CN114867450A - 口腔护理组合物及使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含第一亚锡离子源、第二亚锡离子源(其中第二亚锡离子包含焦磷酸亚锡)和选自氧化锌、柠檬酸锌、乳酸锌及其组合的锌源的口腔护理组合物，以及包含甘油和山梨糖醇的湿润剂体系，以及增稠体系，并且涉及使用和制备这些组合物的方法。

Description

口腔护理组合物及使用方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2019年12月20日提交的美国临时申请62/951592的权益和优先权，该临时申请的全部内容并入本文。

技术领域

本发明涉及包含第一亚锡离子源、第二亚锡离子源(其中第二亚锡离子包含焦磷酸亚锡)和选自氧化锌、柠檬酸锌、乳酸锌及其组合的锌源的口腔护理组合物，以及包含甘油和山梨糖醇的湿润剂体系，以及增稠体系，并且涉及使用和制备这些组合物的方法。

背景技术

口腔护理组合物在防止微生物污染中面临特定的挑战。

亚锡离子特别是亚锡盐诸如氟化亚锡，是已知的抗微生物剂，并且用在各种洁齿剂中作为防止牙斑的药剂。然而，使用亚锡盐有一些缺点，诸如不稳定性、牙齿变色倾向、涩味和令使用者不愉快的味道。

锌也是一种已知的用在牙膏组合物中的抗微生物剂。锌是已知的人类健康的必需矿物质，并且据报道有助于强化牙釉质并促进细胞修复。遗憾的是，常规的牙膏制剂通常需要高浓度的锌(例如，2重量％或更多)才能实现功效。在此浓度下，锌赋予组合物明显的涩味。因此，需要不存在常规组合物的缺点的改进的抗菌牙膏制剂。

然而，由于含有氟化亚锡和一种或多种锌源两者的某些口腔护理组合物的配方复杂性，因此从制造和供应链的角度来看，这些配方对于生产可能是一个挑战。

因此，鉴于使用各种抗微生物剂诸如锌和亚锡的缺点和不足，需要具有抗菌功效但对使用者来说也是可口的并且是理想的口腔护理组合物。

发明内容

包含氟化亚锡和锌的某些口腔护理组合物使用甘油作为主或主要湿润剂。然而，已令人惊讶地发现，在那些包含相同的锌和氟化亚锡的组合物中，山梨糖醇实际上可用于作为甘油的补充或部分替代甘油。添加一定百分比和重量的山梨糖醇使得口腔护理组合物的加工更容易，但仍然允许口腔护理制剂在某些测定中维持或甚至改善治疗性能以及化学和物理稳定性。在不受理论束缚的情况下，添加确定浓度的山梨糖醇可以允许减少某些配方结构剂(例如羟乙基纤维素(HEC))的加工中的加热和混合时间。

此外，含有氧化锌和柠檬酸锌的氟化亚锡制剂可以提供急需的抗菌益处。然而，另一个出人意料的发现是，具有山梨糖醇和甘油两者并且含有焦磷酸亚锡但仅含有单一锌源(即氧化锌)的氟化亚锡配方相对于包含氧化锌和柠檬酸锌的类似配方可以提供增强的抗菌性能。

例如，在一个方面，本发明是一种口腔护理组合物(组合物1.0)，其包含：

·选自氧化锌、柠檬酸锌、乳酸锌和其组合的锌源(例如ZnO和ZnCit，或例如ZnO和ZnLac)；

·第一亚锡源(例如氟化亚锡)；

·第二亚锡源，其中所述第二亚锡源包含焦磷酸亚锡；

·湿润剂体系，其包含甘油和山梨糖醇，并且其中所述山梨糖醇的量为所述组合物的总重量的2.5％-35％(例如，所述组合物的总重量的约3％、约3.5％、约5％、约7％、约10％、约10.5％、约14％、约15％、约20％、约21％、约24％、约25％、约30％)(例如，5％-35％)；以及

·增稠体系，其包含选自以下的增稠剂：羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素、纤维素醚的水溶性盐(例如，羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠)及其组合。

例如，本发明涵盖任何以下组合物(除非另有指出，否则值均以占组合物总重量的百分数给出)：

1.1组合物1.0，其中锌源包含氧化锌。

1.2组合物1.0，其中锌源包含氧化锌和柠檬酸锌(例如三水合锌)。

1.3前述组合物中的任一种，其中氧化锌的量(例如，重量％)与柠檬酸锌的量(例如，重量％)的比率为1.5:1至4.5:1(例如，2:1、2.5:1、3:1、3.5:1或4:1)。

1.4前述组合物中的任一种，其包含柠檬酸锌和氧化锌，其中以口腔护理组合物的重量计，柠檬酸锌以0.25至1.0重量％(例如0.5重量％)的量存在，并且氧化锌可以0.75至1.25重量％(例如1.0重量％)的量存在。

1.5前述组合物中的任一种，其中柠檬酸锌(例如三水合锌)为约0.5重量％。

1.6前述组合物中的任一种，其中氧化锌为约1.0重量％。

1.7前述组合物中的任一种，其中柠檬酸锌(例如三水合锌)为约0.5重量％并且氧化锌为约1.0重量％。

1.8前述组合物中的任一种，其中氧化锌为约1.0重量％。

1.9前述组合物中的任一种，其中柠檬酸锌为约0.8重量％(例如约0.85重量％)并且氧化锌为约1.0重量％。

1.10前述组合物中的任一种，其中焦磷酸亚锡的量为组合物的0.1重量％-3重量％(例如组合物的约1重量％)。

1.11前述组合物中的任一种，其中第一亚锡离子源为氟化亚锡、其他卤化亚锡诸如二水氯化亚锡、焦磷酸亚锡、有机亚锡羧酸盐诸如甲酸亚锡、乙酸亚锡、葡萄糖酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、草酸亚锡、丙二酸亚锡和柠檬酸亚锡、乙醛酸亚锡或其混合物。

1.12 1.11的组合物，其中第一亚锡离子源是氟化亚锡(例如约0.45重量％；例如约0.454重量％)。

1.13前述组合物中的任一种，其还包含氟化物源，其选自：氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺(例如，N'-十八烷基三亚甲基二胺-N,N,N'-三(2-乙醇)-二氢氟酸盐)、氟化铵、氟化钛、六氟硫酸盐和其组合。

1.14前述组合物中的任一种，其中pH值在7.5与10.5之间。

1.15前述组合物中的任一种，其还包含有效量的一种或多种碱金属磷酸盐，例如钠盐、钾盐或钙盐，例如选自磷酸氢二碱金属盐和焦磷酸碱金属盐，例如选自以下的碱金属磷酸盐：磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、二水磷酸二钙、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三磷酸五钾以及其中两种或更多种的混合物，按组合物的重量计，其量例如为1-20％，例如2-8％，例如约5％>。

1.16 1.15的碱金属磷酸盐，其中盐包含焦磷酸四钾。

1.17 1.16的组合物，其中焦磷酸四钠为1-3.0重量％(例如约2.0重量％)。

1.18 1.17的组合物，其中盐包含三聚磷酸钠。

1.19 1.18的组合物，其中三聚磷酸钠为0.1-3.0重量％(例如约2.0重量％)。

1.20前述组合物中的任一种，其还包含磨料或颗粒(例如二氧化硅)。

1.21前述组合物中的任一种，其中二氧化硅是合成无定形二氧化硅(例如，1重量％-28重量％)(例如，8重量％-25重量％)。

1.22前述组合物中的任一种，其中二氧化硅磨料为硅胶或沉淀无定形二氧化硅，例如平均粒度在2.5微米至12微米范围内的二氧化硅。

1.23前述组合物中的任一种，其还包含中值粒度(d50)为1-5微米(例如，3-4微米)的小颗粒二氧化硅(例如，约5重量％的得自PQ Corporation,Warrington,United Kingdom的Sorbosil AC43)。

1.24前述组合物中的任一种，其中组合物中二氧化硅总量的20-30重量％为小颗粒二氧化硅(例如，中值粒度(d50)为3-4微米)并且其中小颗粒二氧化硅为口腔护理组合物的约5重量％。

1.25前述组合物中的任一种，其包含二氧化硅，其中二氧化硅用作增稠剂，例如颗粒二氧化硅。

1.26前述组合物中的任一种，其还包含甘油，其中甘油的总量为30-45％(例如约42％)。

1.27 1.30的组合物，其中甘油的量为组合物的约42重量％。

1.28前述组合物中的任一种，其中组合物包含水性缓冲剂系统，例如其中缓冲剂系统包含有机酸和其碱金属盐，例如其中有机酸为柠檬酸且盐为单、二和/或三碱金属柠檬酸盐，例如单、二和/或三锂、钠、钾或铯柠檬酸盐，和柠檬酸)。

1.29 1.28的组合物，其中缓冲剂体系包含柠檬酸三钠和柠檬酸(例如，组合物的1至10重量％)(例如，组合物的2.1重量％)。例如，柠檬酸一钠、柠檬酸二钠和/或柠檬酸三钠与柠檬酸的摩尔比为1.5至5(例如2至4)。

1.30 1.28或1.29的组合物，其中缓冲剂是包含柠檬酸钠(例如约1.5重量％)和柠檬酸(例如约0.6重量％)的柠檬酸盐缓冲剂。

1.31前述组合物中的任一种，其包含聚合物膜。

1.32前述组合物中的任一种，其包含调味剂、芳香剂和/或着色剂。

1.33前述组合物中的任一种，其中增稠体系包含羟乙基纤维素(例如，羟乙基纤维素和角叉菜胶)(例如，按总重量％计，0.2％-0.75％的羟乙基纤维素和角叉菜胶)。

1.34前述组合物中的任一种，其中增稠体系包含羧甲基纤维素钠(例如，0.5重量％-1.5重量％)

1.35前述组合物中的任一种，其包含5％-40％，例如10％-35％，例如约10％、15％、25％、30％和35％的水。

1.36根据前述组合物中的任一种，其包含其他抗菌剂，所述抗菌剂选自卤代二苯醚(例如三氯生)、草药提取物和精油(例如迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉叶脑、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、日桧醇、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)，双胍防腐剂(例如氯己定、阿来西定或奧替尼啶)，季铵化合物(例如氯化十六烷基吡啶(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基吡啶鎓氯化物(TPC)、N-十四烷基-4-乙基吡啶鎓氯化物(TDEPC))，酚类防腐剂，合克替啶(hexetidine)，奧替尼啶(octenidine)，血根碱，聚维酮碘，地莫匹醇(delmopinol)，salifluor，金属离子(例如，锌盐例如氯化锌、乳酸锌、硫酸锌、亚锡盐、铜盐、铁盐)，血根碱，蜂胶(propolis)和氧化剂(例如，过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)，邻苯二甲酸和其盐，单过氧邻苯二甲酸和其盐和酯，硬脂酸抗坏血酸酯，肌氨酸油酰酯，硫酸烷酯，磺基琥珀酸二辛酯，水杨酰苯胺，溴化度米芬(domiphen bromide)，地莫匹醇(delmopinol)，辛哌乙醇和其他哌啶子基衍生物，烟酸(nicin)配制物，亚氯酸盐；和任何前述各项的混合物。

1.37前述组合物中的任一种，其包括抗氧化剂，例如，所述抗氧化剂选自辅酶Q10、PQQ、维生素C、维生素E、维生素A、BHT、茴香脑-二硫代硫酮以及它们的混合物。

1.38前述组合物中的任一种，其包含美白剂。

1.39前述组合物中的任一种，其包含选自增白活性物的增白剂，所述增白活性物选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合。

1.40 1.39的组合物，其中美白剂是二氧化钛。

1.41前述组合物中的任一种，其进一步包含过氧化氢或过氧化氢源，例如，过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如像过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)或过氧化氢聚合物络合物如过氧化氢-聚乙烯基吡咯烷酮聚合物络合物。

1.42前述组合物中的任一种，其还包含聚合物，例如阴离子聚合物，例如聚羧酸盐聚合物(例如PVM/MA共聚物，其量为0.1-5％，例如0.2-2％，例如0.3-1％。

1.43前述组合物中的任一种，其还包含微晶纤维素和/或羧甲基纤维素钠，例如其量为0.1-5％，例如0.5-2％，例如1％。

1.44任何前述组合物，其还包含以下中的一者或二者：

a.量为1-6％(例如3重量％)的聚乙二醇；和

b.量为1-6％(例如4％重量)的丙二醇。

1.45前述组合物中的任一种，其还包含量为0.5-3重量，例如约1.25重量％的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。

1.46前述组合物中的任一种，其还包含干扰或防止细菌附着的物剂，例如ELA或壳聚糖。

1.47前述组合物中的任一种，其包含以组合物的20％-45％重量％(例如约20％重量％，例如约22％重量％，例如约25％重量％，例如约30％，例如约35％，例如约40％，例如约43％)的量的甘油

1.48前述组合物中的任一种，其中湿润剂体系包含重量％比率为1:0.10至0.75:1的甘油和山梨糖醇(甘油：山梨糖醇)，其中重量％按湿润剂体系的重量计。

1.49前述组合物中的任一种，其中山梨糖醇的量为组合物的总重量的2.5％-30％(例如，约3.5％、约7％、约15％、约17％、约20％、约24％、约24.5％、约25％、约30％)

1.50组合物1.0-1.47中的任一种，其中山梨糖醇的量为组合物的总重量的5％-35％重量％(例如，约5％、约10％、约15％、约17％、约20％、约25％、约30％)。

1.51前述组合物中的任一种，其中山梨糖醇的量为组合物的总重量的2.5％-25％(例如约3％，例如约3.5％，例如约5％，例如约17％，例如约20％，例如约21％，例如约24％，例如约25％)。

1.52前述组合物中的任一种，其中山梨糖醇的量为组合物的总重量的5％-25％。

1.53前述组合物中的任一种，其中山梨糖醇的量为组合物的总重量的20％-30％。

1.54前述组合物中的任一种，其中山梨糖醇的量为组合物的总重量的25％-35％。

1.55前述组合物中的任一种，其包含：

a.约1.0重量％的氧化锌

b.约0.5重量％的柠檬酸锌

c.氟化亚锡(例如，约0.45重量％)

d.约1.0重量％的焦磷酸亚锡

e.湿润剂体系，其包含甘油和山梨糖醇，其中山梨糖醇的量为组合物的总重量的约3.5％；以及

f.增稠体系，其包含羟乙基纤维素和角叉菜胶。

1.56 1.0-1.54中的任一种，其中组合物包含：

a.约1.0重量％的氧化锌

b.约0.5重量％的柠檬酸锌

c.氟化亚锡(例如，约0.45重量％)

d.约1.0重量％的焦磷酸亚锡

e.湿润剂体系，其包含甘油和山梨糖醇，其中山梨糖醇的量为组合物的总重量的约5％；以及

f.增稠体系，其包含羟乙基纤维素和角叉菜胶。

1.57 1.0-1.54中的任一种，其中组合物包含：

a.约1.0重量％的氧化锌

b.约0.5重量％的柠檬酸锌

c.氟化亚锡(例如，约0.45重量％)

d.约1.0重量％的焦磷酸亚锡

e.湿润剂体系，其包含甘油和山梨糖醇，其中山梨糖醇的量为组合物的总重量的约7％；以及

f.增稠体系，其包含羟乙基纤维素和角叉菜胶。

1.58 1.0-1.54中的任一种，其中组合物包含：

a.约1.0重量％的氧化锌

b.约0.5重量％的柠檬酸锌

c.氟化亚锡(例如，约0.45重量％)

d.约1.0重量％的焦磷酸亚锡

e.湿润剂体系，其包含甘油和山梨糖醇，其中山梨糖醇的量为组合物的总重量的约10％；以及

f.增稠体系，其包含羟乙基纤维素和角叉菜胶。

1.59 1.0-1.54中的任一种，其中组合物包含：

a.约1.0重量％的氧化锌

b.约0.5重量％的柠檬酸锌

c.氟化亚锡(例如，约0.45重量％)

d.约1.0重量％的焦磷酸亚锡和

e.湿润剂体系，其包含甘油和山梨糖醇，其中山梨糖醇的量为组合物的总重量的约14％；以及

f.增稠体系，其包含羟乙基纤维素和角叉菜胶。

1.60 1.0-1.54中的任一种，其中组合物包含：

a.约1.0重量％的氧化锌

b.约0.5重量％的柠檬酸锌

c.氟化亚锡(例如，约0.45重量％)

d.约1.0重量％的焦磷酸亚锡和

e.湿润剂体系，其包含甘油和山梨糖醇，其中山梨糖醇的量为组合物的总重量的约15％；以及

f.增稠体系，其包含羟乙基纤维素和角叉菜胶。

1.61 1.0-1.54中的任一种，其中组合物包含：

a.约1.0重量％的氧化锌

b.约0.5重量％的柠檬酸锌

c.氟化亚锡(例如，约0.45重量％)

d.约1.0重量％的焦磷酸亚锡和

e.湿润剂体系，其包含甘油和山梨糖醇，其中山梨糖醇的量为组合物的总重量的约17％；以及

f.增稠体系，其包含羟乙基纤维素和角叉菜胶。

1.62 1.0-1.54中的任一种，其中组合物包含：

a.约1.0重量％的氧化锌

b.约0.5重量％的柠檬酸锌

c.氟化亚锡(例如，约0.45重量％)

d.约1.0重量％的焦磷酸亚锡和

e.湿润剂体系，其包含甘油和山梨糖醇，其中山梨糖醇的量为组合物的总重量的约20％；以及

f.增稠体系，其包含羟乙基纤维素和角叉菜胶。

1.63 1.0-1.54中的任一种，其中组合物包含：

a.约1.0重量％的氧化锌

b.约0.5重量％的柠檬酸锌

c.氟化亚锡(例如，约0.45重量％)

d.约1.0重量％的焦磷酸亚锡和

e.湿润剂体系，其包含甘油和山梨糖醇，其中山梨糖醇的量为组合物的总重量的约21％；以及

f.增稠体系，其包含羟乙基纤维素和角叉菜胶。

1.64 1.0-1.54中的任一种，其中组合物包含：

a.约1.0重量％的氧化锌

b.约0.5重量％的柠檬酸锌

c.氟化亚锡(例如，约0.45重量％)

d.约1.0重量％的焦磷酸亚锡和

e.湿润剂体系，其包含甘油和山梨糖醇，其中山梨糖醇的量为组合物的总重量的约24.5％；以及

f.增稠体系，其包含羟乙基纤维素和角叉菜胶。

1.65 1.0-1.54中的任一种，其中组合物包含：

a.约1.0重量％的氧化锌

b.约0.5重量％的柠檬酸锌

c.氟化亚锡(例如，约0.45重量％)

d.约1.0重量％的焦磷酸亚锡和

e.湿润剂体系，其包含甘油和山梨糖醇，其中山梨糖醇的量为组合物的总重量的约25％；以及

f.增稠体系，其包含羟乙基纤维素和角叉菜胶。

1.66 1.0-1.53中的任一种，其中组合物包含：

a.约1.0重量％的氧化锌

b.约0.5重量％的柠檬酸锌

c.氟化亚锡(例如，约0.45重量％)

d.约1.0重量％的焦磷酸亚锡；

e.湿润剂体系，其包含甘油和山梨糖醇，其中山梨糖醇的量为组合物的总重量的约30％；以及

f.增稠体系，其包含羟乙基纤维素和角叉菜胶。

1.67 1.0-1.53中的任一种，其中组合物包含：

a.约1.0重量％的氧化锌

b.约1.0重量％的焦磷酸亚锡；

c.氟化亚锡(例如，约0.45重量％)；和

d.湿润剂体系，其包含甘油和山梨糖醇，其中山梨糖醇的量为组合物的总重量的约35％；

e.其中氧化锌是组合物中锌的唯一来源；以及

f.增稠体系，其包含羟乙基纤维素和角叉菜胶。

1.68组合物1.54-1.66中的任一种，其还包含柠檬酸盐缓冲剂体系，其中缓冲剂体系包含柠檬酸三钠和柠檬酸(例如缓冲剂体系为组合物的约2.1重量％)。

1.69任何前述组合物，当例如通过漱洗、任选地结合刷动施加到口腔时会有效地：(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修补或抑制早期釉质病变，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电气龋齿测量法(ECM)所检测的，(iii)减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)减轻牙齿的过敏反应，(v)减轻或抑制齿龈炎，(vi)促进嘴中溃疡或割口的愈合，(vii)降低产酸细菌的水平，(viii)提高分解精氨酸的细菌的相对水平，(ix)抑制口腔中微生物生物膜形成，(x)在糖挑战之后，将牙斑的pH升高和/或维持在至少pH5.5的水平，(xi)减少牙斑的蓄积，(xii)治疗、缓解或减轻口干症，(xiii)清洁牙齿和口腔，(xiv)减少腐蚀，(xv)防止牙渍和/或美白牙齿，(xvi)使牙齿对致龋细菌产生免疫力；和/或(xvii)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经口腔组织发生的全身性感染的可能。

1.70前述口腔组合物中的任一种，其中所述口腔组合物可以是选自以下的口腔组合物中的任一种：牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶和义齿清洁剂。

1.71一种通过将前述组合物中的任一种中阐述的成分组合而获得或可获得的组合物。

1.72任何前述组合物，其中氧化锌和/或柠檬酸锌是锌的唯一来源。

1.73前述组合物中的任一种，其中氟化亚锡和焦磷酸亚锡是亚锡的唯一来源。

1.74任何前述口腔组合物，其中组合物可以是洁齿剂或漱口水。

1.75前述口腔组合物中的任一种，其中组合物可以是选自牙膏、透明糊剂、凝胶、漱口水、喷雾剂和口香糖的任一种。

1.76前述口腔组合物中的任一种，其中组合物被掺入口香糖中。

1.77一种通过将前述组合物中的任一种中阐述的成分组合而获得或可获得的组合物。

1.78一种用于如前述组合物中的任一种中阐述的用途的组合物。

在另一个实施方案中，本发明涵盖改善口腔健康的方法，所述方法包括向对其有需要的受试者的口腔施加有效量的上述实施方案中任一个的口腔组合物，例如，用于以下方面的方法：

i.减少或抑制龋齿的形成，

ii.减少、修复或抑制早期牙釉质病变，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋测量(ECM)所检测，

iii.减少或抑制去矿化并促进牙齿的再矿化，

iv.减轻牙齿的超敏反应，

v.减轻或抑制牙龈炎，

vi.促进口中溃疡或割口的愈合，

vii.减少产酸细菌的含量，

viii.提高精氨酸分解细菌的相对水平，

ix.抑制口腔中微生物生物膜形成，

x.在糖挑战后将牙菌斑的pH升高和/或维持在至少pH 5.5的水平，

xi.减少牙菌斑积聚，

xii.治疗口干症，

xiii.增强全身健康，包括心血管健康，例如通过降低经口腔组织发生的全身性感染的可能，

xiv.美白牙齿，

xv.减少牙齿侵蚀，

xvi.使牙齿对致龋细菌和其作用具有免疫力(或保护牙齿)，和/或

xvii.清洁牙齿和口腔。

本发明还包括碳酸氢钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠(tauranol)、MIT和苄醇和其组合在制造本发明的组合物中的用途，例如，以供用于在上述组合物1.0以及下列等等的方法中所述的任何适用范围。

具体实施方式

如本文所用，术语“口腔组合物”是指递送到口腔表面的整个组合物。该组合物还被定义为这样一种产品，在正常使用过程期间，该产品不是为了特定治疗剂的全身施用，不是打算吞服，而是为了口腔活性的目的，在口腔中保持足以接触基本上所有的牙齿表面和/或口腔组织的时间。此类组合物的实例包含但不限于牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶、义齿清洁剂等。

如本文所用，除非另外规定，否则术语“洁齿剂”是指糊剂、凝胶或液体制剂。洁齿剂组合物可以呈任何所需的形式，例如深条纹形式、表面条纹形式、多层形式、具有围绕糊剂的凝胶的形式，或者其任何组合。或者，口腔组合物可为从隔开的腔室分配器分配的两相。

亚锡离子源

在一些实施方案中，第一亚锡源包含选自以下的亚锡源：氟化亚锡、其他卤化亚锡诸如二水氯化亚锡、焦磷酸亚锡、有机亚锡羧酸盐诸如甲酸亚锡、乙酸亚锡、葡萄糖酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、草酸亚锡、丙二酸亚锡和柠檬酸亚锡、乙醛酸亚锡或其混合物。在一些实施方案中，第一亚锡源包含氟化亚锡。

氟离子源

口腔护理组合物可以进一步包括一种或多种氟离子源，例如可溶性氟化物盐。可采用多种产生氟离子的材料作为本组合物中的可溶性氟化物的来源。合适的产生氟离子的物质的实例见于Briner等人的美国专利第3,535,421号；Parran,Jr.等人的美国专利第4,885,155号和Widder等人的美国专利No.3,678,154，这些专利中的每一份以引用方式并入本文。用于本发明(例如，组合物1.0以及下列等等)的代表性氟离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、氟化胺、氟化铵和其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠以和其混合物。在制剂包括钙盐的情况下，氟化物盐是优选的盐，其中氟化物共价结合到另一原子，例如，如在单氟磷酸钠中，而非仅仅离子结合，如在氟化钠中。

表面活性剂

本发明可在一些实施方案中包含阴离子表面活性剂，例如组合物1.0以及下列等等的组合物，例如高级脂肪酸单硫酸单甘油酯的水溶性盐，诸如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐，诸如N-甲基N-椰油基牛磺酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠；高级烷基硫酸盐，诸如月桂基硫酸钠；高级烷基醚硫酸盐，例如，式CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOS0₃X的高级烷基醚硫酸盐，其中m为6-16，例如10，n为1-6，例如2、3或4，并且X为Na或，例如月桂基聚氧乙烯(2)醚硫酸钠(CH₃(CH2)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OS0₃Na)；高级烷基芳基磺酸盐，诸如月桂基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)；高级烷基磺基乙酸盐，如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)、1,2二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(sulfocolaurate)(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。“高级烷基”意指例如C_6-3o烷基。在特定实施例中，阴离子表面活性剂(当存在时)选自月桂基硫酸钠和月桂基醚硫酸钠。当存在时，阴离子表面活性剂以有效的(例如，大于调配物的0.001重量％)，但不处于将刺激口腔组织的浓度下(例如1％)的量存在，并且最佳浓度取决于特定调配物和特定表面活性剂。在一个实施方案中，阴离子表面活性剂以0.03重量％至5重量％(例如1.5重量％)存在。

在另一实施方案中，适用于本发明的阳离子表面活性剂可广义地定义为具有一条含有8至18个碳原子的长烷基链的脂肪族季铵化合物的衍生物，如氯化月桂基三甲基铵、氯化鲸蜡基吡啶鎓、溴化鲸蜡基三甲基铵、氯化二异丁基苯氧基乙基二甲基苯甲基铵、亚硝酸椰子基烷基三甲基铵、氟化鲸蜡基吡啶鎓和其混合物。说明性阳离子表面活性剂是在授予Briner等人的美国专利第3,535,421号中所描述的季铵氟化物，所述专利以引用的方式并入本文中。某些阳离子表面活性剂还可以充当组合物中的杀菌剂。

可用在本发明的组合物中的组合物1.0以及下列等等的说明性非离子表面活性剂可广义地定义为通过使氧化烯基团(本质上亲水的)与本质上可为脂族或烷基芳族化合物的有机疏水化合物缩合而产生的化合物。合适的非离子表面活性剂的实例包括但不限于Pluronics、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、衍生自环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂肪族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜以及这类物质的混合物。

在另一个实施方案中，可用于本发明的组合物中的组合物1.0以及下列等等的示例性两性离子表面活性剂包括：甜菜碱(诸如椰油酰胺丙基甜菜碱)；脂族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂族基可为直链或支链的，并且其中脂族取代基中的一者含有约8-18个碳原子并且一者含有阴离子水增溶基团(诸如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根)；以及此类材料的混合物。

表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可以按总组合物的重量计以0.1％至5％，在另一个实施方案中0.3％至3％以及在另一个实施方案中0.5％至2％存在于本发明的组合物中。

调味剂

本发明的口腔护理组合物还可包含调味剂。用于本发明的实践中的调味剂可包括但不限于精油和各种调味的醛、酯、醇和类似物质，以及甜味剂如糖精钠。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、檫木、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙子的油。如薄荷脑、香芹酮和茴香脑的此类化学品也是适用的。某些实施方案采用胡椒薄荷和留兰香的油。

调味剂以0.01重量％至1重量％的浓度掺入口腔组合物中。

螯合剂和防牙结石剂

本发明的口腔护理组合物还可包含能够络合存在于细菌细胞壁中的钙的一种或多种螯合剂。这种钙的结合使细菌细胞壁弱化并且使细菌溶解增强。

另一组适于在本发明中用作螯合剂和防牙结石剂的试剂是可溶性焦磷酸盐。用在本发明组合物中的焦磷酸盐可以是碱金属焦磷酸盐中的任一种。在某些实施例中，盐包含焦磷酸四碱金属盐、焦磷酸二氢二碱金属盐、焦磷酸一氢三碱金属盐和其混合物，其中所述碱金属为钠或钾。呈水合和未水合形式的盐均为适用的。可用于本发明组合物中的焦磷酸盐的有效量通常足以提供至少0.1重量％的焦磷酸根离子，例如0.1至3重量5，例如0.1至2重量％，例如0.1至1重量％，例如0.2至0.5重量％。焦磷酸盐还通过降低水的活性而有助于保存组合物。

在本公开的各种实施例中(例如，组合物1.0以及下列等等)，组合物进一步包含一种或多种抗牙结石剂(牙垢控制剂)。合适的抗牙垢剂包括但不限于单磷酸盐(例如磷酸二氢盐、磷酸氢二盐或磷酸三盐)和P1-6多磷酸盐(例如焦磷酸盐、三聚磷酸盐、四磷酸盐和六偏磷酸盐、锌盐(例如柠檬酸锌、氯化锌、柠檬酸锌三水合物)、

(甲基乙烯基醚(PVM)和马来酸(MA)的共聚物)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、多肽、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐和二膦酸盐。在某些实施方案中，其它抗牙垢剂是碱和/或碱土金属磷酸盐，例如钠盐、钾盐或钙盐。在某些实施例中，组合物包括单磷酸盐(例如磷酸二氢盐、磷酸氢二盐或磷酸三盐)、P1-6多磷酸盐、Gantrez或其组合。仍然在某些实施方案中，组合物包括三聚磷酸钠、焦磷酸四钠、Gantrez或其组合。

聚合物

本发明的口腔护理组合物还任选地包含一种或多种聚合物，如聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如聚丙烯酸酯凝胶)可以其游离酸或部分或完全中和的水溶性碱金属(例如钾和钠)或铵盐的形式提供。某些实施例包括马来酸酐或酸与另一可聚合的烯系不饱和单体(例如甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯))的分子量(M.W.)为约30,000至约1,000,000的1:4至4:1共聚物。这些共聚物可例如作为GAF化学品公司的Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 1 19(M.W.250,000)以及S-97药物级(M.W.70,000)获得。

其他起作用的聚合物包括如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的1:1共聚物的那些，后者可例如以Monsanto EMA编号1 103、M.W.10,000以及EMA等级61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物。

一般来讲，适合的是含有活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯系不饱和羧酸，即含有因为在相对于羧基的α-β位置中或作为未端亚甲基群组的一部分存在于单体分子中而容易在聚合中起作用的烯属双键的酸。此类酸的例证为丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘糠酸、衣康酸、柠康酸、甲基反丁烯二酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及酸酐。可与此类羧酸单体共聚的其它不同的烯烃单体包含乙酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有对于水溶性来讲足够的羧酸盐基团。

另一类聚合剂包含含有取代丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸和其盐的均聚物的组合物，确切地说，其中聚合物是分子量为约1,000至约2,000,000的基于选自丙烯酰胺基烷基磺酸(如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸)的不饱和磺酸，其在1989年6月27日授予Zahid的美国专利No.4,842,847中有述，该专利通过引用并入本文。

在制备口腔护理组合物中，有时必须添加一些增稠材料来提供合乎需要的稠度或稳定或增强配制物的性能。在某些实施方案中，增稠剂是羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、黄原胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，诸如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可将天然胶，如刺梧桐胶、阿拉伯树胶和黄芪胶并入。胶态硅酸镁铝或细分二氧化硅可用作增稠组合物的组分以便进一步改善组合物的质地。在某些实施例中，使用按组合物的总重量计，约0.5％至约5.0％的量的增稠剂。

磨料

天然碳酸钙存在于诸如白垩、石灰岩、大理石和石灰华的岩石中。它还是蛋壳和软体动物壳的主要组分。本发明的天然碳酸钙磨料通常为磨细的石灰岩，其可任选地经提炼或部分地提炼以除去杂质。为了用于本发明，所述材料的平均粒度小于10微米，例如3-7微米，例如约5.5微米。例如，小颗粒二氧化硅可具有2.5-4.5微米的平均粒度(D50)。因为天然碳酸钙可包含高比例的未仔细控制的相对大的颗粒，这会不可接受地增大研磨性，所以优选地不超过0.01重量％，优选地不超过0.004重量％的颗粒将不通过325目筛。所述材料具有强晶体结构，并因此比沉淀碳酸钙硬得多且研磨能力更强。天然碳酸钙的振实密度例如介于1与1.5g/cc之间，例如约1.2，例如约1.19g/cc。天然碳酸钙存在不同的多晶型物，例如方解石、霰石和球霰石，方解石出于本发明的目的是优选的。适用于本发明的市售产品的实例包含得自GMZ的

25-11FG。

沉淀碳酸钙通常通过以下方式制备：煅烧石灰岩以制备氧化钙(石灰)，然后可通过在水中与二氧化碳反应而转化回碳酸钙。沉淀碳酸钙具有与天然碳酸钙不同的晶体结构。它通常更易碎且更多孔，因此具有较低的研磨性和较高的吸水性。为了用于本发明，粒子较小，例如具有1-5微米的平均粒度，并且例如不超过0.1重量％，优选地不超过0.05重量％的粒子不能穿过325目筛。所述颗粒可例如具有3-6微米，例如3.8＝4.9，例如约4.3的D50；1-4微米，例如2.2-2.6微米，例如约2.4微米的D50；和1-2微米，例如1.2-1.4，例如约1.3微米的D10。所述粒子具有相对高的吸水性，例如至少25g/l00g，例如30-70g/l00g。适用于本发明的市售产品的实例包含例如来自Lagos Industria Quimica的

15Plus。

在某些实施方案中，本发明可包含另外的含钙磨料，例如磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca₃(P0₄)₂)、羟基磷灰石(Ca₁₀(P0₄)₆(OH)₂)或二水合磷酸二钙(CaHP0₄·2H₂0，有时在本文也称为DiCal)或焦磷酸钙；和/或二氧化硅磨料、偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料，或其组合。可使用适合于口腔护理组合物的任何二氧化硅，如沉淀二氧化硅或硅胶。例如，合成无定形二氧化硅。二氧化硅也可用作增稠剂，例如颗粒二氧化硅。例如，二氧化硅也可以是小颗粒二氧化硅(例如，来自PQ Corporation(英国沃灵顿)的Sorbosil AC43)。然而，该另外的磨料优选地不以将洁齿剂的RDA增至可能损害敏感牙齿的水平(例如，大于130)的类型或量存在。

水

水存在于本发明的口腔组合物(例如组合物1.0以及下列等等)中。用于商业口腔组合物的制备的水应为去离子的并且不含有机杂质。水通常补足组合物余量并且占口腔组合物的5重量％到45重量％，例如10重量％到20重量％，例如25-35重量％。此量的水包含所添加的游离水加上与如山梨糖醇或二氧化硅或本发明的任何组分的其他材料一起引入的量的水。Karl Fischer方法是计算游离水的一个措施。

保湿剂

在口腔组合物(例如组合物1.0以及下列等等)的某些实施方案内，还希望掺入湿润剂来减少蒸发并且还通过降低水的活性而有助于保存。某些保湿剂也可赋予组合物理想的甜味或风味。以纯的保湿剂计，保湿剂通常在一个实施方案中占组合物重量的15％至70％或在另一个实施方案中占30％至65％。

合适的保湿剂包括可食用的多羟基醇，如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些保湿剂的混合物。甘油和山梨糖醇的混合物可用于某些实施方案以作为本文中的组合物的保湿剂组分。

本发明在其方法方面中涉及向口腔施加安全并且有效量的本文所述的组合物。

根据本发明的组合物和方法(组合物1.0以及下列等等)可并入用于口腔和牙齿护理的口腔组合物中，如牙膏、透明糊剂、凝胶、漱口液、喷雾和口香糖。

通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。可以选择范围内的任何值作为范围的端点。此外，本文引用的所有参考文献特此以全文引用的方式并入。在本公开中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开为准。应当理解，在描述配制品时，可根据它们的成分进行描述，如本领域常见的那样，尽管这些成分可在实际的配制品中在制备、储存和使用时相互反应，并且此类产品旨在由所述配制品涵盖。

以下实施例进一步描述和证实本发明范围内的说明性实施例。实施例仅出于示意给出而不应理解为限制本发明，因为可以有许多变型而不偏离其精神和范围。对本发明的除本文所显示和描述的那些之外的各种修改对所属领域技术人员来说将是显而易见的并且旨在落在随附权利要求书范围内。

实例1

表1.

代表性牙膏制剂

表1.(续)

实例2

用于监测金属离子沉积的体外测定法

表2.

表2表示氟化亚锡牙膏的稳定性汇总(表1中所述)。

本发明的配方可以利用高达30％的山梨糖醇来提供加工灵活性，并且在一些实施方案中，可以仅含有单一锌源。由于山梨醇和其它具有一定含水量的原材料的贡献，这些配方可以包含高达约18％的总水。

评价实施例1中表1的配方根据ICH加速老化/应力指南的化学和物理稳定性，并与不含任何山梨糖醇的阳性对照配方(配方A)进行比较。基于表2中的数据，表1的配方B-G对于氟化物、可溶性锡和可溶性锌足够稳定，并且被可接受地缓冲以将pH保持在6.5-7.5目标范围内-参见表2。

这些配方的目的是提供牙膏内可溶性和不溶性金属的来源。不受理论的约束，不溶性源可充当贮存器，其在牙膏的货架期期间保持稳定，但在刷牙期间用唾液稀释时变得可用。表2的稳定性数据证明在这一实践中的成功，在配方的整个加速老化过程中，与可溶性组分相比，总的锡和锌都是相当大的百分数。此外，在13周的加速老化期间，可溶性组分显示相对小的变化，这表明成功的金属稳定性，表明具有一定量山梨糖醇的组合物与仅具有甘油的那些组合物相当地起作用。

实例3

曼彻斯特大学厌氧模型提供了对本文所述的配方的潜在功效的更灵敏的指示。在该模型中，将从4名健康志愿者收集的唾液汇集在一起并用作接种物。每个样品一式三份地处理，每天两次，持续8天。在16次处理后回收生物膜以测量ATP(RLU)作为活细菌的终点。显示较低的ATP得分的牙膏提供更有效的抗菌性能。含有NaF和KNO3活性物质的基于市场的牙膏配方用作下表中所指的“阴性对照”。

在本研究中，用本发明的牙膏原型进行了两个独立的测试。这里所指的配方与上述实施例1的表1中所述的那些相同。

在第一个试验中，令人惊奇地发现，配方B(含有5％山梨糖醇、柠檬酸锌和氧化锌)和配方G(含有30％山梨糖醇，仅ZnO)在统计学上都显著优于不含山梨糖醇的配方A标准品。可以看出，配方G(30％山梨糖醇，单一ZnO)提供了优于所有其它样品的优异性能。

表3.活细菌作为ATP(RLU)-曼彻斯特模型，试验1

*表示不共有共同的字母＝Sign。Diff@95％CI，Tukey方法，N＝26每个细胞

**阴性对照为市售的含NaF和KNO3为活性成分的配方。

在另外的研究中包括配方A标准品(阳性对照)和配方G，并与配方C(10％山梨糖醇、氧化锌和柠檬酸锌)比较。含有30％山梨醇和氧化锌(其中氧化锌是唯一的锌源)的配方G表现非常好，并且与具有两种锌源的阳性对照(配方)相当：氧化锌和柠檬酸锌。在控制厌氧生物膜方面，所有测试的氟化亚锡制剂(制剂A-G)表现明显好于阴性对照。

表4.活细菌作为ATP(RLU)-曼彻斯特模型，试验2

*表示不共有共同的字母＝Sign。Diff@95％CI，Tukey方法，N＝26每个细胞

**阴性对照为市售的含NaF和KNO3为活性成分的配方。

斑块糖酵解模型：这里所指的配方与上表1中所述的相同。

使用由White等人Journal of Clinical Dentistry,#6Special Issue,p 69-78,(1995)描述的糖酵解模型的体外适应来间接测量生物膜健康，该文献的内容通过引用并入本文中。简言之，该方法定量牙膏配方对处理的厌氧和需氧细菌的体外生物膜池的糖酵解作用。每种牙膏配方的功效基于生物膜pH的变化。较低的平均pH变化表明相应的测试牙膏的活细菌减少和更大的抗菌性能。最后，在这些研究中，未处理的细胞用作阴性对照。

用本发明的牙膏原型进行的菌斑糖酵解试验有两种。在第一试验中，将配方A(阳性对照)与配方E(20％山梨糖醇、柠檬酸锌和氧化锌)进行比较。令人惊奇地发现，配方E原型在静态上优于标准。

表5.斑块糖酵解研究-处理时的平均pH变化，试验1

*表示不共有共同的字母＝Sign。Diff@95％CI，Tukey方法，N＝3每个细胞

**阴性对照，未经处理的生物膜

第二斑块糖酵解研究将配方C(10％山梨糖醇、柠檬酸锌和氧化锌)和配方F(30％山梨糖醇、氧化锌和柠檬酸锌)与阳性对照(配方A)和阴性对照(未处理的生物膜)进行了比较。式C的10％山梨糖醇配方与无山梨糖醇标准品(式A)相当。而30％山梨糖醇式(即，式F)表现明显优于式A阳性对照标准。

表6.斑块糖酵解研究-治疗时的平均pH变化，试验2

*表示不共有共同的字母＝Sign。Diff@95％CI，Tukey方法，N＝3每个细胞

**阴性对照，未经处理的生物膜

实例4

山梨糖醇的添加令人惊讶地有助于本发明的口腔护理组合物的制造。

在一个方面，山梨糖醇的添加允许允许降低制备过程某些步骤的温度，并减少水合和混合制剂中存在的树胶例如HEC和角叉菜胶所花费的时间。在一个方面，添加山梨糖醇能够降低温度和时间，以从80摄氏度(没有山梨糖醇)到50摄氏度(添加山梨糖醇)加热和水合树胶。

此外，表7和表8(下文)还显示含有10％山梨糖醇的某些制剂的物理稳定性(例如，同等功能)和/或展示比不含山梨糖醇的制剂略微改进。表7和表8中涉及的配方与上表1(实施例1)中详述的相同。因此，在某些制剂中添加山梨糖醇可有助于生产效率，同时保持不含山梨糖醇的制剂的物理稳定性：

表7.

表8.

通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。可以选择范围内的任何值作为范围的端点。此外，本文中引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入。在本公开中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开为准。

除非另外指明，否则本文和在本说明书中其它地方表述的所有百分数和量均应理解为是指重量百分数。给定的量基于材料的有效重量。

尽管已参照实施方案描述了本发明，但本领域的技术人员将了解，可在不脱离如由随附权利要求书限定的本发明范围的情况下可在其中进行各种修改和变化。

Claims (21)

1.一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含：

a.选自由以下组成的组的锌源：氧化锌、柠檬酸锌、乳酸锌和其组合；

b.第一亚锡源；

c.第二亚锡源，其中所述第二亚锡源包含焦磷酸亚锡；

d.湿润剂体系，其包含甘油和山梨糖醇，并且其中所述山梨糖醇的量为所述组合物的总重量的约2.5％-35％；以及

e.增稠体系，其包含选自以下的增稠剂：羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、羟乙基纤维素、纤维素醚的水溶性盐及其组合。

2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述锌源包含氧化锌。

3.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述锌源包含氧化锌和柠檬酸锌。

4.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中氧化锌与柠檬酸锌的量的比率为1.5:1至4.5:1。

5.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，包含柠檬酸锌和氧化锌，其中以所述组合物的总重量计，所述柠檬酸锌以0.25至1.0重量％的量存在，并且所述氧化锌可以0.75至1.25重量％的量存在。

6.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述第一亚锡离子源选自氟化亚锡、其他卤化亚锡诸如二水氯化亚锡、焦磷酸亚锡、有机亚锡羧酸盐诸如甲酸亚锡、乙酸亚锡、葡萄糖酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、草酸亚锡、丙二酸亚锡和柠檬酸亚锡、乙醛酸亚锡或其混合物。

7.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述第一亚锡离子源为氟化亚锡。

8.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含一种或多种选自以下的碱金属磷酸盐：磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸二钙二水合物、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠、正磷酸氢二钠、磷酸一钠、三磷酸五钾和其混合物。

9.根据权利要求8所述的口腔护理组合物，其中所述组合物以所述组合物的总重量计包含1-20重量％的量的碱金属磷酸盐。

10.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述湿润剂体系包含按所述湿润剂体系的重量计，重量％比率为1:0.10至0.75:1的甘油和山梨糖醇(甘油：山梨糖醇)。

11.前述组合物中的任一种，其中所述山梨糖醇的量为所述组合物的总重量的2.5％-25％。

12.根据权利要求1-10中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述山梨糖醇的量为所述组合物的总重量的5％-35％。

13.根据权利要求11所述的组合物，其中所述山梨糖醇的量为所述组合物的总重量的5％-25％。

14.根据权利要求11所述的组合物，其中所述山梨糖醇的量为所述组合物的总重量的25％-35％。

15.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

a.约1.0重量％的氧化锌

b.约0.5重量％的柠檬酸锌

c.氟化亚锡(例如，约0.45重量％)

d.约1.0重量％的焦磷酸亚锡和

e.湿润剂体系，其包含甘油和山梨糖醇，其中所述山梨糖醇的量为所述组合物的总重量的约3.5％。

16.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

a.约1.0重量％的氧化锌

b.约0.5重量％的柠檬酸锌

c.氟化亚锡(例如，约0.45重量％)

d.约1.0重量％的焦磷酸亚锡和

e.湿润剂体系，其包含甘油和山梨糖醇，其中所述山梨糖醇的量为所述组合物的总重量的约5％。

17.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

a.约1.0重量％的氧化锌

b.约0.5重量％的柠檬酸锌

c.氟化亚锡(例如，约0.45重量％)

d.约1.0重量％的焦磷酸亚锡和

e.湿润剂体系，其包含甘油和山梨糖醇，其中山梨糖醇的量为组合物的总重量的约21％；以及

f.增稠体系，其包含羟乙基纤维素和角叉菜胶。

18.根据权利要求1至14中任一项所述的组合物，其中所述组合物包含：

a.约1.0重量％的氧化锌

b.约1.0重量％的焦磷酸亚锡；

c.氟化亚锡(例如，约0.45重量％)；和

d.湿润剂体系，其包含甘油和山梨糖醇，其中所述山梨糖醇的量为所述组合物的总重量的约30％。

19.根据权利要求15或16所述的组合物，其还包含柠檬酸盐缓冲剂系统，其中所述缓冲剂系统包含柠檬酸三钠和柠檬酸。

20.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述组合物可以是选自牙膏、透明糊剂、凝胶、漱口水、喷雾剂和口香糖中的任一种。

21.一种改善口腔健康的方法，其包括施用有效量的根据前述权利要求中任一项所述的口腔组合物，其中将所述口腔护理组合物施用于有需要的受试者的口腔。