CN117440846A - 用于注射器塞和容器密闭系统应用的具有减少的药物效力损失的橡胶组分 - Google Patents

Abstract

本文提供了用于医疗器械的弹性材料和制备弹性材料的方法，所述弹性材料包含橡胶组合物和相分离组合物。本文还提供了包含弹性材料的医疗器械，所述弹性材料包含橡胶组合物和相分离组合物。

Description

用于注射器塞和容器密闭系统应用的具有减少的药物效力损 失的橡胶组分

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年4月29日提交的美国临时申请序列号63/181,283的题名为“用于注射器塞和容器密闭系统应用的具有减少的药物效力损失的橡胶组分”的优先权，所述专利的全部公开内容以引用方式并入本文。

发明背景

技术领域

本发明涉及用于医疗应用的改进的橡胶材料。更具体而言，本发明涉及在主相橡胶材料中使用粘性、低表面能次相分离组合物以用于塞、隔膜和其它弹性的、基于橡胶的医疗器械组件。

背景技术

用来容纳或递送治疗成分的医疗器械通常由可与治疗成分不期望地相互作用的材料产生或以其它方式包含该材料。类似地，用来采集或容纳样本例如血样的医疗器械通常由可与样本中的血液组分或目标分析物不期望地相互作用的材料产生或以其它方式包含该材料。不期望的相互作用可包括例如目标化合物或分析物吸附于或吸收医疗器械的组件，由此影响治疗物质的效力或妨碍样本的分析。

用于处理这类材料的典型方式包括由更惰性的材料制造医疗器械或其组件。然而，这类制造方法可极大地增加制造的复杂度和成本，特别是对于大量生产的器械诸如采血容器和预填充注射器而言。

解决不期望的相互作用的另一种方式是用惰性涂料涂覆医疗器械的组件。然而，如上文所述，向医疗器械特别是大量生产的器械的各个组件中添加涂层极大地提高了复杂度和成本。此外，并非所有涂料对于所有可能的用途都是合适地惰性的。

因此，本领域中仍需要用于医疗器械的材料，该材料可提供所需的与医疗器械中容纳的或者以其它方式接触的物质的组分缺乏反应性或相互作用。

发明内容

本文提供用于形成注射器塞的弹性材料。该弹性材料包含橡胶组合物和相分离组合物，并且相分离组合物在橡胶组合物内迁移以形成抗药物吸收的屏障层。

本文还提供了制备弹性材料的方法，该方法包括制备包含橡胶组合物的主相和包含相分离组合物的次相的混合物并且使混合物的次相在弹性材料的表面处累积的步骤。

本文还提供了包括界定其中接收溶液的腔室的筒体和弹性塞的医疗器械。弹性塞包含橡胶组合物和相分离组合物，并且相分离组合物布置在塞的表面处，塞布置成接触腔室内容纳的溶液。

本文还提供了包含橡胶组合物和相分离组合物的弹性材料。

根据本发明的实施方案，用于形成注射器塞的弹性材料包含橡胶组合物和相分离组合物，其中相分离组合物在橡胶组合物内迁移以形成抗药物吸收的屏障层。任选地，橡胶组合物可为天然橡胶。在其它配置中，橡胶组合物是合成橡胶。橡胶组合物可为聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯乙烯丁烯苯乙烯、表氯醇、烯烃嵌段共聚物、溴化丁基橡胶、有机硅和/或苯乙烯-丁二烯中的一者或多者。

在某些配置中，相分离组合物具有比橡胶组合物更低的表面能。在其它配置中，相分离组合物是石蜡、聚乙烯蜡和有机硅中的一者或多者。任选地，相分离组合物是烯烃。在某些配置中，相分离组合物具有约-80℃至约180℃、可任选约37℃至约180℃的熔点。相分离组合物可以0以上至约20份/百份橡胶(phr)、且可任选0phr以上至约10phr、诸如0以上至约1phr或约1phr至约6phr包含在弹性材料中。

根据本发明的另一个实施方案，制备弹性材料的方法包括制备包含橡胶组合物的主相和包含相分离组合物的次相的混合物。该方法还包括使混合物的次相在弹性材料的表面处累积的步骤。该方法还包括制备混合物的步骤，该步骤包括使主相和次相混合直至次相均匀地分布在主相内。

在某些配置中，该方法还包括加热混合物的步骤。任选地，橡胶组合物可为天然橡胶。替代地，橡胶组合物可为合成橡胶。橡胶组合物可为聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯乙烯丁烯苯乙烯、表氯醇、烯烃嵌段共聚物、溴化丁基橡胶、有机硅和/或苯乙烯-丁二烯中的一者或多者。相分离组合物可具有比主相橡胶组合物更低的表面能。任选地，相分离组合物可包括石蜡、聚乙烯蜡和有机硅中的一者或多者。在某些情况下，相分离组合物是烯烃。

在某些配置中，相分离组合物具有约-80℃至约180℃、可任选约37℃至约180℃的熔点。该方法可还包括模塑混合物以产生用于医疗器械的弹性材料。模塑可选自由压塑、注塑、反应注塑和/或液体注塑组成的组。在某些配置中，可以0以上至约20phr、和任选0phr以上至约10phr、诸如0以上至约1phr、和任选约1phr至约6phr包含次相。

根据本发明的另一个实施方案，医疗器械包括界定其中接收溶液的腔室的筒体以及包含橡胶组合物和相分离组合物的弹性塞，其中相分离组合物布置在塞的表面处，塞布置成接触腔室内容纳的溶液。

在某些配置中，医疗器械是注射器。在其它配置中，医疗器械是采血管。

根据本发明的另一个实施方案，弹性材料包含橡胶组合物和相分离组合物。

任选地，相分离组合物包括石蜡、聚乙烯蜡和有机硅中的一者或多者。相分离组合物可为烯烃。

根据本发明的又一个实施方案，根据上述方法制成的塞随后在塞的液体接触面处具有抗药物吸收的屏障。

附图说明

图1是根据本发明的一个非限制性实施方案或方面制备弹性材料的方法的示意图表示。

图2是根据本发明的一个非限制性实施方案或方面的包含弹性材料的医疗器械的分解透视图。

图3是根据本发明的非限制性实施方案或方面的在存储于医疗器械中数天后测量的溶液中的芬太尼回收率对比橡胶中添加剂含量的图形表示。

图4是在标准医疗器械和根据本发明的非限制性实施方案或方面的那些医疗器械中随着时间推移芬太尼效力的图形表示。

图5是在利用聚对二甲苯(parylene)涂层的器械中溶液中的芬太尼回收率对比时间的图形表示。

具体实施方式

提供以下描述使得本领域技术人员能够制作和使用为实施本发明而设想的所述方面。然而，对于本领域技术人员而言，各种修改、等效物、变化和替代物仍是显而易见的。任何和所有这类修改、变化、等效物和替代物都意图在本发明的主旨和范围内。

为了下文中描述的目的，术语“上”、“下”、“右”、“左”、“垂直”、“水平”、“顶”、“底”、“横向”、“纵向”和其衍生词应如其在附图中定向地与本发明相关。然而，要理解除非有明确相反的规定，本发明可具有各种替代变化和步骤顺序。还要理解附图中示出和下文说明书中描述的具体器械和方法仅是本发明的示例性实施方案。因此，与本文所公开的实施方案相关的具体尺寸和其它物理特性不应被视为限制性的。

本申请的附图本质上是代表性的，并且除非另有指示，不应被解释为暗指任何特定的规模或方向性。

除非另有明确指示，在本申请规定的各种范围中使用的数值陈述为近似值，如同陈述范围内的最小值和最大值前面都有字词“约”。以这种方式，高于和低于所陈述范围的略微变化(例如±10％)都可用于实现与范围内值大致上相同的结果。同样地，除非另有指示，公开的范围意图作为连续范围，包括最小值与最大值之间的每个值。如本文中所使用的，“一种/一个”指代一种或多种/一个或多个。

本文提供用于医疗器械的弹性材料。这些弹性材料展现出与医疗器械中接收或存储的组合物中的各种组分更低的相互作用和/或反应性。如本文中所使用的，“相互作用”或“反应性”指医疗器械内接收或存储的组合物与弹性材料之间的任何相互作用。相互作用或反应的非限制性实例包括组合物吸附于或吸收弹性材料，组合物从溶液中沉淀出来，组合物降解，和组合物的污染例如弹性材料的组分浸入组合物中等。

根据本发明的弹性材料可包含非橡胶弹性体组合物和相分离组合物，和/或橡胶组合物和相分离组合物。非橡胶弹性体组合物可包括但不限于聚丙烯、聚乙烯、聚碳酸酯等。橡胶组合物可为天然橡胶、合成橡胶或它们的组合。在非限制性实施方案或方面中，橡胶组合物选自以下中的一者或多者：基于丁基的橡胶，例如基于聚异丁烯骨架的那些橡胶，诸如丁基橡胶(异丁烯-异戊二烯共聚物)，氯化丁基橡胶，溴化丁基橡胶，异丁烯-对甲基苯乙烯共聚物的溴化物，聚异戊二烯橡胶，聚丁二烯橡胶，苯乙烯乙烯丁烯苯乙烯(SBS)橡胶，表氯醇橡胶，苯乙烯-丁二烯(SBR)橡胶，和它们的组合。本领域技术人员将理解在制造医疗器械的塞、隔膜和其它弹性组件中常用的各种类型的材料都可在本发明中利用。

本文提供的弹性材料还包含相分离组合物。如本文中所使用的，术语“相分离组合物”指随着时间推移将优选地扩散至外部界面的混合物中的组合物。本领域技术人员将理解合适的相分离组合物将基于弹性材料中利用的弹性体(橡胶或非橡胶)而变化，并且选择相分离组合物的考虑因素是相分离组合物相对于橡胶/非橡胶弹性体将不会导致混合的负自由能并将在整个浓度范围内保持正曲率。这种分离可基于混合物中的相分离组合物与其它组合物之间化学性质例如疏水性/亲水性的差异。合适的相分离组合物是比基质的表面能更低、不反应且在至少一种化学特性上与弹性材料中利用的橡胶组合物有差异的那些组合物。弹性材料中利用的相分离组合物可基于利用的橡胶组合物而选择，而且可包括例如但不限于蜡诸如石蜡和聚氧化乙烯蜡，基于有机硅的组合物诸如硅油、矿物油等。在非限制性实施方案或方面中，相分离组合物是烯烃、基于烯烃的组合物或展现出类烯烃化学性的组合物。

在非限制性实施方案或方面中，相分离组合物具有使用水接触角测量的比弹性材料中利用的橡胶组合物更低的表面能。在一些非限制性实施方案或方面中，相分离组合物具有约15mJ/m²至约30mJ/m²的表面能。在非限制性实施方案或方面中，相分离组合物具有约-80℃至约180℃、任选约37℃至约180℃的熔点(包括其间的所有子范围)。本领域技术人员将理解可基于它们各自的物理和/或化学性质选择合适的相分离组合物。

如下文所述，根据本文所述的本发明制备的弹性材料包含具有橡胶组合物的主相和包含相分离组合物的次相。因此，相分离组合物以比橡胶组合物更少的量包含在弹性材料中。在非限制性实施方案或方面中，包含0以上至约20份/百份橡胶组合物(phr)的量、任选0以上至约10phr(包括其间的所有子范围)的量的相分离组合物。在一些非限制性实施方案或方面中，相分离组合物以0以上至约1phr的量包含在弹性材料中。在其它非限制性实施方案或方面中，相分离组合物以约1至约6phr的量包含在弹性材料中。本领域技术人员将理解相分离组合物的选择可影响(inform)待包含在弹性材料中的量。

除橡胶组合物的选择以外，在非限制性实施方案或方面中，在医疗器械内接收或存储的或有可能接收或存储的组合物的特性可用作选择相分离组合物的基础。在本发明的非限制性实施方案或方面中，选择相分离组合物以与在医疗器械内接收或存储的或有可能接收或存储的组合物在至少一种化学性质上有差异，由此减少或防止医疗器械内接收或存储的组合物与弹性材料之间的相互作用。

本文中还提供了制备用于医疗器械的弹性材料的方法。该方法包括制备主相和次相的混合物的步骤。主相包含橡胶组合物，且次相包含相分离组合物。橡胶组合物和相分离组合物可包括上文确认的那些，以同样地在上文确定的量。参考图1，该方法还包括使相分离组合物在弹性材料的表面处累积的步骤。相分离组合物在表面处累积或喷霜(blooming)所需的时间可调节，但有利地在制造周期期间发生。图1示出了本方法的非限制性实施方案或方面，其中将主相(橡胶组合物)和次相(相分离组合物)混合，使得相分离组合物均匀地分散在主相橡胶组合物基质内。尽管不希望受理论约束，但据信随着时间推移，由于橡胶组合物与相分离组合物之间化学性的差异，相分离组合物将在弹性材料的表面处“喷霜”或累积。这种喷霜允许弹性材料被定向或排列，使得如上文所述的与医疗器械内接收或存储的组合物内的组分反应性较低和/或展现出较少相互作用的相分离组合物接触该组合物，而非主相橡胶组合物接触该组合物。本发明至少因其允许制备用于医疗器械的弹性材料的单个步骤而是有利的。然而，例如存在具有涂层或膜的塞或两件式塞，并且传统塞(不具有添加剂/涂层)可通过洗涤、真空烘烤、高压釜等来处理，那些产品和处理要求多个制造步骤，增加了复杂度、时间和成本。相比之下，本弹性材料可在单个步骤中制备，将具有橡胶组合物的主相和相分离组合物混合到一起，然后使次相(相分离组合物)迁移或喷霜并形成屏障。在非限制性实施方案或方面中，加热混合物以加速次相相分离组合物在主相橡胶组合物内的迁移/喷霜。本领域技术人员将理解所用温度将取决于在本文所公开的弹性材料中使用的相分离组合物。

在非限制性实施方案或方面中，本文所述的方法还包括模塑混合物以产生用于医疗器械的弹性材料的步骤。如上文所述，相分离组合物的喷霜或累积允许制备具有方向性的弹性组件。这些组件可以一定方式模塑，使得如图1中所示，在弹性材料的表面处形成层的相分离组合物可被布置成为与其中掺合或包含弹性材料的医疗器械内接收或存储的组合物接触的弹性材料的部分。本领域技术人员将理解可利用任何合适的模塑方法。在非限制性实施方案或方面中，使用压塑或注塑、例如但不限于反应注塑或液体注塑来模塑弹性材料。在另外的非限制性实施方案或方面中，将模塑的弹性材料交联或者以其它方式聚合以形成弹性组件。

本文还提供了包括含有所述弹性材料的弹性组件的医疗器械。利用弹性组件的任何医疗器械都在本发明的范围内，并且这类器械可包括例如但不限于注射器、样本采集容器、存储药物组合物的小瓶、IV袋、医用泵活塞、IV管等。本领域技术人员将理解的是，可受益于其中接收或存储的组合物与弹性组件之间较低的相互作用的任何医疗器械都在本发明的范围内。在一些非限制性实施方案或方面中，医疗器械包括界定其中接收或存储组合物的腔室的筒体和一个或多个弹性塞或隔膜，一个或多个弹性塞或隔膜由如本文所述的包含橡胶组合物和相分离组合物的弹性材料形成。在非限制性实施方案或方面中，诸如图2中所示的，医疗器械是包括筒体(16)、近端(18)、远端(22)、活塞(14)和弹性塞(12)的注射器(10)，弹性塞由如本文所述的弹性材料形成。注射器筒体(16)和活塞(14)可由任何合适的材料诸如本领域已知的玻璃和/或塑料形成。注射器(10)可包括固定地或可移除地附接的针(未示出)，或允许可移除地连接至针和本领域已知的其它流体输送器械的鲁尔接头(20)。在其它非限制性实施方案或方面中，医疗器械是样本采集容器例如采血容器，其包括由如本文所述的弹性材料形成的塞。

实施例

实施例1

产生了包含橡胶和0-8份/百份橡胶(phr)的相分离材料的弹性组合物，并且置于与芬太尼溶液接触六天。利用了包括聚丙烯筒体、聚丙烯活塞杆和具有不同添加剂的SBR橡胶塞的注射器。在正常压塑加工条件下制备塞样品。在六天的孵育/存储后测量溶液中的芬太尼回收率。图3示出了包含石蜡(◆)、低粘度有机硅(▲，Dow-Corning DC360，100cSt)和高粘度有机硅(■，Dow-Corning DC360，12,500cSt)的γ灭菌材料(20-40kGy的γ辐照)的实验结果。如图3中所示，在利用包含至少0.75phr的石蜡相分离组合物的弹性材料孵育/存储之后，芬太尼回收率高(>90％的回收率)。还如图3中所示，芬太尼回收率随着弹性组合物中硅油浓度的增加而提高，其中低粘度有机硅展现出更少的相互作用/更高的回收率。

实施例2

产生了仅包含SBR橡胶或具有1、1.5和2phr的浓度的蜡的弹性组合物。在标准压塑条件下(未进行灭菌)使弹性材料形成塞并且将其装入具有聚丙烯筒体的注射器中。将0.3mL芬太尼溶液(5μg/mL，pH4.09)引入注射器筒体中，并且在第1、2、5、7和第14天测量芬太尼效力(图4)。在图4中，在所用的所有蜡浓度下，相对于对照(形成塞的弹性组合物中不包含蜡)，芬太尼的效力都有提高。具体而言，在包含蜡(1、1.5和2phr)的所有条件中，经过14天暴露可见>90％的芬太尼效力，而对照(0phr的蜡)在7天暴露后显示出低于90％的芬太尼效力。

比较实施例

制备了包含聚对二甲苯涂层的弹性组合物来用于与如本文所公开的材料进行比较。如图5中所见，在八天内的所有时间点，对于涂覆了聚对二甲苯的塞，溶液中的芬太尼回收率为100％。因此，如可由实施例1和本实施例确定的，如本文所公开的组合物提供了在溶液中治疗组合物的回收率方面等效的性能，这节省了成本和制造时间。

尽管已根据以上详细描述描述了本发明，但普通技术人员将理解的是可在本发明的主旨内作出变更。因此，上文不应被认为是限制性的，并且本发明的范围由所附权利要求书定义。

Claims (29)

1.用于形成注射器塞的弹性材料，所述弹性材料包含橡胶组合物和相分离组合物，其中所述相分离组合物在所述橡胶组合物内迁移以形成抗药物吸收的屏障层。

2.根据权利要求1所述的弹性材料，其中所述橡胶组合物是天然橡胶。

3.根据权利要求1所述的弹性材料，其中所述橡胶组合物是合成橡胶。

4.根据权利要求1所述的弹性材料，其中所述橡胶组合物是聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯乙烯丁烯苯乙烯、表氯醇、烯烃嵌段共聚物、溴化丁基橡胶、有机硅和苯乙烯-丁二烯中的一者或多者。

5.根据权利要求1-4中任一项所述的弹性材料，其中所述相分离组合物具有比所述橡胶组合物更低的表面能。

6.根据权利要求1-5中任一项所述的弹性材料，其中所述相分离组合物是石蜡、聚乙烯蜡和有机硅中的一者或多者。

7.根据权利要求1-5中任一项所述的弹性材料，其中所述相分离组合物是烯烃。

8.根据权利要求1-7中任一项所述的弹性材料，其中所述相分离组合物具有约-80℃至约180℃、任选约37℃至约180℃的熔点。

9.根据权利要求1-8中任一项所述的弹性材料，其中所述相分离组合物以0以上至约20份/百份橡胶(phr)、任选0phr以上至约10phr、任选0以上至约1phr、任选约1phr至约6phr包含在所述弹性材料中。

10.制备弹性材料的方法，包括：

制备包含橡胶组合物的主相和包含相分离组合物的次相的混合物；并且

使所述混合物的所述次相在所述弹性材料的表面处累积。

11.根据权利要求10所述的方法，其中制备所述混合物的步骤包括使所述主相和所述次相混合直至所述次相均匀地分布在所述主相内。

12.根据权利要求10或权利要求11所述的方法，还包括加热所述混合物。

13.根据权利要求10-12中任一项所述的方法，其中所述橡胶组合物是天然橡胶。

14.根据权利要求10-12中任一项所述的方法，其中所述橡胶组合物是合成橡胶。

15.根据权利要求10-12中任一项所述的方法，其中所述橡胶组合物是聚异戊二烯、聚丁二烯、苯乙烯乙烯丁烯苯乙烯、表氯醇、烯烃嵌段共聚物、溴化丁基橡胶、有机硅和苯乙烯-丁二烯中的一者或多者。

16.根据权利要求10-15中任一项所述的方法，其中所述相分离组合物具有比主相橡胶组合物更低的表面能。

17.根据权利要求10-15中任一项所述的方法，其中所述相分离组合物是石蜡、聚乙烯蜡和有机硅中的一者或多者。

18.根据权利要求10-15中任一项所述的方法，其中所述相分离组合物是烯烃。

19.根据权利要求10-18中任一项所述的方法，其中所述相分离组合物具有约-80℃至约180℃、任选约37℃至约180℃的熔点。

20.根据权利要求10-19中任一项所述的方法，还包括模塑所述混合物以产生用于医疗器械的弹性材料。

21.根据权利要求20所述的方法，其中所述模塑选自由压塑、注塑、反应注塑和液体注塑组成的组。

22.根据权利要求10-21中任一项所述的方法，其中以0以上至约20phr、任选0phr以上至约10phr、任选0以上至约1phr、任选约1phr至约6phr包含所述次相。

23.医疗器械，其包括：

界定其中接收溶液的腔室的筒体；和

包含橡胶组合物和相分离组合物的弹性塞，其中所述相分离组合物布置在所述塞的表面处，所述塞布置成接触所述腔室内容纳的所述溶液。

24.根据权利要求23所述的医疗器械，其中所述医疗器械是注射器。

25.根据权利要求23所述的医疗器械，其中所述医疗器械是采血管。

26.弹性材料，其包含：

橡胶组合物；和

相分离组合物。

27.根据权利要求26所述的弹性材料，其中所述相分离组合物是石蜡、聚乙烯蜡和有机硅中的一者或多者。

28.根据权利要求26所述的弹性材料，其中所述相分离组合物是烯烃。

29.塞，其由根据权利要求26-28中任一项所述的弹性材料制成，其中抗药物吸收的屏障层在所述塞的液体接触面处。