电化学修饰时，将工作电极110电相对于参比电极的电势范围设定在-0.5V～0.8V，并进行若干圈的循环，通过控制循环的圈数以控制所形成功能化修饰层115的厚度，氮化钛导电层109表面的电化学修饰原理如图10所示。
在一个具体示例中，氮化钛导电层109表面的电化学修饰的步骤如下：
步骤1)，将氮化钛微电极阵列用丙酮和异丙醇在超声波清洗机的帮助下充分润洗；在用氮气流将氮化钛微电极阵列吹干后，将其放入UV/O3清洗仓中处理20～60分钟，以去除有机杂质。
步骤2)，将盐酸用去离子水稀释到浓度为0.5M，混合均匀。
步骤3)，在冰浴(0℃)的条件下，将0.1mmol的芳香胺衍生物(所述芳香胺衍生物包括4-氨基苯乙醇、4-乙炔基苯胺和4-叠氮基苯胺以及4-氨基苯甲醇、4-氨基苯乙醇、4-氨基苯丙醇的苯环的1号位官能团具有伯羟基，而居其4号位的官能团为氨基的有机物中的一种；其中，在后续电化学修饰步骤完成后，所有修饰材料脱去苯环4号位置的氨基，并且该位置与电极材料通过共价键直接相连，形成电极材料表面的修饰层)溶入0.5M的HCl溶液中，形成混合液。在后续使用前将混合液进行5～30min的除气处理。
步骤4)，配制1.2M的NaNO2水溶液。
步骤5)，在冰浴(0℃)的条件下，取用一定体积的1.2M的NaNO2水溶液加入步骤3)的混合溶液中，并且将混合溶液进行3～10min的除气处理。
步骤6)，在电化学工作站三电极系统中，氮化钛微电极阵列为工作电极110，配合对电极111，Ag/AgCl(KCl溶液)为参比电极，步骤5)所得混合溶液为电解液。利用电化学工作站的循环伏安法功能进行电化学修饰，具体条件是：将氮化钛微电极阵的电势范围设定在-0.5V到0.8V(相对于参比电极Ag/AgCl)，进行若干圈的循环，同时可以通过控制循环圈数，控制所得的功能修饰层的厚度和形貌。
步骤7)，在电化学修饰步骤完成之后，将氮化钛微电极阵列用去离子水，丙酮和异丙醇充分润洗，再用氮气流吹干，以完成修饰。
图12、图13、图14和图15分别显示为利用图10所示的电化学修饰法，在氮化钛微电极阵列表面进行包括但不限于图中所示的四种官能团的修饰，分别对应于DNA检测、免疫球蛋白检测、葡萄糖检测以及DNA合成等生物和医学方面的应用。
图19对应第四种应用于DNA合成的表面修饰结果(图15)：其中，(a)为1cm×2cm的氮化钛薄膜样品功能化修饰后的实物照片以及(b)为放大100倍的光学显微照片，(c)为氮化钛微阵列电极荧光染色后的显微照片。
根据图19(a)和(b)，氮化钛导电层109在经过电化学反应，将4-氨基苯乙醇脱去氨基修饰上氮化钛表面后，修饰层呈现出比未经修饰的氮化钛区域更深的颜色；并且，修饰上的有机官能团可由Cy3荧光染色检验出(图19(c))。在图19(c)所示的氮化钛微电极阵列上，有呈现出Cy3荧光的几处亮点，表明苯乙醇基团已经被成功地修饰上了氮化钛导电层109表面，验证了选择性修饰的可行性。图20显示为氮化硅、二氧化硅和氮化钛荧光染色(Cy3)对比图。可以看出，在Cy3荧光染色检测过程中，氧化硅绝缘层的物理吸附导致的较强背景荧光，可由氮化硅绝缘层显著降低，因此本发明第一绝缘层106为氧化硅层，第二绝缘层112为氮化硅层，可以有效显著降低修饰基团的物理吸附，从而提升Cy3荧光染色检测的可靠性。
如图8a和8b所示，本发明提供一种氮化钛微电极阵列，氮化钛微电极阵列包括：基底101；引线层103，引线层103被配置为阵列排布的工作电极引线104和对电极引线105；第一绝缘层106，覆盖于引线层103上，第一绝缘层106设置有显露工作电极引线104的第一通孔107和显露对电极引线105的第二通孔108；氮化钛导电层109，设置于第一绝缘层106上和通孔内，氮化钛导电层109被配置为阵列排布的工作电极110和对电极111，工作电极110和对电极111分别通过第一通孔107和第二通孔108与相应的工作电极引线104和对电极引线105电连接；第二绝缘层112，覆盖于氮化钛导电层109上，第二绝缘层112设置有至少显露部分工作电极110的工作电极窗口113和至少显露部分对电极111的对电极窗口114。
在一个实施例中，第一绝缘层106为氧化硅层，第二绝缘层112为氮化硅层。
在一个实施例中，任意相邻两个工作电极110中心之间的间距为3微米～50微米之间。
在一个实施例中，工作电极110的氮化钛层的厚度限制为低于或齐平于对应的通孔的顶面。
在一个实施例中，对电极111及对电极窗口114分布于工作电极窗口113的四周角落。
在一个实施例中，引线层103的材料包括金、铂、铝、铜、掺杂硅、钛和氮化钛中的一种。
如图9所示，在一个实施例中，工作电极窗口113显露的工作电极110表面还具有功能化修饰层115。
在一个实施例中，功能化修饰层115包括DNA检测修饰层、免疫球蛋白检测修饰层、葡萄糖检测修饰层和DNA合成修饰层中的一种。所述DNA检测修饰层，由DNA检测修饰材料通过电化学修饰的手段脱去苯环4号位置的氨基，并且该位置与电极材料通过共价键直接相连，形成电极材料表面的修饰层，所述DNA检测修饰材料包括对氨基苯乙酸与亲和素、生物素和DNA识别序列中的一种或多种相连所形成的修饰材料，所述相连的连接方式为通过相邻两种物质上的羧基和氨基之间的脱水缩合反应形成连接；所述免疫球蛋白检测修饰层，由免疫球蛋白检测修饰材料通过电化学修饰的手段脱去苯环4号位置的氨基，并且该位置与电极材料通过共价键直接相连，形成电极材料表面的修饰层，所述免疫球蛋白检测修饰材料包括对氨基苯乙酸与免疫球蛋白相连所形成的修饰材料，所述相连的连接方式为通过两种物质上的羧基和氨基之间的脱水缩合反应形成连接；所述葡萄糖检测修饰层，由葡萄糖检测修饰材料通过电化学修饰的手段脱去苯环4号位置的氨基，并且该位置与电极材料通过共价键直接相连，形成电极材料表面的修饰层，所述葡萄糖检测修饰材料包括对氨基苯乙酸与葡萄糖氧化酶相连所形成的修饰材料，所述相连的连接方式为通过两种物质上的羧基和氨基之间的脱水缩合反应形成连接；所述DNA合成修饰层，由DNA合成修饰材料通过电化学修饰的手段脱去苯环4号位置的氨基，并且该位置与电极材料通过共价键直接相连，形成电极材料表面的修饰层，所述DNA合成修饰材料包括4-氨基苯甲醇、4-氨基苯乙醇、4-氨基苯丙醇等的这些苯环的1号位官能团具有伯羟基，而居其4号位的官能团为氨基的有机物中的一种。电化学修饰步骤完成后，所有修饰材料脱去苯环4号位置的氨基，并且该位置与电极材料通过共价键直接相连，形成电极材料表面的修饰层。
如图11所示，本实施例还提供一种基于氮化钛微电极阵列芯片的多通道分子检测装置，包括：如上实施例的氮化钛微电极阵列10，氮化钛微电极阵列10包含功能修饰层；控制模块20，连接于氮化钛微电极阵列10的各工作电极110，用于依据检测或合成需求，选通或关闭工作电极110中的一个或多个；电化学工作站30，连接于控制模块20，并连接于氮化钛微电极阵列10的各对电极111，以及外接有参比电极40，电化学工作站30用于依据工作电极110、对电极111和参比电极40的信息实现分子检测或合成。
在一个实施例中，若微电极阵列芯片层整合在CMOS集成电路上，控制模块20包括CMOS集成电路，CMOS集成芯片通过开启或关闭的方式控制述氮化钛微电极阵列10的各工作电极110的电位，以实现对应工作电极110及附近区域内的化学反应的发生。此外，若微电极阵列芯片层仅由MEMS工艺制备，则需外接控制模块20实现相应功能。若微电极阵列芯片层整合在CMOS集成电路上，则可以不需要在基底上制作引线层，这时微电极阵列芯片包括：CMOS集成电路；第一绝缘层，覆盖于CMOS集成电路上，第一绝缘层设置有显露用于工作电极连接的第一通孔和用于对电极引线的第二通孔；氮化钛导电层，设置于第一绝缘层上和通孔内，氮化钛导电层被配置为阵列排布的工作电极和对电极，工作电极和对电极分别通过第一通孔和第二通孔与CMOS集成电路电连接；第二绝缘层，覆盖于氮化钛导电层上，第二绝缘层设置有至少显露部分工作电极的工作电极窗口和至少显露部分对电极的对电极窗口。
在一个实施例中，多种不同的功能修饰层分别设置于多个不同的工作电极110上，通过选通具有不同功能修饰层的工作电极110中的一个或多个，以同时对多种不同的分子检测或合成，同时实现分子检测或合成的可寻址功能。
如上所述，本发明的氮化钛微电极阵列、制备方法及多通道分子检测装置，具有以下有益效果：
本发明利用微纳加工技术(MEMS)制造出价格更经济、工艺更成熟的氮化钛微电极阵列，氮化钛微电极阵列具有极高电极密度，其最大电极密度可达千万颗电极每平方厘米，单颗芯片阵列规模可在数十位点至数千万位点。本发明的氮化钛微电极阵列具有较高的收集信号的灵敏度和较大的通量，大大拓宽了其应用范围，例如本发明的氮化钛微电极阵列可以用于高密度、高通量的DNA微电极阵列电化学合成芯片。
本发明提供了一种氮化钛薄膜的制备工艺，通过调整氮化钛沉积厚度、氮气体积流量等，使得氮化钛薄膜达到最佳形貌和导电性，大大降低了氮化钛薄膜的方阻值。
本发明利用电化学的方法对微电极阵列进行选择性功能化修饰，使其具备在各个特定的位点上能够同时实现如分子合成(DNA合成)、分子传感(对葡萄糖、免疫球蛋白和DNA检测)等的功能。
所以，本发明有效克服了现有技术中的种种缺点而具高度产业利用价值。
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。

Claims (22)

1.一种氮化钛微电极阵列，其特征在于，所述氮化钛微电极阵列包括：
基底；
引线层，所述引线层被配置为阵列排布的工作电极引线和对电极引线；
第一绝缘层，覆盖于所述引线层上，所述第一绝缘层设置有显露所述工作电极引线的第一通孔和显露所述对电极引线的第二通孔；
氮化钛导电层，设置于所述第一绝缘层上和所述通孔内，所述氮化钛导电层被配置为阵列排布的工作电极和对电极，所述工作电极和对电极分别通过所述第一通孔和第二通孔与相应的工作电极引线和对电极引线电连接；
第二绝缘层，覆盖于所述氮化钛导电层上，所述第二绝缘层设置有至少显露部分所述工作电极的工作电极窗口和至少显露部分所述对电极的对电极窗口。
2.根据权利要求1所述的氮化钛微电极阵列，其特征在于：所述第一绝缘层为氧化硅层，所述第二绝缘层为氮化硅层。
3.根据权利要求1所述的氮化钛微电极阵列，其特征在于：任意相邻两个所述工作电极中心之间的间距为3微米～50微米之间。
4.根据权利要求1所述的氮化钛微电极阵列，其特征在于：所述工作电极的氮化钛层的厚度限制为低于或齐平于对应的所述通孔的顶面。
5.根据权利要求1所述的氮化钛微电极阵列，其特征在于：所述对电极及对电极窗口分布于所述工作电极窗口的四周角落。
6.根据权利要求1所述的氮化钛微电极阵列，其特征在于：所述引线层的材料包括金、铂、铝、铜、掺杂硅、钛和氮化钛中的一种。
7.根据权利要求1所述的氮化钛微电极阵列，其特征在于：所述工作电极窗口显露的所述工作电极表面还具有功能化修饰层。
8.根据权利要求7所述的氮化钛微电极阵列，其特征在于：所述功能化修饰层包括DNA检测修饰层、免疫球蛋白检测修饰层、葡萄糖检测修饰层和DNA合成修饰层中的一种。
9.根据权利要求8所述的氮化钛微电极阵列，其特征在于：所述DNA检测修饰层，由DNA检测修饰材料通过电化学修饰的手段脱去苯环4号位置的氨基，并且该位置与电极材料通过共价键直接相连，形成电极材料表面的修饰层，所述DNA检测修饰材料包括对氨基苯乙酸与亲和素、生物素和DNA识别序列中的一种或多种相连所形成的修饰材料，所述相连的连接方式为通过相邻两种物质上的羧基和氨基之间的脱水缩合反应形成连接；所述免疫球蛋白检测修饰层，由免疫球蛋白检测修饰材料通过电化学修饰的手段脱去苯环4号位置的氨基，并且该位置与电极材料通过共价键直接相连，形成电极材料表面的修饰层，所述免疫球蛋白检测修饰材料包括对氨基苯乙酸与免疫球蛋白相连所形成的修饰材料，所述相连的连接方式为通过两种物质上的羧基和氨基之间的脱水缩合反应形成连接；所述葡萄糖检测修饰层，由葡萄糖检测修饰材料通过电化学修饰的手段脱去苯环4号位置的氨基，并且该位置与电极材料通过共价键直接相连，形成电极材料表面的修饰层，所述葡萄糖检测修饰材料包括对氨基苯乙酸与葡萄糖氧化酶相连所形成的修饰材料，所述相连的连接方式为通过两种物质上的羧基和氨基之间的脱水缩合反应形成连接；所述DNA合成修饰层，由DNA合成修饰材料通过电化学修饰的手段脱去苯环4号位置的氨基，并且该位置与电极材料通过共价键直接相连，形成电极材料表面的修饰层，所述DNA合成修饰材料包括苯环1号位官能团具有伯羟基，而居其4号位的官能团为氨基的有机物，所述有机物包括4-氨基苯甲醇、4-氨基苯乙醇、4-氨基苯丙醇中的一种。
10.一种氮化钛微电极阵列，其特征在于，所述氮化钛微电极阵列包括：
CMOS集成电路；
第一绝缘层，覆盖于所述CMOS集成电路上，所述第一绝缘层设置有显露用于工作电极连接的第一通孔和用于对电极引线的第二通孔；
氮化钛导电层，设置于所述第一绝缘层上和所述通孔内，所述氮化钛导电层被配置为阵列排布的工作电极和对电极，所述工作电极和对电极分别通过所述第一通孔和第二通孔与CMOS集成电路电连接；
第二绝缘层，覆盖于所述氮化钛导电层上，所述第二绝缘层设置有至少显露部分所述工作电极的工作电极窗口和至少显露部分所述对电极的对电极窗口。
11.一种基于氮化钛微电极阵列芯片的多通道分子检测装置，其特征在于，包括：
如权利要求1～10任意一项所述的氮化钛微电极阵列，所述氮化钛微电极阵列包含功能修饰层；
控制模块，连接于所述氮化钛微电极阵列的各工作电极，用于依据检测或合成需求，选通或关闭所述工作电极中的一个或多个；
电化学工作站，连接于所述控制模块，并连接于所述氮化钛微电极阵列的各对电极，以及外接有参比电极，所述电化学工作站用于依据工作电极、对电极和参比电极的信息实现分子检测或合成。
12.根据权利要求11所述的基于氮化钛微电极阵列芯片的多通道分子检测装置，其特征在于：若微电极阵列芯片层整合在CMOS集成电路上，所述控制模块包括CMOS集成电路，所述CMOS集成芯片通过开启或关闭的方式控制所述述氮化钛微电极阵列的各工作电极的电位，以实现对应工作电极及附近区域内的化学反应的发生。
13.根据权利要求11所述的基于氮化钛微电极阵列芯片的多通道分子检测装置，其特征在于：多种不同的功能修饰层分别设置于多个不同的工作电极上，通过选通具有不同功能修饰层的工作电极中的一个或多个，以同时对多种不同的分子检测或合成。
14.一种氮化钛微电极阵列的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
提供一基底，在所述基底上制作引线层，将所述引线层设置为阵列排布的工作电极引线和对电极引线；
在所述引线层上形成第一绝缘层，在所述第一绝缘层形成显露所述工作电极引线的第一通孔和显露所述对电极引线的第二通孔；
在所述第一绝缘层上和所述通孔内沉积氮化钛导电层，将所述氮化钛导电层设置为阵列排布的工作电极和对电极，所述工作电极和对电极分别通过所述第一通孔和第二通孔与相应的工作电极引线和对电极引线电连接；
在所述氮化钛导电层上形成第二绝缘层，在所述第二绝缘层中形成至少显露部分所述工作电极的工作电极窗口和至少显露部分所述对电极的对电极窗口。
15.根据权利要求14所述的氮化钛微电极阵列的制备方法，其特征在于：通过溅射工艺在所述第一绝缘层上、所述第一通孔和第二通孔内沉积氮化钛导电层，所述溅射工艺通入的氮气作为反应气体，所述氮气的流速为70sccm～80sccm。
16.根据权利要求14所述的氮化钛微电极阵列的制备方法，其特征在于：所述氮化钛导电层的沉积厚度为2500埃～3500埃。
17.根据权利要求14所述的氮化钛微电极阵列的制备方法，其特征在于，还包括步骤：在所述工作电极窗口显露的所述工作电极表面形成功能化修饰层，所述功能化修饰层包括DNA检测修饰层、免疫球蛋白检测修饰层、葡萄糖检测修饰层和DNA合成修饰层中的一种。
18.根据权利要求14所述的氮化钛微电极阵列的制备方法，其特征在于，形成功能化修饰层包括：
a)配制浓度为0.4M～0.6M的盐酸水溶液；
b)在冰浴的条件下，将芳香胺衍生物溶于所述盐酸水溶液中，形成混合液；
c)配制浓度为1M～1.5M的NaNO2水溶液；
d)在冰浴的条件下，将步骤c)所制得的NaNO2水溶液加入到步骤b)所制得的混合液中，形成电解液；
e)将氮化钛微电极阵列置于步骤d)所制得的电解液中，利用循环伏安法对所述氮化钛微电极阵列进行电化学修饰，以在所述工作电极窗口显露的所述工作电极表面形成功能化修饰层。
19.根据权利要求18所述的氮化钛微电极阵列的制备方法，其特征在于：所述芳香胺衍生物包括4-氨基苯乙醇、4-乙炔基苯胺和4-叠氮基苯胺以及4-氨基苯甲醇、4-氨基苯乙醇、4-氨基苯丙醇的苯环的1号位官能团具有伯羟基，而居其4号位的官能团为氨基的有机物中的一种；电化学修饰步骤完成后，所有修饰材料脱去苯环4号位置的氨基，并且该位置与电极材料通过共价键直接相连，形成电极材料表面的修饰层。
20.根据权利要求18所述的氮化钛微电极阵列的制备方法，其特征在于：步骤b)还包括对所述混合液进行除气处理的步骤，步骤d)还包括对所述电解液进行除气处理的步骤。
21.根据权利要求18所述的氮化钛微电极阵列的制备方法，其特征在于：步骤e)利用循环伏安法对所述氮化钛微电极阵列进行电化学修饰时，将工作电极电相对于参比电极的电势范围设定在-0.5V～0.8V，并进行若干圈的循环，通过控制循环的圈数以控制所形成功能化修饰层的厚度。
22.一种氮化钛微电极阵列的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
提供一CMOS集成电路；
在所述CMOS集成电路上形成第一绝缘层，在所述第一绝缘层形成用于工作电极连接的第一通孔和用于对电极连接的第二通孔；
在所述第一绝缘层上和所述通孔内沉积氮化钛导电层，将所述氮化钛导电层设置为阵列排布的工作电极和对电极，所述工作电极和对电极分别通过所述第一通孔和第二通孔与CMOS集成电路电连接；
在所述氮化钛导电层上形成第二绝缘层，在所述第二绝缘层中形成至少显露部分所述工作电极的工作电极窗口和至少显露部分所述对电极的对电极窗口。
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