CN1173941C - 益母草总碱的提取工艺及其新用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开一种益母草总碱的提取工艺及其新用途，益母草总碱的提取工艺为取益母草饮片，加水煎煮，滤液浓缩，加入乙醇，冷藏取滤液减压回收乙醇，并浓缩，用酸调pH至2～3，滤过，取滤液加于酸性阳离子交换树脂柱上，以去离子水继续冲洗，再用酸或氨水洗脱，洗脱液加固体氢氧化钠中和，滤液减压浓缩，呈中性的药液浓缩物常规干燥；取干燥品乙醇提取生物碱至完全，滤液减压回收乙醇，并继续减压浓缩至稠膏，将稠膏减压干燥，得益母草总生物碱提取物。
Description
技术领域
本发明涉及一种中药的提取工艺，特别是涉及一种益母草总碱的提取工艺及其新用途。
背景技术
药物流产是米非司酮与米索前列醇联合用于终止早孕的方法，该流产方法不仅成功率高，且相对于人工流产来讲具安全稳定、使用方便、痛苦小等优点，对控制人口增长起了积极作用。但是，有相当一部分病例药流后阴道出血持续时间长，两周甚至数月不净，也有部分病例因不全流产发生出血量多。药物流产所带来的阴道出血问题严重影响了药流技术的发展，同时也给使用者带来很大的痛苦。
现代医学针对这种副作用，尚无权威性的治疗手段，查阅文献资料，可知目前有以下几种治疗方法：如止血芳酸等止血药物对症治疗，雌激素肌肉注射或口服以止血，丙酸睾丸酮增加子宫肌肉收缩力度而止血，抗生素抗感染以止血。而这些方法不但因各自的副作用难以推广，且其治疗作用均不能达到理想效果。因此，寻找一种新的有效控制药物流产后阴道出血的药物，已是当今妇产科学界的一个重要任务。
药物流产后阴道出血，根据其病因、病机及临床表现，当属祖国医学“恶露不绝”范畴。药物流产是一种人为堕胎术，本身耗伤气血，损伤冲任胞宫，致胞宫收缩无力，陈旧之血不净，瘀结于内而阴道出血不止。流产后其残留组织内停胞宫，阻滞胞络，致冲任气血不循常道，则阴道出血不止，总之，瘀血内阻是本病的病机关键，冲任虚损、胞宫收缩无力是留瘀之因。故治疗当以祛瘀止血，促进子宫收缩为主。益母草，《本草衍义》中记载：“治产前产后诸疾，行血养血。”《本草蒙筌》中记载：“安生胎，行瘀血，生新血。”益母草药理研究发现，益母草水煎剂口服4～5次，每次1ml(约含水提取干品50mg)，总量200～250mg时，对小鼠有一定的抗着床和抗早孕作用。益母草对子宫的兴奋作用机理研究显示，益母草水煎剂对离体小鼠子宫具兴奋作用，并发现益母草的这种作用与兴奋组胺H1受体及肾上腺素a受体有关。复方益母草口服液、益母草冲剂均由益母草、川芎、当归、木香四味药组成，具解痉祛瘀作用，实验表明，两种制剂均可显著拮抗缩宫素所致大鼠子宫痛性痉挛反应，明显对抗垂体后叶素所致子宫收缩，明显减少子宫肌电发放频率，电位幅度减少，同时明显改善微循环，拮抗垂体后叶素所致微循环障碍，明显降低动脉血浆血栓素B2水平。益母草总碱对豚鼠离体子宫有显著的兴奋作用，其作用类似麦角新碱，益母草水浸膏、乙醇浸膏对离体子宫、在体子宫均有显著的兴奋作用。
益母草为妇科圣药，疗效确切，临床单用较多，如益母草膏、益母草颗粒、益母草口服液、益母草胶囊等，但均为一般水提、或水提醇沉工艺，制剂不精制，且有味苦、服用量大、药效不稳定的缺点。
技术内容
本发明目的在于提供一种制剂精制、服用量小、有效成分含量高且药效稳定的益母草总碱的提取工艺；本发明目的还在于提供益母草总碱的新用途。
本发明目的是通过如下技术方案实现的：
取益母草饮片，加水煎煮2-3次，每次加水8-14倍量，合并煎液，过120目筛，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.08～1.10(60℃)的清膏，加入乙醇使含醇量为60％-80％，冷藏静置24小时，滤过，取滤液减压回收乙醇，并浓缩至药液浓度为1ml含生药1-3g，用盐酸调pH至2～3，滤过，取滤液加于酸性阳离子交换树脂柱上，加完药液后，以去离子水继续冲洗，至水洗脱液pH6～7，弃去；再用5％-25％酸或者5％～28％的氨水洗脱，以10％硅钨酸试剂检查至沉淀反应阴性为止，收集洗脱液，加固体氢氧化钠调pH6～7，滤过，滤液减压浓缩，至析出大量固体，移入容器中，呈中性的药液浓缩物常规干燥；取干燥品用乙醇提取生物碱至完全，滤过，滤液减压回收乙醇，并继续减压浓缩至稠膏，将稠膏减压干燥，得益母草总生物碱提取物。
本发明方法中酸性阳离子交换树脂优选强酸性001×7即732型阳离子交换树脂的处理方法为：新的阳离子树脂用常水浸泡1-2天，使其充分膨胀，反复用常水冲洗，去除水中可溶物，至洗出液澄明无色为止，并将余水除去，加入2-4倍量6％-10％(g/ml)HCl溶液浸泡1-2h，并随时搅拌，去除酸液，用去离子水洗至洗出水pH3-4为止，倾除余水。加入2-4倍量6％-10％NaOH溶液浸泡1-2h，并随时搅拌，去除碱液，再用去离子水洗至洗出水pH7，倾去余水。最后加入3～5倍量6％-10％HCl溶液浸泡1-3h，使阳离子树脂转为H型，倾去酸液，用去离子水洗至pH为3-4，即可装柱应用。
优选为新的阳离子树脂用常水浸泡1-2天，使其充分膨胀，反复用常水冲洗，去除水中可溶物，至洗出液澄明无色为止，并将余水除去，加入3倍量7％g/ml HCl溶液浸泡1h，并随时搅拌，去除酸液，用去离子水洗至洗出水pH 3-4为止，倾除余水；加入3倍量8％NaOH溶液浸泡1h，并随时搅拌，去除碱液，再用去离子水洗至洗出水pH7，倾去余水；最后加入3-5倍量7％HCl溶液浸泡2h，使阳离子树脂转为H型，倾去酸液，用去离子水洗至pH为3-4，即可装柱应用。
本发明方法中酸性阳离子交换树脂柱柱径∶柱高＝1∶5-12。
本发明方法中上柱药液浓度为lml含生药1-3g。
本发明方法中浓缩物是真空干燥或常压干燥，优选是60～70℃，-0.08Mpa条件下真空干燥。
本发明方法中取干燥品用乙醇提取生物碱至完全可以通过加3～5倍70％-95％乙醇回流提取二次，或装柱用70％-95％乙醇渗漉洗脱，或将样品装于大布氏漏斗中，边抽真空边加70％-95％乙醇淋洗，或采用加70％-95％乙醇超声洗脱2次等方法实现。
本发明方法中吸附药液的阳离子交换树脂还可采用5％～20％的醋酸、5％～20％的硫酸，或者5％～28％的氨水洗脱，优选用12％的盐酸、12％的醋酸、12％的硫酸，或者12％的氨水洗脱。
实验例1：总生物碱提取物性质考察：
益母草水提液经过了上述数次精制后，除去了大量的杂质，半成品采用改进的药典雷氏铵盐剩余比色法测定，其总生物碱含量＞50％
半成品总生物碱的组成＝50％以上的总生物碱+少量氨基酸+少量水溶性色素+少量的NaCl
总碱提取物的理化特性研究如下：①性状：为棕黄色干燥粉块，味苦。②溶化性：溶于水，稀乙醇，稀盐酸，可溶于乙醇，不溶于有机溶剂。③吸湿性：本品极易吸潮，在RH为55％的环境中迅速吸潮。④耐热性：本品耐热性较好。采用减压干燥(60～70℃，-0.08Mpa)3h，与常压干燥100℃，7h的样品，两者生物碱及水苏碱含量相当，只是后者颜色加深。⑤光敏性：无光敏性，稳定。样品暴露日光下2天，总生物碱及水苏碱含量不变。⑥吸附性：本品不易被活性炭、氧化铝、大孔树脂、聚酰胺等吸附，因此均可用水洗脱。有生物碱特性，酸化离子化即可被强酸性阳离子树脂吸附。
实验例2：益母草总碱主要药效学研究
根据益母草总碱具有化瘀止血的作用，用于治疗早孕药物流产后子宫出血、子宫复旧不全等病症。通过观察该药对早孕大鼠药物流产后出血情况的影响，提示该药能显著减少药物流产后子宫的出血量，肉眼观察可见子宫复旧情况良好，子宫的大小及厚度均明显小于药流模型组，涂片及解剖肉眼观察其子宫出血的动物只数显著低于药流模型组。表明益母草总碱具有良好的子宫复旧及早孕大鼠药物流产后的止血作用；通过该药对抗炎作用的研究，提示该药能显著抑制棉球肉芽肿，表明该药具有抑制炎症增殖期反应的作用；通过该药对活血化瘀的研究，表明该药能够显著抑制大白鼠血栓重量的作用，具有抑制血小板的粘附聚集功能的作用，从而防止血栓形成，改善血液粘度，而达到活血祛瘀的功效，并能延长出血时间，凝血时间，使全血血凝块溶解时间、全血浆凝块溶解时间及优球蛋白溶解时间缩短，使血浆纤维蛋白原减少；通过对大白鼠离体子宫及兔在体子宫药理试验，提示该药在一定的剂量范围内有兴奋子宫的作用，使其振幅增加，频率加快。有时可见益母草总碱对自发性收缩的标本呈双向性作用，用最低有效量或突然增加浓度时，在引起兴奋之前可有10～20min的短暂抑制。高浓度则呈抑制作用。通过止痛试验(醋酸致痛)，提示该药有镇痛作用。通过观察对动物卵巢、子宫发育的影响，表明该药对子宫、卵巢的重量无明显作用，并对未成熟雌性小白鼠子宫水的摄取量，阴道开放等均无影响，提示该药无雌激素样作用。小白鼠有效剂量为：52，26，13mg/kg，大白鼠有效剂量为：36，18，9mg/kg，临床推荐剂量为18mg/kg。
实验例3：益母草总碱Beagle狗灌胃给药长期毒性试验病理报告摘要
实验Beagle狗分生理盐水对照组、小剂量给药组、中剂量给药组和大剂量给药组，各组分别为6、6、6、6只，雌雄各半，共24只。每日灌胃给药一次，共30天。第3 1天，各组动物动脉放血处死雌雄各2只(实验期)，停止用药后14天各组动物动脉放血处死雌雄各1只(恢复期)。处死后，作系统解剖观察各脏器大体形态；取各组动物的脑、脊髓、视神经、垂体、心脏、胸腺、甲状腺、肺、肝、脾、胰腺、淋巴结、胃、空肠、结肠、肾上腺、肾、卵巢、子宫、阴道、睾丸、附睾、前列腺、胸骨骨髓等组织，用10％福尔马林溶液固定48小时。常规石蜡包埋切片，HE染色，光镜观察组织学变化。结果表明益母草总碱灌胃给药Beagle狗30天，对各组Beagle狗的体重增长和脏器系数无影响，对Beagle狗各脏器的组织细胞无损害，因此证明本批益母草总碱对各脏器无毒性作用。
实施例1
取益母草饮片135kg，加水煎煮二次，第一次加12倍量水，第二次加9倍量水，各煎1.5小时，合并煎液，过120目筛，滤过，滤液浓缩至相对密度约为1.08～1.10(60℃)的清膏，加入乙醇使含醇量为70％，冷藏静置24小时，滤过，取滤液在60～70℃，-0.08Mpa下减压回收乙醇，并浓缩至相当于每1ml含2g生药，用盐酸调pH至2～3，滤过，取滤液加于已处理好的H型强酸性阳离子交换树脂柱，湿法装柱，湿树脂重约50kg，柱径∶柱高＝1∶10，水流出液pH3～4，加完药液后，以去离子水继续冲洗，至水洗脱液pH6～7，弃去；再用12％盐酸洗脱，以10％硅钨酸试剂检查至沉淀反应阴性为止，收集洗脱液，加氢氧化钠调pH6～7，滤过，滤液70～80℃，-0.08Mpa下减压浓缩，至析出大量固体，移入瓷盘中，70～80℃，-0.08Mpa下减压干燥。取干燥品加95％乙醇回流提取二次使提取生物碱至完全，滤过，滤液60～70℃，-0.08Mpa下减压回收乙醇，并继续减压浓缩至稠膏，将稠膏60～70℃，-0.08Mpa下减压干燥，得益母草总生物碱提取物约1000g。
Claims (10)
1、一种益母草总碱的制备方法，其特征在于该方法为：取益母草饮片，加水煎煮2-3次，每次加水8-14倍量，合并煎液，过120目筛，滤过，滤液浓缩至相对密度为60℃下1.08-1.10的清膏，加入乙醇使含醇量为60％-80％，冷藏静置24小时，滤过，取滤液减压回收乙醇，并浓缩至药液浓度为1ml含生药1-3g，用盐酸调pH至2-3，滤过，取滤液加于酸性阳离子交换树脂柱上，加完药液后，以去离子水继续冲洗，至水洗脱液pH6-7，弃去；再用5％-25％酸洗脱，以10％硅钨酸试剂检查至沉淀反应阴性为止，收集洗脱液，加固体氢氧化钠调pH6-7，滤过，滤液减压浓缩，至析出大量固体，移入容器中，呈中性的药液浓缩物常规干燥；取干燥品用70％-95％乙醇提取生物碱至完全，滤过，滤液减压回收乙醇，并继续减压浓缩至稠膏，将稠膏减压干燥，得益母草总生物碱提取物。
2、如权利要求1所述的一种益母草总碱的制备方法，其特征在于该方法中的酸性阳离子交换树脂的处理方法为：新的阳离子树脂用常水浸泡1-2天，使其充分膨胀，反复用常水冲洗，去除水中可溶物，至洗出液澄明无色为止，并将余水除去，加入2-4倍量6％-10％g/ml HCl溶液浸泡1-2h，去除酸液，用去离子水洗至洗出水pH3-4为止，倾除余水；加入2-4倍量6％-10％NaOH溶液浸泡1-2h，并随时搅拌，去除碱液，再用去离子水洗至洗出水pH7，倾去余水：最后加入3-5倍量6％-10％HCl溶液浸泡1-3h，使阳离子树脂转为H型，倾去酸液，用去离子水洗至pH为3-4，即可装柱应用。
3、如权利要求2所述的一种益母草总碱的制备方法，其特征在于该方法中的酸性阳离子交换树脂的处理方法为：新的阳离子树脂用常水浸泡1-2天，使其充分膨胀，反复用常水冲洗，去除水中可溶物，至洗出液澄明无色为止，并将余水除去，加入3倍量7％g/ml HCl溶液浸泡1h，并随时搅拌，去除酸液，用去离子水洗至洗出水pH3-4为止，倾除余水；加入3倍量8％NaOH溶液浸泡1h，并随时搅拌，去除碱液，再用去离子水洗至洗出水pH7，倾去余水；最后加入3-5倍量7％HCl溶液浸泡2h，使阳离子树脂转为H型，倾去酸液，用去离子水洗至pH为3-4，即可装柱应用。
4、如权利要求1所述的一种益母草总碱的制备方法，其特征在于该方法中酸性阳离子交换树脂柱柱径∶柱高＝1∶5-12。
5、如权利要求1所述的一种益母草总碱的制备方法，其特征在于该方法中中性药液浓缩物的干燥是真空干燥或常压干燥。
6、如权利要求1所述的一种益母草总碱的制备方法，其特征在于该方法中取干燥品用乙醇提取生物碱至完全是通过加3-5倍70％-95％乙醇回流提取二次，或装柱用70％-95％乙醇渗漉洗脱，或将样品装于大布氏漏斗中，边抽真空边加70％-95％乙醇淋洗，或采用加70％-95％乙醇超声洗脱2次的方法实现。
7、如权利要求1所述的一种益母草总碱的制备方法，其中干燥品的精制用95％的乙醇。
8、如权利要求1所述的一种益母草总碱的制备方法，其特征在于该方法中吸附药液的阳离子交换树脂采用12％的盐酸、12％的醋酸或12％的硫酸洗脱。
9、如权利要求1所述的一种益母草总碱的制备方法，其特征在于该方法为：取益母草饮片，加水煎煮二次，第一次加12倍量水，第二次加9倍量水，各煎1.5小时，合并煎液，过120目筛，滤过，滤液浓缩至相对密度约为60℃下1.08-1.10的清膏，加入乙醇使含醇量为70％，冷藏静置24小时，滤过，取滤液在60-70℃，-0.08Mpa下减压回收乙醇，并浓缩至相当于每1ml含2g生药，用盐酸调pH至2-3，滤过，取滤液加于强酸性阳离子交换树脂柱，湿法装柱，湿树脂重约50kg，柱径∶柱高：1∶10，水流出液pH3-4，加完药液后，以去离子水继续冲洗，至水洗脱液pH6-7，弃去：再用12％盐酸洗脱，以10％硅钨酸试剂检查至沉淀反应阴性为止，收集洗脱液，加氢氧化钠调pH6-7，滤过，滤液70-80℃，-0.08Mpa下减压浓缩，至析出大量固体，移入瓷盘中，70-80℃，-0.08Mpa下减压干燥；取干燥品加95％乙醇回流提取二次使提取生物碱至完全，滤过，滤液60-70℃，-0.08Mpa下减压回收乙醇，并继续减压浓缩至稠膏，将稠膏60-70℃，-0.08Mpa下减压干燥，得益母草总生物碱提取物。
10、权利要求1-9中任何一项所述的方法制备的益母草总碱。
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Owner name: GUANGZHOU KANGHE PHARMACEUTICAL CO., LTD. Free format text: FORMER OWNER: XIANDAI GUOLI MEDICAL SCIENCE AND TECHNOLOGY CO LTD, BEIJING Effective date: 20050415 |
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Granted publication date: 20041103 |
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