CN117999055A - 包含胍和亚锡离子源的口腔护理组合物以及方法 - Google Patents

Abstract

本公开内容涉及包含呈游离或口腔可接受的盐形式的胍和亚锡离子源(例如，氟化亚锡)的口腔护理组合物以及使用和制造这些组合物的方法。

Description

包含胍和亚锡离子源的口腔护理组合物以及方法

相关申请

本申请要求2021年9月22日提交的美国临时申请第63/247,056号的权益。

技术领域

本公开内容涉及包含呈游离或口腔可接受的盐形式的胍和亚锡离子源(例如，氟化亚锡)的口腔护理组合物以及使用和制造这些组合物的方法。

背景技术

口腔护理组合物在防止微生物污染方面存在特别的挑战。精氨酸和其他碱性氨基酸已被提出用于口腔护理，并被认为在对抗龋齿形成和牙齿过敏性方面具有显著的益处。

已知亚锡离子源例如氟化亚锡和氯化亚锡用于临床牙科，具有超过四十年的治疗益处历史，并且可以用于减少口腔中的某些细菌生长。然而，迄今为止，亚锡离子源的普及性由于在水溶液中的不稳定性而受到限制。亚锡盐在水中的不稳定性主要是由于亚锡离子(Sn²⁺)的反应性而引起的。亚锡盐在高于4的pH下容易水解，从而导致从溶液中沉淀。传统上认为，不溶性亚锡盐的这种形成导致治疗特性的丧失或无效。

克服与亚锡离子相关的稳定性问题的一种常用方式是将组合物中的水量限制到非常低的水平，或者使用双相体系。亚锡离子问题的这两种解决方案都具有缺点。低水口腔护理组合物可能难以配制成具有期望的流变学特性，而双相组合物在制造和包装方面明显更昂贵。因此，优选配制高水组合物，其使用替代手段来维持稳定的有效亚锡离子浓度。

然而，虽然制备具有钾盐和亚锡盐的制剂可能有益于例如促进或增强口腔中的肠唾液硝酸盐循环的目的，但也有报道称，同时包含不稳定的亚锡离子和硝酸根离子的水性口腔护理组合物由于硝酸根离子被亚锡离子还原而可能形成潜在的有毒物质，例如亚硝酸根离子和亚硝胺。为了避免这个问题，Campbell采用了双组分组合物，其中亚锡离子源和硝酸根离子源在单独的组分中。在单相水性组合物中解决该问题的一种方式是通过严格控制在3至6的pH下小于2:1的溶剂化硝酸根离子与溶剂化亚锡离子的摩尔比。同样在单相组合物中解决该问题的另一种方式是通过在中等水组合物(例如，20％至65％的水)中用螯合剂例如柠檬酸或聚磷酸盐(例如三聚磷酸盐)稳定亚锡离子。

然而，在本领域中据报道，可能存在以下另外的困难：由于离子氟化物源的低溶解度，当存在硝酸钾时，口腔护理组合物中的氟离子倾向于从溶液中沉淀出来。本领域的一些人已通过使用单氟磷酸盐而不是氟化物盐作为氟离子源来解决这个问题。

许多参考文献并未对在包含亚锡盐、氟化物盐和聚磷酸盐的制剂的制备中可能遇到的独特的配制困难提出异议或似乎未意识到所述独特的配制困难。公开类似组合物的其他参考文献通过采用双组分制造来避免所述问题。

因此，需要提供氟化亚锡或氯化亚锡和钾盐的稳定制剂的新的口腔组合物和方法，其中组合物中的抗菌剂(例如，亚锡)可以有效地递送至牙釉质生物膜。

因此需要不具有常规组合物的缺点的改进的抗菌口腔护理制剂。

发明内容

不受理论的束缚，添加呈游离或盐形式的胍可以提供将一种或更多种抗菌金属试剂例如亚锡离子(例如来自氟化亚锡)有效递送至口腔中的生物膜的方式。

因此，当前的制剂提供了稳健的微生物防护而不显著干扰口腔护理组合物的稳定性的优点，并且允许制剂可以使用较少的亚锡源，和/或改善亚锡离子向口腔中的生物膜的递送。不受任何理论的束缚，认为胍的存在可能有助于增加亚锡向牙釉质生物膜的递送，进而可以增加对抑制使用者口腔中的细菌生长的影响。不受理论的束缚，认为胍可以起到离液剂(chaotrophic agent)的作用，所述离液剂能够干扰大分子例如蛋白质中的静电相互作用。因此，不受理论的束缚，胍可以通过改变生物膜EPS基质的物理特性，引起基质不稳定和渗透性增加，从而起到用于抗微生物剂或抗菌剂(例如亚锡离子)的递送剂的作用。进而，同样不受理论的束缚，认为引起基质不稳定和渗透性增加实现了大分子例如抗菌剂的吸收。

因此，认为胍的并入将引起各种抗菌剂例如亚锡的递送和效力的改善。因此，认为向口腔护理产品中添加胍改善了各种抗菌性能，并提供更好的生物膜和牙菌斑控制。

在一个方面中，本文所描述的口腔护理组合物包含：

·有效量的呈游离或口腔可接受的盐形式的胍(例如，其中胍的量为有效增加口腔生物膜中的亚锡摄取量的量)；

·有效量的亚锡离子源，其中所述亚锡离子源选自氟化亚锡、氯化亚锡、焦磷酸亚锡；和

·水(例如，其中相对于总的组合物，水含量为按重量计大于10％)。

在又一个方面中，本文所描述的口腔护理组合物可以在高水口腔护理组合物(例如，其中相对于总的组合物，水含量为按重量计大于10％)中包含：

·选自以下的亚锡离子源：氟化亚锡、氯化亚锡、焦磷酸亚锡、及其组合；

·硝酸或可溶性硝酸盐(例如，KNO₃)；

·呈游离或口腔可接受的盐形式的胍；和

·碱金属聚磷酸盐。

在一个方面中，通过引用整体并入本文的美国申请第16/840,857号还公开了以下出乎意料的发现：氟化亚锡或氯化亚锡、硝酸或可溶性硝酸盐、和碱金属聚磷酸盐在高水口腔护理组合物中的组合引起溶液中的亚锡、氟化物和硝酸盐的稳定性。

本公开内容还提供了包含本文所公开的组合物的单组分口腔护理组合物包。

根据下文中提供的详细描述，本发明的另外的适用领域将变得明显。应理解，详细描述和具体实例虽然指示了本发明的优选实施方案，但是仅旨在出于举例说明的目的，并不旨在限制本发明的范围。

具体实施方式

以下对优选实施方案的描述在本质上仅是示例性的，并且决不旨在限制本发明、其应用或用途。

如通篇所用，范围用作描述该范围内的各个值和每个值的简写。范围内的任何值都可以被选为范围的端点。此外，本文引用的所有参考文献在此通过引用整体并入。在本公开内容中的定义与所引用的参考文献中的定义冲突的情况下，以本公开内容为准。

除非另有说明，否则本文和说明书中其他地方表示的所有百分比和量均应理解为是指按重量计的百分比。给出的量基于材料的有效重量。

如本领域中通常的那样，本文所描述的组合物有时就其成分而言来描述，尽管所述成分可能在制剂中解离、缔合或反应。例如，离子通常以盐的形式提供给制剂，所述盐可以在水溶液中溶解和解离。应理解，本发明涵盖所描述的成分的混合物和由此获得的产物二者。

在第一方面中，本公开内容提供了单组分口腔护理组合物(组合物1.0)，其包含：

·有效量的呈游离或口腔可接受的盐形式的胍(例如，其中胍的量为有效增加口腔生物膜中的亚锡摄取量的量(例如，其中所述增加相对于参照标准))；

·有效量的亚锡离子源，其中所述亚锡离子源选自：氟化亚锡、氯化亚锡、焦磷酸亚锡、及其组合；和

·水(例如，其中相对于总的组合物，水含量为按重量计大于10％)。(i)例如，本公开内容提供了如下组合物1.0的实施方案：

1.1组合物1.0，其中所述组合物包含硝酸和水溶性硝酸盐(例如，硝酸钾)。

1.2组合物1.0或1.1，其中所述组合物包含水溶性碱金属聚磷酸盐(例如，焦磷酸钠或焦磷酸钾或者三聚磷酸钠或三聚磷酸钾)(例如，焦磷酸钠、焦磷酸钾、三聚磷酸钠和三聚磷酸钾)(例如，焦磷酸四钠)。

1.3组合物1.0至1.2中的任一者，其中所述组合物还包含磷酸锌。

1.4组合物1.0的单组分口腔护理组合物，其中所述组合物包含：

(i)氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡；

(ii)硝酸或水溶性硝酸盐(例如，硝酸钾)；

(iii)水溶性碱金属聚磷酸盐(例如，焦磷酸钠或焦磷酸钾或者三聚磷酸钠或三聚磷酸钾)；

(iv)呈游离或盐形式的胍；和

(v)按所述组合物的重量计大于10％的水。

1.5组合物1.4，其中所述水溶性硝酸盐选自碱金属或碱土金属硝酸盐、或硝酸锌、硝酸银、或硝酸铵。

1.6组合物1.5，其中所述水溶性硝酸盐为碱金属硝酸盐或碱土金属硝酸盐。

1.7组合物1.6，其中所述硝酸盐选自硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾、硝酸镁和硝酸钙。

1.8组合物1.7，其中所述硝酸盐为硝酸钾。

1.9任一前述组合物，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐选自焦磷酸盐、三聚磷酸盐、四磷酸盐或六偏磷酸盐。

1.10任一前述组合物，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐为聚磷酸钠或聚磷酸钾。

1.11任一前述组合物，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐选自焦磷酸钠、焦磷酸钾、三聚磷酸钠和三聚磷酸钾。

1.12组合物1.11，其中所述焦磷酸钠盐选自酸式焦磷酸钠(即，焦磷酸二钠)和焦磷酸四钠。

1.13任一前述组合物，其中所述水溶性硝酸盐为硝酸钾，以及所述水溶性碱金属聚磷酸盐为焦磷酸四钠。

1.14任一前述组合物，其中所述组合物包含至少1:1，例如1:1至5:1、或1:1至4:1、或1:1至3:1、或1:1至2:1、或1.5:1至5:1、或2:1至5:1、或2:1至4:1、或2:1至3:1、或约1:1的碱金属聚磷酸盐(例如，焦磷酸四钠)与氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡的摩尔比。

1.15任一前述组合物，其中所述组合物包含至少0.3:1，例如0.3:1至20:1、或0.5:1至20:1、或1:1至20:1、或1:1至15:1、或1:1至10:1、或1:1至5:1、或1:1至3:1、或约1:1的硝酸或水溶性硝酸盐(例如，硝酸钾)与氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡的摩尔比。

1.16任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至2％，例如0.1％至1％、或0.25％至0.75％、或约0.45％的氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡、或其组合。

1.17任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至5％，例如0.1％至2％、或0.1％至1％、或0.1％至0.5％、或0.2％至0.4％、或约0.3％的硝酸或水溶性硝酸盐(例如，硝酸钾)。

1.18任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计0.1％至5％，例如0.8％至5％、或0.8％至4％、或0.8％至3％、或0.8％至2％、或0.8％至1.0％、或约0.8％的碱金属聚磷酸盐(例如，焦磷酸四钠或三聚磷酸钠)。

1.19任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计至少12％的水，例如按所述组合物的重量计至少15％、例如至少20％、例如至少30％、或至少40％、或至少50％、或至少60％、或至少65％，最多至95％的水。

1.20任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计15％至65％，例如按重量计20％至60％、例如按重量计20％至55％、例如按重量计20％至50％、例如按重量计20％至45％、或按所述组合物的重量计20％至40％的水。

1.21任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计70％至95％，例如75％至95％、或75％至90％、或75％至85％、或75％至80％的水；或者其中所述组合物包含按所述组合物的重量计10％至50％，例如10％至40％、或10％至30％的水。

1.22任一前述组合物，其中所述组合物以按所述组合物的重量计5％至70％，例如按所述组合物的重量计5％至25％、或者按所述组合物的重量计10％至25％、或15％至25％、或约20％、或30％至70％、或35％至60％、或40％至60％的净量包含一种或更多种保湿剂(例如，甘油、山梨糖醇、丙二醇、或其混合物)。

1.23任一前述组合物，其中所述组合物为单相，即其在静置时不形成两种相。

1.24任一前述组合物，其中所述组合物为澄清(例如，非不透明或混浊)溶液(例如，非悬浮液)。

1.25任一前述组合物，其中所述组合物是物理和化学稳定的，例如，其中在环境条件下储存3个月或更长时间(例如，6个月或更长时间、或者1年或更长时间)时不发生颜色变化或沉淀。

1.26组合物1.25，其中在储存时亚锡离子浓度基本上稳定持续至少三个月，例如亚锡离子的浓度为原始浓度的至少80％、或至少85％、或至少90％。

1.27任一前述组合物，其中所述组合物具有5至9的pH、或6至8的pH、或6.5至7.5的pH、或6.9至7.1的pH、或约7的pH。

1.28任一前述组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计小于10％的任何疏水性液体或疏水性液体的混合物(例如，烷基脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯)、植物油、矿物油、或其组合)，例如按重量计小于5％、或按重量计小于3％、或按重量计小于1％的这样的疏水性液体。

1.29任一前述组合物，其中所述组合物不含或基本上不含任何疏水性液体或疏水性液体的混合物(例如，按所述组合物的重量计小于0.1％)。

1.30任一前述组合物，还包含非离子表面活性剂，例如亲水性非离子表面活性剂。

1.31组合物1.30，其中所述非离子表面活性剂为环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如嵌段共聚物(例如，三嵌段共聚物)。

1.32组合物1.31，其中所述非离子表面活性剂为泊洛沙姆，例如疏水性聚丙二醇嵌段侧接有亲水性聚乙二醇嵌段的三嵌段共聚物。

1.33组合物1.32，其中所述泊洛沙姆具有约75至125个单元(例如，约100至101个)的聚乙二醇嵌段长度、和约25至75个单元(例如，约55至56个)的聚丙烯嵌段长度，例如泊洛沙姆407或Pluronic F127。

1.34任一前述组合物，以按所述组合物的重量计0.01％至5.0％，例如0.1％至1.0％、0.2％至0.7％、0.3％至0.5％、约0.4％的量包含非离子表面活性剂。

1.35任一前述组合物，还包含阴离子表面活性剂，例如选自月桂基醚硫酸钠(SLES)、月桂基硫酸钠和月桂基硫酸铵的阴离子表面活性剂。

1.36任一前述组合物，其中所述组合物还包含以下中的一者或更多者：增稠剂、缓冲剂、甜味剂、矫味剂、颜料、染料、防龋剂、抗菌剂、增白剂、脱敏剂、防腐剂、或其混合物。

1.37任一前述组合物，其中所述组合物还包含另外的氟离子源。

1.38组合物1.37，其中所述另外的氟离子源选自氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N'-十八烷基三亚甲基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氢氟化物)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐、或其混合物。

1.39任一前述组合物，其中所述组合物包含增白剂。

1.40任一前述组合物，其中所述组合物包含增白剂，其中所述增白剂为过氧化氢。

1.41任一前述组合物，其中所述组合物还包含选自氯化钾、氯化锶或其混合物的脱敏剂。

1.42任一前述组合物，其中所述组合物为漱口水。

1.43任一前述组合物，其中所述组合物为洁齿剂(例如，牙膏或牙凝胶)。

1.44任一前述组合物，其中所述组合物不含磨料(例如，所述组合物不含二氧化硅)。

1.45任一前述组合物，其中所述组合物以按所述组合物的重量计1％至30％，例如10％至30％、或20％至25％的量包含磨料(例如，二氧化硅)。

1.46任一前述组合物，还包含氨基酸(例如，碱性或中性氨基酸)。

1.47 1.46的组合物，其中所述氨基酸为选自以下的碱性氨基酸：精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、及其组合(例如，及其盐)(例如，按重量计1％至5％)(例如，按重量计约1％至3％)(例如，按重量计5％至15％)(例如，约1.3％)(例如，约1.5％)。

1.48 1.47的组合物，其中所述碱性氨基酸为精氨酸(例如，呈游离或盐形式)(例如，L-精氨酸)。

1.49 1.48的组合物，其中精氨酸的量为按所述口腔护理组合物的重量计1％至15％(例如，按重量计1％至5％)(例如，按重量计约1％至3％)(例如，按重量计5％至15％)(例如，约1.3％)(例如，约1.5％)。

1.50任一前述组合物，还包含另外的亚锡离子源。

1.51前述组合物中的任一者，其中所述组合物在施加至口腔时，例如通过冲洗，任选地与刷涂相结合，有效地(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修复或抑制牙釉质的龋前损伤，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电气龋齿测量(ECM)所检测，(iii)减少或抑制牙齿的脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)降低牙齿的超敏性，(v)减少或抑制牙龈炎，(vi)促进嘴部中的溃疡或伤口的愈合，(vii)降低产生酸和/或产生恶臭的细菌的水平，(viii)治疗、缓解或减少口干，(ix)清洁牙齿和口腔，(x)增白牙齿，(xi)减少牙垢积聚，(xii)减少或防止口腔恶臭，和/或(xiii)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经由口腔组织引起的全身性感染的潜在性。

1.52任一前述组合物，其中所述组合物具有增强的亚锡离子稳定性(例如，与包含氟化亚锡或氯化亚锡而不含硝酸根离子源和聚磷酸盐二者的组合物相比)。

1.53任一前述组合物，其中所述组合物被包装在容器中，所述容器包括单个储存隔室和密封所述隔室的封闭件(例如，旋盖式封闭件)，所述隔室包含所述组合物。

1.54前述组合物中的任一者，还包含按重量计0.001％至0.025％的木炭(例如，活性炭)；其中所述组合物被配制为洁齿剂(例如，牙膏或牙凝胶)。

1.55 1.54的组合物，其中所述组合物包含按重量计0.005％至0.015％的木炭。

1.56 1.54或1.55的组合物，其中所述组合物包含按重量计0.005％至0.012％或0.06％至0.008％的木炭。

1.57 1.54至1.56中任一项的组合物，其中所述组合物包含按重量计0.007％至0.008％的木炭。

1.58 1.54至1.57中任一项的组合物，其中所述组合物包含按重量计约0.0075％的木炭。

1.59 1.54至1.58中任一项的组合物，其中所述木炭为活性炭。

1.60 1.54至1.59中任一项的组合物，其中所述组合物在10mm厚的竖直样品上测量的透光率为至少0.001％，例如至少0.01％、或至少0.1％、或至少0.2％、或0.05％至1％、或0.1％至1％、或0.2％至0.5％、或约0.25％。

1.61前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含氟化亚锡(例如，其中氟化亚锡是所述组合物中唯一的亚锡源)。

1.62前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含氯化亚锡(例如，其中氯化亚锡是所述组合物中唯一的亚锡源)。

1.63前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含焦磷酸亚锡(例如，其中焦磷酸亚锡是所述组合物中唯一的亚锡源)。

1.64前述组合物中的任一者，包含氟化亚锡和氯化亚锡或者氟化亚锡和焦磷酸亚锡的组合。

1.65组合物1.0至1.63中的任一者，包含氟化亚锡、氯化亚锡和焦磷酸亚锡中的一者或更多者的组合。

1.66前述组合物中的任一者，其中所述胍呈游离形式。

1.67前述组合物中的任一者，其中所述胍呈部分或全部盐形式。

1.68前述组合物中的任一者，其中所述胍(例如，HCL胍)以对应于0.3％至15％(例如，总的组合物重量的0.4重量％至3重量％)(例如，总的组合物重量的0.3重量％至3重量％)(例如，按重量计约0.44％)(例如，约0.45％)(例如，约0.9％)(例如，约1.5％)(例如，按重量计约1.8％)的量存在。

1.69前述组合物中的任一者，其中所述胍以0.1重量％至5.0重量％(例如，按重量计约0.44％、0.45％、0.9％、或1.8％)存在。

1.70前述组合物中的任一者，其中所述胍以总的组合物重量的约0.44重量％存在。

1.71前述组合物中的任一者，其中所述胍以总的组合物重量的约0.45重量％存在。

1.72前述组合物中的任一者，其中所述胍以总的组合物重量的按重量％计约0.9％存在。

1.73前述组合物中的任一者，其中所述胍以总的组合物重量的按重量％计约1.5％存在。

1.74前述组合物中的任一者，其中所述胍以总的组合物重量的约1.8重量％存在。

1.75前述组合物中的任一者，其中所述胍选自：盐酸胍、一水合胍、一氢溴化胍、一氢氯化胍、一氢碘化胍、硝酸胍、磷酸胍、硫酸胍、及其组合。

1.76前述组合物，其中所述胍盐为盐酸胍(也称为氯化胍)。

1.77前述组合物中的任一者，其中所述胍以胍(例如，共轭酸)的形式在所述口腔护理组合物中。

1.78前述组合物中的任一者，其中所述胍通过用酸或酸的盐中和而离子化。

1.79前述组合物中的任一者，其中所述胍的重量被计算为相对于总的组合物重量的所述胍盐(例如，HCL胍)的重量。

1.80前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含：

(i)按重量计0.1％至1％的氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡(例如，氟化亚锡)；

(ii)按重量计0.1％至5％的磷酸锌；

(iii)按重量计0.1％至5％的呈游离或口腔可接受的盐形式的胍；和

(iv)按所述组合物的重量计大于10％的水。

1.81前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含：

(v)氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡(例如，氟化亚锡)；

(vi)硝酸钾；

(vii)焦磷酸四钠；

(viii)呈游离或口腔可接受的盐形式的胍；和

(iv)按所述组合物的重量计大于10％的水。

1.82前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含：

(i)按重量计0.1％至2％的氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡(例如，氟化亚锡)；

(ii)按重量计0.1％至2％的硝酸钾；

(iii)按重量计0.8％至4％的焦磷酸四钠；

(iv)按重量计0.1％至5％的呈游离或口腔可接受的盐形式的胍；和

(v)按所述组合物的重量计大于10％(例如，按重量计10％至90％)的水。

1.83前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含按重量计1％至2％的HCL胍。

1.84前述组合物中的任一者，其中所述组合物按重量计包含0.4％至0.5％的氟化亚锡和1％至2％的HCl胍。

1.85前述组合物中的任一者，其中所述组合物按重量计包含0.454％的氟化亚锡和1.5％的HCl胍。

1.86前述组合物中的任一者，其中所述组合物包含：

1％至3％的聚乙二醇，

0.2％至0.6％的黄原胶，

0.4％至0.5％的氟化亚锡，

0.4％至0.6％的硝酸钾，

1％至1.5％的焦磷酸四钠，

35％至45％的山梨糖醇，

1％至2％的月桂基硫酸钠，

1％至2％的椰油酰胺基丙基甜菜碱，

1％至2％的HCl胍，和

水，

其中所有百分比均按所述组合物的重量计。

1.87任一前述组合物，其中，在将所述组合物施加至牙齿时，所述呈游离或盐形式的胍通过增强向细菌生物膜的亚锡递送来增强所述亚锡的抗菌效力。

在第二方面中，本公开内容还提供了使水性口腔护理组合物中的亚锡离子稳定的方法(方法1)，所述方法包括以下步骤：(1)提供水性载剂，(2)向所述水性载剂中添加亚锡离子源，(3)向所述水性载剂中添加硝酸根离子源，(4)向所述水性载剂中添加胍(呈游离或盐形式)，以及(5)向所述水性载剂中添加聚磷酸根离子源，其中最终组合物为单组分高水组合物。

例如，本公开内容提供了如下方法1的实施方案：

1.1方法1，其中所述亚锡离子源为水溶性亚锡盐。

1.2方法1或1.1，其中所述亚锡盐选自氯化亚锡、氟化亚锡、和焦磷酸亚锡、及其组合。

1.3方法1.2，其中所述亚锡盐为氟化亚锡。

1.4方法1.2，其中所述亚锡盐为氯化亚锡。

1.5方法1.2，其中所述亚锡盐为焦磷酸亚锡。

1.6任一前述方法，其中所述硝酸根离子源为硝酸或水溶性硝酸盐。

1.7方法1.6，其中所述水溶性硝酸盐选自碱金属或碱土金属硝酸盐、或硝酸锌、硝酸银、或硝酸铵。

1.8方法1.6，其中所述水溶性硝酸盐为碱金属硝酸盐或碱土金属硝酸盐。

1.9方法1.8，其中所述硝酸盐选自硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾、硝酸镁和硝酸钙。

1.10方法1.9，其中所述硝酸盐为硝酸钾。

1.11任一前述方法，其中所述聚磷酸根离子源为水溶性碱金属聚磷酸盐。

1.12方法1.11，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐选自焦磷酸盐、三聚磷酸盐、四磷酸盐或六偏磷酸盐。

1.13方法1.11，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐为聚磷酸钠或聚磷酸钾。

1.14方法1.11，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐选自焦磷酸钠、焦磷酸钾、三聚磷酸钠和三聚磷酸钾。

1.15方法1.14，其中所述焦磷酸钠盐选自酸式焦磷酸钠(即，焦磷酸二钠)和焦磷酸四钠。

1.16任一前述方法，其中所述亚锡盐为氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡，所述硝酸盐为硝酸钾，以及所述聚磷酸盐为焦磷酸四钠。

1.17任一前述方法，其中所述组合物被配制成具有至少1:1，例如1:1至5:1、或1:1至4:1、或1:1至3:1、或1:1至2:1、或1.5:1至5:1、或2:1至5:1、或2:1至4:1、或2:1至3:1、或约1:1的聚磷酸盐源(例如，焦磷酸四钠或三聚磷酸钠)与亚锡源(例如，氟化亚锡、氯化亚锡或焦磷酸亚锡)的摩尔比。

1.18任一前述方法，其中所述组合物被配制成具有至少0.3:1，例如0.3:1至20:1、或0.5:1至20:1、或1:1至20:1、或1:1至15:1、或1:1至10:1、或1:1至5:1、或1:1至3:1、或约1:1的硝酸或硝酸盐源(例如，硝酸钾)与亚锡源(例如，氟化亚锡、氯化亚锡或焦磷酸亚锡)的摩尔比。

1.19任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含按所述组合物的重量计0.1％至2％，例如0.1％至1％、或0.25％至0.75％、或约0.45％的亚锡离子源(例如，氟化亚锡、氯化亚锡或焦磷酸亚锡)。

1.20任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含按所述组合物的重量计0.1％至5％，例如0.1％至2％、或0.1％至1％、或0.1％至0.5％、或0.2％至0.4％、或约0.3％的硝酸或硝酸根离子源(例如，硝酸钾)。

1.21任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含按所述组合物的重量计0.1％至5％，例如0.8％至5％、或0.8％至4％、或0.8％至3％、或0.8％至2％、或0.8％至1.0％、或约0.8％的聚磷酸根离子源(例如，焦磷酸四钠)。

1.22任一前述方法，还包含选自以下的碱性氨基酸：精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、及其组合(例如，及其盐)(例如，按重量计1％至5％)(例如，按重量计约1％至3％)(例如，按重量计5％至15％)(例如，约1.3％)(例如，约1.5％)。

1.23 1.22的方法，其中所述碱性氨基酸为精氨酸(例如，呈游离或盐形式)(例如，L-精氨酸)。

1.24 1.23的方法，其中精氨酸的量为按所述口腔护理组合物的重量计1％至15％(例如，按重量计1％至5％)(例如，按重量计约1％至3％)(例如，按重量计5％至15％)(例如，约1.3％)(例如，约1.5％)。

1.25任一前述方法，其中所述水性载剂包含水和任选地一种或更多种保湿剂(例如，甘油、山梨糖醇、丙二醇、或其混合物)。

1.26任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含按所述组合物的重量计10％至95％，例如按所述组合物的重量计20％至95％、或30％至95％、或40％至95％、或50％至95％、或60％至95％、或65％至95％的水。

1.27任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含按所述组合物的重量计70％至95％，例如75％至95％、或75％至90％、或75％至85％、或75％至80％的水；或者其中所述组合物被配制成包含按所述组合物的重量计10％至50％，例如10％至40％、或10％至30％的水。

1.28任一前述方法，其中所述组合物被配制成以按所述组合物的重量计5％至75％，例如按所述组合物的重量计5％至25％、或者按所述组合物的重量计10％至25％、或15％至25％、或约20％、或30％至70％、或35％至60％、或40％至60％的净量包含一种或更多种保湿剂(例如，甘油、山梨糖醇、丙二醇、或其混合物)。

1.29任一前述方法，其中所述组合物被配制成单相，即其在静置时不形成两种相。

1.30任一前述方法，其中所述组合物被配制成澄清(例如，非不透明或混浊)溶液(例如，非悬浮液)。

1.31任一前述方法，其中所述组合物是物理和化学稳定的，例如，其中在环境条件下储存3个月或更长时间(例如，6个月或更长时间、或者1年或更长时间)时不发生颜色变化或沉淀。

1.32方法1.31，其中亚锡离子浓度在储存时基本上稳定持续至少三个月，例如亚锡离子的浓度为初始浓度的至少80％、或至少85％、或至少90％。

1.33任一前述方法，其中所述组合物具有5至9的pH、或6至8的pH、或6.5至7.5的pH、或6.9至7.1的pH、或约7的pH。

1.34任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含按所述组合物的重量计小于10％的任何疏水性液体或疏水性液体的混合物(例如，烷基脂肪酸酯(例如，肉豆蔻酸异丙酯)、植物油、矿物油、或其组合)，例如按重量计小于5％、或按重量计小于3％、或按重量计小于1％的这样的疏水性液体。

1.35任一前述方法，其中所述组合物被配制成不含或基本上不含任何疏水性液体或疏水性液体的混合物(例如，按所述组合物的重量计小于0.1％)，即，所述方法不包括将任何疏水性液体添加至所述水性载剂中的任何步骤。

1.36任一前述方法，其中所述组合物被配制成包含非离子表面活性剂，例如亲水性非离子表面活性剂，即，所述方法还包括将非离子表面活性剂添加至所述水性载剂中的步骤(5)。

1.37方法1.36，其中所述非离子表面活性剂为环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物，例如嵌段共聚物(例如，三嵌段共聚物)。

1.38方法1.36，其中所述非离子表面活性剂为泊洛沙姆，例如疏水性聚丙二醇嵌段侧接有亲水性聚乙二醇嵌段的三嵌段共聚物。

1.39方法1.38，其中所述泊洛沙姆具有约75至125个单元(例如，约100至101个)的聚乙二醇嵌段长度，和约25至75个单元(例如，约55至56个)的聚丙烯嵌段长度，例如泊洛沙姆407或Pluronic F127。

1.40方法1.36至1.39中的任一者，其中所述组合物被配制成以按所述组合物的重量计0.01％至5.0％，例如0.1％至1.0％、0.2％至0.7％、0.3％至0.5％、约0.4％的量包含非离子表面活性剂。

1.41任一前述方法，其中所述组合物为漱口水。

1.42任一前述方法，其中所述组合物为洁齿剂(例如，牙膏或牙凝胶)。

1.43任一前述方法，其中所述组合物被配制成以按所述组合物的重量计1％至30％，例如10％至30％、或20％至25％的量包含磨料(例如，二氧化硅)。

1.44任一前述方法，其中所述组合物被配制成不含磨料(例如，所述组合物被配制成不含二氧化硅)。

1.45任一前述方法，其中步骤(1)首先发生以及步骤(2)至(5)按任何次序发生。

1.46任一前述方法，还包括将所述组合物包装在容器中的最终步骤(6)，所述容器包括单个储存隔室和密封所述隔室的封闭件(例如，旋盖式封闭件)，所述隔室包含所述组合物。

1.47前述方法中的任一者，其中所述组合物被配制成包含以对应于0.3％至15％(例如，总的组合物重量的0.4重量％至3重量％)(例如，总的组合物重量的0.3重量％至3重量％)(例如，按重量计约0.44％)(例如，约0.45％)(例如，约0.9％)(例如，约1.5％)(例如，按重量计约1.8％)的量存在的胍(例如，HCL胍)。

1.48前述方法中的任一者，其中所述组合物被配制成包含以0.1重量％至5.0重量％(例如，按重量计约0.44％、0.45％、0.9％、或1.8％)存在的胍。

1.49前述方法中的任一者，其中所述组合物被配制成包含以总的组合物重量的约0.44重量％存在的胍。

1.50前述方法中的任一者，其中所述组合物被配制成包含以总的组合物重量的约0.45重量％存在的胍。

1.51前述方法中的任一者，其中所述组合物被配制成包含以总的组合物重量的按重量％计约0.9％存在的胍。

1.52前述方法中的任一者，其中所述组合物被配制成包含以总的组合物重量的按重量％计约1.5％存在的胍。

1.53前述方法中的任一者，其中所述组合物被配制成包含以总的组合物重量的约1.8重量％存在的胍。

1.54前述方法中的任一者，其中所述组合物被配制成包含胍盐，其中所述盐选自：盐酸胍、一水合胍、一氢溴化胍、一氢氯化胍、一氢碘化胍、硝酸胍、磷酸胍、硫酸胍、氯化胍及其组合。

1.55前述方法，其中所述胍盐为盐酸胍。

1.56前述方法中的任一者，其中所述胍以胍(例如，共轭酸)的形式在所述口腔护理组合物中。

1.57前述方法中的任一者，其中所述胍通过用酸或酸的盐中和而离子化。

1.58前述方法中的任一者，其中所述胍的重量被计算为相对于总的组合物重量的所述胍盐(例如，HCL胍)的重量。

1.88前述方法中的任一者，其中所述组合物包含：

(x)按重量计0.1％至1％的氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡(例如，氟化亚锡)；

(xi)按重量计0.1％至5％的磷酸锌；

(xii)按重量计0.1％至5％的呈游离或口腔可接受的盐形式的胍；和

(xiii)按所述组合物的重量计大于10％的水。

1.89前述方法中的任一者，其中所述组合物包含：

(xiv)氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡(例如，氟化亚锡)；

(xv)硝酸钾；

(xvi)焦磷酸四钠；

(xvii)呈游离或口腔可接受的盐形式的胍；和

(xviii)按所述组合物的重量计大于10％的水。

1.90前述方法中的任一者，其中所述组合物包含：

(vi)按重量计0.1％至2％的氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡(例如，氟化亚锡)；

(vii)按重量计0.1％至2％的硝酸钾；

(viii)按重量计0.8％至4％的焦磷酸四钠；

(ix)按重量计0.1％至5％的呈游离或口腔可接受的盐形式的胍；和

(x)按所述组合物的重量计大于10％(例如，按重量计10％至90％)的水。

1.91前述方法中的任一者，其中所述组合物包含按重量计1％至2％的HCL胍。

1.92前述方法中的任一者，其中所述组合物按重量计包含0.4％至0.5％的氟化亚锡和1％至2％的HCl胍。

1.93前述方法中的任一者，其中所述组合物按重量计包含0.454％的氟化亚锡和1.5％的HCl胍。

1.94前述方法中的任一者，其中所述组合物包含：

1％至3％的聚乙二醇，

0.2％至0.6％的黄原胶，

0.4％至0.5％的氟化亚锡，

0.4％至0.6％的硝酸钾，

1％至1.5％的焦磷酸四钠，

35％至45％的山梨糖醇，

1％至2％的月桂基硫酸钠，

1％至2％的椰油酰胺基丙基甜菜碱，

1％至2％的HCl胍，和

水，

其中所有百分比均按所述组合物的重量计。

1.59任一前述方法，其中，在将所述组合物施加至牙齿时，所述呈游离或盐形式的胍通过增强向细菌生物膜的亚锡递送来增强所述亚锡的抗菌效力。

1.60任一前述方法，其中所述方法产生根据组合物1.0以及下列等等的组合物。

在第三方面中，本公开内容提供了口腔护理包，其包含根据组合物1.0以及下列等等的组合物，其中所述包包括容器，所述容器包括单个储存隔室和密封所述隔室的封闭件(例如，旋盖式封闭件)，所述隔室容纳有所述组合物。

在第四方面中，本公开内容提供了治疗或预防牙龈炎、牙菌斑、龋齿和/或牙齿超敏性的方法，所述方法包括向有此需要的人的口腔施加根据本发明的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等)，例如通过刷涂，例如每天刷涂一次或更多次。

或者，本公开内容提供了组合物1.0以及下列等等，其用于治疗或预防牙龈炎、牙菌斑、龋齿和/或牙齿超敏性。

第四方面的方法包括将如本文所述的组合物中的任一者施加至牙齿，例如通过刷涂、含漱或冲洗、或者以其他方式将组合物施用于有此需要的受试者的口腔。所述组合物可以定期施用，例如每天一次或更多次(例如，每天两次)。在多个实施方案中，将本公开内容的组合物施用于牙齿可以提供以下特定益处中的一者或更多者：(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修复或抑制牙釉质的龋前损伤，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电气龋齿测量(ECM)所检测，(iii)减少或抑制牙齿的脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)降低牙齿的超敏性，(v)减少或抑制牙龈炎，(vi)促进嘴部中的溃疡或伤口的愈合，(vii)降低产生酸和/或产生恶臭的细菌的水平，(viii)治疗、缓解或减少口干，(ix)清洁牙齿和口腔，(x)增白牙齿，(xi)减少牙垢积聚，(xii)减少或防止口腔恶臭，和/或(xiii)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经由口腔组织引起的全身性感染的潜在性。

在第五方面中，本公开内容提供了增加递送至有此需要的受试者的牙釉质生物膜的亚锡的量的方法，所述方法包括向有此需要的人的口腔施加根据本公开内容的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等)，例如通过刷涂，例如每天刷涂一次或更多次。

如本文所用，术语“胍”是指呈游离或盐形式的具有式HNC(NH₂)₂的化合物。胍的共轭酸为胍阳离子(C(NH₂)⁺ ₃)。胍的衍生物可以作为包含共轭酸的盐存在。胍在水中为非常强的碱。在中性水中，本领域技术人员将理解，胍将最可能作为胍/>存在。本领域技术人员将理解当胍以质子化胍/>形式存在于制剂中的情况。如本文所用，“胍”可以指例如胍或胍或其盐。生理上可接受的盐包括来源于药学上可接受的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱的那些，例如由形成生理上可接受的阴离子的酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐或溴化物盐，以及由形成生理上可接受的阳离子的碱形成的碱加成盐，例如来源于碱金属例如钾和钠或者碱土金属例如钙和镁的那些。生理上可接受的盐可以使用本领域已知的标准步骤获得。

如本文所用，“口腔护理组合物”是指预期用途包括口腔护理、口腔卫生和/或口腔外观，或者预期使用方法包括施用于口腔的组合物，并且是指对于向口腔局部施用并对于向牙齿和/或口腔提供益处是可口且安全的组合物。因此术语“口腔护理组合物”具体地排除了高毒性、不可口或在其他方面不适于向口腔施用的组合物。在一些实施方案中，口腔护理组合物不是意在被吞服，而是在口腔中保留足以影响预期效用的时间。如本文所公开的口腔护理组合物可以用于非人类哺乳动物，例如伴侣动物(例如，狗和猫)，以及为人类使用。在一些实施方案中，如本文所公开的口腔护理组合物为人类使用。口腔护理组合物包括例如洁齿剂和漱口水。在一些实施方案中，本公开内容提供了漱口水制剂。

如本文所用，“口腔可接受的”是指在相关浓度下用于口腔护理制剂例如漱口水或洁齿剂的安全且可口的材料。如本文所用，“口腔可接受的载体”是指可用于配制本文公开的口腔护理组合物的任何载剂。当口腔可接受的载体被保留在口中而不吞咽持续足以允许如本文要求的与牙齿表面有效接触的时间时，在本文所公开的量下对哺乳动物无害。通常，口腔可接受的载体即使无意被吞咽也无害。合适的口腔可接受的载体包括例如以下中的一者或更多者：水、增稠剂、缓冲剂、保湿剂、表面活性剂、磨料、甜味剂、矫味剂、颜料、染料、防龋剂、抗菌剂、增白剂、脱敏剂、维生素、防腐剂、酶、及其混合物。

如本文所用，“单组分”意指在任何时间包含至多单组成组分的口腔护理组合物。因此，这与“双组分”组合物不同，“双组分”组合物被制造成作为单独保持直至最终使用点的两种单独的组合物。例如，双组分牙膏通常被包装在包括两个平行隔室的管中，经由共同的喷嘴排出，使得当使用者从包中挤出牙膏时，两种组分在施加至口腔之前立即混合。同样，双组分漱口水通常被包装在包括两个隔室的瓶中，使得当使用时将来自每个隔室的测量量的液体分配并混合。双组分组合物通常用于维持单独的组分和隔室成分，其彼此不相容，使得如果保持在同一组分中，则它们将彼此不利地反应或干扰。

相比之下，双相组合物(例如漱口水)为包含两种不混溶的液体的单独组分组合物，所述液体在静置时沉降为两种相。这样的组合物不需要用于储存的单独隔室，因为两种相分离的自然趋势有助于确保一个相的成分不与另一个相的成分保持紧密接触。然而，当剧烈混合时，两种相变得紧密结合(例如，以形成乳剂)，其在静置时可能会或可能不会分离回两种相。

氟离子源

口腔护理组合物还可以包含一种或更多种氟离子源，例如可溶性氟化物盐。可以采用各种产生氟离子的材料作为本发明组合物中的可溶性氟化物源。合适的产生氟离子的材料的实例见于授予Briner等人的美国专利第3,535,421号；授予Parran,Jr.等人的美国专利第4,885,155号和授予Widder等人的美国专利第3,678,154号，这些专利中的每一者通过引用并入本文。用于本发明(例如，组合物1.0以及下列等等)的代表性氟离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵、及其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠以及其混合物。在制剂包含钙盐的情况下，氟化物盐优选为其中氟化物与另外的原子共价键合的盐，例如，如在单氟磷酸钠中，而非仅仅离子键合，例如，如在氟化钠中。

表面活性剂

本发明(例如，组合物1.0以及下列等等的组合物)可以在一些实施方案中包含阴离子表面活性剂，例如高级脂肪酸单甘油酯单硫酸盐的水溶性盐，例如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，例如N-甲基N-椰油酰基牛磺酸钠、椰油基单甘油酯硫酸钠；高级烷基硫酸盐，例如月桂基硫酸钠；高级烷基醚硫酸盐，例如式CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOSO₃X，其中m为6至16，例如10，n为1至6，例如2、3或4，以及X为Na，或者例如月桂醇聚醚-2硫酸钠(CH₃(CH2)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OSO₃Na)；高级烷基芳基磺酸盐，例如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)；高级烷基磺基乙酸盐，例如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1,2-二羟基丙烷磺酸盐的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate)(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。“高级烷基”意指例如C_6-30烷基。在特定实施方案中，阴离子表面活性剂(当存在时)选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。当存在时，阴离子表面活性剂以有效的(例如，按制剂的重量计>0.001％)，但不处于将刺激口腔组织的浓度下(例如，1％)的量存在，并且最佳浓度取决于特定制剂和特定表面活性剂。在一个实施方案中，阴离子表面活性剂以按重量计0.03％至5％(例如，按重量计约1.75％)存在。

在另一个实施方案中，可用于本发明的阳离子表面活性剂可以广义地定义为具有一条包含8至18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物，例如氯化月桂基三甲基铵、氯化鲸蜡基吡啶溴化鲸蜡基三甲基铵、氯化二异丁基苯氧基乙基二甲基苄基铵、亚硝酸椰子基烷基三甲基铵、氟化鲸蜡基吡啶/>及其混合物。示例性阳离子表面活性剂是在授予Briner等人的美国专利第3,535,421号中所描述的季铵氟化物，所述专利通过引用并入本文。某些阳离子表面活性剂还可以充当组合物中的杀菌剂。

可以用于本发明的组合物的组合物1.0以及下列等等的示例性非离子表面活性剂可以广义地定义为通过使氧化烯基团(本质上亲水的)与本质上可以为脂族或烷基芳族化合物的有机疏水化合物缩合而产生的化合物。合适的非离子表面活性剂的实例包括但不限于Pluronics、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、来源于环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜、以及这样的物质的混合物。在一个特定的实施方案中，本发明的组合物包含选自泊洛沙姆(例如，泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如，聚山梨醇酯20)、聚烃氧基氢化蓖麻油(例如，聚烃氧基40氢化蓖麻油)、及其混合物的非离子表面活性剂。

可以用于本发明的组合物的组合物1.0以及下列等等的示例性两性表面活性剂包括：甜菜碱(例如椰油酰胺基丙基甜菜碱)；脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基团可以为直链或支链的，并且其中脂族取代基中的一者包含约8至18个碳原子并且一者包含阴离子水增溶基团(例如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根)；以及这样的物质的混合物。

表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可以以按总的组合物的重量计0.1％至5％，在另一个实施方案中0.3％至3％，以及在另一个实施方案中0.5％至2％存在于本发明的组合物中。

矫味剂

本发明的口腔护理组合物还可以包含矫味剂。用于本发明的实践中的矫味剂包括但不限于精油以及各种矫味醛、酯、醇和类似物质，以及甜味剂例如糖精钠。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、檫木、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙的油。如薄荷脑、香芹酮和茴香脑这样的化学品也是可用的。某些实施方案采用胡椒薄荷和留兰香的油。

矫味剂以按重量计0.01％至1％的浓度并入口腔组合物中。

pH调节剂

在一些实施方案中，本公开内容的组合物包含缓冲剂。缓冲剂的实例包括无水碳酸盐(例如碳酸钠)、倍半碳酸盐、碳酸氢盐(例如碳酸氢钠)、硅酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐(例如，磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、三聚磷酸钠、三聚磷酸五钾、磷酸)、柠檬酸盐(例如，柠檬酸、柠檬酸三钠二水合物)、焦磷酸盐(钠盐和钾盐，例如焦磷酸四钾)、及其组合。当组合物溶解于水、漱口液基料或牙膏基料时，缓冲剂的量足以提供约5至约9，优选约6至约8，并且更优选约7的pH。缓冲剂的典型量为按总的组合物的重量计约5％至约35％，在一个实施方案中约10％至约30％，在另一个实施方案中约15％至约25％。

螯合剂和防牙结石剂

本发明的口腔护理组合物还可以包含能够络合存在于细菌细胞壁中的钙的一种或更多种螯合剂。这种钙的结合使细菌细胞壁弱化并且增强了细菌裂解。

另一组适合用作本发明中的螯合剂或防牙结石剂的试剂为可溶性焦磷酸盐。用于本发明组合物中的焦磷酸盐可以为碱金属焦磷酸盐中的任一者。在某些实施方案中，盐包括四碱金属焦磷酸盐、二碱金属焦磷酸二氢盐、三碱金属焦磷酸一氢盐、及其混合物，其中碱金属为钠或钾。盐可以其水合和非水合形式二者使用。可用于本发明组合物中的焦磷酸盐的有效量通常足以提供至少0.1重量％，例如0.1重量％至3重量％、例如0.1重量％至2重量％、例如0.1重量％至1重量％、例如0.2重量％至0.5重量％的焦磷酸根离子。焦磷酸盐还通过降低水的活性而有助于保存组合物。

用于本发明(例如，组合物1.0以及下列等等)的合适的防牙结石剂包括但不限于磷酸盐和聚磷酸盐(例如焦磷酸盐)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、六偏磷酸盐、柠檬酸锌三水合物、多肽、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二膦酸盐。在特定的实施方案中，本发明包括碱金属磷酸盐，即碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的盐，例如钠盐、钾盐或钙盐。如本文所用，“磷酸盐”涵盖口腔可接受的单磷酸盐和聚磷酸盐，例如P_1-6磷酸盐，例如单体磷酸盐，例如磷酸二氢盐、磷酸氢二盐或三元磷酸盐；二聚磷酸盐，例如焦磷酸盐；和多聚磷酸盐，例如六偏磷酸钠。在特定的实例中，所选择的磷酸盐选自碱金属磷酸氢二盐和碱金属焦磷酸盐，例如选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠、以及这些中的任意两者或更多者的混合物。在一个特定的实施方案中，例如所述组合物包含焦磷酸四钠(Na₄P₂O₇)、焦磷酸钙(Ca₂P₂O₇)和磷酸氢二钠(Na₂HPO₄)的混合物，例如，其量为约3％至4％的磷酸氢二钠和约0.2％至1％的每种焦磷酸盐。在另一个实施方案中，所述组合物包含焦磷酸四钠(TSPP)和三聚磷酸钠(STPP)(Na₅P₃O₁₀)的混合物，例如，TSPP的比例为约1％至2％，以及STPP的比例为约7％至约10％。这样的磷酸盐以有效地减少牙釉质的侵蚀、有助于清洁牙齿和/或减少牙齿上牙垢积聚的量，例如以按组合物的重量计2％至20％、例如约5％至15％的量提供。

聚合物

本发明的口腔护理组合物还任选地包含一种或更多种聚合物，例如聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如，纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可以以其游离酸或者经部分或完全中和的水溶性碱金属(例如，钾和钠)或铵盐的形式提供。某些实施方案包括马来酸酐或马来酸与另一种可聚合烯键式不饱和单体例如甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)的分子量(M.W.)为约30,000至约1,000,000的1:4至4:1共聚物。这些共聚物可例如作为GAFChemicals Corporation的Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 1 19(M.W.250,000)以及S-97药物级(M.W.70,000)获得。

其他起作用的聚合物包括诸如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1:1共聚物，后者可例如作为Monsanto EMA编号1 103、M.W.10,000和EMA等级61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物的那些。

N-乙烯基-2-吡咯烷酮通常也称为聚乙烯基吡咯烷酮或“PVP”。PVP是指包含乙烯基吡咯烷酮(也称为N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基-2-吡咯烷酮)作为单体单元的聚合物。单体单元由一个极性酰亚胺基、四个非极性亚甲基和一个非极性甲烷基组成。所述聚合物包括可溶性和不溶性均聚PVP。包含PVP的共聚物包括乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(也称为共聚维酮(Copolyvidone)、共聚维酮(Copolyvidonum)或VP-VAc)和乙烯基吡咯烷酮/二甲基氨基-甲基丙烯酸乙酯。可用于本文的那些中的可溶性PVP聚合物是本领域已知的，包括聚维酮(Povidone)、聚维酮(Polyvidone)、聚维酮(Polyvidonum)、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、聚(N-乙烯基丁内酰胺)、聚(1-乙烯基-2-吡咯烷酮)和聚[1-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙烯]。这些PVP聚合物基本上不交联。在一些实施方案中，聚合物包括不溶性交联均聚物。这样的聚合物包括交联PVP(通常称为cPVP、聚乙烯基聚吡咯烷酮或交联聚维酮)。

一般来讲，合适的是含有活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯键式不饱和羧酸，即含有由于其在相对于羧基的α-β位置中或作为末端亚甲基的一部分存在于单体分子中而容易在聚合中起作用的烯属双键的酸。这样的酸的例示为丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、黏糠酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苄基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及其酸酐。可与这样的羧酸单体共聚的其他不同的烯属单体包括乙酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物包含对于水溶解度而言足够的羧酸盐基团。

另一类聚合剂包括含有经取代的丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸及其盐的均聚物的组合物，特别地，其中聚合物基于分子量为约1,000至约2,000,000的选自丙烯酰胺基烷基磺酸(例如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸)的不饱和磺酸，其描述于1989年6月27日授予Zahid的美国专利第4,842,847号中，所述专利通过引用并入本文。

在制备口腔护理组合物中，有时必须添加一些增稠物质来提供期望的稠度或者稳定或提高制剂的性能。在某些实施方案中，增稠剂为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、黄原胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐例如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可以并入天然胶，例如刺梧桐胶、阿拉伯胶和黄芪胶。可以使用胶态硅酸镁铝或细碎的二氧化硅作为增稠组合物的组分以进一步改善组合物的质地。在某些实施方案中，使用按总的组合物的重量计约0.5％至约5.0％的量的增稠剂。

在一些实施方案中，可以使用微晶纤维素(MCC)(例如，羧甲基纤维素以及羧甲基纤维素钠)。MCC源的一个实例为(FMC Corporation)，其包含MCC与羧甲基纤维素钠(NaCMC)的组合。/> RC-591(包含8.3重量％至13.8重量％NaCMC的MCC)和 CL-611(包含11.3重量％至18.8重量％NaCMC的MCC)二者均可以用于某些方面。在某些实施方案中，微晶纤维素与纤维素醚增稠剂的比率为按重量计1:1至1:3；或按重量计1:1.5至1:2.75。在包含羧甲基纤维素钠的任何以上实施方案中，微晶纤维素可以与NaCMC组合使用。在某些这样的实施方案中，基于组合物的总重量，MCC/羧甲基纤维素钠可以以0.5重量％至1.5重量％的量存在。/>

磨料

天然碳酸钙存在于诸如白垩、石灰岩、大理石和石灰华的岩石中。其还是蛋壳和软体动物壳的主要组分。本发明的天然碳酸钙磨料通常为磨细的石灰岩，其可以任选地精制或部分地精制以除去杂质。为了用于本发明，所述材料的平均粒度小于10微米，例如3微米至7微米，例如约5.5微米。例如，小颗粒二氧化硅的平均粒度(D50)可以为2.5微米至4.5微米。由于天然碳酸钙可以包含高比例的未仔细控制的相对大的颗粒，这可能不可接受地增加磨蚀度，因此按重量计优选不大于0.01重量％，优选不大于0.004％的颗粒将不通过325目筛。所述材料具有强的晶体结构，并因此比沉淀碳酸钙硬得多且更具磨蚀性。天然碳酸钙的振实密度为例如1g/cc至1.5g/cc，例如约1.2g/cc，例如约1.19g/cc。存在不同的天然碳酸钙多晶型物，例如方解石、霰石和球霰石，出于本发明的目的优选方解石。适用于本发明的可商购的产品的实例包括来自GMZ的25-11FG。

沉淀碳酸钙通常通过以下来制备：煅烧石灰岩以制造氧化钙(石灰)，然后所述氧化钙(石灰)可以通过在水中与二氧化碳反应而转化回碳酸钙。沉淀碳酸钙具有与天然碳酸钙不同的晶体结构。其通常更易碎且更多孔，因此具有较低的磨蚀度和较高的吸水性。为了用于本发明，颗粒较小，例如，具有1微米至5微米的平均粒度，并且例如按重量计不大于0.1％，优选不大于0.05％的颗粒将不通过325目筛。所述颗粒可以例如具有3微米至6微米，例如3.8＝4.9，例如约4.3的D50；1微米至4微米，例如2.2微米至2.6微米，例如约2.4微米的D50；和1微米至2微米，例如1.2至1.4，例如约1.3微米的D10。所述颗粒具有相对高的吸水性，例如至少25g/100g，例如30g/100g至70g/100g。适用于本发明的可商购的产品的实例包括例如来自Lagos Industria Quimica的15Plus。

在某些实施方案中，本发明可以包含另外的含钙磨料，例如磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca₃(PO₄)₂)、羟基磷灰石(Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂)或磷酸二钙二水合物(CaHPO₄·2H₂O，有时在本文中也称为DiCal)或焦磷酸钙，和/或二氧化硅磨料、偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料，或其组合。可以使用任何适用于口腔护理组合物的二氧化硅，例如沉淀二氧化硅或硅胶。例如，合成的无定形二氧化硅。二氧化硅也可以作为增稠剂，例如颗粒二氧化硅获得。例如，二氧化硅也可以为小颗粒二氧化硅(例如，来自英国沃灵顿的PQ Corporation的Sorbosil AC43)。然而，该另外的磨料优选地不以将洁齿剂的RDA增加至可能损害敏感牙齿的水平(例如，大于130)的类型或量存在。

氨基酸

在一些方面中，组合物1.0以及下列等等可以包含碱性氨基酸。可以用于本发明的组合物和方法中的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸例如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且还包括分子中具有羧基和氨基的任何碱性氨基酸，所述碱性氨基酸是水溶性的并提供pH为7或更大的水溶液。

例如，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、丝氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在一个特定的实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。

在某些实施方案中，碱性氨基酸为精氨酸，例如L-精氨酸，或其盐。

在另一个方面中，本发明的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等)还可以包含中性氨基酸，所述中性氨基酸可以包括但不限于选自以下的一种或更多种中性氨基酸：丙氨酸、氨基丁酸、天冬酰胺、半胱氨酸、胱氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、羟脯氨酸、异亮氨酸、亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、丝氨酸、牛磺酸、苏氨酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸、及其组合。

本发明的组合物(例如，组合物1.0以及下列等等)旨在用于口中的局部使用并因此用于本发明中的盐以所提供的量和浓度对于这样的使用应是安全的。合适的盐包括本领域中已知作为药学上可接受的盐的盐，其通常被认为以所提供的量和浓度是生理上可接受的。生理上可接受的盐包括来源于药学上可接受的无机酸或有机酸或者无机碱或有机碱的那些，例如由形成生理上可接受的阴离子的酸形成的酸加成盐，例如盐酸盐或溴化物盐，以及由形成生理上可接受的阳离子的碱形成的碱加成盐，例如来源于碱金属例如钾和钠或者碱土金属例如钙和镁的那些。生理上可接受的盐可以使用本领域已知的标准步骤，例如通过使足够碱性的化合物例如胺与提供生理上可接受的阴离子的合适的酸反应来获得。

水

在本发明的口腔组合物中存在水。用于商业口腔组合物的制备的水应为去离子的并且不含有机杂质。水通常补足组合物的余量并且占口腔组合物的按重量计5％至45％，例如10％至20％，例如25％至35％。该量的水包括所添加的游离水加上与其他物质例如与山梨糖醇或二氧化硅或本发明的任何组分一起引入的量的水。卡尔费歇尔方法是计算游离水的一种措施。

保湿剂

在口腔组合物的某些实施方案内，还期望并入保湿剂来减少蒸发并且还通过降低水的活性而有助于保存。某些保湿剂还可以赋予组合物期望的甜味或风味。以纯的保湿剂为基础，保湿剂通常按组合物的重量计在一个实施方案中占15％至70％或在另一个实施方案中占30％至65％。

合适的保湿剂包括可食用的多元醇，例如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些保湿剂的混合物。甘油和山梨糖醇的混合物可以作为本文中的组合物的保湿剂组分用于某些实施方案。

用于本发明的矫味剂可以包括来自有香味的植物例如薄荷、留兰香、肉桂、冬青的提取物或油、及其组合；冷却剂，例如薄荷醇、水杨酸甲酯；以及甜味剂，其可以包括多元醇(其也用作保湿剂)、糖精、安赛蜜、阿斯巴甜、纽甜、甜叶菊和三氯蔗糖。

实施例

除非另有说明，否则实施例中描述的所有溶液的pH均为约7。除非另有说明，否则亚锡离子浓度的所有数字是指可溶性亚锡，而不是总的亚锡(总的亚锡是可溶性和不溶性亚锡的组合)。

实施例1

CPC递送和生物膜生存力-测试1

将唾液来源的生物膜在37C下在5％ CO2下在HAP盘上培养。将生物膜在补充有氯高铁血红素和维生素K的McBain培养基中培养总计约60小时。将培养基每天更换两次(约12小时间隔)。将所得生物膜培养物在搅拌(80rpm)下用牙膏浆料(下表)处理一次持续2分钟。将生物膜在搅拌(80rpm)下以5分钟间隔清洗两次。在处理之后，使生物膜在37C的无菌dH2O中恢复3小时，然后通过超声处理收获生物膜以使细菌脱落和悬浮。使用Baclight细菌生存力试剂盒(Promega)，经由Syto9染色和生存力来评估收集的细菌的总生物量，以对生物膜中的近似ATP(表示为相对发光单元；relative luminescence unit，RLU)含量进行定量。基于生物膜样品的Syto9染色对细菌生存力进行归一化。

评估牙膏的用作生存力的度量的细菌ATP，即较低水平的ATP表明活生物膜减少。重要的是，表1表明胍的添加降低了体外活生物膜的量：

表1.

由表1，不受理论的束缚，认为胍增加了亚锡向体外生物膜的递送。进而，不受理论的束缚，亚锡离子的增加与细菌生存力成反比，在添加胍的情况下，ATP水平降低。因此，认为该数据表明胍可以能够通过驱动体外生物膜中的亚锡递送的改善来增强亚锡的抗菌效力。

实施例2-洁齿剂制剂

如下配制实施例1中使用的洁齿剂制剂(量以按组合物的重量计的％示出)：

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Claims (21)

1.一种单组分口腔护理组合物，包含：

(i)氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡；

(ii)硝酸或水溶性硝酸盐；

(iii)水溶性碱金属聚磷酸盐；

(iv)呈游离或盐形式的胍；

(v)按所述组合物的重量计大于10％的水。

2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述水溶性硝酸盐选自碱金属或碱土金属硝酸盐、或硝酸锌、硝酸银、或硝酸铵。

3.根据权利要求1所述的组合物，其中所述水溶性硝酸盐选自硝酸锂、硝酸钠、硝酸钾、硝酸镁和硝酸钙。

4.根据权利要求1所述的组合物，其中所述水溶性硝酸盐为硝酸钾。

5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐选自焦磷酸盐、三聚磷酸盐、四磷酸盐或六偏磷酸盐。

6.根据权利要求5所述的组合物，其中所述水溶性碱金属聚磷酸盐选自焦磷酸钠、焦磷酸钾、三聚磷酸钠和三聚磷酸钾。

7.根据权利要求6所述的组合物，其中焦磷酸钠为焦磷酸四钠。

8.根据前述权利要求所述的组合物，其中所述组合物包含至少1:1，例如1:1至5:1、或1:1至4:1、或1:1至3:1、或1:1至2:1、或1.5:1至5:1、或2:1至5:1、或2:1至4:1、或2:1至3:1、或约1:1的碱金属聚磷酸盐与氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡的摩尔比。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含至少0.3:1，例如0.3:1至20:1、或0.5:1至20:1、或1:1至20:1、或1:1至15:1、或1:1至10:1、或1:1至5:1、或1:1至3:1、或约1:1的硝酸或水溶性硝酸盐与氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡的摩尔比。

10.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

·按所述组合物的重量计0.1％至2％的氟化亚锡或氯化亚锡或焦磷酸亚锡；

·按所述组合物的重量计0.1％至5％的所述硝酸或所述水溶性硝酸盐；

·按所述组合物的重量计0.1％至5％的所述碱金属聚磷酸盐；和

·按总的组合物的重量计0.1重量％至5.0重量％的呈游离或盐形式的胍，呈游离或口腔可接受的盐形式。

11.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计20％至60％的水。

12.根据权利要求11所述的组合物，其中所述组合物包含按所述组合物的重量计10％至50％的水。

13.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述呈游离或盐形式的胍呈游离形式。

14.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述呈游离或盐形式的胍呈部分或全部盐形式。

15.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述呈游离或盐形式的胍以对应于总的组合物重量的按重量计0.3％至15％的量存在。

16.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述呈游离或盐形式的胍以总的组合物重量的0.1重量％至5.0重量％存在。

17.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述呈游离或盐形式的胍以总的组合物重量的按重量计约1.5％的量存在。

18.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述呈游离或盐形式的胍为选自以下的盐：盐酸胍、一水合胍、一氢溴化胍、一氢氯化胍、一氢碘化胍、硝酸胍、磷酸胍、硫酸胍、及其组合。

19.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述呈游离或盐形式的胍呈胍盐的形式。

20.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物被配制为洁齿剂。

21.根据权利要求1至19中任一项所述的组合物，其中所述组合物为漱口水。