CN116669683A - 包含焦磷酸亚锡和水溶性碱金属聚磷酸盐的口腔护理组合物和方法 - Google Patents

Abstract

本申请涉及新的水性口腔护理组合物，其可用于在高水组合物中组合和递送不相容的焦磷酸亚锡和钾盐，例如以提供有效的龋齿预防、防止牙齿侵蚀和缓解牙齿超敏反应，并且治疗或减少恶臭。所述组合物包含焦磷酸亚锡、硝酸或水溶性硝酸盐、水溶性碱金属聚磷酸盐和按所述组合物的重量计大于10％的水。

Description

包含焦磷酸亚锡和水溶性碱金属聚磷酸盐的口腔护理组合物 和方法

技术领域

本申请涉及新的水性口腔护理组合物，其可用于在高水组合物中组合和递送焦磷酸亚锡以及硝酸或水溶性硝酸盐，例如以提供有效的龋齿预防、防止牙齿侵蚀以及缓解牙齿超敏反应。在一个特定方面中，本文所述的组合物可用于治疗恶臭。

背景技术

牙菌斑是通常存在于牙齿之间、沿着牙龈线和在牙龈线边缘下方的细菌粘性生物膜或细菌群。牙菌斑可以引起龋齿和诸如齿龈炎和牙周炎的牙周问题。龋齿蛀牙或牙齿脱矿化由可发酵糖的细菌降解产生的酸造成

包含亚锡离子源的口腔护理组合物表现出优异的临床效益，特别是在减少牙龈炎方面。已知某些亚锡离子源用于临床牙科，具有超过四十年的治疗效益历史。然而，直到最近，亚锡离子源的普及性由于其在水溶液中的不稳定性而受到限制。亚锡盐在水中的不稳定性主要是由于亚锡离子(Sn²⁺)的反应性。亚锡盐在高于4的pH下容易水解，导致从溶液中沉淀。传统上认为，不溶性亚锡盐的这种形成会导致治疗特性的丧失。

克服与亚锡离子相关的稳定性问题的一种常用方法是将组合物中的水量限制到非常低的水平，或者使用双相系统。这两种解决亚锡离子问题的方案都有缺点。低水口腔护理组合物可能难以配制成具有期望的流变学特性，而双相组合物在制造和包装方面明显更昂贵。因此，优选配制高水组合物，其使用替代方法来维持稳定的有效亚锡离子浓度。

反过来，这使得配制口腔护理组合物以治疗恶臭变得困难，其中所述组合物包含亚锡离子(例如，焦磷酸亚锡)。关于恶臭，由口腔中的细菌产生的挥发性硫化合物(volatile sulfur compound，VSC)是口腔恶臭的主要产生者。金属离子例如Sn和Zn由于其对VSC中的硫具有亲和力并随后消除令人不快的硫化合物而通常用于治疗口腔恶臭。焦磷酸Sn(II)是一种可以用于治疗恶臭的这样的Sn化合物，但其在水性环境中可能具有低的溶解性和稳定性，并且在经口递送时处于氧化为Sn(IV)氧化态的高风险之中，从而限制了其减少恶臭的能力。

此外，包含焦磷酸亚锡的口腔护理组合物的配制由于可能发生稳定性问题而特别具有挑战性。此外，也有报道称，同时包含不稳定的亚锡离子和硝酸根离子的水性口腔护理组合物由于亚锡离子使硝酸根离子还原而可能形成潜在的有毒物质，例如亚硝酸根离子和亚硝胺。

虽然通常建议可以制备含有亚锡盐、氟化物盐和聚磷酸盐的口腔护理组合物，但是许多参考文献并未对可能遇到的独特的配制困难提出异议或似乎未意识到可能遇到的独特的配制困难，或者通过采用双组分制成品来避免所述问题。

因此，需要提供亚锡以及钾盐的稳定制剂，并且在某些方面中能够用于治疗或预防口腔中的恶臭的新的口腔组合物和方法。

发明内容

不受理论束缚，认为焦磷酸亚锡、硝酸或可溶性硝酸盐、以及碱金属聚磷酸盐在高水口腔护理组合物中的组合引起溶液中的亚锡、氟化物和硝酸盐的稳定性。优选地，硝酸盐为碱金属硝酸盐(例如硝酸钾)，以及碱金属聚磷酸盐为焦磷酸盐、三聚磷酸盐、四磷酸盐或六偏磷酸盐(例如焦磷酸钠或焦磷酸钾)。在一些实施方案中，所述组合物包含至少10％的水，例如至少50％或至少75％w/w的水。在一些实施方案中，所述组合物的pH高于6.0，例如为约7。例如，所述组合物为牙膏(例如牙膏凝胶)或漱口水。

同样，不受理论束缚，本文所描述的组合物允许在高水洁齿剂体系中稳定亚锡离子(例如，来自焦磷酸亚锡)的新方法，这使得亚锡离子既可溶又稳定。不受理论束缚，亚锡离子的这种改善的溶解性和稳定性使其更容易用于减少VSC。

本公开内容还提供了使水性口腔护理组合物中的亚锡离子稳定的方法，所述组合物由硝酸根离子源(例如硝酸钾)和聚磷酸根离子源(例如，焦磷酸钠或焦磷酸钾)在高水组合物(例如，至少10％w/w的水)配制而成，任选地其中所述溶液的pH高于6.0(例如，约7)。美国专利申请第16/840,857号(通过引用整体并入本文)公开了以下出乎意料的发现：氟化亚锡或氯化亚锡、硝酸或可溶性硝酸盐、和碱金属聚磷酸盐在高水口腔护理组合物中的组合引起溶液中的亚锡、氟化物和硝酸盐的稳定性。

还认为，根据本公开内容使用硝酸盐和聚磷酸盐稳定亚锡可以产生极其澄清和半透明的牙膏和凝胶组合物，这是牙膏美学方面的显著进步。

本公开内容还提供了包含本文所公开的组合物的单组分口腔护理组合物包。

本发明的另外的应用领域将从下文提供的详细描述中变得明显。应理解，详细描述和具体实例虽然指示了本发明的优选实施方案，但是仅旨在用于举例说明的目的，并不旨在限制本发明的范围。

具体实施方式

以下对优选实施方案的描述在本质上仅是示例性的，并且决不旨在限制本发明、其应用或用途。

如通篇所用，范围用作描述该范围内的各个值和每个值的简略表达方式。范围内的任何值都可以被选为范围的端点。此外，本文引用的所有参考文献在此通过引用整体并入。在本公开内容中的定义与所引用的参考文献中的定义发生冲突的情况下，以本公开内容为准。

除非另有说明，否则本文和说明书中其他地方表述的所有百分比和量均应理解为是指相对于总组合物的重量百分比。给出的量基于材料的有效重量。

如本领域中通常的那样，本文所述的组合物有时就其成分而言来描述，尽管所述成分可能在制剂中解离、缔合或反应。例如，离子通常以盐的形式提供给制剂，所述盐可以在水溶液中溶解和解离。应理解，本发明涵盖所述成分的混合物和由此获得的产物二者。

在第一方面中，本公开内容提供了单组分口腔护理组合物(组合物1.0)，包含：

(i)焦磷酸亚锡(例如，按重量计0.1％至5％)(例如，按重量计约0.12％)(例如，按重量计约0.24％)(例如，按重量计约1.17％)；

(ii)硝酸或水溶性硝酸盐(例如硝酸钾)；

(iii)水溶性碱金属聚磷酸盐(焦磷酸钠或焦磷酸钾或者三聚磷酸钠或三聚磷酸钾)；和

(iv)按所述组合物的重量计大于10％的水。

例如，本公开内容提供了如下组合物1的实施方案：

1.1组合物1.0，其中所述水溶性硝酸盐选自碱金属或碱土金属硝酸盐、或者硝酸锌、硝酸银或硝酸铵。

1.2组合物1.1，其中所述水溶性硝酸盐为碱金属硝酸盐或碱土金属硝酸盐。

1.3组合物1.2，其中所述硝酸盐选自硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾、硝酸镁和硝酸钙。

1.4组合物1.3，其中所述硝酸盐为硝酸钾。

1.5任一前述组合物，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐选自焦磷酸盐、三聚磷酸盐、四磷酸盐或六偏磷酸盐。

1.6任一前述组合物，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐为聚磷酸钠或聚磷酸钾。

1.7任一前述组合物，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐选自焦磷酸钠、焦磷酸钾、三聚磷酸钠和三聚磷酸钾。

1.8组合物1.7，其中所述焦磷酸钠盐选自酸式焦磷酸钠(即，焦磷酸二钠)和焦磷酸四钠。

1.9任一前述组合物，其中所述水溶性硝酸盐为硝酸钾，以及所述水溶性碱金属聚磷酸盐为焦磷酸四钠。

1.10任一前述组合物，其中所述组合物还包含选自氟化亚锡、氯化亚锡及其组合的另外的亚锡离子源。

1.11组合物1.10，其中所述亚锡离子源为氟化亚锡。

1.12组合物1.10，其中所述亚锡离子源为氯化亚锡。

1.13任一前述组合物，其中所述组合物包含摩尔比为至少1:1，例如1:1至5:1、或1:1至4:1、或1:1至3:1、或1:1至2:1、或1.5:1至5:1、或2:1至5:1、或2:1至4:1、或2:1至3:1、或约1:1的碱金属聚磷酸盐(例如焦磷酸四钠)与焦磷酸亚锡。

1.14任一前述组合物，其中所述组合物包含摩尔比为至少0.01:1，例如0.01:1至20:1、0.01:1至0.1:1、或0.03:1、或0.3:1或0.5:1至20:1、或1:1至20:1、或1:1至15:1、或1:1至10:1、或1:1至5:1、或1:1至3:1、或约1:1的硝酸或水溶性硝酸盐(例如硝酸钾)与焦磷酸亚锡。

1.15任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至2％，例如0.1％至1.5％、或约1％、或按重量计约1.17％、约0.1％(例如按重量计约0.12％)、或约0.2％(例如按重量计约0.24％)、或0.2％至0.75％的焦磷酸亚锡。

1.16任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至5％，例如0.1％至2％、或0.1％至1％、或0.1％至0.5％、或0.2％至0.4％、或0.25％至0.75％、约0.3％、或约0.5％的硝酸或水溶性硝酸盐(例如硝酸钾)。

1.17任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至5％，例如0.8％至5％、或0.8％至4％、或0.8％至3％、或0.8％至2％、或0.8％至1.0％、或1.0％至1.5％、或约0.8％、或约1.2％的碱金属聚磷酸盐(例如，焦磷酸四钠或三聚磷酸钠)。

1.18任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计至少10％的水，例如按所述组合物的重量计至少20％、至少30％、或至少40％、或至少50％、或至少60％、或至少65％、多至95％、或约20％、或约30％、或约40％、或约60％、或约80％的水。

1.19任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计70％至95％，例如75％至95％、或75％至90％、或75％至85％、或75％至80％的水；或者其中所述组合物包含按所述组合物的重量计10％至50％，例如10％至40％、或10％至30％、或约20％的水。

1.20任一前述组合物，其中所述组合物包含净量为按所述组合物的重量计5％至70％，例如按所述组合物的重量计5％至25％、或者按所述组合物的重量计10％至25％、或15％至25％、或约20％、或30％至70％、或35％至60％、或40％至60％、或60％至70％的一种或更多种保湿剂(例如，甘油、山梨糖醇、丙二醇、或其混合物)。

1.21任一前述组合物，其中所述组合物为单相，即其在静置时不形成两种相。

1.22任一前述组合物，其中所述组合物为双相，即其在静置时形成两种相。

1.23组合物1.22，其中所述组合物在混合之后立即形成乳剂，并且在静置10分钟内(例如，5分钟内、或3分钟内、或者1分钟内)之后分离成两种相。

1.24任一前述组合物，其中所述组合物为澄清(例如，非不透明或混浊)溶液(例如，非悬浮液)或者澄清(例如，半透明、非不透明)的半固体或凝胶。

1.25任一前述组合物，其中所述组合物是物理和化学稳定的，例如，其中在环境条件下储存3个月或更长时间(例如，6个月或更长时间、或者1年或更长时间)时不发生颜色变化或沉淀。

1.26组合物1.25，其中在储存时亚锡离子浓度基本上稳定持续至少三个月，例如亚锡离子的浓度为原始浓度的至少80％、或至少85％、或至少90％。

1.27任一前述组合物，其中所述组合物具有5至9的pH、或6至8的pH、或6.5至7.5的pH、或6.9至7.1的pH、或约7的pH。

1.28任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计小于10％的任何疏水性液体或疏水性液体的混合物(例如，烷基脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯)、植物油、矿物油、或其组合)，例如按重量计小于5％、或按重量计小于3％、或按重量计小于1％的这样的疏水性液体。

1.29任一前述组合物，其中所述组合物不含或基本上不含任何疏水性液体或疏水性液体的混合物(例如，按所述组合物的重量计小于0.1％)。

1.30组合物1.0至1.27中的任一项，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计至少10％的任何疏水性液体或疏水性液体的混合物(例如烷基脂肪酸酯(例如肉豆蔻酸异丙酯)、植物油、矿物油、或其组合)，例如按重量计10％至90％、或按重量计20％至80％、或按重量计30％至70％、或按重量计30％至50％、或按重量计10％至50％、或按重量计10％至30％的这样的疏水性液体。

1.31任一前述组合物，还包含非离子表面活性剂，例如亲水性非离子表面活性剂。

1.32组合物1.31，其中所述非离子表面活性剂为环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如嵌段共聚物(例如三嵌段共聚物)。

1.33组合物1.32，其中所述非离子表面活性剂为泊洛沙姆，例如疏水性聚丙二醇嵌段侧接有亲水性聚乙二醇嵌段的三嵌段共聚物。

1.34组合物1.33，其中所述泊洛沙姆具有约75至125个单元(例如，约100至101个)的聚乙二醇嵌段长度、和约25至75个单元(例如，约55至56个)的聚丙烯嵌段长度，例如泊洛沙姆407或Pluronic F127。

1.35任一前述组合物，包含量为按所述组合物的重量计0.01％至5.0％，例如0.1％至1.0％、0.2％至0.7％、0.3％至0.5％、约0.4％的非离子表面活性剂。

1.36任一前述组合物，还包含阴离子表面活性剂，例如选自月桂基醚硫酸钠(SLES)、月桂基硫酸钠和月桂基硫酸铵的阴离子表面活性剂。

1.37任一前述组合物，其中所述组合物还包含以下中的一者或更多者：增稠剂(例如黄原胶或羧甲基纤维素，例如钠盐)、缓冲剂、甜味剂、矫味剂、颜料、染料、防龋剂、抗菌剂、增白剂、脱敏剂、防腐剂、或其混合物。

1.38任一前述组合物，其中所述组合物还包含另外的氟离子源。

1.39组合物1.38，其中所述另外的氟离子源选自氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N'-十八烷基三亚甲基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐、或其混合物。

1.40任一前述组合物，其中所述组合物包含增白剂。

1.41任一前述组合物，其中所述组合物包含增白剂，其中所述增白剂为过氧化氢。

1.42任一前述组合物，其中所述组合物还包含选自氯化钾、氯化锶或其混合物的脱敏剂。

1.43任一前述组合物，其中所述组合物为漱口水。

1.44任一前述组合物，其中所述组合物为洁齿剂(例如，牙膏或牙凝胶)。

1.45任一前述组合物，其中所述组合物不含磨料(例如，所述组合物不含二氧化硅)。

1.46任一前述组合物，其中所述组合物包含量为按所述组合物的重量计1％至30％，例如10％至30％、或20％至25％、或15％至20％的磨料(例如二氧化硅)。

1.47前述组合物中的任一项，其中所述组合物在施加至所述口腔时，例如通过冲洗，任选地与刷涂相结合，有效地(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修复或抑制牙釉质的龋前损伤，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电气龋齿测量(ECM)所检测，(iii)减少或抑制牙齿的脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)降低牙齿的超敏性，(v)减少或抑制牙龈炎，(vi)促进嘴部中的溃疡或伤口的愈合，(vii)降低产生酸和/或产生恶臭的细菌的水平，(viii)治疗、缓解或减少口干，(ix)清洁所述牙齿和口腔，(x)增白所述牙齿，(xi)减少牙垢积聚，(xii)减少或防止口腔恶臭，和/或(xiii)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经由口腔组织引起的全身性感染的潜在性。

1.48任一前述组合物，其中所述组合物具有增强的亚锡离子稳定性(例如，与包含氟化亚锡或氯化亚锡而不含硝酸根离子源和聚磷酸盐二者的组合物相比)。

1.49任一前述组合物，其中所述组合物被包装在容器中，所述容器包括单个储存隔室和密封所述储存隔室的封闭件(例如，旋盖式封闭件)，所述隔室包含所述组合物。

1.50任一前述组合物，还包含一种或更多种两性离子表面活性剂(例如甜菜碱)和非离子聚合物(例如聚乙二醇，如PEG-600)。

1.51任一前述组合物，其中所述组合物具有按重量计小于20％，例如按重量计小于15％，或按重量计小于10％，或按重量计小于5％，或按重量计小于1％，或按重量计0.05％至1％、或0.05％至0.5％、或0.25％至0.75％，或按重量计约0.5％的任一种聚合物增稠剂(例如黄原胶、角叉菜胶、羧甲基纤维素，如CMC钠)。

1.52任一前述组合物，其中所述组合物具有按重量计小于40％，例如按重量计10％至40％、或10％至30％、或10％至20％、或0％至20％、或0％至10％、或约15％任何二氧化硅(例如增稠二氧化硅)。

1.53任一前述组合物，其中所述组合物基本上是透明的，例如具有对于厚度为20mm至25mm的样品10％至90％(例如，15％至50％)、或者对于厚度为15mm至20mm的样品>30％至90％、或者对于厚度为10mm至15mm的样品50％至90％、或者对于厚度为5mm至10mm的样品70％至100％的％可见光透射率。

1.54任一前述组合物，呈具有圆柱形截面(例如，直径为5mm至15mm或8mm至10mm)的凝胶形式。

1.55任一前述组合物，呈具有扁平带状截面(例如其中厚度为2mm至15mm、5mm至10mm)的凝胶形式。

1.56前述组合物中的任一项，其中所述组合物为单组分口腔护理组合物，其包含：

(i)焦磷酸亚锡(例如，按重量计0.1％至2％)；

(ii)硝酸钾(例如，按重量计0.1％至5％)；

(iii)焦磷酸四钠或三聚磷酸钠(例如，按重量计0.8％至5％)；和

(iv)按所述组合物的重量计大于10％的水(例如，按重量计10％至90％)。

1.57任一前述组合物，其中所述组合物为单组分口腔护理组合物，其包含：

(i)焦磷酸亚锡(例如，按重量计0.1％至2％)；

(ii)硝酸钾(例如，按重量计0.1％至5％)；

(iii)焦磷酸四钠或三聚磷酸钠(例如，按重量计0.8％至5％)；

(iv)按所述组合物的重量计大于10％的水(例如，按重量计10％至90％)；以及

其中所述组合物还包含另外的亚锡源，其中所述另外的亚锡源包括氟化亚锡、氯化亚锡及其组合。

1.58前述组合物中的任一项，还包含按重量计0.01％至0.09％的木炭(例如，活性炭)；其中所述组合物被配制为洁齿剂(例如，牙膏或牙凝胶)。

1.59组合物1.58，其中所述组合物包含按重量计0.05％至0.085％的木炭。

1.60组合物1.58或1.59，其中所述组合物包含按重量计0.05％至0.08％、或0.06％至0.08％的木炭。

1.61根据1.58至1.60中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含按重量计0.07％至0.08％的木炭。

1.62根据1.58至1.61中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含按重量计约0.075％的木炭。

1.63根据1.58至1.62中任一项所述的组合物，其中所述木炭为活性炭。

1.64根据1.58至1.63中任一项所述的组合物，其中所述组合物在10mm厚的竖直样品上测量的透光率为至少0.001％，例如至少0.01％、或至少0.1％、或至少0.2％、或0.05％至1％、或0.1％至1％、或0.2％至0.5％、或约0.25％。

1.65前述组合物中的任一项，还包含氨基酸(例如碱性氨基酸)(例如精氨酸)。

1.66前述组合物，其中所述氨基酸为碱性氨基酸，并且其中所述碱性氨基酸为精氨酸。

1.67前述组合物中的任一项，其中所述口腔护理组合物呈选自以下的形式：洁齿剂(例如，牙膏或牙粉)、透明糊剂、凝胶、漱口液(例如，漱口水)、喷雾、带状物、条状物和口香糖。

1.68前述组合物中的任一项，其中所述组合物包含阴离子表面活性剂，并且其中所述阴离子表面活性剂为甲基椰油酰基牛磺酸钠(例如N-甲基N-椰油酰基牛磺酸钠)。

1.69前述组合物中的任一项，所述组合物不含或基本不含任何硫酸盐(例如，不含月桂基硫酸钠)。

在第二方面中，本公开内容还提供了使水性口腔护理组合物中的亚锡离子稳定的方法(方法1)，所述方法包括以下步骤：(1)提供水性载剂，(2)向所述水性载剂中添加亚锡离子源，(3)向所述水性载剂中添加硝酸根离子源，以及(4)向所述水性载剂中添加聚磷酸盐离子源，其中最终组合物为单组分高水组合物(例如，至少10％的水)。

例如，本公开内容提供了如下方法1的实施方案：

1.1方法1，其中所述亚锡离子源为水溶性亚锡盐。

1.2方法1或1.1，其中所述亚锡盐为焦磷酸亚锡。

1.3任一前述方法，其中所述硝酸根离子源为硝酸或水溶性硝酸盐。

1.4方法1.3，其中所述水溶性硝酸盐选自碱金属或碱土金属硝酸盐、或者硝酸锌、硝酸银或硝酸铵。

1.5方法1.3，其中所述水溶性硝酸盐为碱金属硝酸盐或碱土金属硝酸盐。

1.6方法1.5，其中所述硝酸盐选自硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾、硝酸镁和硝酸钙。

1.7方法1.6，其中所述硝酸盐为硝酸钾。

1.8任一前述方法，其中所述聚磷酸根离子源为水溶性碱金属聚磷酸盐。

1.9方法1.8，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐选自焦磷酸盐、三聚磷酸盐、四磷酸盐或六偏磷酸盐。

1.10方法1.9，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐为聚磷酸钠或聚磷酸钾。

1.11方法1.10，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐选自焦磷酸钠、焦磷酸钾、三聚磷酸钠和三聚磷酸钾。

1.12方法1.11，其中所述焦磷酸钠盐选自酸式焦磷酸钠(即焦磷酸二钠)和焦磷酸四钠。

1.13任一前述方法，其中所述亚锡盐为氟化亚锡，所述硝酸盐为硝酸钾，以及所述聚磷酸盐为焦磷酸四钠。

1.14任一前述方法，其中所述组合物被配制成具有摩尔比为至少1:1，例如1:1至5:1、或1:1至4:1、或1:1至3:1、或1:1至2:1、或1.5:1至5:1、或2:1至5:1、或2:1至4:1、或2:1至3:1、或约1:1的聚磷酸盐源(例如，焦磷酸四钠或三聚磷酸钠)与亚锡源(例如焦磷酸亚锡)。

1.15任一前述方法，其中所述组合物被配制成具有摩尔比为至少0.01:1(例如0.01:1至20:1、0.01:1至0.1:1、或0.03:1、或0.3:1或0.5:1至20:1、或1:1至20:1、或1:1至15:1、或1:1至10:1、或1:1至5:1、或1:1至3:1、或约1:1)的硝酸或硝酸盐源(例如硝酸钾)与亚锡源(例如焦磷酸亚锡)。

1.16任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含按所述组合物的重量计0.1％至2％，例如0.1％至1％、或0.25％至0.75％、或约0.45％的亚锡离子源(例如焦磷酸亚锡)。

1.17任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含按所述组合物的重量计0.1％至5％，例如0.1％至2％、或0.1％至1％、或0.1％至0.5％、或0.2％至0.4％、或0.25％至0.75％、约0.3％、或约0.5％的硝酸或硝酸根离子源(例如硝酸钾)。

1.18任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含按所述组合物的重量计0.1％至5％，例如0.8％至5％、或0.8％至4％、或0.8％至3％、或0.8％至2％、或0.8％至1.0％、或1.0％至1.5％、或约0.8％、或约1.2％的聚磷酸根离子源(例如焦磷酸四钠)。

1.19任一前述方法，其中所述水性载剂包含水和任选的一种或更多种保湿剂(例如，甘油、山梨糖醇、丙二醇、或其混合物)。

1.20任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含按所述组合物的重量计10％至95％，例如按所述组合物的重量计20％至95％、或30％至95％、或40％至95％、或50％至95％、或60％至95％、或65％至95％、或约20％、或约40％、或约60％、或约80％的水。

1.21任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含按所述组合物的重量计70％至95％，例如75％至95％、或75％至90％、或75％至85％、或75％至80％的水；或者其中所述组合物被配制成包含按所述组合物的重量计10％至50％，例如10％至40％、或10％至30％、或约20％的水。

1.22任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含净量为按所述组合物的重量计5％至75％，例如按所述组合物的重量计5％至25％、或者按所述组合物的重量计10％至25％、或15％至25％、或约20％、或30％至70％、或35％至60％、或40％至60％、或60％至70％的一种或更多种保湿剂(例如，甘油、山梨糖醇、丙二醇、或其混合物)。

1.23任一前述方法，其中所述组合物被配制成单相，即其在静置时不形成两种相。

1.24任一前述方法，其中所述组合物被配制成澄清(例如，非不透明或混浊)溶液(例如，非悬浮液)或者澄清(例如，半透明、非不透明)的半固体或凝胶。

1.25任一前述方法，其中所述组合物是物理和化学稳定的，例如，其中在环境条件下储存3个月或更长时间(例如，6个月或更长时间、或者1年或更长时间)时不发生颜色变化或沉淀。

1.26方法1.25，其中亚锡离子浓度在储存时基本上稳定持续至少三个月，例如亚锡离子的浓度为初始浓度的至少80％、或至少85％、或至少90％。

1.27任一前述方法，其中所述组合物具有5至9的pH、或6至8的pH、或6.5至7.5的pH、或6.9至7.1的pH、或约7的pH。

1.28任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含按所述组合物的重量计小于10％的任何疏水性液体或疏水性液体的混合物(例如，烷基脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯)、植物油、矿物油、或其组合)，例如按重量计小于5％、或按重量计小于3％、或按重量计小于1％的这样的疏水性液体。

1.29任一前述方法，其中所述组合物被配制成不含或基本上不含任何疏水性液体或疏水性液体的混合物(例如，按所述组合物的重量计小于0.1％)，即，所述方法不包括将任何疏水性液体添加至所述水性载剂中的任何步骤。

1.30任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含非离子表面活性剂，例如亲水性非离子表面活性剂，即，所述方法还包括将非离子表面活性剂添加至所述水性载剂中的步骤(5)。

1.31方法1.30，其中所述非离子表面活性剂为环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如嵌段共聚物(例如三嵌段共聚物)。

1.32方法1.30，其中所述非离子表面活性剂为泊洛沙姆，例如疏水性聚丙二醇嵌段侧接有亲水性聚乙二醇嵌段的三嵌段共聚物。

1.33方法1.32，其中所述泊洛沙姆具有约75至125个单元(例如，约100至101个)的聚乙二醇嵌段长度，和约25至75个单元(例如，约55至56个)的聚丙烯嵌段长度，例如泊洛沙姆407或Pluronic F127。

1.34方法1.30至1.33中的任一项，其中所述组合物被配制成包含量为按所述组合物的重量计0.01％至5.0％，例如0.1％至1.0％、0.2％至0.7％、0.3％至0.5％、约0.4％的非离子表面活性剂。

1.35任一前述方法，其中所述组合物为漱口水。

1.36任一前述方法，其中所述组合物为洁齿剂(例如，牙膏或牙凝胶)。

1.37任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含量为按所述组合物的重量计1％至30％，例如10％至30％、或20％至25％的磨料(例如二氧化硅)。

1.38任一前述方法，其中所述组合物被配制成不含磨料(例如，所述组合物被配制成不含二氧化硅)。

1.39任一前述方法，其中步骤(1)首先发生以及步骤(2)至(5)按任何次序发生。

1.40任一前述方法，还包括将所述组合物包装在容器中的最终步骤(6)，所述容器包括单个储存隔室和密封所述隔室的封闭件(例如，旋盖式封闭件)，所述隔室包含所述组合物。

1.41任一前述方法，其中所述方法产生根据组合物1.0以及下列等等的组合物(例如，组合物1.0至1.65中的任一项)。

1.42前述方法中的任一项，其中所述方法还包括选自氟化亚锡、氯化亚锡及其组合的另外的亚锡源。

在第三方面中，本公开内容提供了口腔护理包，其包含根据组合物1.0以及下列等等或方法1以及下列等等的组合物，其中所述包包括容器，所述容器包括单个储存隔室和密封所述隔室的封闭件(例如，旋盖式封闭件)，所述隔室容纳有所述组合物。在一些实施方案中，其中所述组合物为牙膏或凝胶，所述包包括分配具有圆形截面、椭圆形截面或扁平带状截面的牙膏或凝胶带的封闭件。在一些实施方案中，这样的带被分配成具有5mm至25mm，例如，5mm至10mm、或10mm至15mm、或15mm至20mm、或20mm至25mm的直径或厚度。

在第四方面中，本公开内容提供了治疗或预防牙龈炎、牙菌斑、龋齿和/或牙齿超敏反应的方法，所述方法包括向有此需要的人的口腔施加根据本发明的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等)，例如通过刷涂，例如每天刷涂一次或更多次。

在第五方面中，本公开内容提供了方法(方法2.0)，其中方法2.0是在有此需要的受试者中治疗或减少恶臭的方法，并且其中所述方法包括向所述受试者的口腔施用组合物1.0以及下列等等中任一项的组合物。例如，本公开内容提供了用于治疗或减少有此需要的受试者的恶臭的方法，所述方法包括施用包含以下的组合物：

(i)焦磷酸亚锡(例如按重量计0.1％至2％)；

(ii)硝酸或水溶性硝酸盐(例如硝酸钾)(例如按重量计0.1％至2％)；

(iii)水溶性碱金属聚磷酸盐(例如，焦磷酸钠或焦磷酸钾或者三聚磷酸钠或三聚磷酸钾)(例如按重量计0.8％至5％)；和

(iv)按所述组合物的重量计大于10％的水(例如，按重量计10％至90％)。

例如，本公开内容提供了如下方法2.0的实施方案：

2.1方法2.0，其中所述水溶性硝酸盐选自碱金属或碱土金属硝酸盐、或者硝酸锌、硝酸银或硝酸铵。

2.2方法2.1，其中所述水溶性硝酸盐为碱金属硝酸盐或碱土金属硝酸盐。

2.3方法2.2，其中所述硝酸盐选自硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾、硝酸镁和硝酸钙。

2.4方法2.3，其中所述硝酸盐为硝酸钾。

2.5任一前述方法，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐选自焦磷酸盐、三聚磷酸盐、四磷酸盐或六偏磷酸盐。

2.6任一前述方法，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐为聚磷酸钠或聚磷酸钾。

2.7任一前述方法，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐选自焦磷酸钠、焦磷酸钾、三聚磷酸钠和三聚磷酸钾。

2.8前述方法，其中所述焦磷酸钠盐选自酸式焦磷酸钠(即焦磷酸二钠)和焦磷酸四钠。

2.9任一前述方法，其中所述水溶性硝酸盐为硝酸钾，以及所述水溶性碱金属聚磷酸盐为焦磷酸四钠。

2.10任一前述方法，其中所述组合物还包含选自氟化亚锡、氯化亚锡及其组合的另外的亚锡离子源。

2.11组合物2.10，其中所述亚锡离子源为氟化亚锡。

2.12组合物2.10，其中所述亚锡离子源为氯化亚锡。

2.13任一前述方法，其中所述组合物包含摩尔比为至少1:1，例如1:1至5:1、或1:1至4:1、或1:1至3:1、或1:1至2:1、或1.5:1至5:1、或2:1至5:1、或2:1至4:1、或2:1至3:1、或约1:1的碱金属聚磷酸盐(例如焦磷酸四钠)与焦磷酸亚锡。

2.14任一前述方法，其中所述组合物包含摩尔比为至少0.01:1，例如0.01:1至20:1、0.01:1至0.1:1、或0.03:1、或0.3:1或0.5:1至20:1、或1:1至20:1、或1:1至15:1、或1:1至10:1、或1:1至5:1、或1:1至3:1、或约1:1的硝酸或水溶性硝酸盐(例如硝酸钾)与焦磷酸亚锡。

2.15任一前述方法，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至2％，例如0.1％至1.5％、或约1％、或约1％、约0.1％、或约0.2％、或0.2％至0.75％的焦磷酸亚锡。

2.16任一前述方法，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至5％，例如0.1％至2％、或0.1％至1％、或0.1％至0.5％、或0.2％至0.4％、或0.25％至0.75％、约0.3％、或约0.5％的硝酸或水溶性硝酸盐(例如硝酸钾)。

2.17任一前述方法，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至5％，例如0.8％至5％、或0.8％至4％、或0.8％至3％、或0.8％至2％、或0.8％至1.0％、或1.0％至1.5％、或约0.8％、或约1.2％的碱金属聚磷酸盐(例如，焦磷酸四钠或三聚磷酸钠)。

2.18任一前述方法，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计至少10％的水，例如按所述组合物的重量计至少20％、至少30％、或至少40％、或至少50％、或至少60％、或至少65％、多至95％、或约20％、或约30％、或约40％、或约60％、或约80％的水。

2.19任一前述方法，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计70％至95％，例如75％至95％、或75％至90％、或75％至85％、或75％至80％的水；或者其中所述组合物包含按所述组合物的重量计10％至50％，例如10％至40％、或10％至30％、或约20％的水。

2.20前述方法中的任一项，其中组合物相对于治疗之前存在的量减少了挥发性硫化合物(VSC)的量。

2.21前述方法中的任一项，其中有此需要的受试者相对于对照或标准群体具有升高或增加的VSC计数。

或者，本公开内容提供了组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)，用于治疗或预防牙龈炎、牙菌斑、龋齿和/或牙齿超敏反应。

第四方面或第五方面的方法包括将如本文所述的任何组合物施加至牙齿，例如通过刷涂、含漱或冲洗、或者以其他方式将组合物施用于有此需要的受试者的口腔。所述组合物可以定期施用，例如如每天一次或更多次(例如，每天两次)。在多个实施方案中，将本公开内容的组合物施用于牙齿可以提供以下特定益处中的一者或更多者：(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修复或抑制牙釉质的龋前损伤，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电气龋齿测量(ECM)所检测，(iii)减少或抑制牙齿的脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)降低牙齿的超敏性，(v)减少或抑制牙龈炎，(vi)促进嘴部中的溃疡或伤口的愈合，(vii)降低产生酸和/或产生恶臭的细菌的水平，(viii)治疗、缓解或减少口干，(ix)清洁所述牙齿和口腔，(x)增白所述牙齿，(xi)减少牙垢积聚，(xii)减少或防止口腔恶臭，和/或(xiii)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经由口腔组织引起的全身性感染的潜在性。

在第六方面中，组合物1.0以及下列等等中的任一项均可以包含木炭。在一个方面中，预期当组合物1.0以及下列等等中任一项的洁齿剂(例如，牙膏或凝胶)的圆柱形一小点洁齿剂(nurdle)测量为8mm至9mm的直径并且具有0.05％至0.09％的木炭时，这些一小点洁齿剂保持黑色和半透明。应理解，不同截面(例如，扁平带、矩形、椭圆形)的一小点洁齿剂或不同厚度(例如，小于8mm的最大厚度)的一小点洁齿剂将在较高浓度的木炭(例如，高至0.15％的木炭)下实现黑色和半透明性。类似地，将理解，不同截面或不同厚度(例如，大于8mm的直径)的一小点洁齿剂可以在较低的木炭浓度(例如，低至0.01％)下保持半透明性和黑色。

如本文所用，“口腔护理组合物”是指预期用途包括口腔护理、口腔卫生和/或口腔外观，或者预期使用方法包括施用于口腔的组合物，并且是指对于向口腔局部施用并对于向牙齿和/或口腔提供益处是可口且安全的组合物。因此术语“口腔护理组合物”明确排除了高毒性、味道差或在其他方面不适于向口腔施用的组合物。在一些实施方案中，口腔护理组合物不是打算被吞服，而是在口腔中保留足以影响预期效用的时间。如本文所公开的口腔护理组合物可以用于非人类哺乳动物，例如伴侣动物(例如，狗和猫)，以及由人类使用。在一些实施方案中，如本文所公开的口腔护理组合物由人类使用。口腔护理组合物包括例如洁齿剂和漱口水。在一些实施方案中，本公开内容提供了漱口水制剂。

如本文所用，“单一组分”意指在任何时候包含至多单一组成组分的口腔护理组合物。因此，这与“双组分”组合物不同，“双组分”组合物被制造成作为单独保持直至最终使用点的两种单独的组合物。例如，双组分牙膏通常被包装在包括两个平行隔室的管中，经由共同的喷嘴排出，使得当使用者从包中挤出牙膏时，两种组分在施加至口腔之前立即混合。同样，双组分漱口水通常被包装在包括两个隔室的瓶中，使得当使用时分配并混合来自每个隔室的测量量的液体。双组分组合物通常用于维持彼此不相容的单独各组分和各隔室成分，使得如果保持在同一的组分中，则它们将彼此不利地反应或干扰。

相比之下，双相组合物(例如漱口水)为包含两种不混溶的液体的单独组分组合物，所述液体在静置时沉降为两种相。这样的组合物不需要用于储存的单独隔室，因为两种相分离的自然趋势有助于确保一个相的成分不会与另一个相的成分保持紧密接触。然而，当剧烈混合时，两种相变得紧密结合(例如，以形成乳剂)，其在静置时可能会或可能不会分离回两种相。

氟离子源

本公开内容的口腔护理组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)还可以包含一种或更多种氟离子源，例如可溶性氟化物盐。可以采用各种产生氟离子的材料作为本发明组合物中的可溶性氟化物源。合适的产生氟离子的材料的实例见于授予Briner等的美国专利第3,535,421号；授予Parran,Jr.等的美国专利第4,885,155号和授予Widder等的美国专利第3,678,154号，这些专利中的每一者通过引用并入本文。用于本发明(例如，组合物1.0以及下列等等)的代表性氟离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵、及其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠以及其混合物。在制剂包含钙盐的情况下，氟化物盐优选其中氟化物与另一原子共价键合的盐，例如，如在单氟磷酸钠中，而非仅仅离子键合，例如，如在氟化钠中。

表面活性剂

本公开内容的口腔护理组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)可以包含阴离子表面活性剂，例如高级脂肪酸单甘油酯单硫酸盐的水溶性盐，例如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酸酯的钠盐，例如N-甲基N-椰油酰基牛磺酸钠、椰油基单甘油酯硫酸钠；高级烷基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠；高级烷基醚硫酸盐，例如式CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOS0₃X，其中m为6至16，例如10，n为1至6，例如2、3或4，并且X为Na，或者例如月桂醇聚醚-2硫酸钠(CH₃(CH2)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OS0₃Na)；高级烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)；高级烷基磺基乙酸盐，例如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1,2-二羟基丙烷磺酸盐的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate)(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。“高级烷基”意指例如C_6-3o烷基。在特定实施方案中，阴离子表面活性剂(当存在时)选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。当存在时，阴离子表面活性剂以有效的(例如，大于按制剂的重量计0.001％)，但不处于将刺激口腔组织的浓度下(例如1％)的量存在，并且最佳浓度取决于特定制剂和特定表面活性剂。在一个实施方案中，阴离子表面活性剂以0.03重量％至5重量％(例如1.75重量％)存在。

在另一个实施方案中，可用于本公开内容的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)中的阳离子表面活性剂可以广义地定义为具有一条含有8至18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物，例如氯化月桂基三甲基铵、氯化鲸蜡基吡啶溴化鲸蜡基三甲基铵、氯化二异丁基苯氧基乙基二甲基苯甲基铵、亚硝酸椰子基烷基三甲基铵、氟化鲸蜡基吡啶/>及其混合物。示例性阳离子表面活性剂是在授予Briner等的美国专利第3,535,421号中所述的季铵氟化物，所述专利通过引用并入本文。某些阳离子表面活性剂还可以充当组合物中的杀菌剂。

可以包含在本公开内容的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)中的示例性非离子表面活性剂可以广义地定义为通过使氧化烯基团(本质上亲水的)与本质上可以为脂族或烷基芳族化合物的有机疏水化合物缩合而产生的化合物。合适的非离子表面活性剂的实例包括但不限于Pluronics、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、源自环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜以及这样的材料的混合物。在一个特定的实施方案中，本发明的组合物包含选自泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如聚山梨醇酯20)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油)及其混合物的非离子表面活性剂。

可以用于本公开内容的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)的示例性两性表面活性剂包括：甜菜碱(例如椰油酰胺丙基甜菜碱)；脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基团可以为直链或支链的链，并且其中脂族取代基中的一者包含约8至18个碳原子并且一者包含阴离子水增溶基团(例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根)；以及这样的材料的混合物。

表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可以按总组合物的重量计的0.1％至5％，在另一个实施方案中0.3％至3％以及在另一个实施方案中0.5％至2％存在于本发明的组合物中。

矫味剂

本公开内容的口腔护理组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)还可以包含矫味剂。用于本发明的实践中的矫味剂包括但不限于精油以及各种风味醛、酯、醇和类似材料，以及甜味剂例如糖精钠。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、檫木、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙的油。如薄荷脑、香芹酮和茴香脑这样的化学品也是可用的。某些实施方案采用胡椒薄荷和留兰香的油。

在一个方面中，矫味剂以按重量计0.01％至1％的浓度并入口腔组合物中。

pH调节剂

在一些实施方案中，本公开内容的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)包含缓冲剂。缓冲剂的实例包括无水碳酸盐(例如碳酸钠)、倍半碳酸盐、碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)、硅酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐(例如，磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、三聚磷酸钠、三聚磷酸五钾、磷酸)、柠檬酸盐(例如，柠檬酸、柠檬酸三钠二水合物)、焦磷酸盐(钠盐和钾盐，例如焦磷酸四钾)及其组合。当组合物溶解于水、漱口液基料或牙膏基料时，缓冲剂的量足以提供约5至约9，优选约6至约8，并且更优选约7的pH。缓冲剂的典型量为按总组合物的重量计约5％至约35％，在一个实施方案中约10％至约30％，在另一个实施方案中约15％至约25％。

螯合剂和防牙结石剂

本公开内容的口腔护理组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)还可以包含能够络合存在于细菌细胞壁中的钙的一种或更多种螯合剂。这种钙的结合使细菌细胞壁弱化并且增强了细菌裂解。

另一组适合用作本发明中的螯合剂和防牙结石剂的试剂为可溶性焦磷酸盐。用于本发明组合物中的焦磷酸盐可以为碱金属焦磷酸盐中的任一者。在某些实施方案中，盐包括四碱金属焦磷酸盐、二碱金属焦磷酸二氢盐、三碱金属焦磷酸一氢盐及其混合物，其中碱金属为钠或钾。呈其水合和未水合形式二者的所述盐是有用的。可用于本发明组合物中的焦磷酸盐的有效量通常足以提供至少0.1重量％，例如0.1重量％至3重量％、例如0.1重量％至2重量％、例如0.1重量％至1重量％、例如0.2重量％至0.5重量％的焦磷酸根离子。焦磷酸盐还通过降低水的活性而有助于保存组合物。

适用于本公开内容的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)的防牙结石剂包括但不限于磷酸盐和聚磷酸盐(例如焦磷酸盐)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、六偏磷酸盐、柠檬酸锌三水合物、多肽、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二膦酸盐。在特定的实施方案中，本发明包括碱金属磷酸盐，即碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的盐，例如钠盐、钾盐或钙盐。如本文所用，“磷酸盐”涵盖口腔可接受的单磷酸盐和聚磷酸盐，例如P_1-6磷酸盐，例如单体磷酸盐，例如磷酸二氢盐、磷酸氢盐或三元磷酸盐；二聚磷酸盐，例如焦磷酸盐；和多聚磷酸盐，例如六偏磷酸钠。在特定的实例中，所选择的磷酸盐选自碱金属磷酸氢二盐和碱金属焦磷酸盐，例如选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠、以及这些中的任意两者或更多者的混合物。在一个特定实施方案中，例如所述组合物包含焦磷酸四钠(Na₄P₂0₇)、焦磷酸钙(Ca₂P₂0₇)和磷酸氢二钠(Na₂HP0₄)的混合物，例如，其量为约3％至4％的磷酸氢二钠和约0.2％至1％的每种焦磷酸盐。在另一个实施方案中，所述组合物包含焦磷酸四钠(TSPP)和三聚磷酸钠(STPP)(Na₅P₃0₁₀)的混合物，例如，TSPP的比例为约1％至2％，以及STPP的比例为约7％至约10％。这样的磷酸盐以有效减少牙釉质的侵蚀、有助于清洁牙齿和/或减少牙齿上牙垢积聚的量，例如以按组合物的重量计2％至20％、例如约5％至15％的量提供。

聚合物

本公开内容的口腔护理组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)还任选地包含一种或更多种聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可以以其游离酸或者经部分或完全中和的水溶性碱金属(例如，钾和钠)或铵盐的形式提供。某些实施方案包括马来酸酐或马来酸与另一种可聚合烯键式不饱和单体例如甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)的分子量(M.W.)为约30,000至约1,000,000的1:4至4:1共聚物。这些共聚物可例如作为GAF化学品公司的Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 1 19(M.W.250,000)以及S-97药物级(M.W.70,000)获得。

其他起作用的聚合物包括诸如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1:1共聚物，后者可例如以Monsanto EMA编号1 103、M.W.10,000和EMA等级61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物的那些。

N-乙烯基-2-吡咯烷酮通常也称为聚乙烯基吡咯烷酮或“PVP”。PVP是指包含乙烯基吡咯烷酮(也称为N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基-2-吡咯烷酮)作为单体单元的聚合物。单体单元由一个极性酰亚胺基、四个非极性亚甲基和一个非极性甲烷基组成。所述聚合物包括可溶的和不可溶的均聚PVP。包含PVP的共聚物包括乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(也称为共聚维酮(Copolyvidone)、共聚维酮(Copolyvidonum)或VP-VAc)和乙烯基吡咯烷酮/二甲基氨基-甲基丙烯酸乙酯。可用于本文的那些之中的可溶性PVP聚合物是本领域已知的，包括聚维酮(Povidone)、聚维酮(Polyvidone)、聚维酮(Polyvidonum)、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、聚(N-乙烯基丁内酰胺)、聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)和聚[1-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙烯]。这些PVP聚合物基本上不交联。在一些实施方案中，聚合物包括不溶性交联均聚物。这样的聚合物包括交联PVP(通常称为cPVP、聚乙烯基聚吡咯烷酮或交联聚维酮)。

一般来讲，合适的是含有活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯键式不饱和羧酸，即含有由于其在相对于羧基的α-β位置中或作为末端亚甲基的一部分存在于单体分子中而容易在聚合中起作用的烯属双键的酸。这样的酸的例证为丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及酸酐。可与这样的羧酸单体共聚的其他不同的烯属单体包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物包含对于水溶解度而言足够的羧酸盐基团。。

另一类聚合剂包括含有经取代的丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物，特别地，其中聚合物是分子量为约1,000至约2,000,000的基于选自丙烯酰胺基烷基磺酸(例如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸)的不饱和磺酸，其描述于1989年6月27日授予Zahid的美国专利第4,842,847号中，所述专利通过引用并入本文。

在制备口腔护理组合物中，有时必须添加一些增稠材料来提供期望的稠度或者稳定或提高制剂的性能。在某些实施方案中，例如组合物1.0以及下列等等中的任一种，增稠剂为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、黄原胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可以并入天然胶，例如刺梧桐胶、阿拉伯胶和黄芪胶。可以使用胶态硅酸镁铝或细碎的二氧化硅作为增稠组合物的组分以便进一步改善组合物的质地。在某些实施方案中，使用按总组合物的重量计约0.5％至约5.0％的量的增稠剂。

在一些实施方案中，在本公开内容的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)中可以使用微晶纤维素(MCC)(例如，羧甲基纤维素以及羧甲基纤维素钠)。MCC源的一个实例为(FMC Corporation)，其包含MCC与羧甲基纤维素钠(NaCMC)的组合。 RC-591(包含8.3重量％至13.8重量％NaCMC的MCC)和/>CL-611(包含11.3重量％至18.8重量％NaCMC的MCC)二者均可以用于某些方面。在某些实施方案中，微晶纤维素与纤维素醚增稠剂的比率为按重量计1:1至1:3；或按重量计1:1.5至1:2.75。在包含羧甲基纤维素钠的任何上述实施方案中，微晶纤维素可以与NaCMC组合使用。在某些这样的实施方案中，基于组合物的总重量，MCC/羧甲基纤维素钠可以以0.5重量％至1.5重量％的量存在。

磨料

在一些方面中，本公开内容的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)可以包含磨料。天然碳酸钙存在于诸如白垩、石灰岩、大理石和石灰华的岩石中。其还是蛋壳和软体动物壳的主要组分。本发明的天然碳酸钙磨料通常为磨细的石灰岩，其可以任选地精制或部分地精制以除去杂质。为了用于本发明，所述材料的平均粒度小于10微米，例如3微米至7微米，例如约5.5微米。例如，小颗粒二氧化硅的平均粒度(D50)可以为2.5微米至4.5微米。由于天然碳酸钙可以包含高比例的未仔细控制的相对大的颗粒，这可能不可接受地增加磨蚀度，因此优选不大于0.01重量％，优选不大于按重量计0.004％的颗粒将不通过325目筛。所述材料具有强的晶体结构，并因此比沉淀碳酸钙硬得多且更具磨蚀性。天然碳酸钙的振实密度为例如1g/cc至1.5g/cc，例如约1.2g/cc，例如约1.19g/cc。天然碳酸钙存在不同的多晶型物，例如方解石、霰石和球霰石，出于本发明的目的优选方解石。适合用于本发明的市售产品的实例包括来自GMZ的25-11FG。

沉淀碳酸钙通常通过以下来制备：煅烧石灰岩以制备氧化钙(石灰)，然后可以通过在水中与二氧化碳反应而转化回碳酸钙。沉淀碳酸钙具有与天然碳酸钙不同的晶体结构。其通常更易碎且更多孔，因此具有较低的磨蚀度和较高的吸水性。为了用于本发明，颗粒较小，例如，具有1微米至5微米的平均粒度，并且例如不超过0.1重量％，优选地不超过按重量计0.05％的颗粒将不通过325目筛。所述颗粒可以例如具有3微米至6微米，例如3.8＝4.9，例如约4.3的D50；1微米至4微米，例如2.2微米至2.6微米，例如约2.4微米的D50；和1微米至2微米，例如1.2至1.4，例如约1.3微米的D10。所述颗粒具有相对高的吸水性，例如至少25g/100g，例如30g/100g至70g/100g。适用于本发明的市售产品的实例包括例如来自LagosIndustria Quimica的15Plus。

在某些实施方案中，本发明可以包含另外的含钙磨料，例如磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca₃(P0₄)₂)、羟磷灰石(Ca₁₀(P0₄)₆(OH)₂)或磷酸二钙二水合物(CaHP0₄·2H₂0，有时在本文中也称为DiCal)或焦磷酸钙，和/或二氧化硅磨料、偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料，或其组合。可以使用任何适用于口腔护理组合物的二氧化硅，例如沉淀二氧化硅或硅胶。例如，合成的无定形二氧化硅。二氧化硅也可以作为增稠剂，例如颗粒二氧化硅来获得。例如，二氧化硅也可以为小颗粒二氧化硅(例如，来自PQCorporation,Warrington,United Kingdom的Sorbosil AC43)。然而，该另外的磨料优选地不以将洁齿剂的RDA增加至可能损害敏感牙齿的水平(例如，大于130)的类型或量存在。

氨基酸

在一些方面中，本公开内容的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)可以包含碱性氨基酸或中性氨基酸。可以用于本发明的组合物和方法中的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸例如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且还包括分子中具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸，所述碱性氨基酸是水溶性的并提供pH为7或更大的水溶液。

例如，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在一个特定的实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。

在某些实施方案中，碱性氨基酸为精氨酸，例如L-精氨酸，或其盐。

在另一个方面中，本公开内容的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)可以包含中性氨基酸，所述中性氨基酸可以包括但不限于选自以下的一种或更多种中性氨基酸：丙氨酸、氨基丁酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、及其组合。

本发明的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等)旨在用于口中的局部使用并因此用于本发明中的盐以所提供的量和浓度对于这样的使用应是安全的。合适的盐包括本领域中已知的药学上可接受的盐的盐，通常被认为以所提供的量和浓度是生理上可接受的。生理上可接受的盐包括源自药学上可接受的无机酸或有机酸或无机碱或有机碱的那些，例如由形成生理上可接受的阴离子的酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐或溴化物盐，以及由形成生理上可接受的阳离子的碱形成的碱加成盐，例如源自碱金属例如钾和钠或碱土金属例如钙和镁的那些。生理上可接受的盐可以使用本领域已知的标准过程，例如通过使足够碱性的化合物例如胺与提供生理上可接受的阴离子的合适的酸反应来获得。

水

在本发明的口腔组合物中存在水。用于商业口腔组合物的制备的水应为去离子的并且不含有机杂质。水通常补足组合物的余量并且可以占口腔组合物的按重量计5％至90％，例如10％至90％，例如20％至75％，例如25％至75％，例如30％至75％，例如35％至65％，例如40％至65％。该量的水包括所添加的游离水加上与诸如山梨糖醇或二氧化硅或本发明的任何组分的其他材料一起引入的量的水。Karl Fischer方法是计算游离水的一种措施。

保湿剂

在口腔组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)的某些实施方案内，还期望并入保湿剂来减少蒸发并且还通过降低水的活性而有助于保存。某些保湿剂还可以赋予组合物期望的甜味或风味。以纯的保湿剂计，保湿剂通常按组合物的重量计在一个实施方案中占15％至70％或在另一个实施方案中占30％至65％。

合适的保湿剂包括可食用的多元醇，例如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些保湿剂的混合物。甘油和山梨糖醇的混合物可以用于某些实施方案以作为本文中的组合物的保湿剂组分。

在一个方面中，本公开内容在其方法方面涉及将安全且有效量的本文所述组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)施加至口腔。

根据本发明的组合物和方法(例如，组合物1.0以及下列等等)可以并入用于口腔和牙齿护理的口腔组合物中，例如洁牙剂、牙膏、透明糊剂、凝胶、漱口液、喷雾和口香糖。

可以任选地包含在根据本发明的组合物中的其他成分包括透明质酸、绿茶、姜、海盐、椰子油、姜黄、白姜黄(白姜黄素)、葡萄籽油、人参、罗汉果、维生素E、罗勒、甘菊、石榴、芦荟和木炭。这样的成分中的任一者均可以以组合物的重量计0.01％至2％，例如0.01％至1％、或0.01％至0.5％、或0.01％至0.1％的量存在。

实施例

除非另有说明，否则亚锡离子浓度的所有数字是指可溶性亚锡，而不是总的亚锡(总的亚锡是可溶性和不溶性亚锡的组合)。

实施例1–通过硝酸钾和焦磷酸四钠稳定水溶液中的焦磷酸亚锡

在测量可溶性亚锡离子含量的老化研究中，预期在中性pH下，硝酸钾本身最初改善了亚锡离子的稳定性，但随后在研究期间，亚锡离子浓度将可能下降，与不稳定的焦磷酸亚锡溶液相当。

在第二组实验中，将比较焦磷酸亚锡在各自包含硝酸钾和任选的第二螯合剂的溶液中的稳定性，其中所述第二试剂选自焦磷酸四钠(TSPP)、柠檬酸钠、葡萄糖酸钠和精氨酸。

预期焦磷酸亚锡/硝酸钾/TSPP溶液将保持均匀，并且将可能不会显示出不溶性锡沉淀的迹象。认为在中性pH下硝酸钾和TSPP的组合将同在酸性pH下单独的硝酸钾一样有效地稳定亚锡。并且预期使用替代的螯合剂例如柠檬酸盐、葡萄糖酸盐和精氨酸等将可能无法获得这个相同的效果。

在第三组实验中，还预期在1:1焦磷酸亚锡:硝酸钾的摩尔比下，将在1:1至1:2.5的焦磷酸亚锡:TSPP摩尔比内获得高水平的亚锡离子稳定性(>80％)和溶液均匀性。当使用较少的TSPP时，预期即使在保持可接受的亚锡离子稳定性的同时也形成了沉淀物，而当采用最低量或最高量的TSPP时，亚锡离子稳定性下降。

进一步预期，在1:1焦磷酸亚锡:TSPP的摩尔比下，将在宽范围的氟化亚锡/硝酸钾摩尔比内获得高水平的亚锡离子稳定性(>80％)和溶液均匀性。

实施例2-漱口水制剂

预期根据本公开内容的示例性代表性漱口水组合物如下配制(量以按组合物的重量计％示出)：

*”SnPyro”表示“焦磷酸亚锡”。

实施例3-洁齿剂制剂

预期根据本公开内容的示例性代表性洁齿剂组合物如下配制(量以按组合物的重量计％示出)：

*“SnPyro”表示“焦磷酸亚锡”

实施例4-透明洁齿剂制剂

还预期根据本公开内容制备的组合物，尤其是牙膏或凝胶组合物，将是出乎意料地半透明的。不受理论束缚，认为高水洁齿剂中未溶解的亚锡离子的存在可以显著促成不透明性。因此认为，根据本公开内容的亚锡离子的溶解(通过与硝酸根和聚磷酸根离子的相互作用)消除了这种对澄清度和透明度的障碍。预期与现有技术的洁齿剂组合物相比，根据本公开内容的适当配制的洁齿剂组合物实现了澄清度和透明度的显著改善。

实施例5-VSC减少

硫化氢(H₂S)是代表性的挥发性硫化合物(VSC)，其可以用作用于口腔恶臭的定量测量的标记物。在一个方面中，硫化氢将通过将唾液与培养基一起孵育过夜来产生。对于该实施例中描述的实验，然后将细菌除去，并用感兴趣的牙膏浆处理上清液。将通过气相色谱-火焰光度检测器测量顶部空间中的硫化氢，并且结果确定了在减少口腔恶臭方面的产品功效。

将使用0.05％至1％的焦磷酸Sn(II)水平范围来确定VSC减少的功效作为Sn(II)水平的函数。

在另一个方面中，甲硫醇可以代表VSC，而非硫化氢。

甲硫醇是代表性的挥发性硫化合物(VSC)，其可以用作用于口腔恶臭的定量测量的标记物。将羟基磷灰石圆盘与从健康受试者采集的全部唾液一起孵育过夜以生长生物膜。在生物膜孵育之后，将用测试和对照洁齿剂浆处理所述圆盘，并用去离子水冲洗。在冲洗之后，将经处理的圆盘转移至顶部空间小瓶，并进一步与培养基和唾液一起孵育过夜以模拟口腔VSC的产生。第二天将通过气相色谱-火焰光度检测器测量顶部空间中的甲硫醇，并且结果确定了在减少口腔气味方面的产品功效。

预期待测试的本发明的制剂(例如，包含焦磷酸亚锡、KNO₃和焦磷酸四钠)相对于将不含亚锡源的测定中所使用的对照物将具有在浆料处理的顶部空间中观察到的改善的VSC减少量。

Claims (24)

1.一种单组分口腔护理组合物，包含

(i)焦磷酸亚锡；

(ii)硝酸或水溶性硝酸盐；

(iii)水溶性碱金属聚磷酸盐；和

(iv)按所述组合物的重量计大于10％的水。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述水溶性硝酸盐选自碱金属或碱土金属硝酸盐、或者硝酸锌、硝酸银或硝酸铵。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述水溶性硝酸盐选自硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾、硝酸镁和硝酸钙。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述水溶性硝酸盐为硝酸钾。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐选自焦磷酸盐、三聚磷酸盐、四磷酸盐或六偏磷酸盐。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐选自焦磷酸钠、焦磷酸钾、三聚磷酸钠和三聚磷酸钾。

7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述水溶性硝酸盐为硝酸钾，以及所述水溶性碱金属聚磷酸盐为焦磷酸四钠。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含摩尔比为至少1:1，例如1:1至5:1、或1:1至4:1、或1:1至3:1、或1:1至2:1、或1.5:1至5:1、或2:1至5:1、或2:1至4:1、或2:1至3:1、或约1:1的碱金属聚磷酸盐与焦磷酸亚锡。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含摩尔比为至少0.3:1，例如0.3:1至20:1、或0.5:1至20:1、或1:1至20:1、或1:1至15:1、或1:1至10:1、或1:1至5:1、或1:1至3:1、或约1:1的硝酸或水溶性硝酸盐与焦磷酸亚锡。

10.根据权利要求1至9中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至2％，例如0.1％至1％、或0.25％至0.75％、或约0.45％的焦磷酸亚锡；并且其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至5％，例如0.1％至2％、或0.1％至1％、或0.1％至0.5％、或0.2％至0.4％、或约0.3％的所述硝酸或水溶性硝酸盐；并且其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至5％，例如0.8％至5％、或0.8％至4％、或0.8％至3％、或0.8％至2％、或0.8％至1.0％、或约0.8％的所述碱金属聚磷酸盐。

11.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计50％至95％的水。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计70％至95％的水。

13.根据权利要求1至10中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计10％至50％的水。

14.根据权利要求1至13中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含净量为按所述组合物的重量计不大于25％，例如按所述组合物的重量计5％至25％、或10％至25％、或15％至25％、或约20％的一种或更多种保湿剂。

15.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述组合物为单相组合物。

16.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述组合物为双相组合物。

17.根据权利要求1至16中任一项所述的组合物，其中所述组合物为漱口水。

18.根据权利要求1至17中任一项所述的组合物，其中所述组合物还包含选自氟化亚锡、氯化亚锡及其组合的另外的亚锡离子源。

19.根据权利要求18所述的组合物，其中所述亚锡离子源为氟化亚锡。

20.根据权利要求18所述的组合物，其中所述亚锡离子源为氯化亚锡。

21.一种口腔护理包，包含根据权利要求1至20中任一项所述的组合物，其中所述包包括容器，所述容器包括单个储存隔室和密封所述隔室的封闭件，所述隔室容纳有所述组合物。

22.一种治疗或预防牙龈炎、牙菌斑、龋齿、和/或牙齿超敏反应的方法，所述方法包括向有此需要的人的口腔施加根据权利要求1至20中任一项所述的组合物。

23.一种使水性口腔护理组合物中的亚锡离子稳定的方法，包括以下步骤：(1)提供水性载剂，(2)向所述水性载剂中添加亚锡离子源，(3)向所述水性载剂中添加硝酸根离子源，以及(4)向所述水性载剂中添加聚磷酸根离子源，其中最终组合物为单组分高水组合物。

24.一种在有此需要的受试者中治疗或减少恶臭的方法，其中所述方法包括向所述受试者的口腔施用根据权利要求1至20中任一项所述的组合物。