CN114466644A - 口腔护理组合物及使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及包含大麻素和一种或多种锌离子和/或亚锡离子源的口腔护理组合物。所述口腔护理组合物还可包含一种或多种亚锡源。本文还公开了使用和制备这些组合物的方法。

Description

口腔护理组合物及使用方法

本发明涉及包含大麻素源和一种或多种锌离子源和/或亚锡源的口腔护理组合物。例如，其中所述一种或多种锌离子源可选自：氧化锌、柠檬酸锌、乳酸锌、磷酸锌及其组合。口腔护理组合物还可包含一种或多种亚锡源，例如，其中所述亚锡源包含氟化亚锡。本文还公开了使用和制备这些组合物的方法。

背景技术

锌是已知的用于牙膏组合物的抗微生物剂。锌是已知的人类健康的必需矿物质，并且据报道有助于强化牙釉质并促进细胞修复。

亚锡离子，特别是亚锡盐如氟化亚锡，也是已知的抗微生物剂并在各种洁齿剂中用作预防牙菌斑的试剂。然而，使用亚锡盐存在某些缺点，如不稳定性、往往会染污牙齿、涩味和令使用者不愉快的味道。

大麻素是一类多种多样的化学化合物，其作用于细胞中的大麻素受体从而改变大脑中神经递质的释放。存在至少113种从大麻分离出的不同的大麻素，其表现出不同的作用。大麻二酚(CBD)是一种最近受到关注的大麻素。虽然Δ-9-四氢大麻酚(THC)是大麻提取物的主要活性成分，但大麻二酚占大麻提取物的约40％并已针对许多不同的用途进行了研究。已知大麻二酚缺乏许多其他大麻素(包括Δ-9-四氢大麻酚(THC))中所见的精神活性作用。

口腔中不受控制的细菌生长会导致许多不利条件。例如，牙龈炎是牙龈的炎症，并且是最常见的口腔病症之一。它通常由牙齿表面上的细菌积聚引起，所述细菌积聚可能呈牙菌斑的形式。牙龈炎会导致许多令人不快的症状，包括疼痛或敏感的发炎牙龈、口臭以及刷牙或使用牙线时牙龈出血。其他常见的口部病症包括脓肿和唇疱疹，其也涉及炎症并且对罹患者来说是痛苦的。

因此，需要具有抗细菌功效但对于使用者来说也适口且理想的口腔护理组合物。

发明内容

以下对优选实施方案的描述在本质上仅是示例性的，并且决不意图限制本发明、本发明的应用或用途。

通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。可以选择范围内的任何值作为范围的端点。此外，本文中引用的所有参考文献都以全文引用的方式并入。在本公开中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开为准。

不受理论的束缚，据信具有大麻素如大麻二酚与一种或多种锌离子源和/或一种或多种亚锡离子源的组合的口腔护理组合物将提供例如抗细菌和抗炎性质，并且非常适合于治疗多种口腔疾病和病症。而且，发明人已惊奇地证实，大麻二酚与一种或多种锌离子源和/或亚锡离子源组合可增强亚锡和锌在抑制某些细菌细胞代谢中的功效。

在一个方面，本发明涉及包含大麻二酚(CBD)的新型口腔护理组合物。CBD的结构如下所示：

在一个方面，本发明为一种口腔护理组合物(组合物1.0)，其包含：

a.一种或多种锌离子源和/或亚锡离子源；

b.大麻素源(例如，包含大麻二酚的大麻素源)；和

c.口腔可接受的媒介物。

例如，本发明涵盖任何以下组合物(除非另有指出，否则值均以占组合物总重量的百分数给出)

1.1组合物1.0，其中所述组合物包含锌离子源，并且其中所述锌离子源包含氧化锌

1.2组合物1.0，其中所述组合物包含锌离子源，并且其中所述锌离子源包含柠檬酸锌。

1.3组合物1.0，其中所述组合物包含一种或多种锌离子源，并且其中所述一种或多种锌离子源包含氧化锌和柠檬酸锌。

1.4组合物1.0，其中所述组合物包含锌离子源，并且其中所述锌离子源包含磷酸锌(例如，其中磷酸锌为磷酸锌的预先形成的盐)(例如，磷酸锌水合物)(例如，约1.0重量％的磷酸锌)。

1.5组合物1.0，其中所述组合物包含锌离子源，并且其中所述锌离子源包含乳酸锌。

1.6组合物1.0，其中所述组合物包含一种或多种锌离子源，并且其中所述一种或多种锌离子源包含选自以下的锌盐：柠檬酸锌、氧化锌、磷酸锌、乳酸锌、硫酸锌、硅酸锌、葡萄糖酸锌及其组合。

1.7前述组合物中的任一种，其还包含多磷酸盐。

1.8前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含锌源，并且其中所述锌源包含氧化锌和柠檬酸锌，并且其中氧化锌的量(例如，重量％)与柠檬酸锌的量(例如，重量％)的比率为1.5:1至4.5:1(例如，2:1、2.5:1、3:1、3.5:1或4:1)。

1.9前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含锌源，并且其中所述锌源包含氧化锌和柠檬酸锌，并且其中基于口腔护理组合物的重量计，柠檬酸锌以0.25至1重量％(例如，0.5重量％)的量存在而氧化锌可以0.75至1.25重量％(例如，1.0重量％)的量存在。

1.10前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含锌源，其中所述锌源包含柠檬酸锌，并且其中柠檬酸锌为约0.5重量％(例如，柠檬酸锌三水合物)。

1.11前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含锌源，其中所述锌源包含氧化锌，并且其中氧化锌为约1.0重量％。

1.12前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含锌源，其中所述锌源包含柠檬酸锌和氧化锌，并且其中柠檬酸锌为约0.5重量％而氧化锌为约1.0重量％。

1.13前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含锌源，其中所述锌源包含柠檬酸锌和乳酸锌，并且其中氧化锌的量(例如，重量％)与乳酸锌的量(例如，重量％)的比率为1.2:1至4.5:1(例如，1.25:1、2:1、2.5:1、3:1、3.5:1或4:1)。

1.14组合物1.0–1.13中的任一种，其中所述组合物包含亚锡离子源。

1.15根据1.14的组合物，其中所述亚锡离子源选自：氟化亚锡、其他卤化亚锡如氯化亚锡二水合物、焦磷酸亚锡、有机亚锡羧酸盐如甲酸亚锡、乙酸亚锡、葡萄糖酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、草酸亚锡、丙二酸亚锡和柠檬酸亚锡、亚乙基果绿定亚锡或其混合物。

1.16前述组合物中的任一种，其中所述亚锡离子源为氟化亚锡。

1.17前述组合物中的任一种，其中氟化亚锡以组合物总重量的0.1重量％至2重量％(0.1重量％-0.6重量％)(例如，约0.454重量％)的量存在。

1.18前述组合物中的任一种，其中氟化亚锡的量为50至25,000ppm(例如750-7000ppm，例如1000-5000ppm，例如约4500ppm，例如约4540ppm)。

1.19前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含氟化亚锡和焦磷酸亚锡。

1.20前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含锌离子源但不包含亚锡离子源。

1.21组合物1.0–1.19中的任一种，其中所述组合物包含亚锡离子源但不包含锌离子源。

1.22组合物1.0–1.19中的任一种，其中所述组合物既包含锌离子源又包含亚锡离子源。

1.23前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含共聚物。

1.24 1.23的组合物，其中所述共聚物为PVM/MA共聚物。

1.25 1.24的组合物，其中PVM/MA共聚物包括马来酸酐或马来酸与另外的可聚合烯键式不饱和单体的1:4至4:1共聚物；例如1:4至4:1，例如约1:1。

1.26前述组合物中的任一种，其中所述另外的可聚合烯键式不饱和单体包括甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)。

1.27前述组合物中的任一种，其中PVM/MA共聚物包括甲基乙烯基醚/马来酸酐的共聚物，其中酸酐在共聚作用之后水解，从而得到对应的酸。

1.28前述组合物中的任一种，其中PVM/MA共聚物包括

聚合物(例如，

S-97聚合物)

1.29前述组合物中的任一种，其中pH在7.5至10.5之间，例如约7.5或约8.0。

1.30前述组合物中的任一种，其还包含氟离子源。

1.31 1.30的组合物，其中氟离子源选自氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、胺氟化物、氟化铵及其组合。

1.32 1.31的组合物，其中所述氟离子源为氟化钠和/或单氟磷酸钠。

1.33前述组合物中的任一种，其中所述多磷酸盐为三聚磷酸钠(STPP)。

1.34 1.33的组合物，其中三聚磷酸钠为0.5-5.0重量％(例如，约3.0重量％)。

1.35前述组合物中的任一种，其还包含有效量的一种或多种碱金属磷酸盐，例如钠盐、钾盐或钙盐，例如，选自碱金属磷酸氢盐和碱金属焦磷酸盐，例如，选自以下的碱金属磷酸盐：磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、二水合磷酸二钙、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、正磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、三磷酸五钾以及这些中的任何两种或更多种的混合物，例如，以组合物的重量的1-20％、例如2-8％、例如大约>5％的量。

1.36前述组合物中的任一种，其还包含磨料或微粒(例如，二氧化硅)。

1.37 1.36的组合物，其中所述磨料或微粒选自碳酸氢钠、磷酸钙(例如，二水合磷酸二钙)、硫酸钙、沉淀碳酸钙、焦磷酸钙、二氧化硅(例如，水合二氧化硅)、氧化铁、氧化铝、珍珠岩、塑料颗粒例如聚乙烯、及其组合。

1.38前述组合物中的任一种，其中二氧化硅为合成的无定形二氧化硅(例如，1重量％-25重量％)(例如，8重量％-25重量％)(例如，约12重量％)。

1.39前述组合物中的任一种，其中二氧化硅磨料为硅胶或沉淀无定形二氧化硅，例如平均粒度在2.5微米至12微米范围内的二氧化硅。

1.40前述组合物中的任一种，其还包含中值粒度(d50)为1-5微米(例如，3-4微米)的小颗粒二氧化硅(例如，约5重量％得自Ineos Silicas(英国沃灵顿)的Sorbosil AC43)。

1.41前述组合物中的任一种，其中所述组合物中总二氧化硅的20-30重量％为小颗粒二氧化硅(例如，中值粒度(d50)为3-4微米)并且其中所述小颗粒二氧化硅为口腔护理组合物的约5重量％。

1.42前述组合物中的任一种，其包含二氧化硅，其中二氧化硅用作增稠剂，例如颗粒二氧化硅。

1.43前述组合物中的任一种，其中所述口腔可接受的媒介物包含以下中的一种或多种：水、增稠剂、缓冲剂、湿润剂、表面活性剂、甜味剂、颜料、染料、防龋剂、抗细菌剂、增白剂、脱敏剂、维生素、防腐剂及其混合物。

1.44前述组合物中的任一种，其还包含阴离子表面活性剂，其中所述阴离子表面活性剂的量为0.5-5重量％，例如1-2重量％，选自高级脂肪酸单甘油酯单硫酸的水溶性盐(例如，N-甲基N-椰油酰基牛磺酸钠)、椰油酸单甘油酯硫酸钠；高级烷基硫酸盐(例如，月桂基硫酸钠)；高级烷基醚硫酸盐(例如，具有式CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOS0₃X，其中m为6-16，例如10，n为1-6，例如2、3或4，并且X为Na)或(例如，月桂醇聚醚-2硫酸钠(CH₃(CH2)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OS0₃Na)；高级烷基芳基磺酸盐(例如，十二烷基苯磺酸钠、月桂基苯磺酸钠)；高级烷基磺基乙酸盐(例如，月桂基磺基乙酸钠；十二烷基磺基乙酸钠)、1,2二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(例如，N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠以及它们的混合物。

1.45前述组合物中的任一种，其中所述阴离子表面活性剂为月桂基硫酸钠。

1.46前述组合物中的任一种，其还包含甘油。

1.47前述组合物中的任一种，其还包含聚合物膜。

1.48前述组合物中的任一种，其包含调味剂、芳香剂和/或着色剂。

1.49 1.48的组合物，其中所述调味剂为糖精钠、三氯蔗糖或其混合物。

1.50前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含一种或多种选自以下的增稠剂：羧乙烯基聚合物、角叉菜胶、黄原胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐(例如，羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠)及其组合。

1.51前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含羧甲基纤维素钠(例如，0.1重量％–2.5重量％)(例如，约0.2重量％)。

1.52前述组合物中的任一种，其包含5％–40％、例如10％–35％、例如约10、约12％、约15％、约18％、约20％、约25％、约30％和约35％的水。

1.53前述组合物中的任一种，其包含另外的抗细菌剂，所述另外的抗细菌剂选自：卤代二苯醚(例如，三氯生)、药草提取物和精油(例如，迷迭香提取物、茶叶提取物、木兰提取物、百里酚、薄荷醇、桉叶油素、香叶醇、香芹酚、柠檬醛、桧木醇、儿茶酚、水杨酸甲酯、表没食子儿茶素没食子酸酯、表没食子儿茶素、没食子酸、米斯瓦克(miswak)提取物、沙棘提取物)、双胍防腐剂(例如，氯己定、阿来西定或奧替尼啶)、季铵化合物(例如，十六烷基氯化吡啶(CPC)、苯扎氯铵、十四烷基氯化吡啶(TPC)、N-十四烷基-4-乙基氯化吡啶(TDEPC))、酚类防腐剂、海克替啶、奧替尼啶、血根碱、聚维酮碘、地莫匹醇、salifluor、金属离子(例如，锌盐(例如，氯化锌、乳酸锌、硫酸锌)、亚锡盐、铜盐、铁盐)、血根碱、蜂胶和氧化剂(例如，过氧化氢、缓冲的过氧硼酸钠或过氧碳酸钠)、邻苯二甲酸及其盐、单过氧邻苯二甲酸及其盐和酯、硬脂酸抗坏血酸酯、油酰肌氨酸、硫酸烷基酯、磺基琥珀酸二辛酯、水杨酰苯胺、溴化度灭芬、地莫匹醇、辛哌醇和其他哌啶基衍生物、烟酸制剂、亚氯酸盐；以及任何前述各项的混合物。

1.54前述组合物中的任一种，其包含抗氧化剂，例如选自辅酶Q10、PQQ、维生素C、维生素E、维生素A、BHT、茴香脑-二硫代硫酮及其混合物。

1.55前述组合物中的任一种，其包含增白剂。

1.56 1.55的组合物，其中所述增白剂为二氧化钛。

1.57前述组合物中的任一种，其包含选自增白活性物的增白剂，所述增白活性物选自过氧化物、金属亚氯酸盐、过硼酸盐、过碳酸盐、过氧酸、次氯酸盐及其组合。

1.58前述组合物中的任一种，其还包含过氧化氢或过氧化氢源，例如，过氧化脲或过氧化物盐或络合物(例如像过氧磷酸盐、过氧碳酸盐、过硼酸盐、过氧硅酸盐或过硫酸盐；例如过氧磷酸钙、过硼酸钠、过氧碳酸钠、过氧磷酸钠和过硫酸钾)或过氧化氢聚合物络合物如过氧化氢-聚乙烯基吡咯烷酮聚合物络合物。

1.59前述组合物中的任一种，其还包含将干扰或防止细菌附着的试剂，例如ELA或壳聚糖。

1.60前述组合物中的任一种，其还包含缓冲剂体系(例如，其中缓冲剂包含柠檬酸三钠和柠檬酸)。

1.61前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含水性缓冲体系，例如其中所述缓冲体系包含有机酸及其碱金属盐，例如其中所述有机酸为柠檬酸并且所述盐为柠檬酸单、二和/或三碱金属盐，例如柠檬酸单、二和/或三锂、钠、钾或铯盐和柠檬酸。举例来说，其中组合物包含1-10重量％的有机酸盐和0.1-5重量％的有机酸。

1.62 1.61的组合物，其中所述缓冲体系包含柠檬酸缓冲剂，其中所述柠檬酸缓冲剂包含柠檬酸三钠和柠檬酸(例如，组合物的重量的1至10％)，例如其中柠檬酸单、二和/或三钠与柠檬酸的摩尔比为1.5至5(例如，2至4)。

1.63前述组合物中的任一种，其中所述大麻素源包含选自以下的大麻素：大麻色烯(CBC)、次大麻色烯(CBCV)、大麻萜酚(CBG)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、大麻艾尔松(CBE)、大麻二吡喃环烷(CBT)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻酚(CBN)、次大麻二酚(CBDV)、大麻环酚(CBL)、次大麻酚(CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、Δ⁹-四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)及其组合。

1.64 1.63的组合物，其中所述大麻素源包含非精神活性大麻素。

1.65前述组合物中的任一种，其中所述大麻素源包含相对于组合物的总重量小于0.3重量％的Δ⁹-四氢大麻酚(THC)。

1.66前述组合物中的任一种，其中所述大麻素源包含相对于组合物的总重量小于0.1重量％的Δ⁹-四氢大麻酚(THC)。

1.67前述组合物中的任一种，其中所述大麻素源包含相对于组合物的总重量小于0.01重量％的Δ⁹-四氢大麻酚(THC)。

1.68前述组合物中的任一种，其中所述大麻素源基本上不含Δ⁹-四氢大麻酚(THC)。

1.69前述组合物中的任一种，其中所述大麻素源包含选自以下的大麻素：大麻色烯(CBC)、大麻萜酚(CBG)、大麻二酚(CBD)和大麻酚(CBN)及其组合。

1.70前述组合物中的任一种，其中所述大麻素源包含：

1.71前述组合物中的任一种，其中所述大麻素源包含大麻籽油(HSO)或大麻籽油(CSO)或大麻油，并且其中HSO或CSO或大麻油为一种或多种大麻素的载体。

1.72 1.71的组合物，其中所述一种或多种大麻素选自大麻色烯(CBC)、次大麻色烯(CBCV)、大麻萜酚(CBG)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、大麻艾尔松(CBE)、大麻二吡喃环烷(CBT)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻酚(CBN)、次大麻二酚(CBDV)、大麻环酚(CBL)、次大麻酚(CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、Δ⁹-四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)及其组合。

1.73 1.72的组合物，其中所述大麻素源包含大麻二酚(CBD)。

1.74前述组合物中的任一种，其包含：

a.氧化锌(例如，约1.0％)

b.柠檬酸锌(例如，柠檬酸锌三水合物)(例如，约0.5％的柠檬酸锌)

c.氟化亚锡(例如，约0.45％的氟化亚锡)；和

d.包含大麻二酚的大麻素源(例如，约0.5重量％的包含大麻籽油(CSO)的大麻素源，其中所述CSO还包含约5重量％的大麻二酚(其中CBD的重量％基于CSO的总重量计))

1.75组合物1.0–1.73中的任一种，其中所述组合物包含：

a.磷酸锌(例如，约1.0％的磷酸锌)

b.氟化亚锡(例如，约0.45％的氟化亚锡)；和

c.包含大麻二酚的大麻素源(例如，约0.5重量％的包含大麻籽油(CSO)的大麻素源，其中所述CSO还包含约5重量％的大麻二酚(其中CBD的重量％基于CSO的总重量计))

1.76组合物1.0–1.73中的任一种，其中所述组合物包含：

a.乳酸锌(例如，约1.0重量％-3.0重量％)

b.氟化亚锡(例如，约0.45％的氟化亚锡)；和

c.包含大麻二酚的大麻素源(例如，约0.5重量％的包含大麻籽油(CSO)的大麻素源，其中所述CSO还包含约5重量％的大麻二酚(其中CBD的重量％基于CSO的总重量计))

1.77组合物1.0–1.73中的任一种，其中所述组合物包含：

a.磷酸锌(约1.0％的磷酸锌)

b.氟化亚锡(例如，约0.45％的氟化亚锡)；和

c.包含大麻二酚的大麻素源(例如，约0.5重量％的包含大麻籽油(CSO)的大麻素源，其中所述CSO还包含约5重量％的大麻二酚(其中CBD的重量％基于CSO的总重量计))；和

d.其中水的量超过组合物的10重量％(例如，10重量％-30重量％)(例如，约15重量％)(例如，约16重量％)(例如，约17重量％)(例如，约18重量％)(例如，约19重量％)(例如，约20重量％)。

1.78组合物1.0–1.73中的任一种，其中所述组合物包含：

a.氧化锌和/或柠檬酸锌

b.氟化钠；和

c.包含大麻二酚的大麻素源(例如，约0.5重量％的包含大麻籽油(CSO)的大麻素源，其中所述CSO还包含约5重量％的大麻二酚(其中CBD的重量％基于CSO的总重量计))。

1.79组合物1.0–1.73中的任一种，其中所述组合物包含：

a.柠檬酸锌；和

b.包含大麻二酚的大麻素源(例如，0.1-1.0重量％的包含大麻籽油(例如，CSO或大麻油(例如，约0.5％)的大麻素源，其中所述CSO还包含约5重量％的大麻二酚(其中CBD的重量％基于CSO的总重量计))。

1.80前述组合物中的任一种，其还包含微晶纤维素/羧甲基纤维素钠，例如以0.1-5％、例如0.5-2％、例如1％的量。

1.81前述组合物中的任一种，其还包含量为0.5-3重量％、例如约1.25重量％的聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。

1.82前述组合物中的任一种，其在例如通过冲洗、任选地与刷牙相结合地施用于口腔时有效于：(i)减少或抑制龋齿的形成，(ii)减少、修复或抑制牙釉质的龋前病变，例如，如通过定量光诱导荧光(QLF)或电龋测量(ECM)所检测，(iii)减少或抑制脱矿化并促进牙齿的再矿化，(iv)减轻牙齿的超敏反应，(v)减轻或抑制口臭，(vi)促进口中溃疡或割口的愈合，(vii)减少产酸细菌的含量，(ix)抑制口腔中的微生物生物膜形成，(x)在糖挑战后将牙菌斑的pH升高和/或维持在至少pH约5.5的水平，(xi)减少牙菌斑积聚，(xii)治疗、缓解或减轻口干症，(xiii)清洁牙齿和口腔，(xiv)减少侵蚀，(xv)防止染污和/或增白牙齿，(xvi)使牙齿对致龋细菌具有免疫力；和/或(xvii)促进全身健康，包括心血管健康，例如通过减少经由口腔组织全身感染的可能性。

1.83前述口腔组合物中的任一种，其中所述口腔组合物可为选自以下的口腔组合物中的任一种：牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶(例如，意在用于办公室或专业用途的口腔凝胶)、口香糖、牙托应用、口腔喷雾剂、泡沫、片剂、粉剂、非研磨凝胶、摩丝、义齿清洁剂、涂覆的或浸渍的速释或缓释口腔粘合条带或贴片、以及涂覆的或浸渍的口腔擦布或拭子。

1.84前述组合物中的任一种，其中锌离子的唯一来源由氧化锌和/或柠檬酸锌组成。

1.85前述组合物中的任一种，其中锌离子的唯一来源为氧化锌和/或乳酸锌。

1.86前述组合物中的任一种，其中亚锡的唯一来源为氟化亚锡。

1.87一种通过将前述组合物中的任一种中阐述的成分组合而获得或可获得的组合物。

1.88前述口腔组合物中的任一种，其中所述组合物被掺入到牙膏中。

1.89前述口腔护理组合物中的任一种，其中所述大麻素源包含基本上纯的大麻二酚(CBD)(例如，其中CBD的量(重量％)为口腔护理组合物中大麻素的总量的90％、95％或99％或更多(重量％))。

1.90前述口腔护理组合物中的任一种，其中所述大麻素源包含一种或多种选自以下的大麻素：大麻色烯(CBC)、大麻萜酚(CBG)、大麻二酚(CBD)和/或大麻酚(CBN)，并且其中所述一种或多种大麻素以相对于组合物的总重量计0.005重量％至3.0重量％、0.01重量％至0.8重量％、0.1％至0.5％、0.2重量％至0.4重量％、0.005重量％、0.01重量％、0.025重量％、0.05重量％、或0.3重量％的量存在。

1.91前述组合物中的任一种，其中所述大麻素源包含大麻二酚(CBD)。

1.92前述组合物中的任一种，其包含相对于组合物的总重量计量为0.005重量％至3.0重量％、0.01重量％至0.8重量％、0.1％至0.5％、0.2重量％至0.4重量％、约0.005重量％、约0.01重量％、约0.025重量％、约0.05重量％、或约0.1重量％、或约0.2重量％或约0.3重量％的大麻二酚。

1.93前述组合物中的任一种，其还包含氨基酸源，其中所述氨基酸源包含选自以下的氨基酸：精氨酸、L-精氨酸、半胱氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、赖氨酸、L-赖氨酸、丙氨酸、天冬酰胺、天冬氨酸、苯丙氨酸、谷氨酸盐、谷氨酸、苏氨酸、谷氨酰胺、色氨酸、甘氨酸、缬氨酸、脯氨酸、丝氨酸、酪氨酸、组氨酸及其组合。

1.94前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸具有L-构型(例如，L-精氨酸)。

1.95前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸源包含碱性氨基酸。

1.96前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸源包含选自以下的氨基酸：精氨酸、赖氨酸、甘氨酸及其组合。

1.97前述组合物中的任一种，其中所述氨基酸源包含精氨酸。

1.98前述组合物中的任一种，其中所述组合物包含：

a.氧化锌和柠檬酸锌

b.精氨酸

c.氟源(例如，氟化钠)；和

d.包含大麻二酚的大麻素源(例如，约0.5重量％的包含大麻籽油(CSO)的大麻素源，其中所述CSO还包含约5重量％的大麻二酚(其中CBD的重量％基于CSO的总重量计))。

一种如前述组合物中的任一种所阐述使用的组合物。

在另一个实施方案中，本发明涵盖一种改善口腔健康的方法，其包括向有此需要的受试者的口腔施用有效量的上文阐述的实施方案中的任一个的口腔组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)，例如，用于以下的方法

i.减少或抑制龋齿的形成，

ii.减少产酸细菌的含量，

iii.抑制口腔中微生物生物膜形成，

iv.减少牙菌斑积聚，

v.使牙齿对致龋细菌和其作用具有免疫力(或保护牙齿)，和/或

vi.清洁牙齿和口腔。

在还另一个方面，本发明预期组合物1.0以及下列等等中的任一种可用于治疗口腔中的疼痛和/或舒缓口腔的受影响区域的方法中，其中所述方法包括向有此需要的受试者的口腔施用有效量的上文阐述的实施方案中的任一个的口腔组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)。

在还另一个方面，本发明预期组合物1.0以及下列等等中的任一种可用于减轻口腔中的牙龈刺激的方法中，其中所述方法包括向有此需要的受试者的口腔施用有效量的上文阐述的实施方案中的任一个的口腔组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)。

在还另一个方面，本发明预期组合物1.0以及下列等等中的任一种可用于促进口腔中的保湿效果的方法中，其中所述方法包括向有此需要的受试者的口腔施用有效量的上文阐述的实施方案中的任一个的口腔组合物(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)。

本发明还包括碳酸氢钠、甲基椰油酰基牛磺酸钠(tauranol)、MIT和苄醇及其组合在制造本发明的组合物中的用途，例如，以供在组合物1.0以及下列等等的上述方法中阐述的适应症中的任一种中使用。

在又一个方面，本发明设想了一种降低有此需要的受试者的口腔生物膜中的线粒体呼吸(例如，耗氧率)和/或糖酵解(例如，由细胞外酸化率量度)的方法，其中所述方法包括向受试者的口腔施用组合物1.0以及下列等等中的任一种。

具体实施方式

如本文所用，术语“口腔组合物”是指递送到口腔表面的整个组合物。该组合物还被定义为这样一种产品，在正常使用过程期间，该产品不是为了特定治疗剂的全身施用，不是打算吞服，而是为了口腔活性的目的，在口腔中保持足以接触基本上所有的牙齿表面和/或口腔组织的时间。此类组合物的实例包括但不限于牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶、义齿清洁剂等。

如本文所用，除非另外规定，否则术语“洁齿剂”是指糊剂、凝胶或液体制剂。洁齿剂组合物可以呈任何所需的形式，例如深条纹形式、表面条纹形式、多层形式、具有围绕糊剂的凝胶的形式，或者其任何组合。或者，口腔组合物可为从隔开的腔室分配器分配的两相。

大麻素

如本文所用，术语“大麻素”可指将与大麻素受体相互作用的任何化合物和其他大麻素模拟物，包括但不限于某些四氢吡喃类似物(Δ⁹-四氢大麻酚、Δ⁸-四氢大麻酚、6,6,9-三甲基-3-戊基-6H-二苯并[b,d]吡喃-1-醇、3-(1,1-二甲基庚基)-6,6a7,8,10,10a-六氢-1-羟基-6,6-二甲基-9H-二苯并[b,d]吡喃-9-醇、(-)-(3S,4S)-7-羟基-Δ-6-四氢大麻酚-1,1-二甲基庚基、(+)-(3S,4S)-7-羟基-Δ-6-四氢大麻酚和Δ⁸-四氢大麻酚-11-酸)；某些哌啶类似物(例如，(-)-(6S,6aR,9R,10aR)-5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢-6-甲基-1-3-[(R)-1-甲基-4-苯基丁氧基]-1,9-菲啶二醇1-乙酸酯))；某些氨基烷基吲哚类似物(例如，(R)-(+)-[2,3-二氢-5-甲基-3-(4-吗啉基甲基)-吡咯并[1,2,3,-de]-1,4-苯并噁嗪-6-基]-1-萘基-甲酮)；某些开放的吡喃环类似物(例如，2-[3-甲基-6-(1-甲基乙烯基-2-环己烯-1-基]-5-戊基-1,3-苯二酚和4-(1,1-二甲基庚基)-2,3′-二羟基-6′-α-(3-羟丙基)-1′,-2′,3′,4′,5′,6′-六氢联苯)；它们的盐、溶剂化物、代谢物和代谢前体。

如本文所用，术语“大麻二酚”是指大麻二酚和大麻二酚衍生物。如本申请中所用，大麻二酚可自具有痕量THC(例如，小于0.3重量％)的工业大麻提取物或自使用高CBD大麻栽培品种的大麻提取物获得。

术语“大麻籽油”或“大麻籽油”是指源自大麻籽或大麻籽的油。术语“大麻油”是指源自大麻(或大麻)花、叶、茎或全植物的油，其中大麻或大麻植物含有小于0.3重量％的THC。

本发明中采用的大麻素可呈液体形式，为大麻油、大麻籽油或大麻籽油的天然(或附加)组成成分。“大麻籽油”(HSO)或“大麻籽油”(CSO)在本文中可互换使用。大麻油、HSO或CSO通过冷压大麻物种的种子和植物来收获。在一个方面，使用CO₂提取或溶剂提取法提取所得的油，并可通过蒸馏进一步浓缩。栽培品种的选择可给出不同的大麻素浓度，但优选地，目标大麻素为大麻二酚(CBD)和大麻萜酚(CBG)。其他大麻素如THC和大麻色烯(CBC)也可存在于大麻油或大麻油中。这些大麻素的进一步分离可产生固体的纯化大麻素。

在某些实施方案中，本发明的大麻素可以来自大麻物种的植物的分离物或提取物存在。

在一个优选的实施方案中，出于抗细菌作用掺入一种或多种大麻素来制造牙膏。在此实施方案中，所述一种或多种大麻素为天然来源的或人工来源的。

在一个方面，大麻油、大麻籽油或大麻籽油可充当大麻素源的递送媒介物。当大麻素在大麻油或大麻籽油或大麻籽油中提供时，大麻油、大麻籽油或大麻籽油可能含有高达85％的杂质，包括脂肪酸和其他植物杂质。然后蒸馏提取的油以增加大麻素浓度。大麻油、大麻籽油和大麻籽油中的杂质可以是脂肪酸如亚油酸和α-亚油酸(其是大麻油或大麻油的天然组分)、β-石竹烯、月桂烯和β-谷甾醇。

在此实施方案中，以大麻油、大麻籽油或大麻籽油提供的大麻素可含有小于85重量％、小于80重量％、小于75重量％、小于70重量％、小于65重量％、小于55重量％、小于50重量％、小于45重量％、小于40重量％或小于35重量％的量的杂质。

氟离子源

口腔护理组合物还可包含一种或多种氟离子源，例如可溶性氟化物盐。可采用多种产生氟离子的材料作为本组合物中的可溶性氟化物的来源。合适的产生氟离子的材料的实例见于授予Briner等人的美国专利号3,535,421、授予Parran,Jr.等人的美国专利号4,885,155和授予Widder等人的美国专利号3,678,154，这些专利中的每一个以引用方式并入本文。用于本发明(例如，组合物1.0以及下列等等)的代表性氟离子源包括但不限于氟化亚锡、氟化钠、氟化钾、单氟磷酸钠、氟硅酸钠、氟硅酸铵、胺氟化物、氟化铵和其组合。在某些实施方案中，氟离子源包括氟化亚锡、氟化钠、单氟磷酸钠以及其混合物。在制剂包含钙盐的情况下，氟化物盐为优选的盐，其中氟与另一原子共价结合，例如如在单氟磷酸钠中，而非仅仅离子结合，例如如在氟化钠中。

表面活性剂

本发明可在一些实施方案中含有阴离子表面活性剂，例如组合物1.0以及下列等等的组合物，例如高级脂肪酸单甘油酯单硫酸的水溶性盐，如氢化椰子油脂肪酸的单硫酸化单甘油酯的钠盐如N-甲基N-椰油酰基牛磺酸钠、椰油酸单甘油酯硫酸钠；高级烷基硫酸盐，如月桂基硫酸钠；高级烷基醚硫酸盐，例如式CH₃(CH₂)_mCH₂(OCH₂CH₂)_nOS0₃X的，其中m为6-16，例如10，n为1-6，例如2、3或4，并且X为Na，或例如月桂醇聚醚-2硫酸钠(CH₃(CH2)₁₀CH₂(OCH₂CH₂)₂OS0₃Na)；高级烷基芳基磺酸盐，如十二烷基苯磺酸钠(月桂基苯磺酸钠)；高级烷基磺基乙酸盐，如月桂基磺基乙酸钠(十二烷基磺基乙酸钠)、1,2-二羟基丙烷磺酸的高级脂肪酸酯、磺基月桂酸盐(N-2-乙基月桂酸钾磺基乙酰胺)和月桂基肌氨酸钠。“高级烷基”指的是例如C_6-3o烷基。在特定的实施方案中，阴离子表面活性剂(当存在时)选自月桂基硫酸钠和月桂醇醚硫酸钠。当存在时，阴离子表面活性剂以有效(例如，大于制剂的0.001重量％)但不在将刺激口腔组织的浓度下的量(例如，1％)存在，并且最佳浓度取决于特定的制剂和特定的表面活性剂。在一个实施方案中，阴离子表面活性剂以0.03重量％至5重量％、例如约1.75重量％存在。

在另一个实施方案中，可用于本发明中的阳离子表面活性剂可广义地定义为具有一条含有8至18个碳原子的长烷基链的脂族季铵化合物的衍生物，如月桂基三甲基氯化铵、氯化鲸蜡基吡啶、鲸蜡基三甲基溴化铵、二异丁基苯氧基乙基二甲基苄基氯化铵、椰子基烷基三甲基亚硝酸铵、氟化鲸蜡基吡啶及其混合物。示意性的阳离子表面活性剂有在授予Briner等人的美国专利号3,535,421中所述的季铵氟化物，该专利以引用方式并入本文。某些阳离子表面活性剂也可充当组合物中的杀菌剂。

可用于本发明的组合物中的组合物1.0以及下列等等的示意性非离子表面活性剂可广义地定义为通过使氧化烯基团(本质上亲水的)与本质上可为脂族或烷基芳族的有机疏水化合物缩合而产生的化合物。合适的非离子表面活性剂的实例包括但不限于Pluronics、烷基酚的聚环氧乙烷缩合物、衍生自环氧乙烷与环氧丙烷和乙二胺的反应产物的缩合的产物、脂族醇的环氧乙烷缩合物、长链叔胺氧化物、长链叔膦氧化物、长链二烷基亚砜及这样的材料的混合物。在一个特定的实施方案中，本发明的组合物包含选自泊洛沙姆(例如泊洛沙姆407)、聚山梨醇酯(例如聚山梨酯20)、聚氧乙烯氢化蓖麻油(例如聚氧乙烯40氢化蓖麻油)及其混合物的非离子表面活性剂。

可用于本发明的组合物中的组合物1.0以及下列等等的示意性两性表面活性剂包括：甜菜碱(如椰油酰胺基丙基甜菜碱)；脂肪族仲胺和叔胺的衍生物，其中脂肪族基可为直链或支链的，并且其中脂肪族取代基中的一者含有约8-18个碳原子并且一者含有阴离子水增溶基团(如羧酸根、磺酸根、硫酸根、磷酸根或膦酸根)；以及这类材料的混合物。

表面活性剂或相容表面活性剂的混合物可以总组合物的0.1重量％至5重量％、在另一个实施方案中0.3重量％至3重量％、在另一个实施方案中0.5重量％至2重量％存在于本发明的组合物中。

调味剂

本发明的口腔护理组合物还可包含调味剂。用于本发明的实践中的调味剂可包括但不限于精油和各种调味的醛、酯、醇和类似物质，以及甜味剂如糖精钠。精油的实例包括留兰香、胡椒薄荷、冬青、檫木、丁香、鼠尾草、桉树、马郁兰、肉桂、柠檬、酸橙、葡萄柚和橙的油。化学品如薄荷脑、香芹酮和茴香脑也是可用的。某些实施方案采用胡椒薄荷和留兰香的油。

调味剂以0.01重量％至1重量％的浓度掺入口腔组合物中。

pH调节剂

在一些实施方案中，本公开的组合物含有缓冲剂。缓冲剂的实例包括无水碳酸盐如碳酸钠、倍半碳酸盐、碳酸氢盐如碳酸氢钠、硅酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐(例如，磷酸二氢钾、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、磷酸三钠、三聚磷酸钠、三聚磷酸五钾、磷酸)、柠檬酸盐(例如，柠檬酸、脱水柠檬酸三钠)、焦磷酸盐(钠盐和钾盐，例如焦磷酸四钾)及其组合。当将组合物溶解在水、漱口液基料或牙膏基料中时，缓冲剂的量足以提供约5至约9、优选地约6至约8、更优选地约7的pH。缓冲剂的典型量为总组合物的约5重量％至约35重量％，在一个实施方案中约10重量％至约30重量％，在另一个实施方案中约15重量％至约25重量％。

螯合剂和抗牙结石剂

本发明的口腔护理组合物还可包含一种或多种能够与细菌的细胞壁中存在的钙络合的螯合剂。这种钙的结合会削弱细菌细胞壁并增强细菌裂解。

另一组适于在本发明中用作螯合剂或抗牙结石剂的试剂为可溶性焦磷酸盐。用在本发明组合物中的焦磷酸盐可以是碱金属焦磷酸盐中的任一种。在某些实施方案中，盐包括焦磷酸四碱金属盐、焦磷酸二氢二碱金属盐、焦磷酸一氢三碱金属盐及其混合物，其中所述碱金属为钠或钾。呈水合和非水合形式的盐均是适用的。可用于本发明组合物中的焦磷酸盐的有效量通常足以提供至少0.1重量％的焦磷酸根离子，例如0.1至3重量％、例如0.1至2重量％、例如0.1至1重量％、例如0.2至0.5重量％。焦磷酸盐还通过降低水的活性而有助于保存组合物。

本发明(例如，组合物1.0以及下列等等)的合适的抗牙结石剂包括但不限于磷酸盐和多磷酸盐(例如，焦磷酸盐)、聚氨基丙磺酸(AMPS)、六偏磷酸盐、三水合柠檬酸锌、多肽、聚烯烃磺酸盐、聚烯烃磷酸盐、二膦酸盐。在特定的实施方案中，本发明包括碱金属磷酸盐，即碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的盐，例如钠盐、钾盐或钙盐。如本文所用，“磷酸盐”包括口腔可接受的单磷酸盐和多聚磷酸盐，例如P_1-6磷酸盐，例如单体磷酸盐如一元磷酸盐、二元磷酸盐或三元磷酸盐；二聚磷酸盐如焦磷酸盐；和多聚磷酸盐，例如六偏磷酸钠。在特定的实例中，所选择的磷酸盐选自碱金属磷酸氢盐和碱金属焦磷酸盐，例如选自磷酸氢二钠、磷酸氢二钾、二水合磷酸二钙、焦磷酸钙、焦磷酸四钠、焦磷酸四钾、三聚磷酸钠以及这些中的任何两种或更多种的混合物。在一个特定的实施方案中，例如组合物包含焦磷酸四钠(Na₄P₂0₇)、焦磷酸钙(Ca₂P₂0₇)和磷酸氢二钠(Na₂HP0₄)的混合物，例如量为大约3-4％的磷酸氢二钠和大约0.2-1％的每种焦磷酸盐。在另一个实施方案中，组合物包含焦磷酸四钠(TSPP)和三聚磷酸钠(STPP)(Na₅P₃0₁₀)的混合物，例如TSPP的比例为约1-2％、STPP为约7％至约10％。这样的磷酸盐以有效地减少牙釉质的侵蚀、以有助于清洁牙齿和/或以减少牙齿上牙垢的积聚的量提供，例如以组合物的2-20重量％、例如大约5-15重量％的量。

聚合物

本发明的口腔护理组合物还任选地包含一种或多种聚合物，如聚乙二醇、聚乙烯基甲基醚马来酸共聚物、多糖(例如纤维素衍生物，例如羧甲基纤维素；或多糖胶，例如黄原胶或角叉菜胶)。酸性聚合物(例如，聚丙烯酸酯凝胶)可以其游离酸或部分或完全中和的水溶性碱金属(例如，钾和钠)或铵盐的形式提供。某些实施方案包含马来酸酐或马来酸与另一种可聚合烯键式不饱和单体例如甲基乙烯基醚(甲氧基乙烯)的1:4至4:1共聚物，其分子量(M.W.)为约30,000至约1,000,000。这些共聚物可例如以GAF Chemicals Corporation的Gantrez AN 139(M.W.500,000)、AN 1 19(M.W.250,000)和S-97药物级(M.W.70,000)获得。

其他起作用的聚合物包括如马来酸酐与丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羟乙酯、N-乙烯基-2-吡咯酮或乙烯的1:1共聚物，后者可例如以Monsanto EMA编号1 103、M.W.10,000和EMA牌号61获得；以及丙烯酸与甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、异丁基乙烯醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的1:1共聚物。

N-乙烯基-2-吡咯烷酮通常也称为聚乙烯基吡咯烷酮或"PVP"。PVP是指含有乙烯基吡咯烷酮(也称为N-乙烯基吡咯烷酮和N-乙烯基-2-吡咯烷酮)作为单体单元的聚合物。该单体单元由一个极性酰亚胺基团、四个非极性亚甲基基团和一个非极性甲烷基团组成。聚合物包括可溶的和不可溶的均聚PVP。含有PVP的共聚物包括乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(也称为共聚维酮(Copolyvidone、Copolyvidonum或VP-VAc))和乙烯基吡咯烷酮/甲基丙烯酸二甲基氨基乙酯。在可用于本文中的那些中的可溶性PVP聚合物是本领域已知的，包括聚维酮(Povidone、Polyvidone、Polyvidonum)、聚(N-乙烯基-2-吡咯烷酮)、聚(N-乙烯基丁内酰胺)、聚(l-乙烯基-2-吡咯烷酮)和聚[1-(2-氧代-1-吡咯烷基)乙烯]。这些PVP聚合物基本上不交联。在一些实施方案中，聚合物包含不溶性的交联均聚物。此类聚合物包括交联PVP(通常称为cPVP、聚乙烯基聚吡咯烷酮或交联聚维酮)。

一般来讲，适合的是含有活性碳-碳烯属双键和至少一个羧基的聚合的烯属或烯系不饱和羧酸，即含有因为在相对于羧基的α-β位置中或作为未端亚甲基群组的一部分存在于单体分子中而容易在聚合中起作用的烯属双键的酸。此类酸的实例有丙烯酸、甲基丙烯酸、乙基丙烯酸、α-氯代丙烯酸、巴豆酸、β-丙烯酰氧基丙酸、山梨酸、α-氯代山梨酸、肉桂酸、β-苯乙烯基丙烯酸、粘康酸、衣康酸、柠康酸、中康酸、戊烯二酸、乌头酸、α-苯基丙烯酸、2-苯甲基丙烯酸、2-环己基丙烯酸、当归酸、伞形酸、富马酸、马来酸以及酸酐。可与此类羧基单体共聚的其他不同的烯属单体包括醋酸乙烯酯、氯乙烯、马来酸二甲酯等。共聚物含有对于水溶性来讲足够的羧酸盐基团。

另一类聚合剂包括含有取代丙烯酰胺的均聚物和/或不饱和磺酸和其盐的均聚物的组合物，确切地说，其中聚合物是分子量为约1,000至约2,000,000的基于选自丙烯酰胺基烷基磺酸(如2-丙烯酰胺2甲基丙烷磺酸)的不饱和磺酸，其在1989年6月27日授予Zahid的美国专利号4,842,847中有述，该专利通过引用并入本文。

在制备口腔护理组合物时，有时有必要添加一些增稠材料来提供期望的稠度或者稳定或增强制剂的性能。在某些实施方案中，增稠剂为羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、黄原胶、羟乙基纤维素和纤维素醚的水溶性盐，如羧甲基纤维素钠和羧甲基羟乙基纤维素钠。也可掺入天然胶如刺梧桐胶、阿拉伯树胶和黄芪胶。胶态硅酸镁铝或细碎的二氧化硅可用作增稠组合物的组分以进一步改善组合物的质地。在某些实施方案中，以总组合物的约0.5重量％至约5.0重量％的量使用增稠剂。

在一些实施方案中，可使用微晶纤维素(MCC)(例如，羧甲基纤维素以及羧甲基纤维素钠)。MCC源的一个实例为

(FMC Corporation)，其含有MCC与羧甲基纤维素钠(NaCMC)的组合。

.RC-591(含有8.3至13.8重量％NaCMC的MCC)和

.CL-611(含有11.3至18.8重量％NaCMC的MCC)均可用于某些方面。在某些实施方案中，微晶纤维素与纤维素醚增稠剂的比率为以重量计1:1至1:3；或以重量计1:1.5至1:2.75。在包含羧甲基纤维素钠的任何上述实施方案中，微晶纤维素可与NaCMC组合使用。在某些此类实施方案中，MCC/羧甲基纤维素钠可以基于组合物的总重量计0.5至1.5重量％的量存在。

磨料

天然碳酸钙存在于岩石如白垩、石灰岩、大理石和石灰华中。它还是蛋壳和软体动物壳的主要组分。本发明的天然碳酸钙磨料通常为磨细的石灰岩，其可任选地经提炼或部分地提炼以除去杂质。对于在本发明中的使用，材料的平均粒度小于10微米，例如3-7微米，例如约5.5微米。举例来说，小颗粒二氧化硅可具有2.5-4.5微米的平均粒度(D50)。因为天然碳酸钙可能含有高比例的未仔细控制的相对大的颗粒，这会不可接受地增大研磨性，所以优选不超过0.01重量％、优选不超过0.004重量％的颗粒将不通过325目筛。所述材料具有强晶体结构，并因此比沉淀碳酸钙硬得多且研磨能力更强。天然碳酸钙的振实密度例如介于1与1.5g/cc之间，例如约1.2，例如约1.19g/cc。天然碳酸钙存在不同的多晶型物，例如方解石、霰石和球霰石，就本发明的目的而言优选方解石。适用于本发明中的市售产品的实例包括来自GMZ的

25-11FG。

沉淀碳酸钙通常通过以下方式制备：煅烧石灰岩以制备氧化钙(石灰)，然后可通过在水中与二氧化碳反应而转化回碳酸钙。沉淀碳酸钙具有与天然碳酸钙不同的晶体结构。它通常更易碎且更多孔，因此具有较低的研磨性和较高的吸水性。对于在本发明中的使用，所述颗粒应小，例如平均粒度为1-5微米，并且例如不超过0.1重量％、优选不超过0.05重量％的颗粒不能穿过325目筛。所述颗粒可例如具有3-6微米、例如3.8＝4.9、例如约4.3的D50；1-4微米、例如2.2-2.6微米、例如约2.4微米的D50；和1-2微米、例如1.2-1.4、例如约1.3微米的D10。所述颗粒具有相对高的吸水性，例如至少25g/100g，例如30-70g/100g。适用于本发明的市售产品的实例包括例如来自Lagos Industria Quimica的

15Plus。

在某些实施方案中，本发明可包含另外的含钙磨料，例如磷酸钙磨料，例如磷酸三钙(Ca₃(P0₄)₂)、羟基磷灰石(Ca₁₀(P0₄)₆(OH)₂)或二水合磷酸二钙(CaHP0₄·2H₂0，有时在本文也称为DiCal)或焦磷酸钙；和/或二氧化硅磨料、偏磷酸钠、偏磷酸钾、硅酸铝、煅烧氧化铝、膨润土或其他硅质材料，或其组合。可使用适合于口腔护理组合物的任何二氧化硅，如沉淀二氧化硅或硅胶。例如，合成无定形二氧化硅。二氧化硅也可用作增稠剂，例如颗粒二氧化硅。例如，二氧化硅也可以是小颗粒二氧化硅(例如，来自PQ Corporation(英国沃灵顿)的Sorbosil AC43)。然而，该另外的磨料优选地不以将洁齿剂的RDA增至可能损害敏感牙齿的水平(例如，大于130)的类型或量存在。

水

水存在于本发明的口腔组合物中。在市售口腔组合物的制备中采用的水应是去离子的并且不含有机杂质。水通常补足组合物的余量并占口腔组合物的5重量％至45重量％，例如10重量％至20重量％，例如25-35重量％。该量的水包括所添加的游离水加上随其他材料如随山梨糖醇或二氧化硅或本发明的任何组分引入的量。Karl Fischer方法是计算游离水的一个措施。

湿润剂

在口腔组合物的某些实施方案内，还希望掺入湿润剂来减少蒸发并还通过降低水的活性而有助于保存。某些湿润剂也可赋予组合物理想的甜味或风味。以纯的湿润剂计，湿润剂通常在一个实施方案中占组合物重量的15％至70％或在另一个实施方案中占30％至65％。

合适的湿润剂包括可食用的多羟基醇，如甘油、山梨糖醇、木糖醇、丙二醇以及其他多元醇和这些湿润剂的混合物。在某些实施方案中可使用甘油和山梨糖醇的混合物作为本文的组合物的湿润剂组分。

氨基酸

在一个方面，本发明的氨基酸可为碱性氨基酸。可用于本发明的组合物和方法(例如，组合物1.0以及下列等等中的任一种)中的碱性氨基酸不仅包括天然存在的碱性氨基酸如精氨酸、赖氨酸和组氨酸，而且还包括分子中具有羧基基团和氨基基团的任何碱性氨基酸，所述碱性氨基酸是水溶性的并提供pH为7或更高的水溶液。

相应地，碱性氨基酸包括但不限于精氨酸、赖氨酸、瓜氨酸、鸟氨酸、肌酸、组氨酸、二氨基丁酸、二氨基丙酸、其盐或其组合。在一个特定的实施方案中，碱性氨基酸选自精氨酸、瓜氨酸和鸟氨酸。

在某些实施方案中，碱性氨基酸为精氨酸，例如L-精氨酸，或其盐。

本发明在其方法方面中涉及向口腔施用安全并且有效量的本文所述的组合物。

根据本发明的组合物和方法(例如，组合物1.0以及下列等等)可掺入到用于口腔和牙齿护理的口腔组合物如洁齿剂、牙膏、透明糊剂、凝胶、漱口液、喷雾和口香糖中。

通篇使用的范围用作描述范围内的每个值的简略表达方式。可以选择范围内的任何值作为范围的端点。此外，本文引用的所有参考文献特此以全文引用的方式并入。在本公开中的定义与所引用的参考文献的定义冲突的情况下，以本公开为准。应理解，在描述配制物时，可根据它们的成分来描述，如本领域常见的那样，但在实际的配制物中在制备、储存和使用时这些成分可能相互反应，并且这样的产品旨在由所述的配制物所涵盖。

以下实施例进一步描述和展现本发明的范围内的示意性实施方案。实施例仅出于示意给出而不应理解为限制本发明，因为可以有许多变型而不偏离其精神和范围。除了本文中示出和描述的那些之外，本发明的各种修改对于本领域技术人员而言应是显而易见的并旨在落入附随的权利要求书内。

实施例

实施例1

评估具有不同量的大麻二酚(CBD)的样品的抗氧化能力。样品包括具有不同浓度的CBD的大麻籽油(HSO)，其中相对于HSO的重量，每个样品的HSO中CBD的量为5重量％。HSO可被视为CBD的递送媒介物。

在测定法中测试含有0.05％HSO和CBD(HSO的5重量％的CBD)、0.1％HSO和CBD(HSO的5重量％的CBD)、0.2％HSO和CBD(HSO的5重量％的CBD)和0.5％HSO和CBD(HSO的5重量％的CBD)的样品以评估抗氧化性能。CBD的量(％)相对于的是HSO的重量。将样品与未经处理的样品(阴性对照)以及具有维生素E原材料的样品(阳性对照)进行比较。

与含有维生素E的样品相比，具有0.5％HSO和CBD(HSO的5重量％的CBD)的样品显示出相当的抗氧化能力。未经处理的样品被认为未展示出任何抗氧化功效，而具有0.05％HSO和CBD(HSO的5重量％的CBD)、0.1％HSO和CBD(HSO的5重量％的CBD)及0.2％HSO和CBD(HSO的5重量％的CBD)的样品分别展示出比未经处理的样品增加的抗氧化功效。

使用总抗氧化剂能力测定试剂盒(Abcam目录号：ab65329)来测试原材料(具有5％CBD的全谱大麻籽油)以评估原材料的抗氧化能力。在此测定法中，使用Cu2+作为ROS(活性氧物种)/氧化形式的代替物。电子从抗氧化剂分子的转移将Cu2+(氧化形式)转化为Cu+1(还原形式)。还原的Cu+离子与比色探针螯合，在570nm处给出宽吸光度峰，其与总抗氧化剂能力成比例。该试剂盒以Trolox当量给出抗氧化剂能力。Trolox是一种水溶性维生素E类似物，用作抗氧化剂标准品。

通过使用Cu2+工作溶液(通过将1份Cu²⁺试剂稀释在49份测定缓冲液中制成)来进行测定。将100μl的每种样品和标准品置于96孔透明平底板中。向具有样品或标准品的每个孔中加入100μl Cu²⁺工作溶液。在推荐的孵育时间之后，测量板在570nm处的吸光度。通过绘制标准品的浓度和吸光度来创建线性标准曲线以进行数据分析。使用标准曲线来确定样品的浓度。

实施例2

用牙膏样品进行实施例1中描述的测定法。该测定法评估安慰剂牙膏(即，其不含CBD)、CBD牙膏和维生素E原材料。与实施例1中的结果类似，CBD牙膏展示出与维生素E原材料(阳性对照)相当的抗氧化能力。

实施例3

在有和没有各种锌源的情况下评估具有不同量的大麻二酚(CBD)的样品对细胞代谢的影响。使用Seahorse XF^e细胞外通量分析仪，让生物膜样品生长48小时。结果在下表1、2和3中展示。收获生物膜进行培养。向每个孔装载经稀释的生物膜和牙膏浆料。测量糖酵解–细胞外酸化率(ECAR)和线粒体呼吸–耗氧率(OCR)，持续25-50个循环(～360分钟)。“CBD油”为含5％CBD(以CBD油的重量计)的大麻籽油。

下表1展示了CBD和锌的组合在混合生物膜测定中对细菌代谢(耗氧率)的影响。其中“OCR”为使用Seahorse XF^e细胞外通量分析仪测量的耗氧率单位：

表1

*其中CBD油含有油的5重量％的CBD。

如表1中所展示，与仅含乳酸锌或仅含0.1％的CBD油的样品相比，具有1.5％的乳酸锌和0.1％、0.25％或0.5％的CBD油(*含有油的5重量％的CBD)的浆料出人意料地降低混合物种生物膜样品的OCR。应指出，表1中列出的样品仅包括表中列出的那些成分。

在一个单独的实验中，表2证实CBD增强柠檬酸锌和氧化锌浆料组合对混合物种生物膜中产酸率的影响：

表2

*其中CBD油含有油的5重量％的CBD。

如表2中所展示，与仅含柠檬酸锌和氧化锌(分别为0.5重量％和1重量％)或仅含0.25％的CBD油(CBD占油的5重量％)的样品相比，具有0.5％的柠檬酸锌、1％的氧化锌和0.25％的CBD油(CBD占油的5重量％)的浆料出人意料地降低混合物种生物膜样品的ECR。应指出，表2中列出的样品仅包括表中列出的那些成分。

在一个单独的实验中，表3证实CBD增强亚锡浆料组合对混合物种生物膜中细菌代谢率(耗氧率)的抑制的影响：

表3

*其中CBD油含有油的5重量％的CBD。

如表3中所展示，与仅含氟化亚锡或仅含0.15％的CBD油(CBD占油的5重量％)的样品相比，具有0.2％的氟化亚锡和0.15％的CBD油(CBD占油的5重量％)的浆料出人意料地降低混合物种生物膜样品的OCR。应指出，表2中列出的样品仅包括表中列出的那些成分。

Claims (32)

1.一种口腔护理组合物，所述口腔护理组合物包含：

a.一种或多种锌离子源和/或亚锡离子源；

b.大麻素源；和

c.口腔可接受的媒介物。

2.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含锌源，并且其中所述锌离子源包含氧化锌。

3.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含锌源，并且其中所述锌离子源包含柠檬酸锌。

4.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含一种或多种锌离子源，并且其中所述一种或多种锌离子源包含氧化锌和柠檬酸锌。

5.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含锌源，并且其中所述锌离子源包含磷酸锌。

6.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含锌源，并且其中所述锌离子源包含乳酸锌。

7.根据权利要求1所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含一种或多种锌离子源，并且其中所述一种或多种锌离子源包含选自以下的锌盐：柠檬酸锌、氧化锌、磷酸锌、乳酸锌及其组合。

8.前述权利要求中的任一项，其中所述组合物包含一种或多种亚锡离子源。

9.根据权利要求8所述的组合物，其中所述一种或多种亚锡离子源选自：氟化亚锡、其他卤化亚锡如氯化亚锡二水合物、焦磷酸亚锡、有机亚锡羧酸盐如甲酸亚锡、乙酸亚锡、葡萄糖酸亚锡、乳酸亚锡、酒石酸亚锡、草酸亚锡、丙二酸亚锡和柠檬酸亚锡、亚乙基果绿定亚锡及其混合物。

10.根据权利要求9所述的组合物，其中所述亚锡离子源为氟化亚锡。

11.根据权利要求10所述的组合物，其中所述氟化亚锡以组合物总重量的0.1重量％至2重量％的量存在。

12.前述权利要求中的任一项，其中所述氟化亚锡的量为50至25,000ppm。

13.前述权利要求中的任一项，其中所述亚锡离子源包含氟化亚锡和焦磷酸亚锡。

14.前述权利要求中的任一项，其中所述大麻素源包含选自以下的大麻素：大麻色烯(CBC)、次大麻色烯(CBCV)、大麻萜酚(CBG)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、大麻艾尔松(CBE)、大麻二吡喃环烷(CBT)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻酚(CBN)、次大麻二酚(CBDV)、大麻环酚(CBL)、次大麻酚(CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、Δ⁹-四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)及其组合。

15.前述权利要求中的任一项，其中所述大麻素源包含非精神活性大麻素。

16.前述权利要求中的任一项，其中所述大麻素源包含相对于所述组合物的总重量小于0.3重量％的Δ⁹-四氢大麻酚(THC)。

17.前述权利要求中的任一项，其中所述大麻素源包含选自以下的大麻素：大麻色烯(CBC)、大麻萜酚(CBG)、大麻二酚(CBD)和大麻酚(CBN)及其组合。

18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述大麻素源包含：

19.前述组合物中的任一种，其中所述大麻素源包含大麻籽油、或大麻油或大麻油。

20.前述组合物中的任一种，其中所述大麻素源包含大麻籽油(HSO)或大麻油(CSO)或大麻油，并且其中所述HSO或CSO或大麻油为一种或多种大麻素的载体。

21.根据权利要求20所述的组合物，其中所述一种或多种大麻素选自大麻色烯(CBC)、次大麻色烯(CBCV)、大麻萜酚(CBG)、次大麻萜酚(CBGV)、大麻萜酚单甲醚(CBGM)、大麻艾尔松(CBE)、大麻二吡喃环烷(CBT)、大麻二酚(CBD)、大麻二酚酸(CBDA)、大麻酚(CBN)、次大麻二酚(CBDV)、大麻环酚(CBL)、次大麻酚(CBV)、四氢次大麻酚(THCV)、Δ⁹-四氢大麻酚(THC)、四氢大麻酚酸(THCA)及其组合。

22.根据权利要求21所述的组合物，其中所述大麻素源包含大麻二酚(CBD)。

23.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物包含锌离子源，并且其中所述一种或多种锌离子源包含柠檬酸锌和氧化锌，并且其中氧化锌的量(重量％)对柠檬酸锌的量(重量％)的比率为1.5:1至4.5:1。

24.前述权利要求中的任一项，其包含：

a.约1.0％的氧化锌

b.约0.5％的柠檬酸锌

c.氟化亚锡；和

d.大麻素源，所述大麻素源包含大麻二酚。

25.前述权利要求中的任一项，其中所述组合物包含：

a.约1.0％的氧化锌

b.约0.5％的柠檬酸锌

c.氟化亚锡；和

d.大麻素源，所述大麻素源包含大麻二酚。

26.前述权利要求中的任一项，其中所述组合物包含：

a.约1.0％的磷酸锌

b.氟化亚锡；和

c.大麻素源，所述大麻素源包含大麻二酚。

27.前述权利要求中的任一项，其中所述组合物包含：

a.约1.0％的磷酸锌

b.氟化亚锡；和

c.大麻素源大麻二酚；和

d.相对于总组合物的10重量％-90重量％的水。

28.前述权利要求中的任一项，其中所述组合物包含：

a.约1.0重量％-3.0重量％的乳酸锌

b.氟化亚锡；和

c.大麻素源，所述大麻素源包含大麻二酚。

29.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述口腔组合物可为选自以下的口腔组合物中的任一种：牙膏或洁齿剂、漱口水或漱口液、局部用口腔凝胶(例如，意在用于办公室或专业用途的口腔凝胶)、口香糖、牙托应用、口腔喷雾剂、泡沫、片剂、粉剂、非研磨凝胶、摩丝、义齿清洁剂、涂覆的或浸渍的速释或缓释口腔粘合条带或贴片、以及涂覆的或浸渍的口腔擦布或拭子。

30.根据前述权利要求中任一项所述的口腔护理组合物，其中所述组合物通过将前述组合物中的任一种中阐述的成分组合而获得或可通过将前述组合物中的任一种中阐述的成分组合而获得。

31.一种改善口腔健康的方法，所述方法包括向有此需要的受试者的口腔施用有效量的上文阐述的前述权利要求中任一项所述的口腔组合物。

32.一种治疗口腔中的疼痛和/或用于舒缓(或安抚)口腔的受影响区域的方法，其中所述方法包括向有此需要的受试者的口腔施用有效量的根据权利要求1-30中任一项所述的口腔组合物。