CN117396176A - 口腔护理组合物和方法 - Google Patents

Abstract

在一个方面中，本申请涉及新的水性口腔护理组合物，其可用于在高水组合物中组合和递送钾盐和碱性氨基酸，例如以自然地促进口腔微生物组中的硝酸盐还原，从而可以引起血浆中一氧化氮的全身性增加，并且可以形成用于维持、降低、治疗或控制全身血压的整体方案的一部分。

Description

口腔护理组合物和方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年5月27日提交的美国临时申请63/193,961的优选权的权益，其全部内容通过引用整体并入本文。

技术领域

在一个方面中，本申请涉及新的水性口腔护理组合物，其可用于在高水组合物中组合和递送钾盐和碱性氨基酸，可用于为了自然地促进口腔微生物组中的硝酸盐还原，从而可以最终引起血浆中一氧化氮的全身性增加，并且可以形成用于维持或控制全身血压的整体方案的一部分。

背景技术

牙菌斑是通常存在于牙齿之间、沿着牙龈线和在牙龈线边缘下方的细菌粘性生物膜或细菌群。牙菌斑可以引起龋齿和诸如齿龈炎和牙周炎的牙周问题。龋齿蛀牙或牙齿脱矿化由可发酵糖的细菌降解产生的酸造成。因此，生物膜的存在可能对人口腔的整体健康有害。并且虽然口腔护理通常被简单地认为是保持口腔健康和预防蛀牙、牙龈炎或恶臭方面上，但口腔也在身体的整体健康中起着作用。例如，嘴部用作其他器官系统例如消化和循环系统的进入点，并且在本领域中已观察到，用长期氯己定治疗的患者通常经历小的但显著的、短暂的收缩血压增加。

增强或改善全身健康的一种方法，例如通过改善口腔健康，是增加血浆中循环一氧化氮的量。而“肠唾液硝酸盐循环”是指饮食中的硝酸盐被唾液细菌还原为亚硝酸盐的机制。被摄入或吸收的亚硝酸盐然后可以被肠道中的细菌转化为一氧化氮，然后该一氧化氮可以扩散到循环系统中。血浆一氧化氮可以用作血管扩张剂，并引起血压下降。利用这种潜力并促进唾液硝酸盐还原细菌的生长和代谢可以引起血压的有意义降低。因此，可以减少生物膜并潜在地增加个体系统中循环一氧化氮的量的化合物在改善口腔健康和全身健康二者方面可能是有益的，例如通过维持或控制血压。

因此，由此需要可以有益于全身健康(例如通过帮助维持或控制血压)的新的口腔组合物。

发明内容

在一个方面中，本文描述的口腔护理组合物构思了在高水口腔护理组合物中包含可溶性硝酸盐(例如，KNO₃)、碱性氨基酸(例如，精氨酸)的组合物。在一个方面中，所述组合物起到用于促进肠唾液硝酸盐代谢的系统的作用，这可以帮助降低、维持和/或控制血压，例如通过增加受试者的循环血浆中一氧化氮的水平。

在一个方面中，并且不受理论束缚，发明人已发现，KNO₃和精氨酸以非硝酸盐还原剂为代价对特定硝酸盐还原细菌物种的生长具有出乎意料的效果，这然后可以使得整个口腔细菌群落转变为总体具有增强的硝酸盐还原能力的群落。

不受理论束缚，大量口腔细菌物种已被确定为参与口腔硝酸盐还原，并且本文描述的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等)被认为能够增加参与肠唾液硝酸盐代谢的口腔细菌物种中的一种或更多种的存在。在一个方面中，本文描述的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等)可以增加被认为参与肠唾液硝酸盐代谢的以下细菌物种中的一种或更多种的存在：内氏放线菌(Actinomyces naeslundii)、龋齿放线菌(Actinomycesodontolyticus)、口腔放线菌(Actinomyces oris)、黏放线菌(Actinomyces viscosus)、短芽孢杆菌(Bacillus brevis)、生痰二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga sputigena)、坚硬棒杆菌(Corynebacterium durum)、马氏棒杆菌(Corynebacterium matruchotii)、啮蚀艾肯氏菌(Eikenella corrodens)、邻接短链小球菌(Granulicatella adiacens)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、惰性嗜血杆菌(Haemophilus segnis)、氧化微杆菌(Microbacterium oxydans)、变黄奈瑟氏球菌(Neisseria flavescens)、干燥奈瑟氏球菌(Neisseria sicca)、微黄奈瑟氏球菌(Neisseria subflava)、产黑色素普雷沃氏菌(Prevotella melaninogenica)、唾液普雷沃氏菌(Prevotella salivae)、疮疱丙酸杆菌(Priopionibacterium acnes)、龋齿罗斯氏菌(Rothia denticariosa)、胶胨罗斯氏菌(Rothia mucilaginosa)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus hemolyticus)、有害月形单胞菌(Selenomonas noxia)、殊异韦荣氏球菌(Veillonella dispar)、小韦荣氏球菌(Veillonella parvula)、和非典型韦荣氏球菌(Veillonella atypica)。不受理论束缚，认为通过增加参与肠唾液硝酸盐代谢的口腔细菌物种中的一种或更多种的存在，这最终可以有助于受试者的血浆一氧化氮水平的增加。

此外，不受理论束缚，认为本文描述的组合物能够将底物递送至口腔细菌，其中所述底物被设计成靶向并促进能够代谢硝酸盐的口腔细菌。进而，本文描述的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)的施用可以将口腔细菌群落的平衡转变成发生更多硝酸盐还原的平衡，这将使得摄入并进入肠道的亚硝酸盐增加，然后进一步被还原成一氧化氮。

认为口腔的群落组成比身体其他部位显著更加稳定，并因此，需要反复、长时间的暴露以产生有意义的细菌群落转变。使用本文描述的口腔护理制剂允许递送被设计成喂养口腔中的硝酸盐还原细菌的成分，其允许在延长的时间段内反复施加，并促进口腔细菌群落的转变。

认为本文描述的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)提供了可以自然地促进口腔微生物组中的硝酸盐还原的活性成分。例如，认为钾盐例如KNO₃提供了短期的硝酸盐来源，从而有助于促进口腔细菌群落内的整体硝酸盐代谢。不受理论束缚，碱性氨基酸例如精氨酸可以用作亚硝酸盐还原途径中的起始底物，其最终引起一氧化氮的产生(肠唾液硝酸盐循环的期望终点)。例如，通过提供外源性精氨酸，并且不受理论束缚，本文描述的口腔护理组合物被认为促进了个体的长期硝酸盐还原能力。这进而被认为引起硝酸盐循环增加，并且最终经由增加血浆中的循环一氧化氮的水平来改善血压控制。

本公开内容还提供了包含本文所公开的组合物的单组分口腔护理组合物包。

根据下文提供的详细描述，本公开内容的另外的适用领域将变得明显。应理解，详细描述和具体实例虽然指示了本公开内容的优选实施方案，但是仅旨在出于举例说明的目的，而不旨在限制本公开内容的范围。

具体实施方式

优选实施方案的以下描述在本质上仅是示例性的，并且决不旨在限制本公开内容、其应用或用途。

如通篇所使用的，范围用作用于描述该范围内的各个值和每个值的简略表达方式。范围内的任何值都可以被选择作为范围的端点。此外，本文引用的所有参考文献在此通过引用整体并入。在本公开内容中的定义与所引用的参考文献中的定义发生冲突的情况下，以本公开内容为准。

除非另有说明，否则本文和说明书中其他地方表述的所有百分比和量均应理解为是指总组合物的重量百分比。除非另有说明，否则给出的量基于材料的有效重量。

如本领域中通常的那样，本文描述的组合物有时以其成分来描述，尽管所述成分可能在制剂中解离、缔合或反应。例如，离子通常以盐的形式提供给制剂，所述盐可以在水溶液中溶解和解离。应理解，本公开内容涵盖所描述成分的混合物和由此获得的产物二者。

在第一方面中，本公开内容提供了口腔护理组合物(组合物1.0)，其包含：

(i)水溶性硝酸盐(例如，硝酸钾)；

(ii)呈游离或口腔可接受的盐形式的碱性氨基酸(例如，精氨酸)；

(iii)水溶性碱金属聚磷酸盐(例如，焦磷酸钠或焦磷酸钾或者三聚磷酸钠或三聚磷酸钾)；和

(iii)按组合物的重量计大于10％的水。

例如，本公开内容提供了如下组合物1.0的实施方案：

1.1组合物1.0，所述组合物1.0包含选自碱金属或碱土金属硝酸盐、或者硝酸锌、硝酸银、或硝酸铵的水溶性硝酸盐。

1.2组合物1.1，其中所述水溶性硝酸盐为碱金属硝酸盐或碱土金属硝酸盐。

1.3组合物1.2，其中所述硝酸盐选自硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾、硝酸镁和硝酸钙。

1.4组合物1.3，其中所述硝酸盐为硝酸钾。

1.5任一前述组合物，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐选自焦磷酸盐、三聚磷酸盐、四磷酸盐或六偏磷酸盐。

1.6任一前述组合物，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐为聚磷酸钠或聚磷酸钾。

1.7任一前述组合物，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐选自焦磷酸钠、焦磷酸钾、三聚磷酸钠和三聚磷酸钾。

1.8组合物1.7，其中所述焦磷酸钠盐选自酸式焦磷酸钠(即，焦磷酸二钠)和焦磷酸四钠。

1.9任一前述组合物，其中所述水溶性硝酸盐为硝酸钾，以及所述水溶性碱金属聚磷酸盐为焦磷酸四钠。

1.10任一前述组合物，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐碱金属磷酸盐的量为按所述组合物的重量计1.5％至5％(例如，按重量计1.65％至2.25％)(例如，按重量计1.65％至2.25％的焦磷酸四钠)，或者量为按所述组合物的重量计0.5％至5％(例如，按重量计0.5％至1.5％)(例如，按重量计约1.2％)；

1.11任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至2％的亚锡离子源，其中所述亚锡离子源选自例如按所述组合物的重量计0.1％至1％、或0.25％至0.75％、或约0.45的氟化亚锡、氯化亚锡或焦磷酸亚锡、或其组合。

1.12任一前述组合物，其中按所述组合物的重量计，所述组合物包含按重量计0.1％至5％，例如按重量计0.1％至5％、或1％至4％、或2.5％至3.5％，或按重量计约3％的硝酸或水溶性硝酸盐(例如，硝酸钾)。

1.13任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计1.75％至5％的所述碱金属聚磷酸盐(例如，焦磷酸四钠或三聚磷酸钠)，例如按重量计1.75％至3％、或1.75％至2.5％、或1.75％至2.25％、或约2％(例如，按重量计2％)、或0.5％至2％的所述碱金属聚磷酸盐(例如，焦磷酸四钠或三聚磷酸钠)(例如，按重量计0.5％至1.5％)(例如，按重量计约1.2％)。

1.14任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计至少20％的水，例如按所述组合物的重量计至少30％、或至少40％、或至少50％、或至少60％、或至少65％、多至95％的水。

1.15任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计10％至90％，例如10％至75％、例如10％至60％、例如10％至50％、例如10％至40％的水。

1.16任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计70％至95％，例如75％至95％、或75％至90％、或75％至85％、或75％至80％的水；或者其中所述组合物包含按所述组合物的重量计10％至50％，例如10％至40％、或10％至30％的水。

1.17任一前述组合物，其中所述组合物以按所述组合物的重量计5％至70％，例如按所述组合物的重量计5％至30％，或者按所述组合物的重量计10％至25％、或15％至25％、或约20％、或30％至70％、或30％至60％、或30％至50％、或30％至40％的净量包含一种或更多种保湿剂(例如，甘油、山梨糖醇、丙二醇、或其混合物)。

1.18任一前述组合物，其中所述组合物为单相，即其在静置时不形成两种相。

1.19任一前述组合物，其中所述组合物为澄清(例如，非不透明或非混浊)溶液(例如，非悬浮液)。

1.20任一前述组合物，其中所述组合物具有5至9的pH、或6至8的pH、或6.5至7.5的pH、或6.9至7.1的pH、或约7的pH。

1.21任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计小于10％的任何疏水性液体或疏水性液体的混合物(例如，烷基脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯)、植物油、矿物油、或其组合)，例如按重量计小于5％、或按重量计小于3％、或按重量计小于1％的这样的疏水性液体。

1.22任一前述组合物，其中所述组合物不含或基本上不含任何疏水性液体或疏水性液体的混合物(例如，按所述组合物的重量计小于0.1％)。

1.23任一前述组合物，还包含非离子表面活性剂，例如亲水性非离子表面活性剂。

1.24任一前述组合物，以按所述组合物的重量计0.01％至5.0％，例如0.1％至1.0％、0.2％至0.7％、0.3％至0.5％、约0.4％的量包含非离子表面活性剂。

1.25任一前述组合物，还包含阴离子表面活性剂，例如选自月桂基醚硫酸钠(SLES)、月桂基硫酸钠和月桂基硫酸铵的阴离子表面活性剂。

1.26任一前述组合物，还包含两性表面活性剂，例如选自以下的两性表面活性剂：甜菜碱(例如椰油酰胺基丙基甜菜碱)；脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基团可以为直链或支链的，并且其中脂族取代基中的一者包含约8至18个碳原子，一者包含阴离子水增溶性基团(例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根)；或其混合物。

1.27任一前述组合物，其中所述组合物还包含以下中的一者或更多者：增稠剂、缓冲剂、甜味剂、调味剂、颜料、染料、防龋剂、抗菌剂、增白剂、脱敏剂、防腐剂、或其混合物。

1.28任一前述组合物，其中所述组合物还包含另外的氟离子源。

1.29前述组合物，其中所述另外的氟离子源选自氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N'-十八烷基三亚甲基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐、或其混合物。

1.30任一前述组合物，其中所述组合物包含增白剂。

1.31任一前述组合物，其中所述组合物包含增白剂，其中所述增白剂为过氧化氢。

1.32任一前述组合物，其中所述组合物呈以下形式：洁齿剂(例如，牙膏或牙凝胶)、漱口水、牙膏、牙凝胶、牙粉、非研磨性凝胶、摩丝、泡沫、口腔喷雾剂、锭剂、口服片剂、口香糖、维生素、胶囊剂和牙科器具。

1.33任一前述组合物，其中所述组合物不含磨料(例如，所述组合物不含二氧化硅)。

1.34任一前述组合物，其中所述组合物以按所述组合物的重量计1％至30％，例如10％至30％、或20％至25％的量包含磨料(例如，二氧化硅)。

1.35任一前述组合物，其中所述碱性氨基酸选自以下：精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、及其组合(例如，及其盐)(例如，按重量计1％至5％)(例如，按重量计约1％至3％)(例如，按重量计5％至15％)(例如，约1.3％)(例如，约1.5％)。

1.36前述组合物，其中所述碱性氨基酸为精氨酸(例如，呈游离或盐形式)(例如，L-精氨酸)。

1.37前述组合物，其中精氨酸的量为按所述口腔护理组合物的重量计1％至15％(例如，按重量计1％至5％)(例如，按重量计约1％至3％)(例如，按重量计5％至15％)(例如，约1.3％)(例如，约1.5％)。

1.38前述组合物中的任一种，其中所述组合物在施加至口腔时，例如通过冲洗，任选地与刷涂相结合，有效地(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减轻、修复或抑制牙釉质的龋齿前损伤，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电气龋齿测量(ECM)所检测，(iii)减轻或抑制牙齿的脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)减轻牙齿的超敏性，(v)减少或抑制牙龈炎，(vi)促进嘴部中的溃疡或伤口的愈合，(vii)降低产生酸和/或产生恶臭的细菌的水平，(viii)治疗、缓解或减少口干，(ix)清洁牙齿和口腔，(x)增白牙齿，(xi)减少牙垢积聚，(xii)减少或防止口腔恶臭，和/或(xiii)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经由口腔组织引起的全身性感染的潜在性。

1.39任一前述组合物，其中所述组合物被包装在容器中，所述容器包括单个储存隔室和密封所述隔室的封闭件(例如，旋盖式封闭件)，所述隔室容纳有所述组合物。

1.40前述组合物中的任一种，还包含按重量计0.01％至0.09％的木炭(例如，活性炭)；其中所述组合物被配制为洁齿剂(例如，牙膏或牙凝胶)。

1.41任一前述组合物，其中所述组合物包含氟化亚锡(例如，其中氟化亚锡是所述组合物中唯一的亚锡源)。

1.42前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含氯化亚锡(例如，其中氯化亚锡是所述组合物中唯一的亚锡源)。

1.43前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含焦磷酸亚锡(例如，其中焦磷酸亚锡是所述组合物中唯一的亚锡源)。

1.44前述组合物中的任一种，包含氟化亚锡和氯化亚锡或氟化亚锡和焦磷酸亚锡的组合。

1.45组合物1.0至1.44中的任一种，包含氟化亚锡、氯化亚锡和焦磷酸亚锡中的一者或更多者的组合。

1.46前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含：

(i)精氨酸；

(ii)硝酸钾；

(iii)0.1％至2.5％(例如，约1.2％)(例如，约2％)的焦磷酸四钠；

(iv)按所述组合物的重量计大于10％的水。

1.47前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含：

(v)精氨酸；

(vi)硝酸钾；

(vii)按重量计1.65％至2.25％(例如，约2％)的焦磷酸四钠；

(viii)按所述组合物的重量计大于10％的水。

1.48前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含：

(i)按重量计0.1％至5％的硝酸钾(例如，约3％)；

(ii)按重量计1.65％至2.25％的焦磷酸四钠；

(iii)按重量计0.1％至5％的精氨酸(例如，按重量计约1.3％)(例如，按重量计约1.5％)；和

(iv)按所述组合物的重量计大于10％的水(例如，按重量计10％至90％)。

1.49前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含：

a.)按重量计0.1％至5％的硝酸钾(例如，约3％)；

b.)焦磷酸四钠(例如，按重量计1.65％至2.25％)；

c.)氟化亚锡(例如，按重量计0.1％至1％)(例如，约0.45％)

d.)按重量计0.1％至5％的精氨酸(例如，按重量计约1.3％)(例如，按重量计约1.5％)；和

e.)按所述组合物的重量计大于10％的水(例如，按重量计10％至90％)。

1.50前述组合物中的任一种，还包含选自氧化锌、柠檬酸锌、乳酸锌、磷酸锌、及其组合的锌离子源。

1.51前述组合物，其中所述锌离子源包括氧化锌和柠檬酸锌的组合或者由氧化锌和柠檬酸锌的组合组成。

1.52前述组合物，其中氧化锌的量(例如，重量％)与柠檬酸锌的量(例如，重量％)的比率为1.5:1至4.5:1(例如，2:1、2.5:1、3:1、3.5:1、或4:1)。

1.53两种前述组合物中的任一种，其中基于所述口腔护理组合物的重量，所述柠檬酸锌的量为0.25重量％至1.0重量％(例如，0.5重量％)并且氧化锌可以以0.75重量％至1.25重量％(例如，1.0重量％)的量存在。

1.54前述组合物中的任一种，其中所述锌离子源以约0.5重量％的量包含柠檬酸锌。

1.55前述组合物中的任一种，其中所述锌离子源以约1.0重量％的量包含氧化锌。

1.56前述组合物中的任一种，其中所述锌离子源包含量为约0.5重量％的柠檬酸锌和量为约1.0重量％的氧化锌。

1.57前述组合物中的任一种，其中所述口腔护理组合物可以被摄入(例如，在食用之后有意地摄入)。

1.58前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含牛磺酸盐表面活性剂(例如，甲基椰油酰基牛磺酸钠)。

1.59前述组合物中的任一种，其中所述组合物不含任何月桂基硫酸钠。

1.60前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含：

(i)精氨酸(例如，按重量计0.5％至6％)(例如，约1.3％)(例如，约1.5％)(例如，按重量计约5％)；

(ii)硝酸钾(例如，按重量计0.5％至7.5％)；

(iii)按重量计0.1％至3％(例如，约1.2％)(例如，约2％)的焦磷酸四钠；

(iv)亚锡离子源，包括选自以下的亚锡离子源：氟化亚锡、氯化亚锡、焦磷酸亚锡、及其组合；和

(v)按所述组合物的重量计大于10％的水。

1.61前述组合物中的口腔护理组合物，其中所述亚锡离子源包括氟化亚锡。

在第二方面中，本公开内容还提供了治疗或降低血压(例如，全身血压)的方法(方法1)，其中所述方法包括向有此需要的受试者的口腔施用根据组合物1.0以及下列等等中的任一种的组合物(例如，组合物1.0至1.61中的任一种)，例如通过刷涂，例如每天刷涂一次或更多次。

例如，本公开内容提供了如下方法1.0的实施方案：

1.1方法1.0，其中所述有此需要的受试者具有升高的血压和/或处于升高的血压的风险中。

1.2方法1.0或1.1，其中向有此需要的受试者施用所述方法以增加口腔中一种或更多种口腔细菌的存在。

1.3方法1.0至1.2中的任一种，其中所述口腔细菌选自：内氏放线菌、龋齿放线菌、口腔放线菌、黏放线菌、短芽孢杆菌、生痰二氧化碳嗜纤维菌、坚硬棒杆菌、马氏棒杆菌、啮蚀艾肯氏菌、邻接短链小球菌、副流感嗜血杆菌、惰性嗜血杆菌、氧化微杆菌、变黄奈瑟氏球菌、干燥奈瑟氏球菌、微黄奈瑟氏球菌、产黑色素普雷沃氏菌、唾液普雷沃氏菌、疮疱丙酸杆菌、龋齿罗斯氏菌、胶胨罗斯氏菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、有害月形单胞菌、殊异韦荣氏球菌、小韦荣氏球菌、非典型韦荣氏球菌、及其组合。

1.4前述方法，其中施用组合物1.0以及下列等等中的任一种增加了选自以下的细菌的存在：产黑色素普雷沃氏菌、殊异韦荣氏球菌、副流感嗜血杆菌、微黄奈瑟氏球菌、小韦荣氏球菌、胶胨罗斯氏菌、龋齿罗斯氏菌、黏放线菌、及其组合。

1.5前述方法，其中小韦荣氏球菌增加。

1.6 1.4的方法，其中微黄奈瑟氏球菌增加。

1.7 1.4的方法，其中副流感嗜血杆菌增加。

1.8 1.4的方法，其中龋齿罗斯氏菌增加。

1.9前述方法中的任一种，其中所述有此需要的受试者具有低的或减少的口腔细菌的量，所述口腔细菌选自：内氏放线菌、龋齿放线菌、口腔放线菌、黏放线菌、短芽孢杆菌、生痰二氧化碳嗜纤维菌、坚硬棒杆菌、马氏棒杆菌、啮蚀艾肯氏菌、邻接短链小球菌、副流感嗜血杆菌、惰性嗜血杆菌、氧化微杆菌、变黄奈瑟氏球菌、干燥奈瑟氏球菌、微黄奈瑟氏球菌、产黑色素普雷沃氏菌、唾液普雷沃氏菌、疮疱丙酸杆菌、龋齿罗斯氏菌、胶胨罗斯氏菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、有害月形单胞菌、殊异韦荣氏球菌、小韦荣氏球菌、非典型韦荣氏球菌、及其组合；以及

其中所述口腔细菌的量相对于参照标准是低的或减少的。

1.10前述方法中的任一种，其中施用组合物1.0以及下列等等中的任一种的目的是将底物递送至口腔中的细菌。

1.11前述方法，其中施用所述底物以靶向并促进能够代谢硝酸盐的口腔细菌。

1.12前述方法中的任一种，其中所述有此需要的受试者具有低的或减少的循环一氧化氮的量，其中所述循环一氧化氮的量相对于参照标准是低的。

1.13前述方法中的任一种，其中向所述受试者的口腔施用组合物1.0以及下列等等中的任一种增加了患者的血浆中一氧化氮的量。

1.14前述方法中的任一种，包括用组合物1.0以及下列等等中的任一种连续五天每天刷涂一次。

1.15前述方法中的任一种，其中用组合物1.0以及下列等等中的任一种施用治疗或降低了全身血压。

1.16前述方法中的任一种，其中维持或控制了所述受试者的血压，例如，所述治疗的结果是所述受试者的全身血压没有进一步增加。

1.17前述方法中的任一种，其中被施用的所述组合物包含：

呈游离或口腔可接受的盐形式的精氨酸(例如，L-精氨酸)(例如，按重量计1.25％至1.6％)；

硝酸钾；

焦磷酸四钠；和

按所述组合物的重量计大于10％的水。

1.18前述方法中的任一种，其中被施用的所述组合物包含：

呈游离或口腔可接受的盐形式的精氨酸(例如，L-精氨酸)(例如，按重量计1.25％至1.6％)；

硝酸钾；

按重量计1.65％至2.25％(例如，约2％)的焦磷酸四钠；和

按所述组合物的重量计大于10％的水。

1.19前述方法中的任一种，其中被施用的所述组合物(例如，组合物1.0至1.61中的任一种)呈选自以下的形式：漱口水、牙膏、牙凝胶、牙粉、非研磨性凝胶、摩丝、泡沫、口腔喷雾剂、锭剂、口服片剂、维生素、胶囊剂和牙科器具。

1.20前述方法中的任一种，其中所述口腔护理组合物可以作为所述方法的一部分被摄入(例如，在食用之后有意地摄入)。

1.21前述方法中的任一种，其中所述方法涉及治疗或降低全身血压。

1.22前述方法中的任一种，其中被施用的所述组合物包含：

(i)精氨酸(例如，按重量计0.5％至6％)(例如，约1.3％)(例如，约1.5％)(例如，按重量计约5％)；

(ii)硝酸钾(例如，按重量计0.5％至7.5％)；

(iii)按重量计0.1％至3％(例如，约1.2％)(例如，约2％)的焦磷酸四钠；

(iv)亚锡离子源，包括选自以下的亚锡离子源：氟化亚锡、氯化亚锡、焦磷酸亚锡、及其组合；和

(v)按所述组合物的重量计大于10％的水。

1.23 1.22的方法，其中所述亚锡离子源包括氟化亚锡。

1.24前述方法中的任一种的方法，其中所述口腔护理组合物可以被摄入。

在另一个方面中，本公开内容提供了口腔护理包，其包含根据组合物1.0以及下列等等或组合物2.0以及下列等等的组合物，其中所述包包括容器，所述容器包括单个储存隔室和密封所述隔室的封闭件(例如，旋盖式封闭件)，所述隔室容纳有所述组合物。

在又一个方面中，本公开内容提供了治疗或预防牙龈炎、牙菌斑、龋齿和/或牙齿超敏反应的方法，所述方法包括向有此需要的人的口腔施加根据本公开内容的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等或组合物2.0以及下列等等)，例如通过刷涂，例如每天刷涂一次或更多次。

或者，本公开内容提供了组合物1.0以及下列等等或组合物2.0以及下列等等，其用于治疗或预防牙龈炎、牙菌斑、龋齿和/或牙齿超敏反应。

在又一个方面中，本公开内容提供了组合物1.0以及下列等等或组合物2.0以及下列等等，其用于治疗或降低全身血压(例如，用于方法1.0以及下列等等中的任一种)。

方法1.0以及下列等等还包括将如本文所述的组合物中的任一种施加至牙齿，例如通过刷涂、含漱或冲洗、或者以其他方式将组合物施用至有此需要的受试者的口腔。所述组合物可以定期施用，例如每天一次或更多次(例如，每天两次)。在多个实施方案中，将本公开内容的组合物施用至牙齿可以提供以下特定益处中的一者或更多者：(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减轻、修复或抑制牙釉质的龋齿前损伤，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电气龋齿测量(ECM)所检测，(iii)减轻或抑制牙齿的脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)减轻牙齿的超敏性，(v)减少或抑制牙龈炎，(vi)促进嘴部中的溃疡或伤口的愈合，(vii)降低产生酸和/或产生恶臭的细菌的水平，(viii)治疗、缓解或减少口干，(ix)清洁牙齿和口腔，(x)增白牙齿，(xi)减少牙垢积聚，(xii)减少或防止口腔恶臭，和/或(xiii)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经由口腔组织引起的全身性感染的潜在性。

在再一个方面中，本公开内容提供了组合物(组合物2.0)，其包含：

(i)水溶性硝酸盐(例如，硝酸钾)；

(ii)呈游离或口腔可接受的盐形式的碱性氨基酸(例如，精氨酸)和/或呈游离口腔可接受的盐形式的中性氨基酸(例如，甘氨酸)；

(iii)水溶性碱金属聚磷酸盐(例如，焦磷酸钠或焦磷酸钾或者三聚磷酸钠或三聚磷酸钾)；和

(iv)按所述组合物的重量计大于10％的水。

在再一个方面中，组合物2.0还可以包括如本文先前所述的组合物1.1至1.61中的任一种。

在再一个方面中，组合物2.0可以作为方法1.0至1.23中的任一种的一部分被施用。

如本文所使用的，“口腔护理组合物”是指预期用途包括口腔护理、口腔卫生和/或口腔外观，或者预期使用方法包括施用至口腔的组合物，并且是指对于口腔的局部施用来说适口且安全并且为牙齿和/或口腔提供益处的组合物。因此术语“口腔护理组合物”明确排除了高毒性、不适口或因为其他原因不适合施用至口腔的组合物。在一些实施方案中，口腔护理组合物无意于被吞咽，而是保留在口腔中持续足以影响预期效用的时间。在一些实施方案中，口腔护理组合物可以在食用之后的一些时间点被有意地吞咽或摄入。如本文所公开的口腔护理组合物可以用于非人类哺乳动物，例如伴侣动物(例如，狗和猫)，以及为人类所使用。在一些实施方案中，如本文所公开的口腔护理组合物为人类所使用。口腔护理组合物包括例如洁齿剂和漱口水。在一些实施方案中，本公开内容提供了漱口水制剂。

如本文所使用的，“口腔可接受的盐”是指在本公开内容中使用的对于以所提供的量和浓度使用是安全的盐或衍生物。合适的盐包括本领域已知为药学上可接受的盐的盐，所述盐通常被认为在本文所提供的量和浓度下是生理上可接受的。生理上可接受的盐包括源自药学上可接受的无机或有机酸或碱的那些。这些包括例如酸加成盐(例如盐酸盐或溴化物盐)和碱加成物(例如源自碱金属(例如钾和钠)或者碱土金属(例如钙和镁)的那些)。盐的一个实例是碳酸氢盐(例如，精氨酸碳酸氢盐)。

如本文所使用的，“单一组分”意指在任何时候包含至多单一组成组分的口腔护理组合物。因此，这与“双组分”组合物不同，“双组分”组合物被制造成作为单独保持直至最终使用点的两种单独的组合物。例如，双组分牙膏通常被包装在包括两个平行隔室的管中，经由共同的喷嘴排出，使得当使用者从包中挤出牙膏时，两种组分在施加至口腔之前立即混合。同样，双组分漱口水通常被包装在包括两个隔室的瓶中，使得当使用时分配并混合来自每个隔室的测量量的液体。双组分组合物通常用于维持单独组分和隔室成分，其彼此不相容，因此如果保持在相同的组分中，则将彼此不利地反应或干扰。

相比之下，双相组合物(例如漱口水)为包含两种不混溶的液体的单独组分组合物，所述液体在静置时沉降为两种相。这样的组合物不需要用于储存的单独隔室，因为两种相分离的自然趋势有助于确保一个相的成分不会与另一个相的成分保持紧密接触。然而，当剧烈混合时，两种相变得紧密结合(例如，以形成乳剂)，其在静置时可能会或可能不会分离回两种相。

氟离子源

口腔护理组合物还可以包含一种或更多种氟离子源，例如可溶性氟化物盐。可以采用各种各样产生氟离子的材料作为本发明组合物中的可溶性氟化物源。合适的产生氟离子的材料的实例见于授予Briner等人的美国专利第3,535,421号；授予Parran,Jr.等人的美国专利第4,885,155号和授予Widder等人的美国专利第3,678,154号，这些专利中的每一者通过引用并入本文。用于本公开内容(例如，组合物1.0以及下列等等、或方法1.0以及下列等等、或组合物2.0以及下列等等)的代表性氟离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵、及其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠以及其混合物。在制剂包含钙盐的情况下，氟化物盐优选为其中氟化物与另外的原子共价键合的盐(例如，如在单氟磷酸钠中)，而非仅仅离子键合(例如，如在氟化钠中)。

表面活性剂

本公开内容可以在一些实施方案中包含阴离子表面活性剂，例如，(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种、或方法1.0以及下列等等中的任一种、或组合物2.0以及下列等等中的任一种)，例如，高级脂肪酸单甘油酯单硫酸盐的水溶性盐，例如氢化椰油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，例如N-甲基N-椰油酰基牛磺酸钠、椰油基单甘油酯硫酸钠；高级烷基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠；高级烷基醚硫酸盐，例如式CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOSO₃X的高级烷基醚硫酸盐，其中m为6至16，例如10，n为1至6，例如2、3或4，并且X为Na，或者例如月桂醇聚醚-2硫酸钠(CH₃(CH2)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OSO₃Na)；高级烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)；高级烷基磺基乙酸盐，例如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1,2-二羟基丙烷磺酸盐的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate)(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。“高级烷基”意指例如C_6-30烷基。在特定实施方案中，阴离子表面活性剂(在存在的情况下)选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。当存在时，阴离子表面活性剂以有效(例如，按制剂的重量计＞0.001％)但不处于将刺激口腔组织的浓度(例如1％)的量存在，并且最佳浓度取决于特定制剂和特定表面活性剂。在一个实施方案中，阴离子表面活性剂以按重量计0.03％至5％(例如按重量计1.75％)存在。

在另一个实施方案中，可用于本公开内容的阳离子表面活性剂可以被广义地定义为具有一条包含8至18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物，例如氯化月桂基三甲基铵、氯化鲸蜡基吡啶溴化鲸蜡基三甲基铵、氯化二异丁基苯氧基乙基二甲基苄基铵、亚硝酸椰油基烷基三甲基铵、氟化鲸蜡基吡啶/>及其混合物。示例性阳离子表面活性剂是在授予Briner等人的美国专利第3,535,421号中描述的季铵氟化物，所述专利通过引用并入本文。某些阳离子表面活性剂还可以充当组合物中的杀菌剂。

本公开内容(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种、或方法1.0以及下列等等中的任一种、或组合物2.0以及下列等等中的任一种)的示例性非离子表面活性剂可以被广义地定义为通过使氧化烯基团(本质上亲水的)与本质上可以为脂族或烷基芳族的有机疏水化合物缩合而产生的化合物。合适的非离子表面活性剂的实例包括但不限于普朗尼克(Pluronics)、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、源自环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜以及这样的物质的混合物。在一个特定的实施方案中，本公开内容的组合物包含选自泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油)及其混合物的非离子表面活性剂。

在本公开内容的组合物中使用的可以用于本公开内容(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种、或方法1.0以及下列等等中的任一种、或组合物2.0以及下列等等中的任一种)的组合物的示例性两性表面活性剂包括：甜菜碱(例如椰油酰胺基丙基甜菜碱)；脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基团可以为直链或支链的，并且其中脂族取代基中的一者包含约8至18个碳原子，一者包含阴离子水增溶性基团(例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根)；以及这样的物质的混合物。

表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可以以按总组合物的重量计0.1％至5％，在另一个实施方案中0.3％至3％以及在另一个实施方案中0.5％至2％存在于本公开内容的组合物中。

调味剂

本公开内容的口腔护理组合物还可以包含调味剂。用于本公开内容的实践中的调味剂包括但不限于精油以及各种风味醛、酯、醇和类似物质，以及甜味剂例如糖精钠。精油的实例包括留兰香、薄荷、冬青、檫木、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙的油。还可用诸如薄荷脑、香芹酮和茴香脑的化学品。某些实施方案采用薄荷和留兰香的油。

调味剂以按重量计0.01％至1％的浓度并入口腔组合物中。

pH调节剂

在一些实施方案中，本公开内容的组合物包含缓冲剂。缓冲剂的实例包括无水碳酸盐(例如碳酸钠)、倍半碳酸盐、碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)、硅酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐(例如，磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、三聚磷酸钠、三聚磷酸五钾、磷酸)、柠檬酸盐(例如，柠檬酸、脱水柠檬酸三钠)、焦磷酸盐(钠盐和钾盐，例如焦磷酸四钾)及其组合。当组合物溶解于水、漱口液基料或牙膏基料时，缓冲剂的量足以提供约5至约9，优选约6至约8，并且更优选约7的pH。缓冲剂的典型量为按总组合物的重量计约5％至约35％，在一个实施方案中约10％至约30％，在另一个实施方案中约15％至约25％。

螯合剂和防牙结石剂

本公开内容的口腔护理组合物还可以包含能够络合存在于细菌细胞壁中的钙的一种或更多种螯合剂。这种钙的结合使细菌细胞壁弱化并且增强了细菌裂解。

另一组适合用作本公开内容中的螯合剂和防牙结石剂的试剂为可溶性焦磷酸盐。用于本发明组合物中的焦磷酸盐可以为碱金属焦磷酸盐中的任一者。在某些实施方案中，盐包括四碱金属焦磷酸盐、二碱金属焦磷酸二氢盐、三碱金属焦磷酸一氢盐及其混合物，其中碱金属为钠或钾。盐可以其水合和非水合形式二者使用。可用于本发明组合物中的焦磷酸盐的有效量通常足以提供至少0.1重量％，例如0.1重量％至3重量％、例如0.1重量％至2重量％、例如0.1重量％至1重量％、例如0.2重量％至0.5重量％的焦磷酸根离子。焦磷酸盐还通过降低水的活性而有助于保存组合物。

用于本公开内容(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种、或方法1.0以及下列等等中的任一种、或组合物2.0以及下列等等中的任一种)的组合物的合适的防牙结石剂包括但不限于磷酸盐和聚磷酸盐(例如焦磷酸盐)、聚氨基丙烷磺酸(AMPS)、六偏磷酸盐、柠檬酸锌三水合物、多肽、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二膦酸盐。在特定的实施方案中，本公开内容包括碱金属磷酸盐，即碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的盐，例如钠盐、钾盐或钙盐。如本文所使用的“磷酸盐”涵盖口腔可接受的单磷酸盐和聚磷酸盐，例如P_1-6磷酸盐，例如单体磷酸盐，例如磷酸二氢盐、磷酸氢盐或三元磷酸盐；二聚磷酸盐，例如焦磷酸盐；和多聚磷酸盐，例如六偏磷酸钠。在特定的实例中，所选择的磷酸盐选自碱金属磷酸氢盐和碱金属焦磷酸盐，例如选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠、以及这些中的任意两者或更多者的混合物。在一个特定实施方案中，例如所述组合物包含焦磷酸四钠(Na₄P₂O₇)、焦磷酸钙(Ca₂P₂O₇)和磷酸氢二钠(Na₂HPO₄)的混合物，例如，其量为约3％至4％的磷酸氢二钠和约0.2％至1％的每种焦磷酸盐。这样的磷酸盐以有效减少牙釉质的侵蚀、有助于清洁牙齿和/或减少牙齿上牙垢积聚的量，例如以按组合物的重量计2％至20％、例如约5％至15％的量提供。

聚合物

本公开内容(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种、或方法1.0以及下列等等中的任一种、或组合物2.0以及下列等等中的任一种)的口腔护理组合物还任选地包含一种或更多种聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如，纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物例如聚丙烯酸酯凝胶可以以其游离酸或者经部分或完全中和的水溶性碱金属(例如，钾和钠)盐或铵盐的形式提供。某些实施方案包括马来酸酐或马来酸与另一种可聚合烯键式不饱和单体例如甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)的分子量(M.W.)为约30,000至约1,000,000的1:4至4:1共聚物。这些共聚物可例如作为GAF Chemicals Corporation的Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 119(M.W.250,000)以及S-97药物级(M.W.70,000)获得。

其他起作用的聚合物包括诸如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1:1共聚物，后者可例如以Monsanto EMA编号1 103、M.W.10,000和EMA等级61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物的那些。

N-乙烯基-2-吡咯烷酮通常也被称为聚乙烯基吡咯烷酮或“PVP”。PVP是指包含乙烯基吡咯烷酮(也称为N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基-2-吡咯烷酮)作为单体单元的聚合物。单体单元由一个极性酰亚胺基、四个非极性亚甲基和一个非极性甲烷基组成。所述聚合物包括可溶的和不可溶的均聚PVP。包含PVP的共聚物包括乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(也称为共聚维酮(Copolyvidone)、共聚维酮(Copolyvidonum)或VP-VAc)和乙烯基吡咯烷酮/二甲基氨基-甲基丙烯酸乙酯。可用于本文的那些之中的可溶性PVP聚合物是本领域已知的，包括聚维酮(Povidone)、聚维酮(Polyvidone)、聚维酮(Polyvidonum)、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、聚(N-乙烯基丁内酰胺)、聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)和聚[1-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙烯]。这些PVP聚合物基本上不交联。在一些实施方案中，聚合物包括不溶性交联均聚物。这样的聚合物包括交联PVP(通常称为cPVP、聚乙烯基聚吡咯烷酮或交联聚维酮)。

通常，合适的是包含活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯键式不饱和羧酸，即包含由于其在相对于羧基的α-β位置中或作为末端亚甲基群组的一部分存在于单体分子中而容易在聚合中起作用的烯属双键的酸。这样的酸的例示为丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、黏糠酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苄基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及酸酐。可与这样的羧酸单体共聚的其他不同的烯属单体包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物包含对于水溶性而言足够的羧酸盐基团。

另一类聚合剂包括包含经取代的丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸的均聚物及其盐的组合物，特别地，其中聚合物基于选自丙烯酰胺基烷基磺酸的不饱和磺酸，例如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸，其分子量为约1,000至约2,000,000，其描述于1989年6月27日授予Zahid的美国专利第4,842,847号中，所述专利通过引用并入本文。

在制备口腔护理组合物时，有时必须添加一些增稠物质来提供期望的稠度或者稳定或增强制剂的性能。在某些实施方案中，增稠剂为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、黄原胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，例如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可以并入天然胶，例如刺梧桐胶、阿拉伯胶和黄芪胶。可以使用胶态硅酸镁铝或细碎的二氧化硅作为增稠组合物的组分以进一步改善组合物的质地。在某些实施方案中，使用按总组合物的重量计约0.5％至约5.0％的量的增稠剂。

在一些实施方案中，可以使用微晶纤维素(MCC)(例如，羧甲基纤维素与羧甲基纤维素钠)。MCC源的一个实例为(FMC Corporation)，其包含MCC与羧甲基纤维素钠(NaCMC)的组合。在某些方面中，可以使用/>RC-591(包含8.3重量％至13.8重量％NaCMC的MCC)和/>CL-611(包含11.3重量％至18.8重量％NaCMC的MCC)二者。在某些实施方案中，微晶纤维素与纤维素醚增稠剂的比率为按重量计1:1至1:3；或按重量计1:1.5至1:2.75。在包含羧甲基纤维素钠的任何上述实施方案中，微晶纤维素可以与NaCMC组合使用。在某些这样的实施方案中，基于组合物的总重量，MCC/羧甲基纤维素钠可以以0.5重量％至1.5重量％的量存在。

磨料

本公开内容(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种、或方法1.0以及下列等等中的任一种、或组合物2.0以及下列等等中的任一种)的化合物可以任选地包含磨料。天然碳酸钙存在于诸如白垩、石灰岩、大理石和石灰华的岩石中。其还是蛋壳和软体动物壳的主要组分。本公开内容的天然碳酸钙磨料通常为精细研磨的石灰岩，其可以任选地精制或部分地精制以除去杂质。为了用于本公开内容，所述材料的平均粒度小于10微米，例如3微米至7微米，例如约5.5微米。例如，小颗粒二氧化硅的平均粒度(D50)可以为2.5微米至4.5微米。由于天然碳酸钙可以包含高比例的未仔细控制的相对大的颗粒，这可能不可接受地增加磨蚀度，因此按重量计优选不超过0.01重量％，优选不超过0.004％的颗粒将不通过325目筛。所述材料具有强的晶体结构，并因此比沉淀碳酸钙硬得多且更具磨蚀性。天然碳酸钙的振实密度为例如1g/cc至1.5g/cc，例如约1.2g/cc，例如约1.19g/cc。天然碳酸钙存在不同的多晶型物，例如方解石、霰石和球霰石，出于本公开内容的目的优选方解石。适合用于本公开内容的可商购产品的实例包括来自GMZ的25-11FG。

沉淀碳酸钙通常通过以下来制备：煅烧石灰岩以制备氧化钙(石灰)，然后可以通过在水中与二氧化碳反应而转化回碳酸钙。沉淀碳酸钙具有与天然碳酸钙不同的晶体结构。其通常更易碎且更多孔，因此具有较低的磨蚀度和较高的吸水性。为了用于本公开内容，颗粒较小，例如，具有1微米至5微米的平均粒度，并且例如按重量计不超过0.1％，优选地不超过0.05％的颗粒将不通过325目筛。所述颗粒可以例如具有3微米至6微米，例如3.8＝4.9，例如约4.3的D50；1微米至4微米，例如2.2微米至2.6微米，例如约2.4微米的D50；和1微米至2微米，例如1.2至1.4，例如约1.3微米的D10。所述颗粒具有相对高的吸水性，例如至少25g/100g，例如30g/100g至70g/100g。适用于本公开内容的可商购产品的实例包括例如来自Lagos Industria Quimica的15Plus。

在某些实施方案中，本公开内容(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种、或方法1.0以及下列等等、或组合物2.0以及下列等等中的任一种)可以包含另外的含钙磨料，例如磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca₃(PO₄)₂)、羟基磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)或磷酸二钙二水合物(CaHPO₄·2H₂O，在本文中有时也称为DiCal)或焦磷酸钙，和/或二氧化硅磨料、偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料，或其组合。可以使用任何适用于口腔护理组合物的二氧化硅，例如沉淀二氧化硅或硅胶。例如，合成的无定形二氧化硅。二氧化硅也可以作为增稠剂，例如颗粒二氧化硅来获得。例如，二氧化硅也可以为小颗粒二氧化硅(例如，来自PQ Corporation,沃灵顿,英国的Sorbosil AC43)。然而，该另外的磨料优选地不以将洁齿剂的RDA增加至可能损害敏感牙齿的水平(例如，大于130)的类型或量存在。

氨基酸

本公开内容的组合物包含氨基酸。例如，组合物1.0以及下列等等或方法1.0以及下列等等中的任一种可以包含碱性氨基酸。可以用于本公开内容的组合物和方法中的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸例如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且还包括在分子中具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸，所述碱性氨基酸是水溶性的并提供pH为7或更大的水溶液。

例如，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在一个特定的实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。

在某些实施方案中，碱性氨基酸为精氨酸，例如L-精氨酸，或其盐。

在另一个方面中，除了制剂中包含的碱性氨基酸之外，本公开内容(例如，组合物1.0以及下列等等、或方法1.0以及下列等等、或组合物2.0以及下列等等中的任一者)的组合物还可以包含中性氨基酸，所述中性氨基酸可以包括但不限于选自以下的一种或更多种中性氨基酸：丙氨酸、氨基丁酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、及其组合。

在一个方面中，本公开内容(例如，组合物1.0以及下列等等、或方法1.0以及下列等等、或组合物2.0以及下列等等中的任一种)的组合物旨在用于口中的局部使用并因此提供的量和浓度的用于本公开内容的盐对于这样的使用应是安全的。合适的盐包括本领域中已知为药学上可接受的盐的盐，所述盐通常被认为在所提供的量和浓度下是生理上可接受的。生理上可接受的盐包括源自药学上可接受的无机或有机酸或碱的那些，例如由形成生理上可接受的阴离子的酸形成的酸加成盐(例如盐酸盐或溴化物盐)以及由形成生理上可接受的阳离子的碱形成的碱加成盐(例如源自碱金属(例如钾和钠)或碱土金属(例如钙和镁)的那些)。生理上可接受的盐可以使用本领域已知的标准步骤，例如通过使足够碱性的化合物例如胺与提供生理上可接受的阴离子的合适的酸反应来获得。

水

在本公开内容的口腔组合物中存在水。用于商业口腔组合物的制备的水应为去离子的并且不含有机杂质。水通常补足组合物的余量并且占口腔组合物的按重量计5％至45％，例如10％至20％，例如25％至35％。该量的水包括所添加的游离水加上与诸如山梨糖醇或二氧化硅或本公开内容的任何组分的其他物质一起引入的量的水。卡尔费歇尔方法是计算游离水的一种措施。

保湿剂

在口腔组合物的某些实施方案内，还期望并入保湿剂来减少蒸发并且还通过降低水的活性而有助于保存。某些保湿剂还可以赋予组合物期望的甜味或风味。基于纯的保湿剂，保湿剂按组合物的重量计通常在一个实施方案中占15％至70％或在另一个实施方案中占30％至65％。

合适的保湿剂包括可食用的多元醇，例如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些保湿剂的混合物。在某些实施方案中可以使用甘油和山梨糖醇的混合物作为本文的组合物的保湿剂组分。

用于本公开内容的调味剂可以包括来自风味植物例如薄荷、留兰香、肉桂、冬青的提取物或油、及其组合；冷却剂，例如薄荷醇、水杨酸甲酯；以及甜味剂，其可以包括多元醇(其也用作保湿剂)、糖精、安赛蜜、阿斯巴甜、纽甜、甜叶菊和三氯蔗糖。

实施例

除非另有说明，否则实施例中描述的所有溶液的pH均为约7。除非另有说明，否则亚锡离子浓度的所有数字是指可溶性亚锡，而不是总的亚锡(总的亚锡是可溶性和不溶性亚锡的组合)。

实施例1-洁齿剂制剂

预期根据本公开内容的示例性代表性洁齿剂组合物如下配制(量以按组合物的重量计％示出)：

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实施例2-光密度测定中硝酸盐还原物种的生长

研究了单独或组合的1.5％ KNO₃和0.75％ L-精氨酸对一种已知的硝酸盐还原物种(副流感嗜血杆菌)的生长的影响。使每个物种的纯培养物在所述化合物的存在下生长。注意，硝酸钾和L-精氨酸的重量％相对于添加至培养物中的溶液的总重量。通过在26小时内每两小时测量610nm处的光密度来监测生长。单独的KNO₃的添加对这种细菌物种的生长没有影响。单独的L-精氨酸的添加似乎实际上略微减少了生长，这可能是由于pH影响。然而，两种成分一起添加出乎意料地促进了随实验时间的推移生长增加。数据在下表1中呈现：

表1

*然后将按溶液的重量计1.5％ KNO₃和0.75％ L-精氨酸添加至培养物中。

实施例3-检测硝酸盐产生的变化的体外生物膜模型

用单独或组合的3％ KNO₃或1.5％ L-精氨酸作为简单溶液来处理口腔生物膜的体外模型。如Kumar等人(2019).Biofilms in Human Diseases:Treatment and ControlNature(其内容通过引用整体并入本文)中所指出的，使用完整人类唾液来接种使用特别设计的钢盖保持在竖直位置的无菌羟基磷灰石圆盘。

在6小时的接种之后，将生物膜用简单溶液处理2分钟，冲洗并返回至新鲜的过滤灭菌的唾液中。在随后的3天内，将生物膜每天处理2次，处理间隔约6小时。在第五天，将生物膜在早上处理一次，然后在通过声处理进行处理之后约3小时收获。将细菌沉淀物冷冻，并且稍后对其进行DNA提取并对16s核糖体RNA亚基的V3至V4区测序，以便在属水平上确定每个样品中存在的细菌的相对丰度。还保留最终的上清液，将其过滤灭菌并测试总的硝酸盐/亚硝酸盐浓度以确定是否可以从生物膜群落中检测到硝酸盐产生的任何变化。

首先，用活性成分的简单溶液处理唾液生物膜。对于这些研究，所有溶液都是在dH₂O中新鲜制成并在制成的1小时内使用的。按重量计制备溶液以包含以下中的每一者：3％ KNO₃、1.5％ L-精氨酸，二者按溶液的重量计，或无活性物质。另外地，为了另外的稳定化，所有溶液都包含1.7％ TSPP。在处理之前不调节溶液pH值。

在实验结束时，使用比色硝酸盐/亚硝酸盐测定试剂盒(Sigma)测试过滤灭菌样品的总NO₃/NO₂。由于样品体积小，因此仅测试样品的总NO₃/NO₂。

表2：

虽然用单独的L-精氨酸或KNO₃重复处理导致NO₃/NO₂输出的少量增加，但两者的组合提供了甚至更大的效果。

研究了每个样品的微生物组的组成以评估通过用单独的硝酸钾、单独的L-精氨酸或者组合的硝酸钾和L-精氨酸处理诱导的细菌群落转变。聚焦于每个处理样品中的硝酸盐还原物种，用单独的任一种成分(例如，单独的精氨酸或硝酸钾)进行处理改变了这些生物体在最终群落中的比例。未经处理的(PBS)群落与经KNO₃+L-精氨酸处理的群落之间的最大差异相对于任一单独的活性物质增加。特别地，小韦荣氏球菌、副流感嗜血杆菌和龋齿罗斯氏菌在经双重活性物质处理的群落中似乎过度呈现。结果在下表3中显示：

表3：

*结果以将细菌沉淀物冷冻并且对其进行DNA提取并对16s核糖体RNA亚基的V3至V4区测序之后，每个样品中存在的细菌丰度相对于物种水平的相对单位给出。

为了进一步探索口腔细菌群落的转变，使用洁齿剂浆料进行体外生物膜测定。在表4的包含单独或组合的1.3％ L-精氨酸和3％ KNO₃的洁齿剂中详述浆料中使用的洁齿剂配方，并重复上述体外生物膜实验，用牙膏在水中的1:1浆料(1:1浆料的剩余浓度为例如约1.5％ KNO₃和约0.65％ L-精氨酸)进行处理：

表4：

在模拟5天内每天两次使用牙膏的体外生物膜模型中使用表4中描述的配方。使唾液来源的生物膜在使用特别设计的钢盖保持在竖直位置的羟基磷灰石圆盘上生长(参照)。用1.5ml含25％唾液的SHI培养基接种经灭菌的圆盘，并使其孵育4小时以使细菌开始粘附。在4小时之后，用洁齿剂:水的1:1浆料处理样品2分钟并剧烈洗涤。将经处理的样品转移至新鲜的SHI培养基中，并在37℃、5％ CO₂下孵育过夜。将样品每天处理两次，在接下来的3天中，处理间隔最少4小时。在第五天，将样品处理一次，然后使其在培养箱中恢复至少4个小时。通过声处理从圆盘收获生物膜，并将沉淀物冷冻并储存，用于经由对16s核糖体亚基的V3至V4区测序来进行进一步分析。

表5中描述了用洁齿剂浆料进行测定的结果。在精氨酸单独存在或连同KNO₃一起存在时，经牙膏处理的样品似乎产生了小韦荣氏球菌群的扩增。类似地，变黄奈瑟氏球菌和副流感嗜血杆菌群扩增。令人感兴趣的是，龋齿罗斯氏菌(关键的硝酸盐还原物种)仅在精氨酸和KNO₃二者而不是单独的任一种成分存在时扩增。

表5

*结果以将细菌沉淀物冷冻并且对其进行DNA提取并对16s核糖体RNA亚基的V3至V4区测序之后，每个样品中存在的细菌丰度相对于物种水平的相对单位给出。

在经牙膏处理的样品中，变黄奈瑟氏球菌和副流感嗜血杆菌群也扩增。令人感兴趣的是，龋齿罗斯氏菌(关键的硝酸盐还原物种)仅在精氨酸和KNO₃二者而不是单独的任一种成分存在时扩增。

实施例4-亚硝酸盐的测量

如实施例3中详述的过程中所讨论的，口腔生物膜在唾液中在羟基磷灰石圆盘上生长。在五天的进程内，生物膜每天两次接受处理。具体地，生物膜接受用包含水以及3％(按重量计)硝酸钾和5％(按重量计)精氨酸的简单溶液或者水和单独的3％(按重量计)硝酸钾的简单溶液的样品进行的处理。在处理之后，在用5％硝酸钾挑战五分钟之后，测量生物膜中的总亚硝酸盐(mg/L)。

生物膜中亚硝酸盐的测量在表6中指示以下：

表6

如以上在表6中所显示，与经受用包含单独的3％硝酸钾的简单溶液处理的生物膜相比，在用包含3％硝酸钾和5％精氨酸的简单溶液处理之后，存在亚硝酸盐的量的约5.8倍的增加。该结果表明，与经受用单独的3％硝酸钾处理的生物膜相比，在用3％硝酸钾和5％精氨酸处理之后硝酸盐还原更多。

已参照示例性实施方案描述了本公开内容。虽然已示出和描述了有限数量的实施方案，但是本领域技术人员将理解，在不脱离前述详细描述的原理和精神的情况下，可以对这些实施方案进行改变。本公开内容旨在被解释为包括所有这样的修改和改变，只要它们落入所附权利要求或其等同方案的范围内即可。

Claims (29)

1.一种口腔护理组合物，包含：

(i)水溶性硝酸盐；

(ii)呈游离或口腔可接受的盐形式的碱性氨基酸；

(iii)水溶性碱金属聚磷酸盐碱金属磷酸盐；和

(iii)按所述组合物的重量计大于10％的水。

2.根据权利要求1所述的组合物，包含选自碱金属或碱土金属硝酸盐、或者硝酸锌、硝酸银、或硝酸铵的水溶性硝酸盐。

3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中所述水溶性硝酸盐为碱金属硝酸盐或碱土金属硝酸盐。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的组合物，其中所述硝酸盐选自硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾、硝酸镁和硝酸钙。

5.根据权利要求4所述的组合物，其中所述硝酸盐为硝酸钾。

6.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐选自焦磷酸钠、焦磷酸钾、三聚磷酸钠和三聚磷酸钾。

7.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述水溶性硝酸盐为硝酸钾，以及所述水溶性碱金属聚磷酸盐为焦磷酸四钠。

8.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含按重量计1.5％至5％的焦磷酸四钠。

9.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述碱性氨基酸为呈游离或口腔可接受的盐形式的精氨酸。

10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

a.精氨酸；

b.硝酸钾；

c.按重量计1.65％至2.25％的焦磷酸四钠；

d.按所述组合物的重量计大于10％的水。

11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

a.按重量计0.1％至5％的硝酸钾；

b.按重量计1.65％至2.25％的焦磷酸四钠；

c.按重量计0.1％至5％的精氨酸；和

d.按所述组合物的重量计大于10％的水。

12.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至2％的亚锡离子源，其中所述亚锡离子源选自氟化亚锡、氯化亚锡或焦磷酸亚锡、或其组合。

13.一种治疗或降低血压的方法，其中所述方法包括向有此需要的受试者的口腔施用根据权利要求1至12中任一项所述的口腔护理组合物。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述有此需要的受试者具有升高的血压和/或处于升高的血压的风险中。

15.根据权利要求13或14所述的方法，其中向有此需要的受试者施用所述方法以增加口腔中一种或更多种口腔细菌的存在。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述口腔细菌选自：内氏放线菌(Actinomycesnaeslundii)、龋齿放线菌(Actinomyces odontolyticus)、口腔放线菌(Actinomycesoris)、黏放线菌(Actinomyces viscosus)、短芽孢杆菌(Bacillus brevis)、生痰二氧化碳嗜纤维菌(Capnocytophaga sputigena)、坚硬棒杆菌(Corynebacterium durum)、马氏棒杆菌(Corynebacterium matruchotii)、啮蚀艾肯氏菌(Eikenella corrodens)、邻接短链小球菌(Granulicatella adiacens)、副流感嗜血杆菌(Haemophilus parainfluenzae)、惰性嗜血杆菌(Haemophilus segnis)、氧化微杆菌(Microbacterium oxydans)、变黄奈瑟氏球菌(Neisseria flavescens)、干燥奈瑟氏球菌(Neisseria sicca)、微黄奈瑟氏球菌(Neisseria subflava)、产黑色素普雷沃氏菌(Prevotella melaninogenica)、唾液普雷沃氏菌(Prevotella salivae)、疮疱丙酸杆菌(Priopionibacterium acnes)、龋齿罗斯氏菌(Rothia denticariosa)、胶胨罗斯氏菌(Rothia mucilaginosa)、表皮葡萄球菌(Staphylococcus epidermidis)、溶血葡萄球菌(Staphylococcus hemolyticus)、有害月形单胞菌(Selenomonas noxia)、殊异韦荣氏球菌(Veillonella dispar)、小韦荣氏球菌(Veillonella parvula)、非典型韦荣氏球菌(Veillonella atypica)、及其组合。

17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中施用根据权利要求1至12中任一项所述的组合物增加了选自以下的细菌的存在：产黑色素普雷沃氏菌、殊异韦荣氏球菌、副流感嗜血杆菌、微黄奈瑟氏球菌、小韦荣氏球菌、胶胨罗斯氏菌、龋齿罗斯氏菌、黏放线菌、及其组合。

18.根据权利要求17所述的方法，其中小韦荣氏球菌增加。

19.根据权利要求17所述的方法，其中微黄奈瑟氏球菌增加。

20.根据权利要求17所述的方法，其中副流感嗜血杆菌增加。

21.根据权利要求17所述的方法，其中龋齿罗斯氏菌增加。

22.根据权利要求13至21中任一项所述的方法，其中所述有此需要的受试者具有低的或减少的口腔细菌的量，所述口腔细菌选自：内氏放线菌、龋齿放线菌、口腔放线菌、黏放线菌、短芽孢杆菌、生痰二氧化碳嗜纤维菌、坚硬棒杆菌、马氏棒杆菌、啮蚀艾肯氏菌、邻接短链小球菌、副流感嗜血杆菌、惰性嗜血杆菌、氧化微杆菌、变黄奈瑟氏球菌、干燥奈瑟氏球菌、微黄奈瑟氏球菌、产黑色素普雷沃氏菌、唾液普雷沃氏菌、疮疱丙酸杆菌、龋齿罗斯氏菌、胶胨罗斯氏菌、表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌、有害月形单胞菌、殊异韦荣氏球菌、小韦荣氏球菌、非典型韦荣氏球菌、及其组合；以及

其中所述口腔细菌的量相对于参照标准是低的或减少的。

23.根据权利要求13至22中任一项所述的方法，其中施用根据权利要求1至12中任一项所述的组合物的目的是将底物递送至口腔中的细菌。

24.根据权利要求23所述的方法，其中施用所述底物以靶向并促进能够代谢硝酸盐的口腔细菌。

25.根据权利要求13至24中任一项所述的方法，其中所述有此需要的受试者具有低的或减少的循环一氧化氮的量，其中所述循环一氧化氮的量相对于参照标准是低的。

26.根据权利要求13至25中任一项所述的方法，其中向所述受试者的口腔施用根据权利要求1至12中任一项所述的组合物增加了患者的血浆中一氧化氮的量。

27.根据权利要求13至26中任一项所述的方法，其中施用根据权利要求1至12中任一项所述的组合物治疗或降低了全身血压。

28.根据权利要求1至12中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔护理组合物能够被摄入。

29.根据权利要求13至27中任一项所述的方法，其中所述口腔护理组合物能够被摄入。