CN117377693A - 抗cd47抗体及其用途 - Google Patents
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Abstract
本文公开了抗体，其与CD47特异性结合并且具有最优化的功能和安全特性。
Description
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本申请要求2021年3月23日提交的美国临时申请号63/164,658的权益，所述申请出于所有目的以引用的方式整体并入本文。
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发明内容
本文公开了与CD47特异性结合的抗体，其包含至少一个根据以下的互补决定区(CDR)：SEQ ID NO:1-85、176-178；或相对于SEQ ID NO:1-13、58-69具有0-1个氨基酸突变、取代或缺失的氨基酸序列；或相对于SEQ ID NO:14-57、70-85、176-178具有0-3个氨基酸突变、取代或缺失的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:14，HC-CDR3：SEQ ID NO:30；HC-CDR1：SEQ ID NO:2，HC-CDR2：SEQ ID NO:15，HC-CDR3：SEQ ID NO:31；HC-CDR1：SEQ ID NO:3，HC-CDR2：SEQ ID NO:16，HC-CDR3：SEQ IDNO:32；HC-CDR1：SEQ ID NO:2，HC-CDR2：SEQ ID NO:17，HC-CDR3：SEQ ID NO:33；HC-CDR1：SEQ ID NO:4，HC-CDR2：SEQ ID NO:18，HC-CDR3：SEQ ID NO:34；HC-CDR1：SEQ ID NO:5，HC-CDR2：SEQ ID NO:19，HC-CDR3：SEQ ID NO:35；HC-CDR1：SEQ ID NO:6，HC-CDR2：SEQ ID NO:20，HC-CDR3：SEQ ID NO:176；HC-CDR1：SEQ ID NO:7，HC-CDR2：SEQ ID NO:21，HC-CDR3：SEQID NO:36；HC-CDR1：SEQ ID NO:8，HC-CDR2：SEQ ID NO:22，HC-CDR3：SEQ ID NO:37；HC-CDR1：SEQ ID NO:9，HC-CDR2：SEQ ID NO:23，HC-CDR3：SEQ ID NO:38；HC-CDR1：SEQ ID NO:10，HC-CDR2：SEQ ID NO:24，HC-CDR3：SEQ ID NO:39；HC-CDR1：SEQ ID NO:8，HC-CDR2：SEQID NO:25，HC-CDR3：SEQ ID NO:40；HC-CDR1：SEQ ID NO:11，HC-CDR2：SEQ ID NO:26，HC-CDR3：SEQ ID NO:41；HC-CDR1：SEQ ID NO:12，HC-CDR2：SEQ ID NO:27，HC-CDR3：SEQ IDNO:42；HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30；HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177；HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178；HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43；以及HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44。在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ IDNO:58，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；LC-CDR1：SEQ ID NO:46，LC-CDR2：SEQ ID NO:59，LC-CDR3：SEQ ID NO:71；LC-CDR1：SEQ ID NO:47，LC-CDR2：SEQ ID NO:60，LC-CDR3：SEQ ID NO:72；LC-CDR1：SEQ ID NO:48，LC-CDR2：SEQ ID NO:59，LC-CDR3：SEQ ID NO:73；LC-CDR1：SEQ IDNO:49，LC-CDR2：SEQ ID NO:61，LC-CDR3：SEQ ID NO:74；LC-CDR1：SEQ ID NO:50，LC-CDR2：SEQ ID NO:62，LC-CDR3：SEQ ID NO:75；LC-CDR1：SEQ ID NO:51，LC-CDR2：SEQ ID NO:63，LC-CDR3：SEQ ID NO:76；LC-CDR1：SEQ ID NO:52，LC-CDR2：SEQ ID NO:62，LC-CDR3：SEQ IDNO:77；LC-CDR1：SEQ ID NO:53，LC-CDR2：SEQ ID NO:64，LC-CDR3：SEQ ID NO:78；LC-CDR1：SEQ ID NO:54，LC-CDR2：SEQ ID NO:65，LC-CDR3：SEQ ID NO:79；LC-CDR1：SEQ ID NO:55，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:80；LC-CDR1：SEQ ID NO:53，LC-CDR2：SEQ IDNO:67，LC-CDR3：SEQ ID NO:78；LC-CDR1：SEQ ID NO:52，LC-CDR2：SEQ ID NO:62，LC-CDR3：SEQ ID NO:81；LC-CDR1：SEQ ID NO:56，LC-CDR2：SEQ ID NO:68，LC-CDR3：SEQ ID NO:82；LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；LC-CDR1：SEQ IDNO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。在一些实施方案中，所述抗体包含至少一个根据以下的互补决定区(CDR)：SEQ ID NO:1、13、66、69、28-30、30、43、44、45、57、70、83-85、177-178；或相对于SEQ ID NO:1、13、66、69具有0-1个氨基酸突变、取代或缺失的氨基酸序列；或相对于SEQ IDNO:28-30、30、43、44、45、57、70、83-85、177-178具有0-3个氨基酸突变、取代或缺失的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQID NO:30；HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177；HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178；HC-CDR1：SEQ IDNO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43；以及HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；并且其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30；HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177；HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178；HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43；以及HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQID NO:44。在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ IDNO:83；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85；并且其中所述CDR在所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；LC-CDR1：SEQID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；以及LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3包含以下序列集：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；并且其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3包含以下序列集：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44。在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含：LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；或LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85；并且其中所述CDR在所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含：LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；或LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ IDNO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ IDNO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ IDNO:43，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；以及HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85；其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ IDNO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；以及HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30；LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ IDNO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177；LC-CDR1：SEQID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178；LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ IDNO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ IDNO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ IDNO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ IDNO:85；其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。在一些实施方案中，所述抗体包括选自Fab、Fab'、scFv和(Fab')2的抗体形式。在一些实施方案中，所述重链可变结构域与人IgG1恒定区融合。在一些实施方案中，所述重链可变结构域与人IgG4恒定区融合。在一些实施方案中，所述轻链可变结构域与人κ恒定区融合。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4重链的可变结构域。在一些实施方案中，所述轻链可变结构域包含κ轻链的可变结构域。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:143、149、181、184、155、161或167中的任一个具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144、150、156、162或168中的任一个具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:143具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:149具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:150具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:181具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:184具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:155具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:156具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:161具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:162具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:167具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:168具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:145具有至少90％序列同一性并且与SEQ IDNO:147具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQID NO:151具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:153具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:182具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:147具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:185具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:147具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:157具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:159具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:163具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:165具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含与SEQ ID NO:169具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:171具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体以在0.01nM-0.5nM之间的EC50结合人CD47细胞外结构域，如通过ELISA结合测定所确定。在一些实施方案中，ELISA结合测定包括以下步骤：用1μg/ml的重组CD47涂覆96孔板至少12小时；洗涤所述板三次；在37℃下用300μL含1％牛血清白蛋白的具有吐温的磷酸盐缓冲盐水溶液(PBST)封闭所述板1小时；用PBST洗涤所述板四次；在37℃下将与CD47特异性结合的抗体的连续稀释液孵育1小时；用PBST洗涤所述板3次；在37℃下在所述板内将抗人IgG-过氧化物酶抗体的1:5000稀释液孵育1小时；用PBST洗涤所述板4次；在室温下在所述板内将3,3',5,5'四甲基联苯胺底物孵育15分钟；用1N HCl在所述板内终止反应；以及以450nM读取所述板，以确定所述抗体结合所述人CD47细胞外结构域的EC50。在一些实施方案中，所述人CD47细胞外结构域包含根据SEQ ID NO:86的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体以在0.01nM-5nM之间的EC50结合CD47+细胞系，如通过流式细胞术所确定。在一些实施方案中，如通过流式细胞术所确定的所述EC50包括以下步骤和测定条件：以2000rpm离心CD47+细胞5分钟，以获得离心细胞；将所述离心细胞重新悬浮在10-15mL培养基中；以3×106个细胞/mL的浓度将细胞重新悬浮在包含具有2％胎牛血清的磷酸盐缓冲盐水(PBS加2％ FBS)的封闭缓冲液中，以获得细胞悬浮液；将所述细胞悬浮液分配到96孔板的孔中；将与CD47特异性结合的所述抗体在所述封闭缓冲液中稀释至所需浓度，然后添加每孔100μL所述抗体，并且在4℃下孵育1小时；用PBS加2％ FBS洗涤细胞三次；将所述细胞重新悬浮在100μL 1:500稀释的Alexa Fluor 488标记的小鼠抗人IgG1 Fc二抗中，并且在4℃下于黑暗中孵育一小时；用200μLPBS洗涤细胞三次，并且以2000rpm离心5分钟；将细胞重新悬浮在300μL冷PBS中；以及用流式细胞仪分析，以确定所述抗体对所述CD47+细胞系的所述EC50。在一些实施方案中，所述抗体以在0.1nM-5nM之间的IC50阻断SIRPa活性，如通过流式细胞术所确定。在一些实施方案中，如通过流式细胞术所确定的所述IC50包括以下步骤和测定条件：收获、离心Raji肿瘤细胞或HCT-15肿瘤细胞并且以2×106个细胞/mL的浓度将其重新悬浮在包含具有2％胎牛血清的磷酸盐缓冲盐水(PBS加2％ FBS)的FACS缓冲液中；将100μL所述细胞悬浮液分配到96孔板的孔中；以300×g离心所述板5分钟，然后舍弃上清液；在4℃下将来自所述板的细胞与每孔50μL连续稀释的抗体和恒定量的SIRPA-mIgG2a融合蛋白(针对Raji细胞为0.2μg/mL，针对HCT-15细胞为1μg/mL)一起在FACS缓冲液中孵育1小时；用FACS缓冲液洗涤所述板，然后在4℃下于黑暗中与100μLAlexa Fluor 488驴抗小鼠IgG(H+L)二抗一起孵育一小时；用FACS缓冲液洗涤两次；用300μL FACS缓冲液将细胞重新悬浮在所述板中；以及用流式细胞仪分析，以确定所述抗体阻断SIRPa活性的所述IC50。在一些实施方案中，与包含根据SEQ ID NO:173和174的氨基酸序列的对照抗体相比，当在基本上等同的测定条件下在针对抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)的测定中进行测试时，所述抗体诱导增加的ADCP。在一些实施方案中，与包含根据SEQ ID NO:173和174的氨基酸序列的对照抗体相比，当在基本上等同的测定条件下针对评估人红细胞(RBC)结合进行测试时，所述抗体在RBC上的结合较少。在一些实施方案中，浓度为600nM的所述抗体在血凝测定中不诱导红细胞的溶血。在一些实施方案中，与包含根据SEQ ID NO:173和174的氨基酸序列的对照抗体相比，当在基本上等同的测定条件下在肿瘤生长动物模型中进行测试时，所述抗体诱导增加的肿瘤体积减小。
本文公开了核酸分子，其编码上文实施方案中任一个的抗体。
本文公开了载体，其包含上文实施方案的核酸分子。
本文公开了药物组合物，其包含上文实施方案中任一个的抗体。在一些实施方案中，所述药物组合物还包含药学上可接受的载剂、赋形剂或其任何组合。
本文公开了治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括：向所述对象施用上文实施方案中任一个的抗体或上文实施方案中任一个的药物组合物。在一些实施方案中，所述癌症包括表达CD47的癌细胞。在一些实施方案中，所述抗体诱导所述表达CD47的癌细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)。在一些实施方案中，所述癌症是血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述癌症是B细胞癌或T细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症是白血病或淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症是淋巴瘤，并且其中所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症是淋巴瘤，并且其中所述淋巴瘤是T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症是实体瘤。在一些实施方案中，所述实体瘤是肉瘤、乳腺癌、肺癌、上皮癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、前列腺癌、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌或头颈癌。在一些实施方案中，所述实体瘤是肺癌，并且其中所述肺癌是非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述实体瘤是肺癌，并且其中所述肺癌是小细胞肺癌。在一些实施方案中，还包括向所述对象施用抗癌剂。在一些实施方案中，所述抗癌剂是化学治疗剂或生物制剂。在一些实施方案中，与缺乏所述施用的可比方法相比，所述施用足以减少或消除所述癌症。在一些实施方案中，所述减少为至少约1倍、5倍、10倍、20倍、40倍、60倍、80倍或至多约100倍。在一些实施方案中，所述癌症是转移性的。
本文公开了试剂盒，其包含上文实施方案中任一个的抗体、上文实施方案中任一个的载体、上文实施方案中任一个的核酸分子或上文实施方案中任一个的药物组合物。
附图说明
本发明的新型特征在所附权利要求书中特别地阐述。通过参考以下对利用本发明原理的说明性实施方案加以阐述的详细描述和附图，将会获得对本发明的特征和优点的更好的理解，在这些附图中：
图1A-1B显示1D15E11的嵌合和人源化和工程化变体的VL(图1A)和VH(图1B)结构域的氨基酸序列比对。CDR以粗体突出显示。垂直的线表示保守残基。图1A按出现顺序分别公开了SEQ ID NO188-190、144和191。图1B按出现顺序分别公开了SEQ ID NO 192-200、143、201-202和244-245。
图2A-2B显示18B9的嵌合和人源化变体的VL(图2A)和VH(图2B)结构域的氨基酸序列。图2A按出现顺序分别公开了SEQ ID NO 203-207和156。图2B按出现顺序分别公开了SEQID NO 208-220和161。
图3A-3B显示hu.18B9.3i轻链(图3A)和重链(图3B)的丙氨酸扫描变体的氨基酸序列比对。图3A按出现顺序分别公开了SEQ ID NO 156、221-222、162、223-231和168。图3B按出现顺序分别公开了SEQ ID NO 161、232-243和155。
图4A-4B显示hu.1D15E11变体在人CD47和食蟹猴CD47上的ELISA结合。
图5A-5B显示与各种对照相比，利用与抗CD47抗体一起培养的HCT-15细胞的SIRPA阻断测定。
图6显示与各种对照相比，与抗CD47抗体一起培养的HCT-15细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)。
图7A-7B显示与各种对照相比，与抗CD47抗体一起培养的人红细胞(RBC)的结合。
图8A-8B显示与各种对照相比，与抗CD47抗体一起培养的人血小板细胞的结合。
图9显示与各种对照相比，通过抗CD47抗体的人红细胞的血凝。
图10显示与各种对照相比，施用0.3mg/kg抗CD47抗体的小鼠的体内Burkitts淋巴瘤Raji模型。
图11显示与BMK-1相比，施用10mg/kg抗CD47抗体的小鼠的体内肾细胞癌786-O模型。
具体实施方式
分化簇47(CD47)，也称为整合素相关蛋白(IAP)，是一种在许多血癌和实体瘤中过表达的约50kDa免疫球蛋白超家族膜糖蛋白。高CD47表达通常与更具侵袭性的疾病和较差的临床结局关联。
CD47+细胞表面上的CD47与主要在髓样细胞(诸如巨噬细胞)上表达的信号调节蛋白α(SIRPA)相互作用。这种相互作用发出“别吃我(don't eat me)”的信号，所述信号抑制吞噬作用，从而使CD47+细胞避开免疫监视。这些数据表明，CD47可以充当免疫检查点，并且阻断CD47-SIRPA相互作用可能通过断开“别吃我”的信号而具有治疗价值。因此，阻断CD47已成为一种有前景的治疗策略，许多研究表明，中断CD47-SIRPA信号传导通路在体外和体内促进了针对人类癌症的抗肿瘤活性。
若干种抗CD47单克隆抗体(mAb)已被证明增加急性髓系白血病细胞、非霍奇金淋巴瘤细胞、乳腺癌细胞和卵巢癌细胞的吞噬作用。在临床研究中，CD47 mAb增强了其他治疗性抗体的抗肿瘤活性。至少六种抗CD47 mAb和三种SIRPA融合蛋白处于活跃的(active)I期或II期临床试验中，以用于治疗人血液恶性肿瘤和实体瘤。
抗CD47 mAb的功效受到它们与也表达CD47的红细胞(RBC)的相互作用的限制。RBC充当扣押(sequester)抗CD47抗体的接收器(sink)，从而防止它们与恶性的表达CD47(CD47+)的细胞结合。此外，抗CD47 mAb与RBC的结合导致RBC的血凝和裂解，从而导致贫血。因此，需要在脱肿瘤效应减小的情况下治疗由CD47+细胞介导的恶性疾病的改进方法。
组合物
与CD47特异性结合的抗体
本文公开了与CD47特异性结合的抗体，相对于与CD47特异性结合的对照抗体，其具有最优化的功能性质或最优化的安全特性。在一些实施方案中是与CD47特异性结合的抗体，相对于与CD47特异性结合的对照抗体，其具有最优化的功能性质和最优化的安全特性。在一些实施方案中，最优化的功能性质包括改善的与CD47的结合、改善的SIRPa阻断活性或增加的肿瘤生长抑制。在一些实施方案中，最优化的安全特性包括减少的RBC的血凝和裂解。
本文公开了与CD47特异性结合的抗体，其包含至少一个根据以下的互补决定区(CDR)：SEQ ID NO:1-85、176-178；或相对于SEQ ID NO:1-13、58-69具有0-1个氨基酸突变、取代或缺失的氨基酸序列；或相对于SEQ ID NO:14-57、70-85和176-178具有0-3个氨基酸突变、取代或缺失的氨基酸序列。在一些实施方案中，与CD47特异性结合的抗体包含至少一个根据SEQ ID NO:1-85或176-178的CDR。
在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述HC-CDR3包含选自SEQ ID NO:30-44和176-178的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述HC-CDR3包含选自SEQ ID NO:30-44和176-178的氨基酸序列，其中所述HC-CDR3包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述HC-CDR3包含选自SEQ ID NO:30、177-178、43-44的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述HC-CDR3包含选自SEQ ID NO:30、177-178、43-44的氨基酸序列，其中所述HC-CDR3包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:14，HC-CDR3：SEQ ID NO:30；
HC-CDR1：SEQ ID NO:2，HC-CDR2：SEQ ID NO:15，HC-CDR3：SEQ ID NO:31；
HC-CDR1：SEQ ID NO:3，HC-CDR2：SEQ ID NO:16，HC-CDR3：SEQ ID NO:32；
HC-CDR1：SEQ ID NO:2，HC-CDR2：SEQ ID NO:17，HC-CDR3：SEQ ID NO:33；
HC-CDR1：SEQ ID NO:4，HC-CDR2：SEQ ID NO:18，HC-CDR3：SEQ ID NO:34；
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HC-CDR1：SEQ ID NO:8，HC-CDR2：SEQ ID NO:22，HC-CDR3：SEQ ID NO:37；
HC-CDR1：SEQ ID NO:9，HC-CDR2：SEQ ID NO:23，HC-CDR3：SEQ ID NO:38；
HC-CDR1：SEQ ID NO:10，HC-CDR2：SEQ ID NO:24，HC-CDR3：SEQ ID NO:39；
HC-CDR1：SEQ ID NO:8，HC-CDR2：SEQ ID NO:25，HC-CDR3：SEQ ID NO:40；
HC-CDR1：SEQ ID NO:11，HC-CDR2：SEQ ID NO:26，HC-CDR3：SEQ ID NO:41；
HC-CDR1：SEQ ID NO:12，HC-CDR2：SEQ ID NO:27，HC-CDR3：SEQ ID NO:42；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178；
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43；以及
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；并且其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:14，HC-CDR3：SEQ ID NO:30；
HC-CDR1：SEQ ID NO:2，HC-CDR2：SEQ ID NO:15，HC-CDR3：SEQ ID NO:31；
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HC-CDR1：SEQ ID NO:2，HC-CDR2：SEQ ID NO:17，HC-CDR3：SEQ ID NO:33；
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HC-CDR1：SEQ ID NO:8，HC-CDR2：SEQ ID NO:22，HC-CDR3：SEQ ID NO:37；
HC-CDR1：SEQ ID NO:9，HC-CDR2：SEQ ID NO:23，HC-CDR3：SEQ ID NO:38；
HC-CDR1：SEQ ID NO:10，HC-CDR2：SEQ ID NO:24，HC-CDR3：SEQ ID NO:39；
HC-CDR1：SEQ ID NO:8，HC-CDR2：SEQ ID NO:25，HC-CDR3：SEQ ID NO:40；
HC-CDR1：SEQ ID NO:11，HC-CDR2：SEQ ID NO:26，HC-CDR3：SEQ ID NO:41；
HC-CDR1：SEQ ID NO:12，HC-CDR2：SEQ ID NO:27，HC-CDR3：SEQ ID NO:42；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178；
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43；以及
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44。
在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述LC-CDR3包含根据SEQ ID NO:70-85的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述LC-CDR3包含根据SEQ ID NO:70-85的氨基酸序列，其中所述LC-CDR3包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述LC-CDR3包含根据SEQ ID NO:70、83-85的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述LC-CDR3包含根据SEQ ID NO:70、83-85的氨基酸序列，其中所述LC-CDR3包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:58，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
LC-CDR1：SEQ ID NO:46，LC-CDR2：SEQ ID NO:59，LC-CDR3：SEQ ID NO:71；
LC-CDR1：SEQ ID NO:47，LC-CDR2：SEQ ID NO:60，LC-CDR3：SEQ ID NO:72；
LC-CDR1：SEQ ID NO:48，LC-CDR2：SEQ ID NO:59，LC-CDR3：SEQ ID NO:73；
LC-CDR1：SEQ ID NO:49，LC-CDR2：SEQ ID NO:61，LC-CDR3：SEQ ID NO:74；
LC-CDR1：SEQ ID NO:50，LC-CDR2：SEQ ID NO:62，LC-CDR3：SEQ ID NO:75；
LC-CDR1：SEQ ID NO:51，LC-CDR2：SEQ ID NO:63，LC-CDR3：SEQ ID NO:76；
LC-CDR1：SEQ ID NO:52，LC-CDR2：SEQ ID NO:62，LC-CDR3：SEQ ID NO:77；
LC-CDR1：SEQ ID NO:53，LC-CDR2：SEQ ID NO:64，LC-CDR3：SEQ ID NO:78；
LC-CDR1：SEQ ID NO:54，LC-CDR2：SEQ ID NO:65，LC-CDR3：SEQ ID NO:79；
LC-CDR1：SEQ ID NO:55，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:80；
LC-CDR1：SEQ ID NO:53，LC-CDR2：SEQ ID NO:67，LC-CDR3：SEQ ID NO:78；
LC-CDR1：SEQ ID NO:52，LC-CDR2：SEQ ID NO:62，LC-CDR3：SEQ ID NO:81；
LC-CDR1：SEQ ID NO:56，LC-CDR2：SEQ ID NO:68，LC-CDR3：SEQ ID NO:82；
LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；以及
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85，其中所述CDR在所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:58，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
LC-CDR1：SEQ ID NO:46，LC-CDR2：SEQ ID NO:59，LC-CDR3：SEQ ID NO:71；
LC-CDR1：SEQ ID NO:47，LC-CDR2：SEQ ID NO:60，LC-CDR3：SEQ ID NO:72；
LC-CDR1：SEQ ID NO:48，LC-CDR2：SEQ ID NO:59，LC-CDR3：SEQ ID NO:73；
LC-CDR1：SEQ ID NO:49，LC-CDR2：SEQ ID NO:61，LC-CDR3：SEQ ID NO:74；
LC-CDR1：SEQ ID NO:50，LC-CDR2：SEQ ID NO:62，LC-CDR3：SEQ ID NO:75；
LC-CDR1：SEQ ID NO:51，LC-CDR2：SEQ ID NO:63，LC-CDR3：SEQ ID NO:76；
LC-CDR1：SEQ ID NO:52，LC-CDR2：SEQ ID NO:62，LC-CDR3：SEQ ID NO:77；
LC-CDR1：SEQ ID NO:53，LC-CDR2：SEQ ID NO:64，LC-CDR3：SEQ ID NO:78；
LC-CDR1：SEQ ID NO:54，LC-CDR2：SEQ ID NO:65，LC-CDR3：SEQ ID NO:79；
LC-CDR1：SEQ ID NO:55，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:80；
LC-CDR1：SEQ ID NO:53，LC-CDR2：SEQ ID NO:67，LC-CDR3：SEQ ID NO:78；
LC-CDR1：SEQ ID NO:52，LC-CDR2：SEQ ID NO:62，LC-CDR3：SEQ ID NO:81；
LC-CDR1：SEQ ID NO:56，LC-CDR2：SEQ ID NO:68，LC-CDR3：SEQ ID NO:82；
LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。
在一些实施方案中，所述抗体包含至少一个根据以下的互补决定区(CDR)：SEQ IDNO:1、13、66、69、28-30、30、43、44、45、57、70、83-85、177-178；或相对于SEQ ID NO:1、13、66、69具有0-1个氨基酸突变、取代或缺失的氨基酸序列；或相对于SEQ ID NO:28-30、30、43、44、45、57、70、83-85、177-178具有0-3个氨基酸突变、取代或缺失的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178；
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43；以及
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；并且其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178；
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43；以及
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44。
在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85；并且其中所述CDR在所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；以及
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。
在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3包含以下序列集：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ IDNO:44；并且其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3包含以下序列集：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ IDNO:44。
在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含：LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；或SEQID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85；并且其中所述CDR在所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
在一些实施方案中，所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；或SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。
在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；以及
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85；其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；以及
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。
在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30；LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70。
在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177；LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70。
在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178；LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70。
在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83。
在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84。
在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85；其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。在一些实施方案中，所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。
表1和表2提供了上文提及的CDR的氨基酸序列。CDR是通过Kabat编号系统确定的。
表1.抗CD47抗体重链CDR序列
/>
表2.抗CD47抗体轻链CDR序列
/>
在一些实施方案中，本文所公开的抗体是人源化抗体。在一些实施方案中，所述抗体是全长抗体，其包含重链(HC)和轻链(LC)。在一些实施方案中，重链包含重链可变结构域。在一些实施方案中，轻链包含轻链可变结构域。在一些实施方案中，所述抗体为选自Fab、Fab'、scFv和(Fab')2的抗体形式。
在一些实施方案中，本文所述的抗体包含IgG框架、IgA框架、IgE框架或IgM框架。在一些情况下，所述抗体包含IgG框架(例如，IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)。在此类情况下，所述抗体包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4框架。在一些实施方案中，所述抗体包含IgG1框架。在一些实施方案中，所述抗体包含IgG4框架。
在一些实施方案中，所述重链可变结构域与人IgG1恒定区融合。在一些实施方案中，所述重链可变结构域与人IgG4恒定区融合。在一些实施方案中，所述轻链可变结构域与人κ恒定区融合。
在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4重链的可变结构域。在一些实施方案中，所述轻链可变结构域包含κ轻链的可变结构域。
在一些情况下，所述抗体在框架区中(例如，在CH1结构域、CH2结构域、CH3结构域、铰链区或其组合中)还包含一个或多个突变。在一些情况下，一个或多个突变是为了稳定抗体和/或增加半衰期。在一些情况下，一个或多个突变是为了调节Fc受体相互作用，以增加ADCC或补体依赖性细胞毒性(CDC)。在其他情况下，一个或多个突变是为了减少或消除Fc效应子功能，诸如FcγR结合、ADCC或CDC。在另外的情况下，一个或多个突变是为了调节糖基化，例如岩藻糖基化。在一些情况下，一个或多个突变增强稳定性，增加半衰期，减少糖基化并且/或者调节Fc受体相互作用，例如以增加或减少ADCC和/或CDC。
在一些情况下，所述抗体包含IgG1框架。在一些实施方案中，抗体的恒定区在一个或多个氨基酸位置处被修饰以改变Fc受体相互作用。调节或改变Fc受体相互作用的示例性残基包括但不限于G236、S239、T250、M252、S254、T256、K326、A330、I332、E333A、M428、H433或N434(Kabat编号；Kabat等人,1991Sequences of Proteins of ImmunologicalInterest的EU索引)。在一些情况下，突变包括G236A、S239D、T250Q、M252Y、S254T、T256E、K326W、A330L、I332E、E333A、E333S、M428L、H433K或N434F。
在一些实施方案中，在IgG1恒定区中的一个或多个氨基酸位置处的改变Fc受体相互作用的修饰导致半衰期增加。在一些情况下，在一个或多个氨基酸位置处的修饰包括T250、M252、S254、T256、M428、H433、N434或其组合；例如包括T250Q/M428L或M252Y/S254T/T256E和H433K/N434F。
在一些实施方案中，上文所述的抗体包含杵臼(knobs-into-holes；KIH)形式。在一些情况下，KIH位于Fc区中，在其中CH3结构域内的残基任选地基于以下的公开内容进行修饰：WO96/027011；Ridgway等人,Protein Eng.9(1996)617-621；Merchant等人,Nat.Biotechnol.16(1998)677-681；PCT/US19/61884；或Carter,J.Immunol.ProteinEngineering 9(7)617-621,1996。在一些情况下，CH3结构域对的一个成员是“杵”链，而另一个成员是“臼”链，并且任选地引入另外的二硫桥以进一步稳定抗体和/或增加产量。
在一些情况下，抗体是IgG1，并且“杵”链的CH3结构域包含T366W突变，并且“臼”链的CH3结构域包含突变T366S、L368A和Y407V。在一些情况下，“杵”链的CH3结构域还包含Y349C突变，其与“臼”链的CH3结构域中的E356C或S354C形成链间二硫桥。
在一些情况下，“杵”链的CH3结构域包含R409D和K370E突变，并且“臼”链的CH3结构域包含D399K和E357K。在一些情况下，“杵”链的CH3结构域还包含T366W突变，并且“臼”链的CH3结构域还包含突变T366S、L368A和Y407V。
在一些实施方案中，在IgG1恒定区中的一个或多个氨基酸位置处的改变Fc受体相互作用的修饰导致ADCC和/或CDC增加。在一些情况下，在一个或多个氨基酸位置处的修饰包括S239、K326、A330、I332、E333或其组合。在一些情况下，在一个或多个氨基酸位置处针对ADCC和/或CDC增加的修饰包括例如E333A、S239D/A330L/I332E或K326W/E333S。在一些情况下，在一个或多个氨基酸位置处针对ADCC增加的修饰包括S239D/A330L/I332E。在一些情况下，在一个或多个氨基酸位置处针对CDC增加的修饰包括K326W/E333S。
在一些实施方案中，在IgG1恒定区中的一个或多个氨基酸位置处的改变Fc受体相互作用的修饰导致巨噬细胞的吞噬作用增加。在一些情况下，在一个或多个氨基酸位置处的修饰包括G236、S239、I332或其组合。在一些情况下，在一个或多个氨基酸位置处针对巨噬细胞的吞噬作用增加的修饰包括S239D/I332I/G236A的组合。
在一些实施方案中，IgG1恒定区在氨基酸N297(Kabat编号)处被修饰，其中残基N297是非岩藻糖基化的，其中寡糖不含有岩藻糖单元。
在一些实施方案中，所述抗体包含IgG4框架。在一些情况下，IgG4框架中的一个或多个氨基酸位置被修饰以改变Fc受体相互作用，例如以增加ADCC和/或CDC。例如，在一些实施方案中，增加ADCC的突变包括S239D、I332E和A330L(氨基酸编号是根据Kabat等人的EU索引)，诸如美国专利号8,093,359中所描述的。在一些情况下，IgG4框架中的一个或多个氨基酸位置被修饰以稳定抗体和/或增加半衰期。在一些情况下，IgG4框架中的一个或多个氨基酸位置被修饰以调节糖基化。在一些情况下，恒定区在铰链区处被修饰以防止或减少链交换。在一些情况下，被修饰的氨基酸是S228(例如，S228P)。
在一些实施方案中，所述抗体以在0.01nM-5nM之间的EC50结合人CD47细胞外结构域，如通过ELISA结合测定所确定。在一些实施方案中，所述抗体以在0.01nM-0.5nM之间的EC50结合人CD47细胞外结构域，如通过ELISA结合测定所确定。在一些实施方案中，所述抗体以在0.01nM-0.1nM之间的EC50结合人CD47细胞外结构域，如通过ELISA结合测定所确定。在一些实施方案中，所述抗体以在0.1nM-0.5nM之间的EC50结合人CD47细胞外结构域，如通过ELISA结合测定所确定。在一些实施方案中，所述抗体以约0.01nM、约0.02nM、约0.03nM、约0.04nM、约0.05nM、约0.06nM、约0.07nM、约0.08nM、约0.09nM、约0.1nM、约0.2nM、约0.3nM、约0.4nM、约0.5nM的EC50结合人CD47细胞外结构域，如通过ELISA结合测定所确定。在一些实施方案中，所述人CD47细胞外结构域包含根据SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
在一些实施方案中，ELISA结合测定包括以下步骤：用1μg/ml的重组CD47涂覆96孔板至少12小时；洗涤所述板三次；在37℃下用300μL含1％牛血清白蛋白的具有吐温的磷酸盐缓冲盐水溶液(PBST)封闭所述板1小时；用PBST洗涤所述板四次；在37℃下将与CD47特异性结合的抗体的连续稀释液孵育1小时；用PBST洗涤所述板四次；在37℃下在所述板内将抗人IgG-过氧化物酶抗体的1:5000稀释液孵育1小时；用PBST洗涤所述板4次；在室温下在所述板内将3,3',5,5'四甲基联苯胺底物孵育15分钟；用1N HCl在所述板内终止反应；以及以450nm读取所述板，以确定所述抗体结合所述人CD47细胞外结构域的EC50。
在一些实施方案中，所述抗体以在0.1nM-10nM之间的EC50结合CD47+细胞系，如通过流式细胞术所确定。在一些实施方案中，所述抗体以在0.1nM-5nM之间的EC50结合CD47+细胞系，如通过流式细胞术所确定。在一些实施方案中，所述抗体以在0.1nM-0.5nM之间的EC50结合CD47+细胞系，如通过流式细胞术所确定。在一些实施方案中，所述抗体以在0.5nM-5nM之间的EC50结合CD47+细胞系，如通过流式细胞术所确定。在一些实施方案中，所述抗体以约0.1nM、约0.2nM、约0.3nM、约0.4nM、约0.5nM、约0.6nM、约0.7nM、约0.8nM、约0.9nM、约1.0nM、约2.0nM、约3.0nM、约4.0nM、约5.0nM的EC50结合CD47+细胞系，如通过流式细胞术所确定。
在一些实施方案中，如通过流式细胞术所确定的所述EC50包括以下步骤和测定条件：以2000rpm离心CD47+细胞5分钟，以获得离心细胞；将所述离心细胞重新悬浮在10-15mL培养基中；以3×106个细胞/mL的浓度将细胞重新悬浮在包含具有2％胎牛血清的磷酸盐缓冲盐水(PBS加2％ FBS)的封闭缓冲液中，以获得细胞悬浮液；将所述细胞悬浮液分配到96孔板的孔中；将与CD47特异性结合的所述抗体在所述封闭缓冲液中稀释至所需浓度，然后添加每孔100μL所述抗体，并且在4℃下孵育1小时；用PBS加2％ FBS洗涤细胞三次；将所述细胞重新悬浮在100μL 1:500稀释的Alexa Fluor 488标记的小鼠抗人IgG1 Fc二抗中，并且在4℃下于黑暗中孵育一小时；用200μL PBS洗涤细胞三次，并且以2000rpm离心5分钟；将细胞重新悬浮在300μL冷PBS中；以及用流式细胞仪分析，以确定所述抗体对所述CD47+细胞系的所述EC50。
在一些实施方案中，所述抗体以在0.1nM-10nM之间的IC50阻断SIRPa活性，如通过流式细胞术所确定。在一些实施方案中，所述抗体以在0.1nM-5nM之间的IC50阻断SIRPa活性，如通过流式细胞术所确定。在一些实施方案中，所述抗体以在0.1nM-1nM之间的IC50阻断SIRPa活性，如通过流式细胞术所确定。在一些实施方案中，所述抗体以在1nM-5nM之间的IC50阻断SIRPa活性，如通过流式细胞术所确定。在一些实施方案中，所述抗体以约0.1nM、约0.2nM、约0.3nM、约0.4nM、约0.5nM、约0.6nM、约0.7nM、约0.8nM、约0.9nM、约1.0nM、约2.0nM、约3.0nM、约4.0nM、约5.0nM的IC50阻断SIRPa活性，如通过流式细胞术所确定。
在一些实施方案中，如通过流式细胞术所确定的针对SIRPa活性的所述IC50包括以下步骤和测定条件：收获、离心Raji肿瘤细胞或HCT-15肿瘤细胞并且以2×106个细胞/mL的浓度将其重新悬浮在包含具有2％胎牛血清的磷酸盐缓冲盐水(PBS加2％ FBS)的FACS缓冲液中；将100μL所述细胞悬浮液分配到96孔板的孔中；以300×g离心所述板5分钟，然后舍弃上清液；在4℃下将来自所述板的细胞与每孔50μL连续稀释的抗体和恒定量的SIRPA-mIgG2a融合蛋白(针对Raji细胞为0.2μg/mL，针对HCT-15细胞为1μg/mL)一起在FACS缓冲液中孵育1小时；用FACS缓冲液洗涤所述板，然后在4℃下于黑暗中与100μL Alexa Fluor 488驴抗小鼠IgG(H+L)二抗一起孵育一小时；用FACS缓冲液洗涤两次；用300μL FACS缓冲液将细胞重新悬浮在所述板中；以及用流式细胞仪分析，以确定所述抗体阻断SIRPa活性的所述IC50。
在一些实施方案中，与包含根据SEQ ID NO:173和174的氨基酸序列的对照抗体相比，当在基本上等同的测定条件下在针对抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)的测定中进行测试时，所述抗体诱导增加的ADCP。在一些实施方案中，与包含根据SEQ ID NO:173和174的氨基酸序列的对照抗体相比，所述抗体诱导抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)增加至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、300％、400％或更多。
在一些实施方案中，与包含氨基酸序列SEQ ID NO:173和174的对照抗体相比，当在基本上等同的测定条件下针对评估人红细胞(RBC)结合进行测试时，所述抗体在RBC上的结合较少。在一些实施方案中，与包含根据SEQ ID NO:173和174的氨基酸序列的对照抗体相比，所述抗体在人红细胞(RBC)上的结合少至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、100％、150％、200％、300％、400％或更多。在一些实施方案中，浓度为600nM的所述抗体在血凝测定中不诱导红细胞的溶血。
在一些实施方案中，与包含根据SEQ ID NO:173和174的氨基酸序列的对照抗体相比，当在基本上等同的测定条件下在肿瘤生长动物模型中进行测试时，所述抗体诱导增加的肿瘤体积减小。在一些实施方案中，与包含根据SEQ ID NO:173和174的氨基酸序列的对照抗体相比，当在基本上等同的测定条件下在肿瘤生长动物模型中进行测试时，所述抗体诱导的肿瘤体积减小增加至少1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、15倍、20倍、30倍、40倍、50倍。
在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:143、149、155、161或167中的任一个具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144、150、156、162或168中的任一个具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:143具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:143具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQID NO:143具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQID NO:144具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:143具有至少98％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:143具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含根据SEQ ID NO:143的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含根据SEQ ID NO:144的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含具有SEQ ID NO:143的至少110个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含具有SEQ IDNO:143的至少110个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:143的至少110个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。在一些实施方案中，所述轻链可变结构域包含具有SEQ ID NO:144的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链可变结构域包含具有SEQ ID NO:144的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:144的至少100个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。
在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:149具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:150具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:149具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:150具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQID NO:149具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQID NO:150具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:149具有至少98％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:150具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:149具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:150具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含根据SEQ ID NO:149的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含根据SEQ ID NO:150的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含具有SEQ ID NO:149的至少110个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含具有SEQ IDNO:149的至少110个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:149的至少110个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。在一些实施方案中，所述轻链可变结构域包含具有SEQ ID NO:150的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链可变结构域包含具有SEQ ID NO:150的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:150的至少100个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。
在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:181具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:181具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQID NO:181具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQID NO:144具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:181具有至少98％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:181具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含根据SEQ ID NO:181的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含根据SEQ ID NO:144的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含具有SEQ ID NO:181的至少110个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含具有SEQ IDNO:181的至少110个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:181的至少110个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。在一些实施方案中，所述轻链可变结构域包含具有SEQ ID NO:144的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链可变结构域包含具有SEQ ID NO:144的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:144的至少100个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。
在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:184具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:184具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQID NO:184具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQID NO:144具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:184具有至少98％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:184具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含根据SEQ ID NO:184的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含根据SEQ ID NO:144的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含具有SEQ ID NO:184的至少110个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含具有SEQ IDNO:184的至少110个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:184的至少110个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。在一些实施方案中，所述轻链可变结构域包含具有SEQ ID NO:144的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链可变结构域包含具有SEQ ID NO:144的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:144的至少100个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。
在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:155具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:156具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:155具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:156具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQID NO:155具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQID NO:156具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:155具有至少98％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:156具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:155具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:156具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含根据SEQ ID NO:155的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含根据SEQ ID NO:156的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含具有SEQ ID NO:155的至少110个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含具有SEQ IDNO:155的至少110个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:155的至少110个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。在一些实施方案中，所述轻链可变结构域包含具有SEQ ID NO:156的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链可变结构域包含具有SEQ ID NO:156的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:156的至少100个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。
在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:161具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:162具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:161具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:162具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQID NO:161具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQID NO:162具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:161具有至少98％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:162具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:161具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:162具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含根据SEQ ID NO:161的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含根据SEQ ID NO:162的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含具有SEQ ID NO:161的至少110个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含具有SEQ IDNO:161的至少110个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:161的至少110个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。在一些实施方案中，所述轻链可变结构域包含具有SEQ ID NO:162的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链可变结构域包含具有SEQ ID NO:162的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:162的至少100个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。
在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:167具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:168具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:167具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:168具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQID NO:167具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQID NO:168具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:167具有至少98％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:168具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:167具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:168具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含根据SEQ ID NO:167的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含根据SEQ ID NO:168的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含具有SEQ ID NO:167的至少110个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链可变结构域包含具有SEQ IDNO:167的至少110个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:167的至少110个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。在一些实施方案中，所述轻链可变结构域包含具有SEQ ID NO:168的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链可变结构域包含具有SEQ ID NO:168的至少100个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:168的至少100个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。
在一些实施方案中，所述抗体包含根据表4、5、9和10的任何重链(HC)序列的重链序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与表4、5、9和10的任何重链(HC)序列具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述抗体包含根据表4、5、9和10的任何轻链(LC)序列的轻链序列。在一些实施方案中，所述轻链序列包含与表4、5、9和10的任何轻链(LC)序列具有至少80％、90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。
在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:145具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:147具有至少80％序列同一性的氨基酸。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:145具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:147具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:145具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:147具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:145具有至少98％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:147具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:145具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:147具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含根据SEQ ID NO:145的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含根据SEQ ID NO:147的氨基酸。
在一些实施方案中，所述重链序列包含具有SEQ ID NO:145的至少430个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含具有SEQ ID NO:145的至少430个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:145的至少430个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。在一些实施方案中，所述轻链序列包含具有SEQ IDNO:147的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链序列包含具有SEQ ID NO:147的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:147的至少200个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。
在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:151具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:153具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:151具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:153具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:151具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:153具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:151具有至少98％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:153具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:151具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:153具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含根据SEQ ID NO:151的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含根据SEQ ID NO:153的氨基酸。
在一些实施方案中，所述重链序列包含具有SEQ ID NO:151的至少430个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含具有SEQ ID NO:151的至少430个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:151的至少430个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。在一些实施方案中，所述轻链序列包含具有SEQ IDNO:153的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链序列包含具有SEQ ID NO:153的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:153的至少200个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。
在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:182具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:147具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:182具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:147具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:182具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:147具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:182具有至少98％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:147具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:182具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:147具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含根据SEQ ID NO:182的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含根据SEQ ID NO:147的氨基酸。
在一些实施方案中，所述重链序列包含具有SEQ ID NO:182的至少430个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含具有SEQ ID NO:182的至少430个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:182的至少430个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。在一些实施方案中，所述轻链序列包含具有SEQ IDNO:147的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链序列包含具有SEQ ID NO:147的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:147的至少200个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。
在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:185具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:147具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:185具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:147具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:185具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:147具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:185具有至少98％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:147具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:185具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:147具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含根据SEQ ID NO:185的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含根据SEQ ID NO:147的氨基酸。
在一些实施方案中，所述重链序列包含具有SEQ ID NO:185的至少430个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含具有SEQ ID NO:185的至少430个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:185的至少430个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。在一些实施方案中，所述轻链序列包含具有SEQ IDNO:147的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链序列包含具有SEQ ID NO:147的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:147的至少200个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。
在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:157具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:159具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:157具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:159具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:157具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:159具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:157具有至少98％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:159具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:157具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:159具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含根据SEQ ID NO:157的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含根据SEQ ID NO:159的氨基酸。
在一些实施方案中，所述重链序列包含具有SEQ ID NO:157的至少430个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含具有SEQ ID NO:157的至少430个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:157的至少430个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。在一些实施方案中，所述轻链序列包含具有SEQ IDNO:159的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链序列包含具有SEQ ID NO:159的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:159的至少200个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。
在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:163具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:165具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:163具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:165具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:163具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:165具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:163具有至少98％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:165具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:163具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:165具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含根据SEQ ID NO:163的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含根据SEQ ID NO:165的氨基酸。
在一些实施方案中，所述重链序列包含具有SEQ ID NO:163的至少430个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含具有SEQ ID NO:163的至少430个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:163的至少430个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。在一些实施方案中，所述轻链序列包含具有SEQ IDNO:165的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链序列包含具有SEQ ID NO:165的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:165的至少200个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。
在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:169具有至少80％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:171具有至少80％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:169具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:171具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:169具有至少95％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:171具有至少95％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:169具有至少98％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:171具有至少98％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含与SEQ ID NO:169具有至少99％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含与SEQ ID NO:171具有至少99％序列同一性的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含根据SEQ ID NO:169的氨基酸序列，并且所述轻链序列包含根据SEQ ID NO:171的氨基酸。
在一些实施方案中，所述重链序列包含具有SEQ ID NO:169的至少430个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述重链序列包含具有SEQ ID NO:169的至少430个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:169的至少430个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。在一些实施方案中，所述轻链序列包含具有SEQ IDNO:171的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列。在一些实施方案中，所述轻链序列包含具有SEQ ID NO:171的至少200个连续氨基酸残基的氨基酸序列，并且与SEQ ID NO:171的至少200个连续氨基酸残基具有至少90％、95％、99％序列同一性。
编码与CD47特异性结合的抗体的多核苷酸
本文公开了分离的重组核酸分子，其编码表4、5、9和10的多肽序列。
本文公开了分离的重组核酸分子，其编码表4、5、9和10的多肽序列或与表4、5、9和10具有至少90％、95％、96％、97％、98％或99％序列同一性的氨基酸序列。
药物组合物
在一些实施方案中，本文公开了药物组合物，其包含：(a)如本文所公开的特异性结合的抗体；和(b)药学上可接受的赋形剂。
在一些实施方案中，所述抗体还包含可检测标记、治疗剂或药代动力学改性部分。在一些实施方案中，所述可检测标记包括荧光标记、放射性标记、酶、核酸探针或造影剂。
为了向对象施用，如本文所公开的抗体可以与一种或多种药学上可接受的载剂或赋形剂一起提供在药物组合物中。术语“药学上可接受的载剂”包括但不限于不干扰成分的生物活性的有效性并且对所施用的患者无毒的任何载剂。合适的药用载剂的实例是本领域熟知的，并且包括磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳液诸如油/水乳液、各种类型的润湿剂、无菌溶液等。此类载剂可以通过常规方法配制并且可以合适的剂量施用于对象。优选地，组合物是无菌的。这些组合物还可以包含佐剂，诸如防腐剂、乳化剂和分散剂。可以通过纳入各种抗细菌剂和抗真菌剂来确保微生物作用的预防。
药物组合物可以是任何合适的形式，这取决于所需的施用方法。它可以呈单位剂型提供，可以在密封容器中提供，并且可以作为试剂盒的一部分提供。这种试剂盒可包括使用说明。它可以包括多个所述单位剂型。
所述药物组合物可以适于通过任何适当的途径施用，包括肠胃外(例如，皮下、肌肉内或静脉内)途径。此类组合物可以通过药学领域已知的任何方法制备，例如通过在无菌条件下将活性成分与载剂或赋形剂混合。
本公开的物质的剂量可以在很大的范围内变化，这取决于待治疗的疾病或病症、待治疗的个体的年龄和状况等，并且医师将最终确定待使用的适当剂量。
抗体的产生
在一些实施方案中，本文所述的多肽(例如，抗体及其结合片段)使用本领域已知的可用于合成多肽(例如，抗体)的任何方法，具体地通过化学合成或通过重组表达来产生，并且优选地通过重组表达技术产生。
在一些情况下，抗体或其结合片段是重组表达的，并且编码所述抗体或其结合片段的核酸由化学合成的寡核苷酸组装而成(例如，如Kutmeier等人,1994,BioTechniques17:242中所述)，这涉及合成含有编码抗体的序列的一部分的重叠寡核苷酸，对这些寡核苷酸进行退火和连接，然后通过PCR扩增连接的寡核苷酸。
替代地，编码抗体的核酸分子任选地通过使用与序列的3'和5'端可杂交的合成引物进行PCR扩增，或通过使用对特定基因序列具有特异性的寡核苷酸探针进行克隆从合适的来源(例如，抗体cDNA文库，或从表达免疫球蛋白的任何组织或细胞生成的cDNA文库)生成。
在一些情况下，抗体或其结合片段任选地通过对动物(诸如，兔)进行免疫以生成多克隆抗体或更优选地通过生成单克隆抗体来生成，例如，如由Kohler和Milstein(1975,Nature 256:495-497)或如由Kozbor等人(1983,Immunology Today 4:72)或Cole等人(1985,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,Inc.,pp.77-96)所述。替代地，编码所述抗体的至少Fab部分的克隆任选地通过筛选Fab表达文库(例如，如在Huse等人,1989,Science 246:1275-1281中所述)以获得结合特定抗原的Fab片段的克隆或通过筛选抗体文库(参见例如Clackson等人,1991,Nature 352:624；Hane等人,1997Proc.Natl.Acad.Sci.USA 94:4937)来获得。
在一些实施方案中，使用通过剪接来自具有适当抗原特异性的小鼠抗体分子的基因以及来自具有适当生物活性的人抗体分子的基因来产生“嵌合抗体”而开发的技术(Morrison等人,1984,Proc.Natl.Acad.Sci.81:851-855；Neuberger等人,1984,Nature312:604-608；Takeda等人,1985,Nature 314:452-454)。嵌合抗体是一种分子，其中不同部分衍生自不同的动物物种，诸如具有衍生自鼠单克隆抗体的可变区和人免疫球蛋白恒定区的那些分子。
在一些实施方案中，针对单链抗体的产生描述的技术(美国专利号4,694,778；Bird,1988,Science 242:423-42；Huston等人,1988,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 85:5879-5883；以及Ward等人,1989,Nature334:544-54)适于产生单链抗体。单链抗体是通过经由氨基酸桥连接Fv区的重链和轻链片段从而产生单链多肽而形成的。还任选地使用用于在大肠杆菌中组装功能性Fv片段的技术(Skerra等人,1988,Science242:1038-1041)。
在一些实施方案中，通过常规技术(例如，电穿孔、脂质体转染和磷酸钙沉淀)将包含抗体的核苷酸序列的表达载体或抗体的核苷酸序列转移到宿主细胞中，并且然后通过常规技术培养转染的细胞以产生抗体。在具体实施方案中，抗体的表达由组成型、诱导型或组织特异性启动子调节。
在一些实施方案中，利用多种宿主表达载体系统来表达本文所述的抗体或其结合片段。此类宿主表达系统代表借以产生并随后纯化抗体的编码序列的媒介物，而且还代表当用适当的核苷酸编码序列转化或转染时原位表达抗体或其结合片段的细胞。这些包括但不限于用含有抗体或其结合片段编码序列的重组噬菌体DNA、质粒DNA或黏粒DNA表达载体转化的微生物，诸如细菌(例如，大肠杆菌和枯草芽孢杆菌)；用含有抗体或其结合片段编码序列的重组酵母表达载体转化的酵母(例如，毕赤酵母)；用含有抗体或其结合片段编码序列的重组病毒表达载体(例如，杆状病毒)感染的昆虫细胞系统；用重组病毒表达载体(例如，花椰菜花叶病毒(CaMV)和烟草花叶病毒(TMV))感染或用含有抗体或其结合片段编码序列的重组质粒表达载体(例如，Ti质粒)转化的植物细胞系统；或携带含有衍生自哺乳动物细胞基因组(例如，金属硫蛋白启动子)或哺乳动物病毒(例如，腺病毒晚期启动子；牛痘病毒7.5K启动子)的启动子的重组表达构建体的哺乳动物细胞系统(例如，COS、CHO、BH、293、293T、3T3细胞)。
对于重组蛋白的长期且高产率产生，稳定表达是优选的。在一些情况下，任选地对稳定表达抗体的细胞系进行工程化。用受适当的表达控制元件(例如，启动子、增强子、序列、转录终止子、聚腺苷酸化位点等)控制的DNA和可选择标志物转化宿主细胞，而不是使用含有病毒复制起点的表达载体。在引入外来DNA后，然后使工程化细胞在富集培养基中生长1-2天，然后转换到选择性培养基。重组质粒中的可选择标志物赋予选择抗性并允许细胞将质粒稳定整合到其染色体中，并且生长以形成基因座，细胞转而进行克隆并扩增成细胞系。此方法可以有利地用于对表达抗体或其结合片段的细胞系进行工程化。
在一些情况下，使用多种选择系统，包括但不限于分别在tk-、hgprt-或aprt-细胞中采用单纯疱疹病毒胸苷激酶(Wigler等人,1977,Cell 11:223)、次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖基转移酶(Szybalska和Szybalski,192,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 48:202)以及腺嘌呤磷酸核糖基转移酶(Lowy等人,1980,Cell 22:817)基因。另外，使用抗代谢物抗性作为以下基因的选择基础：dhfr，其赋予对于甲氨蝶呤的抗性(Wigler等人,1980,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 77:357；O'Hare等人,1981,Proc.Natl.Acad.Sci.USA 78:1527)；gpt，其赋予对于霉酚酸的抗性(Mulligan和Berg,1981,Proc.Natl.Acad.Sci.USA78:2072)；neo，其赋予对于氨基糖苷G-418的抗性(Clinical Pharmacy 12:488-505；Wu和Wu,1991,Biotherapy 3:87-95；Tolstoshev,1993,Ann.Rev.Pharmacol.Toxicol.32:573-596；Mulligan,1993,Science 260:926-932；以及Morgan和Anderson,1993,Ann.Rev.Biochem.62:191-217；May1993,TIB TECH 11(5):155-215)以及hygro，其赋予对于潮霉素的抗性(Santerre等人,1984,Gene 30:147)。可以使用的重组DNA技术领域中通常已知的方法在以下中描述：Ausubel等人(编,1993,Current Protocols in MolecularBiology,John Wiley&Sons,NY；Kriegler,1990,Gene Transfer and Expression,ALaboratory Manual,Stockton Press,NY；以及第12和13章,Dracopoli等人(编),1994,Current Protocols in Human Genetics,John Wiley&Sons,NY.；Colberre-Garapin等人,1981,J.Mol.Biol.150:1)。
在一些情况下，抗体的表达水平通过载体扩增而增加(关于综述，参见Bebbington和Hentschel,the use of vectors based on gene amplification for the expressionof cloned genes in mammalian cells in DNA cloning,Vol.3.(Academic Press,NewYork,1987))。当表达抗体的载体系统中的标志物是可扩增的时，宿主细胞的培养物中存在的抑制剂的水平增加将使标志物基因的拷贝数增加。因为扩增区与抗体的核苷酸序列相关联，所以所述抗体的产生也将增加(Crouse等人,1983,Mol.Cell Biol.3:257)。
在一些情况下，使用本领域中已知的用于抗体纯化的任何方法，例如，通过色谱法(例如，离子交换色谱法、亲和色谱法(特别是通过对于蛋白A之后特定抗原的亲和力)和定径柱色谱法)、离心、差别溶解度或者通过用于纯化蛋白质的任何其他标准技术。
表达载体
在一些实施方案中，载体包括衍生自真核或原核来源的任何合适的载体。在一些情况下，载体是从细菌(例如，大肠杆菌)、昆虫、酵母(例如，毕赤酵母)、藻类或哺乳动物来源获得的。示例性细菌载体包括pACYC177、pASK75、pBAD载体系列、pBADM载体系列、pET载体系列、pETM载体系列、pGEX载体系列、pHAT、pHAT2、pMal-c2、pMal-p2、pQE载体系列、pRSETA、pRSET B、pRSET C、pTrcHis2系列、pZA31-Luc、pZE21-MCS-1、pFLAG ATS、pFLAG CTS、pFLAG MAC、pFLAG Shift-12c、pTAC-MAT-1、pFLAG CTC或pTAC-MAT-2。
示例性昆虫载体包括pFastBac1、pFastBac DUAL、pFastBac ET、pFastBac HTa、pFastBac HTb、pFastBac HTc、pFastBac M30a、pFastBact M30b、pFastBac、M30c、pVL1392、pVL1393、pVL1393 M10、pVL1393M11、pVL1393 M12、FLAG载体诸如pPolh-FLAG1或pPolh-MAT2或者MAT载体诸如pPolh-MAT1或pPolh-MAT2。
在一些情况下，酵母载体包括pDESTTM14载体、/>pDESTTM15载体、/>pDESTTM17载体、/>pDESTTM24载体、/>pYES-DEST52载体、pBAD-DEST49/>目的载体、pAO815毕赤酵母属载体、pFLD1巴斯德毕赤酵母载体、pGAPZ A、B和C巴斯德毕赤酵母载体、pPIC3.5K毕赤酵母属载体、pPIC6 A、B和C毕赤酵母属载体、pPIC9K毕赤酵母属载体、pTEF1/Zeo、pYES2酵母载体、pYES2/CT酵母载体、pYES2/NTA、B和C酵母载体或pYES3/CT酵母载体。
示例性藻类载体包括pChlamy-4载体或MCS载体。
哺乳动物载体的实例包括瞬时表达载体或稳定表达载体。哺乳动物瞬时表达载体可以包括pRK5、p3xFLAG-CMV 8、pFLAG-Myc-CMV 19、pFLAG-Myc-CMV 23、pFLAG-CMV 2、pFLAG-CMV 6a,b,c、pFLAG-CMV 5.1、pFLAG-CMV 5a,b,c、p3xFLAG-CMV 7.1、pFLAG-CMV 20、p3xFLAG-Myc-CMV 24、pCMV-FLAG-MAT1、pCMV-FLAG-MAT2、pBICEP-CMV 3或pBICEP-CMV 4。哺乳动物稳定表达载体可以包括pFLAG-CMV 3、p3xFLAG-CMV 9、p3xFLAG-CMV 13、pFLAG-Myc-CMV 21、p3xFLAG-Myc-CMV 25、pFLAG-CMV 4、p3xFLAG-CMV 10、p3xFLAG-CMV 14、pFLAG-Myc-CMV 22、p3xFLAG-Myc-CMV 26、pBICEP-CMV 1或pBICEP-CMV 2。
在一些情况下，无细胞系统是来自细胞的细胞质和/或细胞核组分的混合物，并且用于体外核酸合成。在一些情况下，无细胞系统利用原核细胞组分或真核细胞组分。有时，核酸合成是在基于例如果蝇细胞、非洲爪蟾卵或HeLa细胞的无细胞系统中获得的。示例性无细胞系统包括但不限于大肠杆菌S30提取系统、大肠杆菌T7 S30系统或
宿主细胞
在一些实施方案中，宿主细胞包括任何合适的细胞，诸如天然来源的细胞或遗传修饰的细胞。在一些情况下，宿主细胞是生产宿主细胞。在一些情况下，宿主细胞是真核细胞。在其他情况下，宿主细胞是原核细胞。在一些情况下，真核细胞包括真菌(例如，酵母细胞)、动物细胞或植物细胞。在一些情况下，原核细胞是细菌细胞。细菌细胞的实例包括革兰氏阳性细菌或革兰氏阴性细菌。有时，革兰氏阴性细菌是厌氧的、杆状的或两者兼有。
在一些情况下，革兰氏阳性细菌包括放线菌门、厚壁菌门或软壁菌门。在一些情况下，革兰氏阳性细菌包括产水菌门(Aquificae)、异常球菌-栖热菌门(Deinococcus-Thermus)、纤维杆菌门-绿菌门/拟杆菌门(Fibrobacteres-Chlorobi/Bacteroidetes)(FCB组)、梭杆菌门(Fusobacteria)、芽单胞菌门(Gemmatimonadetes)、硝化螺旋菌门(Nitrospirae)、浮霉菌门-疣微菌门/衣原体门(Planctomycetes-Verrucomicrobia/Chlamydiae)(PVC组)、变形菌门(Proteobacteria)、螺旋体门(Spirochaetes)或互养菌门(Synergistetes)。其他细菌可以是酸杆菌门(Acidobacteria)、绿弯菌门(Chloroflexi)、产金菌门(Chrysiogenetes)、蓝细菌(Cyanobacteria)、脱铁杆菌门(Deferribacteres)、网团菌门(Dictyoglomi)、热脱硫杆菌门(Thermodesulfobacteria)或热袍菌门(Thermotogae)。细菌细胞可以是大肠杆菌(大肠埃希氏菌)、肉毒梭菌(Clostridiumbotulinum)或大肠杆菌(Coli bacilli)。
示例性原核宿主细胞包括但不限于BL21、Mach1TM、DH10BTM、TOP10、DH5α、DH10BacTM、OmniMaxTM、MegaXTM、DH12STM、INV110、TOP10F'、INVαF、TOP10/P3、ccdB Survival、PIR1、PIR2、Stbl2TM、Stbl3TM或Stbl4TM。
在一些情况下，动物细胞包括来自脊椎动物或无脊椎动物的细胞。在一些情况下，动物细胞包括来自海洋无脊椎动物、鱼类、昆虫、两栖动物、爬行动物或哺乳动物的细胞。在一些情况下，真菌细胞包括酵母细胞，诸如啤酒酵母、面包酵母或葡萄酒酵母。
真菌包括子囊菌诸如酵母、霉菌、丝状真菌、担子菌或接合菌。在一些情况下，酵母包括子囊菌门或担子菌门。在一些情况下，子囊菌门包括酵母亚门(Saccharomycotina)(真酵母，例如酿酒酵母(面包酵母))或外囊菌亚门(Taphrinomycotina)(例如，裂殖酵母纲(裂殖酵母))。在一些情况下，担子菌门包括伞菌亚门(Agaricomycotina)(例如，银耳纲(Tremellomycetes))或柄锈菌亚门(Pucciniomycotina)(例如，微球黑粉菌纲(Microbotryomycetes))。
示例性酵母或丝状真菌包括例如以下属：酵母菌属(Saccharomyces)、裂殖酵母属(Schizosaccharomyces)、假丝酵母属(Candida)、毕赤酵母属(Pichia)、汉逊酵母属(Hansenula)、克鲁维酵母属(Kluyveromyces)、接合酵母(Zygosaccharomyces)、耶氏酵母属(Yarrowia)、丝孢酵母属(Trichosporon)、红冬孢酵母属(Rhodosporidi)、曲霉属(Aspergillus)、镰孢霉属(Fusarium)或木霉属(Trichoderma)。示例性酵母或丝状真菌包括例如以下种：酿酒酵母(Saccharomyces cerevisiae)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、产朊假丝酵母(Candida utilis)、博伊丁假丝酵母(Candida boidini)、白假丝酵母(Candida albicans)、热带假丝酵母(Candidatropicalis)、星形假丝酵母(Candida stellatoidea)、光滑假丝酵母(Candidaglabrata)、克柔假丝酵母(Candida krusei)、近平滑假丝酵母(Candida parapsilosis)、季蒙假丝酵母(Candida guilliermondii)、维斯假丝酵母(Candida viswanathii)、葡萄牙假丝酵母(Candida lusitaniae)、胶红酵母(Rhodotorula mucilaginosa)、甲醇毕赤酵母(Pichia metanolica)、安格斯毕赤酵母(Pichia angusta)、巴斯德毕赤酵母(Pichiapastoris)、异常毕赤酵母(Pichia anomala)、多形汉逊酵母(Hansenula polymorpha)、乳酸克鲁维酵母(Kluyveromyces lactis)、鲁氏接合酵母(Zygosaccharomyces rouxii)、解脂耶氏酵母(Yarrowia lipolytica)、茁芽丝孢酵母(Trichosporon pullulans)、圆红冬孢酵母-黑曲霉(Rhodosporidium toru-Aspergillus niger)、构巢曲霉(Aspergillusnidulans)、泡盛曲霉(Aspergillus awamori)、米曲霉(Aspergillus oryzae)、里氏木霉(Trichoderma reesei)、解脂耶氏酵母(Yarrowia lipolytica)、布鲁塞尔酒香酵母(Brettanomyces bruxellensis)、星形假丝酵母(Candida stellata)、粟酒裂殖酵母(Schizosaccharomyces pombe)、孢圆酵母(Torulaspora delbrueckii)、拜耳接合酵母(Zygosaccharomyces bailii)、新型隐球菌(Cryptococcus neoformans)、加特隐球酵母(Cryptococcus gattii)或布拉氏酵母(Saccharomyces boulardii)。
示例性酵母宿主细胞包括但不限于巴斯德毕赤酵母菌株，诸如GS115、KM71H、SMD1168、SMD1168H和X-33；以及酿酒酵母菌株，诸如INVSc1。
在一些情况下，额外的动物细胞包括从软体动物、节肢动物、蜥蜴或海绵动物中获得的细胞。在一些情况下，额外的动物细胞是哺乳动物细胞，例如，来自灵长类动物、猿类、马、牛、猪、犬科动物、猫科动物或啮齿动物。在一些情况下，啮齿动物包括小鼠、大鼠、仓鼠、沙鼠、仓鼠、栗鼠、花枝鼠或豚鼠。
示例性哺乳动物宿主细胞包括但不限于293A细胞系、293FT细胞系、293F细胞、293H细胞、CHO DG44细胞、CHO-S细胞、CHO-K1细胞、FUT8 KO CHO-K1、Expi293FTM细胞、Flp-InTMT-RExTM293细胞系、Flp-InTM-293细胞系、Flp-InTM-3T3细胞系、Flp-InTM-BHK细胞系、Flp-InTM-CHO细胞系、Flp-InTM-CV-1细胞系、Flp-InTM-Jurkat细胞系、FreeStyleTM293-F细胞、FreeStyleTMCHO-S细胞、GripTiteTM293MSR细胞系、GS-CHO细胞系、HepaRGTM细胞、T-RExTMJurkat细胞系、Per.C6细胞、T-RExTM-293细胞系、T-RExTM-CHO细胞系和T-RExTM-HeLa细胞系。
在一些情况下，哺乳动物宿主细胞是稳定细胞系，或者是将感兴趣的遗传物质整合到其自身基因组中并且能够在多代细胞分裂之后表达遗传物质的产物的细胞系。在一些情况下，哺乳动物宿主细胞是瞬时细胞系，或者是没有将感兴趣的遗传物质整合到其自身基因组中并且不能在多代细胞分裂之后表达遗传物质的产物的细胞系。
示例性昆虫宿主细胞包括但不限于果蝇S2细胞、Sf9细胞、Sf21细胞、High FiveTM细胞和细胞。
在一些情况下，植物细胞包括来自藻类的细胞。示例性藻类细胞系包括但不限于来自莱茵衣藻137c(Chlamydomonas reinhardtii 137c)或细长聚球藻PPC 7942(Synechococcus elongatus PPC 7942)的品种。
治疗方法
在一些实施方案中是治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括：向对象施用如本文所公开的与CD47特异性结合的任何抗体。在一些实施方案中，所述癌症包括表达CD47的癌细胞。在一些实施方案中，表达CD47的癌细胞是裂解的。在一些实施方案中，所述抗体诱导所述表达CD47的癌细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)。在一些实施方案中，所述癌症是血液恶性肿瘤。在一些实施方案中，所述癌症是B细胞癌。在一些实施方案中，所述癌症是白血病或淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症是淋巴瘤，并且其中所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症是淋巴瘤，并且其中所述淋巴瘤是T细胞淋巴瘤。在一些实施方案中，所述癌症是实体瘤。在一些实施方案中，所述实体瘤是肉瘤、乳腺癌、肺癌、上皮癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、前列腺癌、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌或头颈癌。在一些实施方案中，所述实体瘤是肺癌，并且其中所述肺癌是非小细胞肺癌。在一些实施方案中，所述实体瘤是肺癌，并且其中所述肺癌是小细胞肺癌。在一些实施方案中，实体瘤是肉瘤。在一些实施方案中，实体瘤是乳腺癌。在一些实施方案中，实体瘤是癌。在一些实施方案中，实体瘤是卵巢癌。在一些实施方案中，实体瘤是胰腺癌。在一些实施方案中，实体瘤是胃癌。在一些实施方案中，实体瘤是结直肠癌。在一些实施方案中，实体瘤是头颈癌。
在一些实施方案中，所述方法还包括向对象施用抗癌剂。在一些实施方案中，所述抗癌剂是化学治疗剂或生物制剂。在一些实施方案中，与缺乏施用的可比方法相比，所述施用足以减少或消除癌症。
制品
在本发明的另一方面中，提供了一种制品，其含有可用于治疗、预防和/或诊断上文所述的病症的材料。所述制品包括容器和在容器上或与容器相关的标签或包装插页。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器、IV溶液袋等。容器可以由多种材料形成，诸如玻璃或塑料。容器容纳本身或与另一组合物组合有效治疗、预防和/或诊断病状的组合物，并且可以具有无菌进入口(例如，容器可以是静脉内溶液袋或具有可由皮下注射针刺穿的塞子的小瓶)。组合物中的至少一种活性剂是与CD47特异性结合的抗体。
标签或包装插页指示组合物用于治疗所选的病状。此外，制品可以包括(a)其中含有组合物的第一容器，其中所述组合物包含本发明的双特异性抗体；(b)其中含有组合物的第二容器，其中所述组合物包含另一细胞毒性剂或其他治疗剂。本发明的此实施方案中的制品还可以包含指示所述组合物可以用于治疗特定病状的包装插页。
替代地或另外，所述制品还可以包含含有药学上可接受的缓冲液(诸如注射用抑菌水(BWFI)、磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液和右旋糖溶液)的第二(或第三)容器。它还可以包含从商业和使用者的角度来看所希望的其他材料，包括其他缓冲液、稀释剂、过滤器、针和注射器。
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语的含义与要求保护的主题所属领域的技术人员通常所理解的含义相同。应理解，前述的一般描述与以下详细描述两者均仅具有示例性和说明性并且不限制任何要求保护的主题。本文所用的章节标题仅用于组织目的，而不应解释为限制所描述的主题。在本申请中，除非另外明确陈述，否则使用单数包括复数。需注意，除非上下文另外清楚地指明，否则如本说明书及所附权利要求书中所用，单数形式“一个/一种(a/an)”和“所述(the)”包括复数指示物。在本申请中，除非另外陈述，否则“或”的使用意指“和/或”。此外，术语“包括(including)”以及其他形式如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用是非限制性的。
如本文所用，范围和量可表达为“约”特定值或范围。约还包括确切的量。因此，“约5μL”意指“约5μL”，也意指“5μL”。一般而言，术语“约”包括预期在实验误差内的量。
本文所用的章节标题仅用于组织目的，不应被解释为限制所描述的主题。
“抗体”和“免疫球蛋白”(Ig)是具有相同结构特征的糖蛋白。这些术语以同义的方式使用。在一些情况下，免疫球蛋白的抗原特异性是已知的。
术语“抗体”在最广泛的意义上使用，并且涵盖完全组装的抗体、可以结合抗原的抗体片段(例如，Fab、F(ab')2、Fv、单链抗体、双抗体、抗体嵌合体、杂交抗体、双特异性抗体等)以及包含前述那些的重组肽。
如本文所用的术语“单克隆抗体”和“mAb”是指从基本上同质的抗体群体获得的抗体，即，除了可能以少量存在的可能天然存在的突变之外，构成群体的各个抗体是相同的。
“天然抗体”和“天然免疫球蛋白”通常是约150,000道尔顿的异四聚体糖蛋白，由两条相同的轻(L)链和两条相同的重(H)链组成。每条轻链均通过一个共价二硫键连接至重链，而不同免疫球蛋白同种型的重链中二硫键的数量不同。每条重链和轻链还具有规则间隔的链内二硫桥。每条重链在一端具有可变结构域(VH)，之后是许多恒定结构域。每条轻链在一端具有可变结构域(VL)并且在它的另一端具有恒定结构域；轻链的恒定结构域与重链的第一恒定结构域对齐，并且轻链可变结构域与重链的可变结构域对齐。据信，特定的氨基酸残基在轻链可变结构域与重链可变结构域之间形成了界面。
术语“可变”是指抗体之间可变结构域的某些部分在序列上有很大差异。可变区赋予抗原结合特异性。然而，变异性在抗体的整个可变结构域上不是均匀分布的。它集中在轻链和重链可变结构域中称为互补决定区(CDR)或高变区的三个区段中。可变结构域的更高度保守的部分称为框架(FR)区。天然重链和轻链的可变结构域各自包含通过三个CDR连接的四个FR区，所述FR区主要采用β-折叠构型，所述CDR形成环，所述环连接β-折叠结构并且在一些情况下形成β-折叠结构的一部分。每条链中的CDR通过FR区紧密靠近地保持在一起，并且与来自另一条链的CDR一起促成抗体的抗原结合位点的形成(参见Kabat等人,(1991)NIH PubL.No.91-3242,Vol.I,第647-669页)。恒定结构域不直接参与抗体与抗原的结合，但表现出各种效应子功能，诸如Fc受体(FcR)结合、使抗体参与抗体依赖性细胞毒性、引发补体依赖性细胞毒性和肥大细胞脱粒。
术语“高变区”当在本文中使用时是指抗体的负责抗原结合的氨基酸残基。高变区包含来自“互补决定区”或“CDR”的氨基酸残基(即，轻链可变结构域中的残基24-34(L1)、50-56(L2)和89-97(L3)和重链可变结构域中的残基31-35(H1)、50-65(H2)和95-102(H3)；Kabat等人,(1991)Sequences ofProteins of Immunological Interest,5th Ed.PublicHealth Service,National Institute ofHealth,Bethesda,Md.)和/或来自“高变环”的那些残基(即，轻链可变结构域中的残基26-32(L1)、50-52(L2)和91-96(L3)和重链可变结构域中的(H1)、53-55(H2)和96-101(13)；Clothia和Lesk,(1987)J.Mol.Biol.,196:901-917)。“框架”或“FR”残基是除高变区残基之外的那些可变结构域残基，除如本文所认为的那样。
“Fv”是含有完整抗原识别和结合位点的最小抗体片段。这个区由以紧密、非共价缔合的形式的一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域的二聚体组成。在这种构型中，每个可变结构域的三个CDR相互作用以限定VH-VL二聚体表面上的抗原结合位点。总的来说，六个CDR赋予抗体抗原结合特异性。然而，即使是单个可变结构域(或仅包含对抗原具有特异性的三个CDR的Fv的一半)也具有识别并结合抗原的能力，但是其亲和力低于整个结合位点。
Fab片段也含有轻链的恒定结构域和重链的第一恒定结构域(CH1)。Fab片段与Fab'片段的不同之处在于在重链CH1结构域的羧基末端处添加了一些残基，包括来自抗体铰链区的一个或多个半胱氨酸。Fab'-SH是本文中Fab'的名称，其中恒定结构域的半胱氨酸残基带有游离巯基。Fab'片段通过还原F(ab')2片段的重链二硫键来产生。抗体片段的其他化学偶联也是已知的。
来自任何脊椎动物物种的抗体(免疫球蛋白)的“轻链”可以基于其恒定结构域的氨基酸序列指定为两种明显不同类型(称为κ和λ)中的一种。
取决于免疫球蛋白重链的恒定结构域的氨基酸序列，免疫球蛋白可以指定为不同类别。有五种主要类别的人免疫球蛋白：IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，并且其中的若干种可以进一步分成亚类(同种型)，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4、IgA1和IgA2。对应于不同类别免疫球蛋白的重链恒定结构域分别称为α、δ、ε、γ和μ。不同类别免疫球蛋白的亚单位结构和三维构型是熟知的。不同的同种型具有不同的效应子功能。例如，人IgG1和IgG3同种型具有ADCC(抗体依赖性细胞介导的细胞毒性)活性。
在一些情况下，抗体的CDR根据以下确定：(i)Kabat编号系统(Kabat等人,(197)Ann.NY Acad.Sci.190:382-391以及Kabat等人,(1991)Sequences of Proteins ofImmunological Interest Fifth Edition,U.S.Department ofHealth and HumanServices,NIH Publication No.91-3242)；或(ii)Chothia编号方案，其在本文中被称为“Chothia CDR”(参见例如，Chothia和Lesk,1987,J.Mol.Biol.,196:901-917；Al-Lazikani等人,1997,J.Mol.Biol.,273:927-948；Chothia等人,1992,J.Mol.Biol.,227:799-817；Tramontano A等人,1990,J.Mol.Biol.215(1):175-82；以及美国专利号7,709,226)；或(iii)ImMunoGeneTics(IMGT)编号系统，例如，如Lefranc,M.-P.,1999,The Immunologist,7:132-136和Lefranc,M.-P.等人,1999,Nucleic Acids Res.,27:209-212(“IMGT CDRs”)中所述；或(iv)MacCallum等人,1996,J.Mol.Biol.,262:732-745。还参见例如Martin,A.,“Protein Sequence and Structure Analysis of Antibody Variable Domains”,Antibody Engineering,Kontermann和Diibel,eds.,Chapter 31,pp.422-439,Springer-Verlag,Berlin(2001)。
关于Kabat编号系统，抗体重链分子内的CDR通常存在于氨基酸位置31至35(其在35后任选地可以包含一个或两个额外的氨基酸(在Kabat编号方案中被称为35A和35B))(CDR1)、氨基酸位置50至65(CDR2)和氨基酸位置95至102(CDR3)处。使用Kabat编号系统，抗体轻链分子内的CDR通常存在于氨基酸位置24至34(CDR1)、氨基酸位置50至56(CDR2)和氨基酸位置89至97(CDR3)处。如本领域技术人员熟知的，使用Kabat编号系统，由于FR和/或CDR的缩短或延长，抗体可变结构域的实际线性氨基酸序列可以包含更少或额外的氨基酸，并且因此，氨基酸的Kabat数不一定与其线性氨基酸数相同。
术语“嵌合”抗体是指其中重链和/或轻链的一部分来源于特定来源或物种，而重链和/或轻链的其余部分来源于不同来源或物种的抗体。
如本文所用，术语“重组人抗体”旨在包括通过重组手段制备、表达、产生或分离的所有人抗体，诸如从宿主细胞诸如NSO或CHO细胞或从针对人免疫球蛋白基因转基因的动物(例如，小鼠)分离的抗体，或使用转染到宿主细胞中的重组表达载体表达的抗体。此类重组人抗体具有呈重排形式的可变区和恒定区。在一些情况下，重组人抗体已经历体内体细胞超突变。因此，重组抗体的VH和VL区的氨基酸序列是虽然衍生自人种系VH和VL序列并且与其相关，但可能不天然存在于体内人抗体种系库内的序列。
术语“个体”、“对象”和“患者”在本文中可互换使用，并且是指任何哺乳动物。在一些实施方案中，该哺乳动物是人。在一些实施方案中，该哺乳动物不是人。该术语均不要求或不限于以卫生保健工作者(例如医生、注册护士、执业护士、医师助理、护理员或临终关怀工作者)进行监督(例如持续或间断)为特征的情况。
如本文所用，关于序列的术语“氨基酸序列同一性百分比(％)”被定义为：在比对序列并引入空位(如果需要以实现最大序列同一性百分比)后，并且不将任何保守取代视为序列同一性的一部分，候选序列中与特定序列中的氨基酸残基相同的氨基酸残基的百分比。用于确定氨基酸序列同一性百分比的比对可以本领域技术范围内的各种方式来实现，例如，使用可公开获得的计算机软件，诸如EMBOSS MATCHER、EMBOSS WATER、EMBOSSSTRETCHER、EMBOSS NEEDLE、EMBOSS LALIGN、BLAST、BLAST-2、ALIGN或Megalign(DNASTAR)软件。本领域技术人员可以确定用于测量比对的适当参数，包括为了在被比较的序列的全长上实现最大比对所需要的任何算法。
在ALIGN-2用于氨基酸序列比较的情形下，给定氨基酸序列A对于、与或相对于给定氨基酸序列B的氨基酸序列同一性％(其可以可替代地措词为给定氨基酸序列A具有或包含对于、与或相对于给定氨基酸序列B的某一氨基酸序列同一性％)如下计算：100×分数X/Y，其中X为通过序列比对程序ALIGN-2在所述程序的A和B的比对中评分为相同匹配的氨基酸残基的数目，并且其中Y为B中的氨基酸残基的总数。应当理解，在氨基酸序列A的长度不等于氨基酸序列B的长度的情况下，A与B的氨基酸序列同一性％将不等于B与A的氨基酸序列同一性％。除非另外明确说明，否则本文所用的全部氨基酸序列同一性％值如紧接上一段中所述那样使用ALIGN-2计算机程序获得。
术语“癌症”和“肿瘤”在本文可互换使用，涵盖所有类型的致癌过程和/或癌性生长。在实施方案中，癌症包括原发性肿瘤以及转移组织或恶性转化的细胞、组织或器官。在实施方案中，癌症涵盖所有组织病理学和阶段，例如癌症的浸润性/严重性的阶段。在实施方案中，癌症包括复发性和/或耐药性癌症。
如本文所用，“治疗(treatment)”(及其语法变型，诸如“治疗(treat)”或“治疗(treating)”)是指试图改变被治疗个体的自然病程的临床干预，并且可以针对预防或在临床病理过程中进行。治疗的期望效果包括但不限于预防疾病的发生或复发、减轻症状、减少疾病的任何直接或间接病理后果、预防转移、降低疾病进展的速度、改善或缓和疾病状态以及缓解或改善的预后。在一些实施方案中，本发明的分子用于延迟疾病的发展或减缓疾病的进展。
实施方案
实施方案1包括一种与CD47特异性结合的抗体，其包含至少一个根据以下的互补决定区(CDR)：SEQ ID NO:1-85、176-178；或相对于SEQ ID NO:1-13、58-69具有0-1个氨基酸突变、取代或缺失的氨基酸序列；或相对于SEQ ID NO:14-57、70-85、176-178具有0-3个氨基酸突变、取代或缺失的氨基酸序列。
实施方案2包括根据实施方案1所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:14，HC-CDR3：SEQ ID NO:30；
HC-CDR1：SEQ ID NO:2，HC-CDR2：SEQ ID NO:15，HC-CDR3：SEQ ID NO:31；
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HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44。
实施方案3包括根据实施方案1或2所述的抗体，其中所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:58，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
LC-CDR1：SEQ ID NO:46，LC-CDR2：SEQ ID NO:59，LC-CDR3：SEQ ID NO:71；
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LC-CDR1：SEQ ID NO:52，LC-CDR2：SEQ ID NO:62，LC-CDR3：SEQ ID NO:77；
LC-CDR1：SEQ ID NO:53，LC-CDR2：SEQ ID NO:64，LC-CDR3：SEQ ID NO:78；
LC-CDR1：SEQ ID NO:54，LC-CDR2：SEQ ID NO:65，LC-CDR3：SEQ ID NO:79；
LC-CDR1：SEQ ID NO:55，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:80；
LC-CDR1：SEQ ID NO:53，LC-CDR2：SEQ ID NO:67，LC-CDR3：SEQ ID NO:78；
LC-CDR1：SEQ ID NO:52，LC-CDR2：SEQ ID NO:62，LC-CDR3：SEQ ID NO:81；
LC-CDR1：SEQ ID NO:56，LC-CDR2：SEQ ID NO:68，LC-CDR3：SEQ ID NO:82；
LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。
实施方案4包括根据实施方案1所述的抗体，其中所述抗体包含至少一个根据以下的互补决定区(CDR)：SEQ ID NO:1、13、66、69、28-30、30、43、44、45、57、70、83-85、177-178；或相对于SEQ ID NO:1、13、66、69具有0-1个氨基酸突变、取代或缺失的氨基酸序列；或相对于SEQ ID NO:28-30、30、43、44、45、57、70、83-85、177-178具有0-3个氨基酸突变、取代或缺失的氨基酸序列。
实施方案5包括根据实施方案4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178；
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43；以及
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；并且其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
实施方案6包括根据实施方案4或5所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178；
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43；以及
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44。
实施方案7包括根据实施方案4-6中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85；并且其中所述CDR在所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
实施方案8包括根据实施方案4-7中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；以及
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。
实施方案9包括根据实施方案8所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3包含以下序列集：
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；
并且其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
实施方案10包括根据实施方案9所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3包含以下序列集：
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44。
实施方案11包括根据实施方案8所述的抗体，其中所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含LC-CDR1：
SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；或
SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85；
并且其中所述CDR在所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
实施方案12包括根据实施方案11所述的抗体，其中所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含
SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；或
SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。
实施方案13包括根据实施方案4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；以及
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85；
其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
实施方案14包括根据实施方案13所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；以及
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。
实施方案15包括根据实施方案4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQID NO:70；
其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
实施方案16包括根据实施方案15所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30；LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQID NO:70。
实施方案17包括根据实施方案4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
实施方案18包括根据实施方案17所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177；LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70。
实施方案19包括根据实施方案4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
实施方案20包括根据实施方案19所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178；LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70。
实施方案21包括根据实施方案4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ IDNO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
实施方案22包括根据实施方案21所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ IDNO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83。
实施方案23包括根据实施方案4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ IDNO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
实施方案24包括根据实施方案23所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ IDNO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84。
实施方案25包括根据实施方案4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ IDNO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85；其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
实施方案26包括根据实施方案25所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ IDNO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。
实施方案27包括根据实施方案1-26中任一项所述的抗体，其中所述抗体包括选自Fab、Fab'、scFv和(Fab')2的抗体形式。
实施方案28包括根据实施方案1-27中任一项所述的抗体，其中所述重链可变结构域与人IgG1恒定区融合。
实施方案29包括根据实施方案1-27中任一项所述的抗体，其中所述重链可变结构域与人IgG4恒定区融合。
实施方案30包括根据实施方案1-29中任一项所述的抗体，其中所述轻链可变结构域与人κ恒定区融合。
实施方案31包括根据实施方案1-27中任一项所述的抗体，其中所述重链可变结构域包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4重链的可变结构域。
实施方案32包括根据实施方案1-27中任一项所述的抗体，其中所述轻链可变结构域包含κ轻链的可变结构域。
实施方案33包括根据实施方案1-32中任一项所述的抗体，其中所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:143、149、181、184、155、161或167中的任一个具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
实施方案34包括根据实施方案1-33中任一项所述的抗体，其中所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144、150、156、162或168中的任一个具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
实施方案35包括根据实施方案34所述的抗体，其中所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:143具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案36包括根据实施方案34所述的抗体，其中所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:149具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:150具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案37包括根据实施方案34所述的抗体，其中所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:181具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案38包括根据实施方案34所述的抗体，其中所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:184具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案39包括根据实施方案34所述的抗体，其中所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:155具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:156具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案40包括根据实施方案34所述的抗体，其中所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:161具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:162具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案41包括根据实施方案34所述的抗体，其中所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:167具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:168具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案42包括根据实施方案34所述的抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:145具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:147具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案43包括根据实施方案34所述的抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:151具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:153具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案44包括根据实施方案34所述的抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:182具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:147具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案45包括根据实施方案34所述的抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:185具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:147具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案46包括根据实施方案34所述的抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:157具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:159具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案47包括根据实施方案34所述的抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:163具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:165具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案48包括根据实施方案34所述的抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:169具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:171具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案49包括根据实施方案1-48中任一项所述的抗体，其中所述抗体以在0.01nM-0.5nM之间的EC50结合人CD47细胞外结构域，如通过ELISA结合测定所确定。
实施方案50包括根据实施方案49所述的抗体，其中所述ELISA结合测定包括以下步骤：用1μg/ml的重组CD47涂覆96孔板至少12小时；洗涤所述板三次；在37℃下用300μL含1％牛血清白蛋白的具有吐温的磷酸盐缓冲盐水溶液(PBST)封闭所述板1小时；用PBST洗涤所述板四次；在37℃下将与CD47特异性结合的抗体的连续稀释液孵育1小时；用PBST洗涤所述板四次；在37℃下在所述板内将抗人IgG-过氧化物酶抗体的1:5000稀释液孵育1小时；用PBST洗涤所述板4次；在室温下在所述板内将3,3',5,5'四甲基联苯胺底物孵育15分钟；用1N HCl在所述板内终止反应；以及以450nm读取所述板，以确定所述抗体结合所述人CD47细胞外结构域的EC50。
实施方案51包括根据实施方案49或50所述的抗体，其中所述人CD47细胞外结构域包含根据SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
实施方案52包括根据实施方案1-51中任一项所述的抗体，其中所述抗体以在0.1nM-10nM之间的EC50结合CD47+细胞系，如通过流式细胞术所确定。
实施方案53包括根据实施方案52所述的抗体，其中所述流式细胞术包括以下步骤和测定条件：以2000rpm离心CD47+细胞5分钟，以获得离心细胞；将所述离心细胞重新悬浮在10-15mL培养基中；以3×106个细胞/mL的浓度将细胞重新悬浮在包含具有2％胎牛血清的磷酸盐缓冲盐水(PBS加2％ FBS)的封闭缓冲液中，以获得细胞悬浮液；将所述细胞悬浮液分配到96孔板的孔中；将与CD47特异性结合的所述抗体在所述封闭缓冲液中稀释至所需浓度，然后添加每孔100μL所述抗体，并且在4℃下孵育1小时；用PBS加2％ FBS洗涤细胞三次；将所述细胞重新悬浮在100μL 1:500稀释的Alexa Fluor 488标记的小鼠抗人IgG1 Fc二抗中，并且在4℃下于黑暗中孵育一小时；用200μL PBS洗涤细胞三次，并且以2000rpm离心5分钟；将细胞重新悬浮在300μL冷PBS中；以及用流式细胞仪分析，以确定所述抗体对所述CD47+细胞系的所述EC50。
实施方案54包括根据实施方案1-53中任一项所述的抗体，其中所述抗体以在0.1nM-10nM之间的IC50阻断SIRPa活性，如通过流式细胞术所确定。
实施方案55包括根据实施方案1-54中任一项所述的抗体，其中如通过流式细胞术所确定的针对SIRPa活性的所述IC50包括以下步骤和测定条件：收获、离心Raji肿瘤细胞或HCT-15肿瘤细胞并且以2×106个细胞/mL的浓度将其重新悬浮在包含具有2％胎牛血清的磷酸盐缓冲盐水(PBS加2％ FBS)的FACS缓冲液中；将100μL所述细胞悬浮液分配到96孔板的孔中；以300×g离心所述板5分钟，然后舍弃上清液；在4℃下将来自所述板的细胞与每孔50μL连续稀释的抗体和恒定量的SIRPA-mIgG2a融合蛋白(针对Raji细胞为0.2μg/mL，针对HCT-15细胞为1μg/mL)一起在FACS缓冲液中孵育1小时；用FACS缓冲液洗涤所述板，然后在4℃下于黑暗中与100μL Alexa Fluor 488驴抗小鼠IgG(H+L)二抗一起孵育一小时；用FACS缓冲液洗涤两次；用300μL FACS缓冲液将细胞重新悬浮在所述板中；以及用流式细胞仪分析，以确定所述抗体阻断SIRPa活性的所述IC50。
实施方案56包括根据实施方案1-55中任一项所述的抗体，其中与包含根据SEQ IDNO:173和174的氨基酸序列的对照抗体相比，当在基本上等同的测定条件下在针对抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)的测定中进行测试时，所述抗体诱导增加的ADCP。
实施方案57包括根据实施方案1-56中任一项所述的抗体，其中与包含根据SEQ IDNO:173和174的氨基酸序列的对照抗体相比，当在基本上等同的测定条件下针对评估人红细胞(RBC)结合进行测试时，所述抗体在RBC上的结合较少。
实施方案58包括根据实施方案1-57中任一项所述的抗体，其中浓度为600nM的所述抗体在血凝测定中不诱导红细胞的溶血。
实施方案59包括根据实施方案1-58中任一项所述的抗体，其中与包含根据SEQ IDNO:173和174的氨基酸序列的对照抗体相比，当在基本上等同的测定条件下在肿瘤生长动物模型中进行测试时，所述抗体诱导增加的肿瘤体积减小。
实施方案60包括与CD47特异性结合的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3选自以下氨基酸序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1-13，HC-CDR2：SEQ ID NO:14-29，HC-CDR3：SEQ ID NO:30-44、176-178；所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3选自以下氨基酸序列：LC-CDR1：SEQ ID NO:45-57，LC-CDR2：SEQ ID NO:58-69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70-85，并且其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
实施方案61包括根据实施方案60所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3选自以下氨基酸序列：HC-CDR1：SEQ IDNO:1-13，HC-CDR2：SEQ ID NO:14-29，HC-CDR3：SEQ ID NO:30-44、176-178；所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3选自以下氨基酸序列：LC-CDR1：SEQ ID NO:45-57，LC-CDR2：SEQ ID NO:58-69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70-85，并且其中所述CDR在所述HC-CDR3或LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
实施方案62包括根据实施方案61所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3选自以下氨基酸序列：HC-CDR1：SEQ IDNO:1-13，HC-CDR2：SEQ ID NO:14-29，HC-CDR3：SEQ ID NO:30-44、176-178；所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3选自以下氨基酸序列：LC-CDR1：SEQ ID NO:45-57，LC-CDR2：SEQ ID NO:58-69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70-85。
实施方案63包括根据实施方案60-62中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3选自以下氨基酸序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1或10，HC-CDR2：SEQ ID NO:14或24，HC-CDR3：SEQ ID NO:30或39；所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3选自以下氨基酸序列：LC-CDR1：SEQ ID NO:45或55，LC-CDR2：SEQ ID NO:58或66，LC-CDR3：SEQ ID NO:70或80，并且其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
实施方案64包括根据实施方案63所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3选自以下氨基酸序列：HC-CDR1：SEQ IDNO:1或10，HC-CDR2：SEQ ID NO:14或24，HC-CDR3：SEQ ID NO:30或39；所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3选自以下氨基酸序列：LC-CDR1：SEQ ID NO:45或55，LC-CDR2：SEQ ID NO:58或66，LC-CDR3：SEQ ID NO:70或80，并且其中所述CDR在所述HC-CDR3或LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
实施方案65包括根据实施方案60-62中任一项所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3选自以下氨基酸序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:14，HC-CDR3：SEQ ID NO:30；所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3选自以下氨基酸序列：LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:58，LC-CDR3：SEQ ID NO:70，并且其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
实施方案66包括根据实施方案65所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3选自以下氨基酸序列：HC-CDR1：SEQ IDNO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:14，HC-CDR3：SEQ ID NO:30；所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3选自以下氨基酸序列：LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:58，LC-CDR3：SEQ ID NO:70，并且其中所述CDR在所述HC-CDR3或LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
实施方案67包括根据实施方案60所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3选自以下氨基酸序列：HC-CDR1：SEQ IDNO:10，HC-CDR2：SEQ ID NO:24，HC-CDR3：SEQ ID NO:39；所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3选自以下氨基酸序列：LC-CDR1：SEQ ID NO:55，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:80，并且其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
实施方案68包括根据实施方案67所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3选自以下氨基酸序列：HC-CDR1：SEQ IDNO:10，HC-CDR2：SEQ ID NO:24，HC-CDR3：SEQ ID NO:39；所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3选自以下氨基酸序列：LC-CDR1：SEQ ID NO:55，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:80，并且其中所述CDR在所述HC-CDR3或LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
实施方案69包括根据实施方案60所述的抗体，其中所述重链可变结构域的所述CDR和所述轻链可变结构域的所述CDR选自以下氨基酸序列集：
(a)HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:14，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:58，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
(b)HC-CDR1：SEQ ID NO:2，HC-CDR2：SEQ ID NO:15，HC-CDR3：SEQ ID NO:31，LC-CDR1：SEQ ID NO:46，LC-CDR2：SEQ ID NO:59，LC-CDR3：SEQ ID NO:71；
(c)HC-CDR1：SEQ ID NO:3，HC-CDR2：SEQ ID NO:16，HC-CDR3：SEQ ID NO:32，LC-CDR1：SEQ ID NO:47，LC-CDR2：SEQ ID NO:60，LC-CDR3：SEQ ID NO:72；
(d)HC-CDR1：SEQ ID NO:2，HC-CDR2：SEQ ID NO:17，HC-CDR3：SEQ ID NO:33，LC-CDR1：SEQ ID NO:48，LC-CDR2：SEQ ID NO:59，LC-CDR3：SEQ ID NO:73；
(e)HC-CDR1：SEQ ID NO:4，HC-CDR2：SEQ ID NO:18，HC-CDR3：SEQ ID NO:34，LC-CDR1：SEQ ID NO:49，LC-CDR2：SEQ ID NO:61，LC-CDR3：SEQ ID NO:74；
(f)HC-CDR1：SEQ ID NO:5，HC-CDR2：SEQ ID NO:19，HC-CDR3：SEQ ID NO:35，LC-CDR1：SEQ ID NO:50，LC-CDR2：SEQ ID NO:62，LC-CDR3：SEQ ID NO:75；
(g)HC-CDR1：SEQ ID NO:6，HC-CDR2：SEQ ID NO:20，HC-CDR3：SEQ ID NO:176，LC-CDR1：SEQ ID NO:51，LC-CDR2：SEQ ID NO:63，LC-CDR3：SEQ ID NO:76；
(h)HC-CDR1：SEQ ID NO:7，HC-CDR2：SEQ ID NO:21，HC-CDR3：SEQ ID NO:36，LC-CDR1：SEQ ID NO:52，LC-CDR2：SEQ ID NO:62，LC-CDR3：SEQ ID NO:77；
(i)HC-CDR1：SEQ ID NO:8，HC-CDR2：SEQ ID NO:22，HC-CDR3：SEQ ID NO:37，LC-CDR1：SEQ ID NO:53，LC-CDR2：SEQ ID NO:64，LC-CDR3：SEQ ID NO:78；
(j)HC-CDR1：SEQ ID NO:9，HC-CDR2：SEQ ID NO:23，HC-CDR3：SEQ ID NO:38，LC-CDR1：SEQ ID NO:54，LC-CDR2：SEQ ID NO:65，LC-CDR3：SEQ ID NO:79；
(k)HC-CDR1：SEQ ID NO:10，HC-CDR2：SEQ ID NO:24，HC-CDR3：SEQ ID NO:39，LC-CDR1：SEQ ID NO:55，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:80；
(l)HC-CDR1：SEQ ID NO:8，HC-CDR2：SEQ ID NO:25，HC-CDR3：SEQ ID NO:40，LC-CDR1：SEQ ID NO:53，LC-CDR2：SEQ ID NO:67，LC-CDR3：SEQ ID NO:78；
(m)HC-CDR1：SEQ ID NO:11，HC-CDR2：SEQ ID NO:26，HC-CDR3：SEQ ID NO:41，LC-CDR1：SEQ ID NO:52，LC-CDR2：SEQ ID NO:62，LC-CDR3：SEQ ID NO:81；
(n)HC-CDR1：SEQ ID NO:12，HC-CDR2：SEQ ID NO:27，HC-CDR3：SEQ ID NO:42，LC-CDR1：SEQ ID NO:56，LC-CDR2：SEQ ID NO:68，LC-CDR3：SEQ ID NO:82；
(o)HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
(p)HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
(q)HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
(r)HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
(s)HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；
(t)HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；以及
(u)HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。
实施方案70包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：(a)HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:14，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ IDNO:58，LC-CDR3：SEQ ID NO:70。
实施方案71包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：(b)HC-CDR1：SEQ ID NO:2，HC-CDR2：SEQ ID NO:15，HC-CDR3：SEQ ID NO:31，LC-CDR1：SEQ ID NO:46，LC-CDR2：SEQ IDNO:59，LC-CDR3：SEQ ID NO:71。
实施方案72包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：(c)HC-CDR1：SEQ ID NO:3，HC-CDR2：SEQ ID NO:16，HC-CDR3：SEQ ID NO:32，LC-CDR1：SEQ ID NO:47，LC-CDR2：SEQ IDNO:60，LC-CDR3：SEQ ID NO:72。
实施方案73包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：(d)HC-CDR1：SEQ ID NO:2，HC-CDR2：SEQ ID NO:17，HC-CDR3：SEQ ID NO:33，LC-CDR1：SEQ ID NO:48，LC-CDR2：SEQ IDNO:59，LC-CDR3：SEQ ID NO:73。
实施方案74包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：(e)HC-CDR1：SEQ ID NO:4，HC-CDR2：SEQ ID NO:18，HC-CDR3：SEQ ID NO:34，LC-CDR1：SEQ ID NO:49，LC-CDR2：SEQ IDNO:61，LC-CDR3：SEQ ID NO:74。
实施方案75包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：(f)HC-CDR1：SEQ ID NO:5，HC-CDR2：SEQ ID NO:19，HC-CDR3：SEQ ID NO:35，LC-CDR1：SEQ ID NO:50，LC-CDR2：SEQ IDNO:62，LC-CDR3：SEQ ID NO:75。
实施方案76包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：(g)HC-CDR1：SEQ ID NO:6，HC-CDR2：SEQ ID NO:20，HC-CDR3：SEQ ID NO:176，LC-CDR1：SEQ ID NO:51，LC-CDR2：SEQ IDNO:63，LC-CDR3：SEQ ID NO:76。
实施方案77包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：(h)HC-CDR1：SEQ ID NO:7，HC-CDR2：SEQ ID NO:21，HC-CDR3：SEQ ID NO:36，LC-CDR1：SEQ ID NO:52，LC-CDR2：SEQ IDNO:62，LC-CDR3：SEQ ID NO:77。
实施方案78包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：(i)HC-CDR1：SEQ ID NO:8，HC-CDR2：SEQ ID NO:22，HC-CDR3：SEQ ID NO:37，LC-CDR1：SEQ ID NO:53，LC-CDR2：SEQ IDNO:64，LC-CDR3：SEQ ID NO:78。
实施方案79包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：(j)HC-CDR1：SEQ ID NO:9，HC-CDR2：SEQ ID NO:23，HC-CDR3：SEQ ID NO:38，LC-CDR1：SEQ ID NO:54，LC-CDR2：SEQ IDNO:65，LC-CDR3：SEQ ID NO:79。
实施方案80包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：(k)HC-CDR1：SEQ ID NO:10，HC-CDR2：SEQ ID NO:24，HC-CDR3：SEQ ID NO:39，LC-CDR1：SEQ ID NO:55，LC-CDR2：SEQ IDNO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:80。
实施方案81包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：(l)HC-CDR1：SEQ ID NO:8，HC-CDR2：SEQ ID NO:25，HC-CDR3：SEQ ID NO:40，LC-CDR1：SEQ ID NO:53，LC-CDR2：SEQ IDNO:67，LC-CDR3：SEQ ID NO:78。
实施方案82包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：(m)HC-CDR1：SEQ ID NO:11，HC-CDR2：SEQ ID NO:26，HC-CDR3：SEQ ID NO:41，LC-CDR1：SEQ ID NO:52，LC-CDR2：SEQ IDNO:62，LC-CDR3：SEQ ID NO:81。
实施方案83包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：(n)HC-CDR1：SEQ ID NO:12，HC-CDR2：SEQ ID NO:27，HC-CDR3：SEQ ID NO:42，LC-CDR1：SEQ ID NO:56，LC-CDR2：SEQ IDNO:68，LC-CDR3：SEQ ID NO:82。
实施方案84包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：(o)HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ IDNO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70。
实施方案85包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：(q)HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ IDNO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70。
实施方案86包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：(r)HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ IDNO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70。
实施方案87包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：(s)HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ IDNO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83。
实施方案88包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：(t)HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ IDNO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84。
实施方案89包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：(u)HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ IDNO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。
实施方案90包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:91，LC-CDR3：SEQ ID NO:70，并且所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:143具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案91包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70，并且所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:149具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:150具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案92包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70，并且所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:181具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案93包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70，并且所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:184具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案94包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83，并且所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:155具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:156具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案95包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84，并且所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:161具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:162具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案96包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85，并且所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:167具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:168具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案97包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70，并且所述抗体包含与SEQ ID NO:145具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:147具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案98包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70，并且所述抗体包含与SEQ ID NO:151具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:153具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案99包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70，并且所述抗体包含与SEQ ID NO:182具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:147具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案100包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70，并且所述抗体包含与SEQ ID NO:185具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:147具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案101包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83，并且所述抗体包含与SEQ ID NO:157具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:159具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案102包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84，并且所述抗体包含与SEQ ID NO:163具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:165具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案103包括根据实施方案69所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85，并且所述抗体包含与SEQ ID NO:169具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:171具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案104包括根据实施方案60-103中任一项所述的抗体，其中所述抗体包括选自Fab、Fab'、scFv和(Fab')2的抗体形式。
实施方案105包括根据实施方案60-104中任一项所述的抗体，其中所述重链可变结构域与人IgG1恒定区融合。
实施方案106包括根据实施方案60-104中任一项所述的抗体，其中所述重链可变结构域与人IgG4恒定区融合。
实施方案107包括根据实施方案60-106中任一项所述的抗体，其中所述轻链可变结构域与人κ恒定区融合。
实施方案108包括根据实施方案60-104中任一项所述的抗体，其中所述重链可变结构域包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4重链的可变结构域。
实施方案109包括根据实施方案60-108中任一项所述的抗体，其中所述轻链可变结构域包含κ轻链的可变结构域。
实施方案110包括根据实施方案60所述的抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:169具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:171具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案111包括根据实施方案60-110中任一项所述的抗体，其中所述抗体以在0.01nM-0.5nM之间的EC50结合人CD47细胞外结构域，如通过ELISA结合测定所确定。
实施方案112包括根据实施方案111所述的抗体，其中所述ELISA结合测定包括以下步骤：用1μg/ml的重组CD47涂覆96孔板至少12小时；洗涤所述板三次；在37℃下用300μL含1％牛血清白蛋白的具有吐温的磷酸盐缓冲盐水溶液(PBST)封闭所述板1小时；用PBST洗涤所述板四次；在37℃下将与CD47特异性结合的抗体的连续稀释液孵育1小时；用PBST洗涤所述板四次；在37℃下在所述板内将抗人IgG-过氧化物酶抗体的1:5000稀释液孵育1小时；用PBST洗涤所述板4次；在室温下在所述板内将3,3',5,5'四甲基联苯胺底物孵育15分钟；用1N HCl在所述板内终止反应；以及以450nm读取所述板，以确定所述抗体结合所述人CD47细胞外结构域的EC50。
实施方案113包括根据实施方案111所述的抗体，其中所述人CD47细胞外结构域包含根据SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
实施方案114包括根据实施方案60-113中任一项所述的抗体，其中所述抗体以在0.1nM-5nM之间的EC50结合CD47+细胞系，如通过流式细胞术所确定。
实施方案115包括根据实施方案114所述的抗体，其中所述流式细胞术包括以下步骤和测定条件：以2000rpm离心CD47+细胞5分钟，以获得离心细胞；将所述离心细胞重新悬浮在10-15mL培养基中；以3×106个细胞/mL的浓度将细胞重新悬浮在包含具有2％胎牛血清的磷酸盐缓冲盐水(PBS加2％ FBS)的封闭缓冲液中，以获得细胞悬浮液；将所述细胞悬浮液分配到96孔板的孔中；将与CD47特异性结合的所述抗体在所述封闭缓冲液中稀释至所需浓度，然后添加每孔100μL所述抗体，并且在4℃下孵育1小时；用PBS加2％ FBS洗涤细胞三次；将所述细胞重新悬浮在100μL 1:500稀释的Alexa Fluor 488标记的小鼠抗人IgG1Fc二抗中，并且在4℃下于黑暗中孵育一小时；用200μL PBS洗涤细胞三次，并且以2000rpm离心5分钟；将细胞重新悬浮在300μL冷PBS中；以及用流式细胞仪分析，以确定所述抗体对所述CD47+细胞系的所述EC50。
实施方案116包括根据实施方案60-115中任一项所述的抗体，其中所述抗体以在0.1nM-10nM之间的IC50阻断SIRPa活性，如通过流式细胞术所确定。
实施方案117包括根据实施方案116所述的抗体，其中如通过流式细胞术所确定的针对SIRPa活性的所述IC50包括以下步骤和测定条件：收获、离心Raji肿瘤细胞或HCT-15肿瘤细胞并且以2×106个细胞/mL的浓度将其重新悬浮在包含具有2％胎牛血清的磷酸盐缓冲盐水(PBS加2％ FBS)的FACS缓冲液中；将100μL所述细胞悬浮液分配到96孔板的孔中；以300×g离心所述板5分钟，然后舍弃上清液；在4℃下将来自所述板的细胞与每孔50μL连续稀释的抗体和恒定量的SIRPA-mIgG2a融合蛋白(针对Raji细胞为0.2μg/mL，针对HCT-15细胞为1μg/mL)一起在FACS缓冲液中孵育1小时；用FACS缓冲液洗涤所述板，然后在4℃下于黑暗中与100μL Alexa Fluor 488驴抗小鼠IgG(H+L)二抗一起孵育一小时；用FACS缓冲液洗涤两次；用300μL FACS缓冲液将细胞重新悬浮在所述板中；以及用流式细胞仪分析，以确定所述抗体阻断SIRPa活性的所述IC50。
实施方案118包括根据实施方案60-117中任一项所述的抗体，其中与包含根据SEQID NO:173和174的氨基酸序列的对照抗体相比，当在基本上等同的测定条件下在针对抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)的测定中进行测试时，所述抗体诱导增加的ADCP。
实施方案119包括根据实施方案60-118中任一项所述的抗体，其中与包含根据SEQID NO:173和174的氨基酸序列的对照抗体相比，当在基本上等同的测定条件下针对评估人红细胞(RBC)结合进行测试时，所述抗体在RBC上的结合较少。
实施方案120包括根据实施方案119所述的抗体，其中浓度为600nM的所述抗体在血凝测定中不诱导红细胞的溶血。
实施方案121包括根据实施方案60-120中任一项所述的抗体，其中与包含根据SEQID NO:173和174的氨基酸序列的对照抗体相比，当在基本上等同的测定条件下在肿瘤生长动物模型中进行测试时，所述抗体诱导增加的肿瘤体积减小。
实施方案122包括与CD47特异性结合的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3选自以下氨基酸序列：HC-CDR1：SEQ IDNO:1和13，HC-CDR2：SEQ ID NO:28和29，HC-CDR3：SEQ ID NO:30、177-178、43-44；所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3选自以下氨基酸序列：LC-CDR1：SEQ ID NO:45和57，LC-CDR2：SEQID NO:66和69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70和83-85，并且其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
实施方案123包括根据实施方案122所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3选自以下氨基酸序列：HC-CDR1：SEQ IDNO:1和13，HC-CDR2：SEQ ID NO:28和29，HC-CDR3：SEQ ID NO:30、177-178、43-44；所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3选自以下氨基酸序列：LC-CDR1：SEQ ID NO:45和57，LC-CDR2：SEQID NO:66和69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70和83-85，并且其中所述CDR在所述HC-CDR3或LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
实施方案124包括根据实施方案122或123所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3选自以下氨基酸序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1和13，HC-CDR2：SEQ ID NO:28和29，HC-CDR3：SEQ ID NO:30、177-178、43-44；所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3选自以下氨基酸序列：LC-CDR1：SEQ ID NO:45和57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66和69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70和83-85。
实施方案125包括根据实施方案122-124中任一项所述的抗体，其中所述重链可变结构域的所述CDR和所述轻链可变结构域的所述CDR选自以下氨基酸序列集：
(a)HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
(b)HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
(c)HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
(d)HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；
(e)HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；以及
(f)HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。
实施方案126包括根据实施方案125所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70。
实施方案127包括根据实施方案125所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70。
实施方案128包括根据实施方案125所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70。
实施方案129包括根据实施方案125所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83。
实施方案130包括根据实施方案125所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84。
实施方案131包括根据实施方案125所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。
实施方案132包括根据实施方案125所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70，并且所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:143具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案133包括根据实施方案125所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70，并且所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:149具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:150具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案134包括根据实施方案125所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70，并且所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:181具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案135包括根据实施方案125所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70，并且所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:184具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案136包括根据实施方案125所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83，并且所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:155具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:156具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案137包括根据实施方案125所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ IDNO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84，并且所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:161具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:162具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案138包括根据实施方案125所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85，并且所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:167具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:168具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案139包括根据实施方案125所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70，并且所述抗体包含与SEQ ID NO:145具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:147具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案140包括根据实施方案125所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70，并且所述抗体包含与SEQ ID NO:151具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:153具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案141包括根据实施方案125所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70，并且所述抗体包含与SEQ ID NO:182具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:147具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案142包括根据实施方案125所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70，并且所述抗体包含与SEQ ID NO:185具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:147具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案143包括根据实施方案125所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83，并且所述抗体包含与SEQ ID NO:157具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:159具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案144包括根据实施方案125所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84，并且所述抗体包含与SEQ ID NO:163具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:165具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案145包括根据实施方案125所述的抗体，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ IDNO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85，并且所述抗体包含与SEQ ID NO:169具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:171具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案146包括根据实施方案122-145中任一项所述的抗体，其中所述抗体包括选自Fab、Fab'、scFv和(Fab')2的抗体形式。
实施方案147包括根据实施方案122-146中任一项所述的抗体，其中所述重链可变结构域与人IgG1恒定区融合。
实施方案148包括根据实施方案122-146中任一项所述的抗体，其中所述重链可变结构域与人IgG4恒定区融合。
实施方案149包括根据实施方案122-148中任一项所述的抗体，其中所述轻链可变结构域与人κ恒定区融合。
实施方案150包括根据实施方案122-149中任一项所述的抗体，其中所述重链可变结构域包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4重链的可变结构域。
实施方案151包括根据实施方案122-150中任一项所述的抗体，其中所述轻链可变结构域包含κ轻链的可变结构域。
实施方案152包括根据实施方案122所述的抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:169具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:171具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
实施方案153包括根据实施方案122-152中任一项所述的抗体，其中所述抗体以在0.01nM-0.5nM之间的EC50结合人CD47细胞外结构域，如通过ELISA结合测定所确定。
实施方案154包括根据实施方案153所述的抗体，其中所述ELISA结合测定包括以下步骤：用1μg/ml的重组CD47涂覆96孔板至少12小时；洗涤所述板三次；在37℃下用300μL含1％牛血清白蛋白的具有吐温的磷酸盐缓冲盐水溶液(PBST)封闭所述板1小时；用PBST洗涤所述板四次；在37℃下将与CD47特异性结合的抗体的连续稀释液孵育1小时；用PBST洗涤所述板四次；在37℃下在所述板内将抗人IgG-过氧化物酶抗体的1:5000稀释液孵育1小时；用PBST洗涤所述板4次；在室温下在所述板内将3,3',5,5'四甲基联苯胺底物孵育15分钟；用1N HCl在所述板内终止反应；以及以450nm读取所述板，以确定所述抗体结合所述人CD47细胞外结构域的EC50。
实施方案155包括根据实施方案153所述的抗体，其中所述人CD47细胞外结构域包含根据SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
实施方案156包括根据实施方案122-155中任一项所述的抗体，其中所述抗体以在0.01nM-5nM之间的EC50结合CD47+细胞系，如通过流式细胞术所确定。
实施方案157包括根据实施方案156所述的抗体，其中所述流式细胞术包括以下步骤和测定条件：以2000rpm离心CD47+细胞5分钟，以获得离心细胞；将所述离心细胞重新悬浮在10-15mL培养基中；以3×106个细胞/mL的浓度将细胞重新悬浮在包含具有2％胎牛血清的磷酸盐缓冲盐水(PBS加2％ FBS)的封闭缓冲液中，以获得细胞悬浮液；将所述细胞悬浮液分配到96孔板的孔中；将与CD47特异性结合的所述抗体在所述封闭缓冲液中稀释至所需浓度，然后添加每孔100μL所述抗体，并且在4℃下孵育1小时；用PBS加2％ FBS洗涤细胞三次；将所述细胞重新悬浮在100μL 1:500稀释的Alexa Fluor 488标记的小鼠抗人IgG1Fc二抗中，并且在4℃下于黑暗中孵育一小时；用200μL PBS洗涤细胞三次，并且以2000rpm离心5分钟；将细胞重新悬浮在300μL冷PBS中；以及用流式细胞仪分析，以确定所述抗体对所述CD47+细胞系的所述EC50。
实施方案158包括根据实施方案122-157中任一项所述的抗体，其中所述抗体以在0.1nM-10nM之间的IC50阻断SIRPa活性，如通过流式细胞术所确定。
实施方案159包括根据实施方案158所述的抗体，其中如通过流式细胞术所确定的针对SIRPa活性的所述IC50包括以下步骤和测定条件：收获、离心Raji肿瘤细胞或HCT-15肿瘤细胞并且以2×106个细胞/mL的浓度将其重新悬浮在包含具有2％胎牛血清的磷酸盐缓冲盐水(PBS加2％ FBS)的FACS缓冲液中；将100μL所述细胞悬浮液分配到96孔板的孔中；以300×g离心所述板5分钟，然后舍弃上清液；在4℃下将来自所述板的细胞与每孔50μL连续稀释的抗体和恒定量的SIRPA-mIgG2a融合蛋白(针对Raji细胞为0.2μg/mL，针对HCT-15细胞为1μg/mL)一起在FACS缓冲液中孵育1小时；用FACS缓冲液洗涤所述板，然后在4℃下于黑暗中与100μL Alexa Fluor 488驴抗小鼠IgG(H+L)二抗一起孵育一小时；用FACS缓冲液洗涤两次；用300μL FACS缓冲液将细胞重新悬浮在所述板中；以及用流式细胞仪分析，以确定所述抗体阻断SIRPa活性的所述IC50。
实施方案160包括根据实施方案122-159中任一项所述的抗体，其中与包含根据SEQ ID NO:173和174的氨基酸序列的对照抗体相比，当在基本上等同的测定条件下在针对抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)的测定中进行测试时，所述抗体诱导增加的ADCP。
实施方案161包括根据实施方案122-160中任一项所述的抗体，其中与包含根据SEQ ID NO:173和174的氨基酸序列的对照抗体相比，当在基本上等同的测定条件下针对评估人红细胞(RBC)结合进行测试时，所述抗体在RBC上的结合较少。
实施方案162包括根据实施方案161所述的抗体，其中浓度为600nM的所述抗体在血凝测定中不诱导红细胞的溶血。
实施方案163包括根据实施方案122-162中任一项所述的抗体，其中与包含根据SEQ ID NO:173和174的氨基酸序列的对照抗体相比，当在基本上等同的测定条件下在肿瘤生长动物模型中进行测试时，所述抗体诱导增加的肿瘤体积减小。
实施方案164包括一种核酸分子，其编码根据实施方案1-163中任一项所述的抗体。
实施方案165包括一种载体，其包含根据实施方案164所述的核酸分子。
实施方案166包括一种药物组合物，其包含根据实施方案1-163中任一项所述的抗体。
实施方案167包括根据实施方案166所述的药物组合物，其还包含药学上可接受的载剂、赋形剂或其任何组合。
实施方案168包括一种治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括：向所述对象施用根据实施方案1-163中任一项所述的抗体或根据实施方案167所述的药物组合物。
实施方案169包括根据实施方案168所述的方法，其中所述癌症包括表达CD47的癌细胞。
实施方案170包括根据实施方案168-169中任一项所述的方法，其中所述抗体诱导所述表达CD47的癌细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)。
实施方案171包括根据实施方案168-170中任一项所述的方法，其中所述癌症是血液恶性肿瘤。
实施方案172包括根据实施方案171所述的方法，其中所述癌症是B细胞癌或T细胞癌。
实施方案173包括根据实施方案171所述的方法，其中所述癌症是白血病或淋巴瘤。
实施方案174包括根据实施方案173所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤，并且其中所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。
实施方案175包括根据实施方案173所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤，并且其中所述淋巴瘤是T细胞淋巴瘤。
实施方案176包括根据实施方案168-170中任一项所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
实施方案177包括根据实施方案176所述的方法，其中所述实体瘤是肉瘤、乳腺癌、肺癌、上皮癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、前列腺癌、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌或头颈癌。
实施方案178包括根据实施方案176所述的方法，其中所述实体瘤是肺癌，并且其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
实施方案179包括根据实施方案176所述的方法，其中所述实体瘤是肺癌，并且其中所述肺癌是小细胞肺癌。
实施方案180包括根据实施方案168-179中任一项所述的方法，其还包括向所述对象施用抗癌剂。
实施方案181包括根据实施方案180所述的方法，其中所述抗癌剂是化学治疗剂或生物制剂。
实施方案182包括根据实施方案168-181中任一项所述的方法，其中与缺乏所述施用的可比方法相比，所述施用足以减少或消除所述癌症。
实施方案183包括根据实施方案182所述的方法，其中所述减少为至少约1倍、5倍、10倍、20倍、40倍、60倍、80倍或至多约100倍。
实施方案184包括根据实施方案168-183中任一项所述的方法，其中所述癌症是转移性的。
实施方案185包括一种试剂盒，其包含以下中的至少一种：根据实施方案1-163中任一项所述的抗体；根据实施方案165所述的载体；根据实施方案164所述的核酸分子；或根据实施方案167所述的药物组合物。
实施例
实施例1：人/Cyno CD47抗原的生成
将编码人CD47(19aa-139aa)和cyno CD47(4aa-126aa)的细胞外结构域(ECD)的DNA克隆到pRK5(ATCC目录号209784)中。将所得的具有C末端6xHis标签的构建体(SEQ IDNO:187)转染至Expi293F细胞中。72小时之后，通过在4℃下以2000rpm离心5分钟来收获表达CD47的细胞。收集上清液。将Ni-NTA(Qiagen，目录号30410)树脂用缓冲液A(137mM NaCl，2.7mM KCl，10mM Na2HPO4，2mM KH2PO4，pH 7.4)预平衡，并且在4℃下于旋转器上与上清液一起孵育2小时。将树脂填充在Ni Sepharose excel(GE，目录号GE17371201)中并且用缓冲液A洗涤，直到通过考马斯亮蓝G-250观察到无信号(OD595，约20-30倍柱体积(CV))。使用缓冲液B(137mM NaCl，2.7mM KCl，10mM Na2HPO4，2mM KH2PO4，pH 7.4，250mM咪唑)洗脱靶蛋白，以实现3倍柱体积(CV)。将SuperdexTX 200increase柱(GE，目录号GE28-9909-44)通过缓冲液A预平衡，然后将洗脱液加载到柱上。用缓冲液A洗涤柱并收集级分。在12％ SDS-PAGE上解析不同的级分，并且将所需级分合并，并用缓冲液C(137mM NaCl，2.7mM KCl，10mMNa2HPO4，2mM KH2PO4，pH 7.4)中和。通过使用分子截留为30kDa的超滤管(Amicon，目录号42409)浓缩靶蛋白，然后等分，并且使用液态N2速冻并在-80℃下储存。
表3.抗原序列
实施例2：抗hu/cyno CD47抗体的生成
从小鼠杂交瘤生成抗hu/cyno CD47抗体
用比率为1:1人CD47蛋白与以下三种类型的佐剂中的一种的混合物使雌性Balb/c和SJL小鼠免疫：弗氏佐剂(Freud's adjuvant)(Sigma-Aldrich)、硫酸铝和Ribi。使所有小鼠免疫多次，之后收获脾细胞以用于杂交瘤融合。从每只免疫的小鼠收集血清样品，然后通过ELISA和FACS进行测试。
从免疫的动物分离出脾细胞，所述脾细胞显示在huCD47/cyno CD47抗原和hu/cyno CD47过表达CHO细胞系上有强ELISA和FACS结合滴度，之后进行与SP2/0骨髓瘤细胞一起进行电融合过程(BTX)。将融合的杂交瘤细胞在含有选择试剂(包括1％次黄嘌呤(hypoxantin)、1％氨基蝶呤和1％胸苷)的DMEM/10％ FBS中培养。培养7天之后收集条件培养基样品，以用于在hu/cyno CD47抗原和hu/cyno CD47过表达CHO细胞系上进行进一步ELISA/FACS筛选。
选择显示在hu/cyno CD47抗原和hu/cyno CD47过表达CHO细胞系上呈ELISA/FACS结合阳性的杂交瘤克隆以用于单个杂交瘤细胞亚克隆。
在使用TRIzol(Ambion，目录号：15596-026)亚克隆之后，从选择的杂交瘤细胞提取总RNA，之后使用PrimeScriptTM 1stStrand cDNA合成试剂盒(Takara，目录号：6110A)进行RT-PCR。然后使用RACE PCR(GenScript)扩增来自cDNA样品的抗体可变区，然后将其克隆到pMD18-T载体(Takara，目录号6011)中以用于测序(GenScript)。通过对pMD18-T载体具有特异性的引物获得来自重链和轻链两者的抗体可变区的DNA序列。
通过将抗CD47单克隆抗体的VH结构域融合至人IgG1恒定区，并且将抗CD47单克隆抗体的VL结构域融合至人κ恒定区，生成具有小鼠可变结构域和人恒定结构域的嵌合抗体。表4呈现通过这些方法发现的示例性抗CD47抗体的序列，包括它们的互补决定区(CDR)，重链和轻链。CDR是通过Kabat编号系统确定的。
表4.来自小鼠杂交瘤的抗CD47抗体序列
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从兔B细胞克隆生成抗hu/cyno CD47抗体
如PCT/US2019/061884中所述生成对CD47具有特异性的兔单克隆抗体，所述专利以引用的方式整体并入本文。
用重组人CD47抗原使兔免疫四次。使用重组CD47蛋白，通过酶联免疫吸附测定(ELISA)分析血清滴度。通过流式细胞术进一步测定靶标识别。在脾切除术之前4天，经由IV注射400μg重组huCD47，对具有高ELISA滴度和强流式细胞术信号的兔进行加强。将1.2E8个新鲜分离的脾细胞在定制的B细胞培养基中培养过夜，之后进行分选。使用SMabTM平台处理脾细胞，以富集识别抗原的B细胞。将FACS分选的B细胞以1个细胞/孔在96孔板中培养10-14天。
使用直接抗huCD47 ELISA鉴定阳性克隆。为了鉴定适于FACS分析的单克隆抗体，针对在表面上表达高CD47的Jurkat细胞筛选初始阳性克隆。使用从初始阳性克隆回收的瞬时表达重组IgG基因的HEK293F细胞的线性表达模块(linear expression module，LEM)上清液进一步确认FACS阳性mAb克隆。
通过将抗CD47单克隆抗体的VH结构域融合至人IgG1恒定区，并且将抗CD47单克隆抗体的VL结构域融合至人κ恒定区，生成具有兔可变结构域和人恒定结构域的嵌合抗体。因为人κ恒定区不具有对应于兔κ恒定区中与兔VL(Cys80-Cys171)形成结构域间二硫键的半胱氨酸的半胱氨酸，所以VL区中的Cys80被Ser取代以消除游离半胱氨酸。表5呈现通过这些方法发现的示例性抗CD47抗体的序列，包括它们的互补决定区(CDR)，重链和轻链。CDR是通过Kabat编号系统确定的。
表5.来自兔B细胞克隆的抗CD47抗体序列
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实施例3：嵌合抗CD47抗体的结合和功能评价
ELISA结合测定
在4℃下用1μg/ml重组CD47涂覆96孔板过夜。洗涤3次之后，在37℃下，用300μL含1％ BSA的PBST封闭板1小时。添加连续稀释的抗体并在37℃下孵育1小时。然后将板用PBST洗涤4次，并且在37℃下与1:5000稀释的二抗(Sigma，目录号A0293)一起孵育1小时。将板再次用PBST洗涤4次，在室温下与TMB底物一起孵育15min，用1N HCl终止，然后在450nM下读取。嵌合抗体结合CD47，其EC50的范围为0.01nM-0.5nM，如表6中所示。
表6.嵌合抗CD47抗体与重组CD47的结合，如通过ELISA所确定。EC50的范围为，CD47-A：0.01nM-0.1nM；CD47-B：0.1nM-0.5nM；CD47-C：>0.5nM；NB：未结合。
| 抗CD47抗体 | EC50(nM) |
| R.1H3 | C |
| R.9B11 | A |
| R.13A2 | C |
| R.14G4 | C |
| R.15G10 | A |
| R.18B9 | A |
| R.19H7 | B |
| R.20H1 | B |
| R.1B11 | A |
| M.1D15E11 | A |
| M.20B10E9 | A |
| M.69H1H9 | A |
| M.30A5C6 | A |
| M.95D4A11 | A |
| VIR.CD47.V8 | C |
| 5F9.G4 | A |
| huIgG1对照 | NB |
流式细胞术结合测定
通过流式细胞术对与CD47+细胞系结合的抗体进行定量。将收获的细胞以2000rpm离心5min，重新悬浮在10-15mL冰冷的培养基中，然后计数。将细胞以3×106个细胞/mL的浓度重新悬浮在封闭缓冲液(PBS加2％ FBS)中。将100μL细胞悬浮液分配到96孔板的每个孔中。用封闭缓冲液将纯化的抗体稀释至所需浓度，并且将100μL稀释的抗体添加到孔中并在4℃下孵育1小时。然后用PBS加2％FBS洗涤细胞3次。第三次洗涤之后，将细胞重新悬浮在100μL 1:500稀释的Alexa Fluor 488标记的小鼠抗人IgG1 Fc二抗(Invitrogen，目录号：A10631)中，并且在4℃下于黑暗中孵育1小时。然后通过以2000rpm离心5min，用200μL PBS洗涤细胞3次。最后一次洗涤之后，将细胞重新悬浮在300μL冷PBS中，并且在FACSVerseTM(BDBiosciences)流式细胞仪上进行分析。嵌合抗体结合CD47+细胞系，其EC50的范围为0.1nM-10nM。
表7.嵌合抗CD47抗体与CD47+细胞系的结合，如通过流式细胞术所定量。EC50的范围为，CD47-A：0.1nM-0.5nM；CD47-B：0.5nM-5nM；CD47-C：>5nM；NB：未结合。
| 抗CD47抗体 | EC50(nM) |
| R.1H3 | A |
| R.9B11 | B |
| R.13A2 | B |
| R.14G4 | C |
| R.15G10 | B |
| R.18B9 | B |
| R.19H7 | A |
| R.20H1 | A |
| R.1B11 | A |
| M.1D15E11 | A |
| M.20B10E9 | A |
| M.69H1H9 | A |
| M.30A5C6 | A |
| M.95D4A11 | A |
| VIR.CD47.V8 | B |
| 5F9.G4 | A |
| huIgG1对照 | NB |
表面等离子共振结合测定
表面等离子共振(SPR)是一种比ELISA更加准确且灵敏的针对结合动力学和亲和力的测定。此外，抗CD47抗体的结合动力学测量不受SPR测定中抗体效价的影响，因为抗体是固定的并且用单体抗原进行挑战。在Biacore 8K仪器(GE Healthcare)上进行SPR。在涂覆有单克隆小鼠抗人IgG(Fc)抗体的Biacore Series S CM5传感器芯片(GE Healthcare人抗体捕获试剂盒)上捕获抗体。以30μL/min的流率注射CD47 ECD抗原的连续3倍稀释液。在室温(25℃)下以1min缔合和10min离解分析每个样品。每次注射之后，使用3M MgCl2使芯片再生。将同时拟合kon和koff的1:1Langmuir模型用于动力学分析。来自兔B细胞克隆的嵌合抗体18B9以10至100nM的KD结合人CD47。来自小鼠杂交瘤的嵌合抗体1D15E11以1至10nM的KD结合人CD47。
SIPRA与CD47+细胞的结合的抑制
收获肿瘤细胞，离心，然后将其以2×106个细胞/mL的浓度重新悬浮在FACS缓冲液(PBS加2％ FBS)中。将100μL细胞悬浮液分配到96孔板的每个孔中。将板以300×g离心5min，并且舍弃上清液。在4℃下将细胞与每孔50μL连续稀释的抗CD47抗体和恒定量的SIRPA-mIgG2a融合蛋白(针对Raji细胞为0.2μg/mL，针对HCT-15细胞为1μg/mL)一起在FACS缓冲液中孵育1小时。然后，将板用FACS缓冲液洗涤两次，并且在4℃下于黑暗中与100μLAlexa Fluor488驴抗小鼠IgG(H+L)二抗(Invitrogen，目录号A21202，1:1000)一起孵育1小时。用FACS缓冲液洗涤两次之后，将板用300μL FACS缓冲液重新悬浮并且通过流式细胞术分析。嵌合抗体显示SIRPa阻断活性，其中IC50为0.1至10nM。
表8.嵌合抗CD47抗体对CD47+细胞系的SIRPa阻断活性，如通过流式细胞术所分析。IC50的范围为，CD47-A：0.1nM-1nM；CD47-B：1nM-5nM；CD47-C：>5nM；NB：未结合。
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实施例4：来自小鼠杂交瘤的抗CD47抗体1D15E11和来自兔B细胞克隆的抗CD47抗体18B9的人源化
通过将CDR序列接枝到人框架中来生成来自小鼠杂交瘤的抗CD47抗体1D15E11和来自兔B细胞克隆的抗CD47抗体18B9。与嵌合抗体相比，CDR接枝变体对其抗原的亲和力降低，并且它们含有可能降低其稳定性的序列。因此，通过在有助于结合的位置处用对应的兔/小鼠框架残基取代人框架残基并且用不具有化学倾向的残基取代潜在的化学热点，对它们进行进一步工程化。
抗CD47抗体1D15E11的人源化
将1D15E11可变结构域的序列与来自国际免疫遗传学信息系统(internationalImMunoGeneTics information)/>文库的序列比对，以鉴定与1D15E11的VH和VL链同源的人种系VH和VL-κ序列。选择IGKV1-39*01作为VL人种系受体序列。选择IGHV1-3*01作为VH人种系受体序列。
与嵌合1D15E11嵌合抗体相比，简单接枝变体hu.1D15E11-1对CD47的亲和力显著降低。为了恢复其亲和力，将框架区中选定的氨基酸改回小鼠序列。图1A显示轻链CDR接枝，图1B显示所评定的五个重链游标(Vernier)位置I48、A67、L69、S71、K73。
构建了另外的变体以降低最终克隆的潜在化学不稳定性。LC CDR2中的潜在脱酰胺位点(DG)突变为SG、EG或TG(图1A)，HC CDR2中的潜在脱酰胺位点(DG)突变为SG、EG、TG、DA或DS，HC CDR3中的潜在甲硫氨酸氧化位点(M)突变为I或V(图1B)。
表9.抗CD47抗体1D15E11的人源化变体
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抗CD47抗体18B9的人源化
将18B9可变结构域的序列与来自 文库的序列比对，以鉴定与18B9的VH和VL链同源的人种系VH和VL-κ序列。选择IGLV1-39作为VL人种系受体序列。选择IGHV3-66作为VH人种系受体序列。
与嵌合18B9嵌合抗体相比，简单接枝变体hu.18B9-1对CD47的亲和力显著降低。为了恢复其亲和力，将框架区中选定的氨基酸改回兔序列。图2A-2B显示轻链和重链突变体，其包括游标位置突变体，潜在脱酰胺位点和半胱氨酸残基被工程化为丝氨酸或丙氨酸，对所有这些变体进行了评价。
表10.抗CD47抗体18B9的人源化变体
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丙氨酸扫描
生成了hu.18B9.3i抗体的丙氨酸扫描变体，以鉴定对于与人CD47的结合来说重要的CDR3残基。通过将重链和轻链CDR3区的每个残基突变为丙氨酸来系统地生成丙氨酸突变体，如图3A-3B中所示。通过ELISA测试每个突变变体与CD47的结合。
表11.hu.18B9.3i抗体丙氨酸变体与重组人CD47的结合，如通过ELISA所确定。EC50的范围为，CD47-A：0.01nM-0.5nM；CD47-B：0.5nM-5nM；CD47-C：>5nM；NB：未结合。氨基酸编号基于Kabat编号系统。
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实施例5：人源化/工程化抗CD47抗体变体的结合和功能评价
在两种抗体(来自小鼠杂交瘤的1D15E11和来自兔B细胞克隆的18B9)的人源化和丙氨酸扫描之后，选择抗CD47抗体变体hu.1D15E11-V1、hu.1D15E11-V2、hu.1D15E11-V3、hu.1D15E11-V4、hu.18B9.3i-V1、hu.18B9.3i-V2和hu.18B9.3i-V3以用于与BMK-1和BMK-2相比在体内和体外进一步评价。
抗CD47基准(benchmark)抗体BMK-1和抗CD47基准抗体BMK-2的序列提供于表12中。
表12.对照氨基酸序列
通过ELISA的抗体与huCD47和cyno CD47的结合
在4℃下用1μg/mL重组CD47涂覆96孔板过夜。洗涤3次之后，在37℃下，用300μL含1％ BSA的PBST封闭板1小时。添加连续稀释的抗体并在37℃下孵育1小时。然后将板用PBST洗涤4次，并且在37℃下与1:5000稀释的过氧化物酶标记的山羊抗人IgG(Fab特异性)二抗(Sigma，目录号A0293)一起孵育1小时。再次用PBST洗涤板4次，在室温下与3,3',5.5'-四甲基联苯胺(TMB)底物一起孵育15min，用1N HCl终止，然后在450nm下读取。图4A-4B显示，通过ELISA，hu.1D15E11变体显示与人和cyno CD47的稳健结合。
SIPRA与CD47+细胞的结合的抑制
如上所述进行SIRPA阻断测定。如图5A所示，hu.1D15E11变体显示有效的SIRPa阻断活性。在图5B中，hu.18B9.3i-V1、hu.18B9.3i-V2和hu.18B9.3i-V3显示SIRPa阻断活性比BMK-2更有效，但不如BMK-1。
抗体依赖性细胞吞噬作用
在抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)测定中对抗体进行了测试。从人类供体分离出外周血单核细胞(PBMC)。使用CD16未耗尽的人单核细胞富集试剂盒(STEMCELL，目录号19058)富集单核细胞。通过在具有20ng/mL人巨噬细胞集落刺激因子(M-CSF，Peprotech，目录号：3-25-10)的完全培养基(RPMI 1640+10％ FBS)中培养单核细胞，使分离的单核细胞分化为巨噬细胞。培养基每三天更换一次。在含有M-CSF的培养基中培养7天之后，收集巨噬细胞并计数。收集靶肿瘤细胞并用D-PBS洗涤两次以去除剩余的FBS。将洗涤的肿瘤细胞以5-10×106/mL的细胞浓度重新悬浮在PBS中。癌细胞用最终浓度为3μM的CFSE(ebiosciences，目录号：65-0580-84)染色并立即混合。将细胞在室温下于黑暗中染色10分钟。通过添加4-5倍体积的冷完全培养基并在冰上孵育5分钟来终止染色。染色的细胞用RPMI 1640+10％ FBS洗涤三次。将细胞重新悬浮于1mL RPMI 1640+10％ FBS中并计数，然后将细胞数调整至3×105个细胞/mL。将50μL细胞接种到96孔深U板(Axygen，目录号：P-DW-20-C)中，其中每个孔含有1.5×104个细胞。将50μL稀释的抗体添加至每个孔中。将100μL巨噬细胞(1.5×104个细胞)添加至每个孔中并且在37℃、5％CO2下孵育1.5小时。孵育之后，用2mL含2％FBS的D-PBS洗涤细胞一次。添加100μL稀释的Fc阻断剂(Human TruStain FcX(Fc受体阻断溶液)，Biolegend目录号：422302))，并且将细胞在室温下孵育10分钟。将20μL稀释的抗人CD11b抗体添加到每个孔中，并且在4℃下于黑暗中孵育30分钟。用2％ FBS-D-PBS洗涤细胞一次。在流式细胞仪中，通过指示吞噬了肿瘤细胞的巨噬细胞的CFSE/CD11b双阳性细胞的出现来检测吞噬作用。
在图6中，hu.18B9.3i-V1、hu.18B9.3i-V2和hu.18B9.3i-V3显示ADCP活性比BMK-2更有效，但不如BMK-1。
抗体与红细胞(RBC)/血小板的结合和血凝
通过将新鲜人全血以200g旋转沉降10分钟来进行RBC结合测定。用PBS洗涤收集的RBC两次，并使用流式细胞术计数。将1×106细胞分配到96孔培养板的每个孔中。添加连续稀释的抗CD47抗体并在4℃下孵育1小时。用FACS缓冲液(PBS+2％ FBS)洗涤细胞两次。添加二抗(Alexa488山羊抗人IgG(H+L))并且在4℃下孵育1小时。将细胞洗涤两次并且重新悬浮于200μL FACS缓冲液中并通过流式细胞术分析。
通过稀释人RBC并且在37℃下将RBC与CD47抗体的滴定液(从600nM开始)一起在圆底96孔板中孵育2小时来进行血凝测定。血凝是通过存在交联的RBC来证明的，与非血凝RBC形成对比，交联的RBC表现为混浊的，因为它们不沉降到孔底部。
在图7中，hu.1D15E11变体显示在人RBC上的结合少于BMK-1(图7A)。hu.18B9.3i-V1、hu.18B9.3i-V2和hu.18B9.3i-V3显示在人RBC上的结合少于BMK-1(图7B)。图7显示抗CD47抗体hu.1D15E11变体(图8A)、hu.18B9.3i-V1、hu.18B9.3i-V2和hu.18B9.3i-V3(图8B)在人血小板上的结合与BMK-1的比较，所有抗体在人血小板上的结合都少于BMK-1。在图9中，hu.18B9.3i-V1、hu.18B9.3i-V2和hu.18B9.3i-V3在600nM浓度下不诱导血凝。Hu.1D15E11变体也不诱导血凝，数据未显示。
实施例6：体内效力研究
将一千万个Raji细胞与Matrigel一起皮下(sc)注射到6-8周龄雌性CB17/SCID小鼠的侧腹中。使用数显卡尺测量肿瘤体积并且使用以下公式计算体积：肿瘤体积＝(长度x宽度2)/2。当平均肿瘤体积达到大约100mm3时，根据肿瘤体积将动物随机分为每组6只动物并开始治疗。测试抗体通过以0.3mg/kg的尾部静脉弹丸式注射来施用，每周两次，持续3周。每周两次测量肿瘤体积。如果动物的肿瘤体积超过2500mm3或者如果它们的体重减轻超过20％，则对动物进行人道安乐死。
将一千万个786-O细胞与Matrigel一起皮下(sc)注射到6-8周龄雌性Balb/C裸小鼠的侧腹中。如上所述测量肿瘤体积。当平均肿瘤体积达到大约150mm3时，根据肿瘤体积将动物随机分为每组6只动物并开始治疗。测试抗体通过以10mg/kg的尾部静脉弹丸式注射来施用，每周一次，持续6周。每周两次测量肿瘤体积。如果动物的肿瘤体积超过2500mm3或者如果它们的体重减轻超过20％，则对动物进行人道安乐死。
在图10中，hu.18B9.3i-V2和hu.18B9.3i-V3显示在0.3mg/kg治疗下，肿瘤生长抑制显著优于基准抗体BMK-1。
在图11中，hu.1D15E11-V3显示在10mg/kg治疗下，肿瘤生长抑制显著优于基准抗体BMK-1。
序列表
<110> 维尔托索宾科公司
<120> 抗CD47抗体及其用途
<130> 55429-731.601
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<160> 245
<170> PatentIn版本 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> PRT
<213> 人工序列
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<223> 对人工序列的描述：合成的
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 43
Asp Ser Gly Gly Thr Tyr Tyr Thr Asp Tyr Leu Tyr Ala
1 5 10
<210> 44
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 44
Asp Ser Gly Gly Thr Tyr Tyr Thr Asp Tyr Leu Tyr Leu
1 5 10
<210> 45
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 45
Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp Leu Thr
1 5 10
<210> 46
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 46
His Ala Ser Gln Asn Ile His Val Trp Leu Ser
1 5 10
<210> 47
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 47
Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Gly Asn Leu Asp
1 5 10
<210> 48
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 48
His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp Leu Ser
1 5 10
<210> 49
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 49
Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 50
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 50
Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Glu Cys Ser
1 5 10
<210> 51
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 51
Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Leu Leu Ala
1 5 10
<210> 52
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 52
Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Glu Leu Ser
1 5 10
<210> 53
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 53
Gln Ser Ser Glu Ser Val Tyr Arg Asp Asn Cys Leu Gly
1 5 10
<210> 54
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 54
Gln Ala Ser Arg Ser Ile Thr Ser Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 55
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 55
Gln Ala Ser Glu Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 56
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 56
Gln Ala Ser Gln Ser Ile Thr Thr Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 57
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 57
Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Ser Tyr Leu Ser
1 5 10
<210> 58
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 58
Ala Ala Thr Thr Leu Ala Asp
1 5
<210> 59
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 59
Lys Ala Ser Asn Leu His Thr
1 5
<210> 60
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 60
Ser Thr Ser Asn Leu Asn Ser
1 5
<210> 61
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 61
Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp
1 5
<210> 62
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 62
Arg Ala Ser Thr Leu Glu Ser
1 5
<210> 63
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 63
Asp Ala Ser Asp Leu Ala Ser
1 5
<210> 64
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 64
Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
<210> 65
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 65
Ala Ala Ser Asn Val Ala Ser
1 5
<210> 66
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 66
Lys Ala Ser Thr Leu Thr Ser
1 5
<210> 67
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 67
Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser
1 5
<210> 68
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 68
Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser
1 5
<210> 69
<211> 7
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 69
Ala Ala Thr Thr Leu Ala Glu
1 5
<210> 70
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 70
Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Trp Thr
1 5
<210> 71
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 71
Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 72
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 72
Leu Gln Arg Asn Ala Phe Pro Trp Thr
1 5
<210> 73
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 73
Gln Gln Gly Gln Asn Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 74
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 74
Gln His Phe Trp Ser Thr Pro Pro Thr
1 5
<210> 75
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 75
Gln Ser Thr Tyr Tyr Gly Thr Thr Gly Asn Thr
1 5 10
<210> 76
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 76
Gln Gly Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser Val Asp Leu Val
1 5 10
<210> 77
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 77
Gln Cys Thr Tyr Ile Thr Tyr Gly Asn Ala
1 5 10
<210> 78
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 78
Ala Gly Tyr Lys Ser Thr Ile Thr Asp Gly Thr Ala
1 5 10
<210> 79
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 79
Gln Ser Tyr Tyr Ala Ile Ser Thr Asn Thr
1 5 10
<210> 80
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 80
Gln Cys Thr Tyr Gly Ser Ser Gly Ser Ser Gly Tyr Gly Ala Ala
1 5 10 15
<210> 81
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 81
Gln Ser Thr Tyr Tyr Gly Thr Ser Tyr Gly Asn Ala
1 5 10
<210> 82
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 82
Gln Ser Tyr Tyr Ala Ile Ser Lys Ser Ala
1 5 10
<210> 83
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 83
Gln Ser Thr Tyr Gly Ser Ser Gly Ser Ser Gly Tyr Gly Ala Ala
1 5 10 15
<210> 84
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 84
Gln Ser Ala Tyr Gly Ser Ser Gly Ser Ser Gly Tyr Gly Ala Ala
1 5 10 15
<210> 85
<211> 15
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 85
Gln Ser Thr Tyr Gly Ser Ser Gly Ser Ser Gly Tyr Ala Ala Ala
1 5 10 15
<210> 86
<211> 121
<212> PRT
<213> 智人
<400> 86
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Cys Asn
1 5 10 15
Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala Gln Asn
20 25 30
Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp Ile Tyr
35 40 45
Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Val Pro Thr Asp Phe Ser
50 55 60
Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala Ser Leu
65 70 75 80
Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr Thr Cys
85 90 95
Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu Leu Lys
100 105 110
Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro
115 120
<210> 87
<211> 122
<212> PRT
<213> 食蟹猴
<400> 87
Gln Leu Leu Phe Asn Lys Thr Lys Ser Val Glu Phe Thr Phe Cys Asn
1 5 10 15
Asp Thr Val Val Ile Pro Cys Phe Val Thr Asn Met Glu Ala Gln Asn
20 25 30
Thr Thr Glu Val Tyr Val Lys Trp Lys Phe Lys Gly Arg Asp Ile Tyr
35 40 45
Thr Phe Asp Gly Ala Leu Asn Lys Ser Thr Ala Pro Ala Asn Phe Ser
50 55 60
Ser Ala Lys Ile Glu Val Ser Gln Leu Leu Lys Gly Asp Ala Ser Leu
65 70 75 80
Lys Met Asp Lys Ser Asp Ala Val Ser His Thr Gly Asn Tyr Thr Cys
85 90 95
Glu Val Thr Glu Leu Thr Arg Glu Gly Glu Thr Ile Ile Glu Leu Lys
100 105 110
Tyr Arg Val Val Ser Trp Phe Ser Pro Asn
115 120
<210> 88
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 88
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Pro Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Met Ala Arg Arg Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 89
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 89
gaggtgcagc tgcagcagag cgggccagag ctggtgaagc caggagcccc agtgaagatg 60
agctgtaagg ccagcgggta cacatttaca agctacgtga tgcactgggt gaagcagaag 120
cccggacagg gcctggaatg gatcggatat attgacccct ataatgacgg cacaaagtac 180
aacgagaaat tcaagggcaa agccacactg accagcgaca agagcagcag caccgcctac 240
atggagctga gcagcctgac cagcgaagac agcgccgtgt actactgcag cagaggcgga 300
atggccagga gatcctttga ctactggggc cagggcacaa cactgacagt gtctagcgct 360
agcaccaaag gtcccagcgt gttcccactc gccccgagtt caaaatcaac ttctggaggc 420
accgccgccc tgggttgcct ggtaaaggac tacttcccag agcccgtgac cgtgagctgg 480
aactccgggg cactgacatc tggcgttcat actttcccgg ccgtgctcca gtcttcaggt 540
ctgtatagtc tctcctctgt ggtcactgtc ccatctagct ctctgggcac ccaaacctac 600
atatgcaacg ttaatcacaa gccgagcaat actaaagttg acaaaaaggt ggaacccaag 660
tcttgtgaca agacccacac gtgtcccccc tgcccggctc ctgagctgct tggcggcccc 720
agcgtctttc tctttccccc aaagccaaaa gataccttga tgatcagcag aactcccgag 780
gtgacatgcg tcgtcgtgga cgtaagccat gaagatcccg aggttaagtt caactggtat 840
gtcgatggcg tggaagtcca taatgctaag actaaacctc gcgaagagca gtacaattca 900
acttaccggg tcgtttccgt tctgaccgtg ctgcatcagg actggctgaa tggtaaagag 960
tacaagtgca aagtgtctaa caaggcactc cccgccccaa ttgagaagac tatctccaaa 1020
gctaaagggc aaccaagaga gccccaggtc tacaccctgc ccccctcaag ggatgagctt 1080
actaagaacc aggttagtct cacctgcttg gttaaaggat tttatccaag cgatattgct 1140
gtggagtggg agtccaacgg ccagcctgag aacaattata aaaccacccc ccctgttctt 1200
gacagtgacg gtagtttctt cctgtattcc aaactgaccg tcgataagag cagatggcaa 1260
cagggaaatg tgttcagctg ctccgtgatg catgaggcgc tccataatca ttacacacaa 1320
aaaagtttgt ccctgagccc aggcaag 1347
<210> 90
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 90
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Thr Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Phe Val Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 91
<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 91
gacattcaga tgacccagag ccccgccagc cagagcgcct cactgggaga gagcgtgacc 60
atcacctgcc tggccagcca gaccatcgga acctggctga cctggtacca gcagaaaccc 120
ggcaaaagcc cccagctgct gatttacgcc gccaccaccc tggccgacgg cgtgccttca 180
agattttccg gcagcggcag cggcaccaaa ttctccttca agatcagcag cctgcaggcc 240
gaagacttcg tgtcctacta ctgccagcag ctgtactcca ccccctggac cttcggcggc 300
ggcacaaaac tggagatcaa gcgtacggtg gcagctccat cagtttttat cttcccacca 360
agcgacgagc aattgaagtc cggcactgcc tctgtggtgt gccttctgaa caacttctat 420
ccaagggagg ccaaggtcca gtggaaggtc gataatgcgc tgcagagcgg gaacagccaa 480
gagtcagtga ccgagcagga ctcaaaagat agcacatact ctctgagttc caccctgacc 540
ctgtcaaagg ctgactacga aaagcataag gtatacgcat gcgaagtgac ccatcagggt 600
ctctcatctc ccgtaaccaa atcttttaat agaggagaat gctag 645
<210> 92
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 92
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Glu Asp Thr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Lys Thr Lys Ser Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Ile Thr Thr Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Gly Asp Gly Tyr Tyr Val Gly Gly Leu Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 93
<211> 1350
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 93
gaggtgcagc tgcagcagag cggggccgag ctggtgagac caggagccag cgtgaagctg 60
agctgtacag ccagcggctt caacatcgag gacacatata tgcactgggt gaaacagagg 120
cccgagcagg gcctggagtg gatcggcaga atcgaccccg ctaacggaaa aacaaaatca 180
gaccccaaat tccagggcaa agccaccatc accaccgaca ccagcagcaa caccgcctat 240
ctgcagctga gcagcctgac cagcgaggac accgccgtgt actactgcgc caaaggcgac 300
ggctactacg tgggcggact ggactactgg ggccagggaa ccaccctgac agtgagcagc 360
gctagcacca aaggtcccag cgtgttccca ctcgccccga gttcaaaatc aacttctgga 420
ggcaccgccg ccctgggttg cctggtaaag gactacttcc cagagcccgt gaccgtgagc 480
tggaactccg gggcactgac atctggcgtt catactttcc cggccgtgct ccagtcttca 540
ggtctgtata gtctctcctc tgtggtcact gtcccatcta gctctctggg cacccaaacc 600
tacatatgca acgttaatca caagccgagc aatactaaag ttgacaaaaa ggtggaaccc 660
aagtcttgtg acaagaccca cacgtgtccc ccctgcccgg ctcctgagct gcttggcggc 720
cccagcgtct ttctctttcc cccaaagcca aaagatacct tgatgatcag cagaactccc 780
gaggtgacat gcgtcgtcgt ggacgtaagc catgaagatc ccgaggttaa gttcaactgg 840
tatgtcgatg gcgtggaagt ccataatgct aagactaaac ctcgcgaaga gcagtacaat 900
tcaacttacc gggtcgtttc cgttctgacc gtgctgcatc aggactggct gaatggtaaa 960
gagtacaagt gcaaagtgtc taacaaggca ctccccgccc caattgagaa gactatctcc 1020
aaagctaaag ggcaaccaag agagccccag gtctacaccc tgcccccctc aagggatgag 1080
cttactaaga accaggttag tctcacctgc ttggttaaag gattttatcc aagcgatatt 1140
gctgtggagt gggagtccaa cggccagcct gagaacaatt ataaaaccac cccccctgtt 1200
cttgacagtg acggtagttt cttcctgtat tccaaactga ccgtcgataa gagcagatgg 1260
caacagggaa atgtgttcag ctgctccgtg atgcatgagg cgctccataa tcattacaca 1320
caaaaaagtt tgtccctgag cccaggcaag 1350
<210> 94
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 94
Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile His Val Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 95
<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 95
gacattcaga tgaaccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcctgggaga caccatcacc 60
atcacctgcc acgccagcca gaacatccac gtgtggctga gctggtatca gcagaaaccc 120
ggcaacatcc ccaaactgct gatctacaaa gcctccaacc tgcacaccgg cgtgcccagc 180
agattcagcg gaagcggcag cggcaccgga ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gaagacatcg ccacctacta ctgccagcag ggccagagct acccctacac attcggcggc 300
ggcacaaagc tggaaatcaa gcgtacggtg gcagctccat cagtttttat cttcccacca 360
agcgacgagc aattgaagtc cggcactgcc tctgtggtgt gccttctgaa caacttctat 420
ccaagggagg ccaaggtcca gtggaaggtc gataatgcgc tgcagagcgg gaacagccaa 480
gagtcagtga ccgagcagga ctcaaaagat agcacatact ctctgagttc caccctgacc 540
ctgtcaaagg ctgactacga aaagcataag gtatacgcat gcgaagtgac ccatcagggt 600
ctctcatctc ccgtaaccaa atcttttaat agaggagaat gctag 645
<210> 96
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 96
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Thr Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Glu Tyr
20 25 30
Thr Ile His Trp Val Lys Gln Ser His Glu Lys Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ser Ile Asn Pro Asn Asn Gly Leu Phe Arg Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Arg Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Tyr Gly Phe Gly Tyr Ser Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 97
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 97
Asp Ile Gln Met Ile Gln Ser Pro Ser Ser Met Phe Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Gly Asn
20 25 30
Leu Asp Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gly Thr Ile Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Thr Ser Asn Leu Asn Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Ser Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Asp Tyr Tyr Cys Leu Gln Arg Asn Ala Phe Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 98
<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 98
gacattcaga tgattcagag ccccagcagc atgtttgcca gcctgggcga tagagtgagc 60
ctgagctgta gggccagcca ggggatcagg ggcaatctgg attggtatca gcagaagcct 120
ggcggaacca tcaagctgct gatctacagc accagcaacc tgaacagcgg agtgccaagc 180
agattcagcg gaagcggcag cggcagcgat tacagcctga ccatcagctc actggaaagc 240
gaggacttcg ccgactacta ctgcctgcag agaaacgcct tcccctggac cttcggcggc 300
ggcacaaaac tggagatcaa gcgtacggtg gcagctccat cagtttttat cttcccacca 360
agcgacgagc aattgaagtc cggcactgcc tctgtggtgt gccttctgaa caacttctat 420
ccaagggagg ccaaggtcca gtggaaggtc gataatgcgc tgcagagcgg gaacagccaa 480
gagtcagtga ccgagcagga ctcaaaagat agcacatact ctctgagttc caccctgacc 540
ctgtcaaagg ctgactacga aaagcataag gtatacgcat gcgaagtgac ccatcagggt 600
ctctcatctc ccgtaaccaa atcttttaat agaggagaat gctag 645
<210> 99
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 99
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Asn Ile Glu Asp Thr
20 25 30
Tyr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Asp Pro Ala Asn Gly Asn Thr Lys Tyr Asp Pro Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Val Thr Ala Asp Thr Ser Ser Asn Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Cys Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Asp Gly His Tyr Val Gly Gly Leu Asn Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Leu Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 100
<211> 1350
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 100
gaggtgcagc tgcagcagag cggggccgag ctggtgaagc caggagccag cgtgaagctg 60
agctgtacag ccagcggctt caacatcgag gacacatata tgcactgggt gaaacagagg 120
cccgagcagg gcctggagtg gatcggcaga atcgaccccg ctaacggaaa caccaaatac 180
gaccccaagt tccagggcaa agccaccgtg accgccgaca cctccagcaa caccgcctat 240
ctgcagctga gcagcctgac cagcgaggac accgccgtgt actgctgcgc cagaggcgac 300
ggccactacg tgggaggact gaactactgg ggacagggca ccagcctgac agtgtccagc 360
gctagcacca aaggtcccag cgtgttccca ctcgccccga gttcaaaatc aacttctgga 420
ggcaccgccg ccctgggttg cctggtaaag gactacttcc cagagcccgt gaccgtgagc 480
tggaactccg gggcactgac atctggcgtt catactttcc cggccgtgct ccagtcttca 540
ggtctgtata gtctctcctc tgtggtcact gtcccatcta gctctctggg cacccaaacc 600
tacatatgca acgttaatca caagccgagc aatactaaag ttgacaaaaa ggtggaaccc 660
aagtcttgtg acaagaccca cacgtgtccc ccctgcccgg ctcctgagct gcttggcggc 720
cccagcgtct ttctctttcc cccaaagcca aaagatacct tgatgatcag cagaactccc 780
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tatgtcgatg gcgtggaagt ccataatgct aagactaaac ctcgcgaaga gcagtacaat 900
tcaacttacc gggtcgtttc cgttctgacc gtgctgcatc aggactggct gaatggtaaa 960
gagtacaagt gcaaagtgtc taacaaggca ctccccgccc caattgagaa gactatctcc 1020
aaagctaaag ggcaaccaag agagccccag gtctacaccc tgcccccctc aagggatgag 1080
cttactaaga accaggttag tctcacctgc ttggttaaag gattttatcc aagcgatatt 1140
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cttgacagtg acggtagttt cttcctgtat tccaaactga ccgtcgataa gagcagatgg 1260
caacagggaa atgtgttcag ctgctccgtg atgcatgagg cgctccataa tcattacaca 1320
caaaaaagtt tgtccctgag cccaggcaag 1350
<210> 101
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 101
Asp Ile Gln Met Asn Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Thr Ile Thr Ile Thr Cys His Ala Ser Gln Asn Ile Asn Val Trp
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Asn Ile Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Asn Leu His Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gly Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Gly Gln Asn Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 102
<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 102
gacattcaga tgaaccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcctgggaga caccatcacc 60
atcacctgcc acgccagcca gaacatcaac gtgtggctga gctggtatca gcagaaaccc 120
ggcaacatcc ccaaactgct gatctacaaa gcctccaacc tgcacaccgg cgtgcccagc 180
agattcagcg gaagcggcag cggcaccgga ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gaagacatcg ccacctacta ctgccagcag ggccagaact acccctacac cttcggcggc 300
ggcaccaagc tggagatcaa gcgtacggtg gcagctccat cagtttttat cttcccacca 360
agcgacgagc aattgaagtc cggcactgcc tctgtggtgt gccttctgaa caacttctat 420
ccaagggagg ccaaggtcca gtggaaggtc gataatgcgc tgcagagcgg gaacagccaa 480
gagtcagtga ccgagcagga ctcaaaagat agcacatact ctctgagttc caccctgacc 540
ctgtcaaagg ctgactacga aaagcataag gtatacgcat gcgaagtgac ccatcagggt 600
ctctcatctc ccgtaaccaa atcttttaat agaggagaat gctag 645
<210> 103
<211> 1341
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 103
caggtgcagc tgcagcagcc aggcgccgag ctggtgagac ccggagctag cgtgaaactg 60
agctgcaaag ccagcggcta caccttcacc tcctactgga tgaactgggt gaagcagaga 120
cccgaacagg gactggagtg gattggaagc attgacccct acgatagcga gacccactac 180
aaccagaaat tcaaggacaa agccatcctg accgtggaca aaagcagcag cacagcctac 240
atgcagctga gcagcctgac cagcgaggac agcgccgtgt actactgcgc cagaggcaga 300
ggctacgcca tggactactg gggccagggc accagcgtga ccgtgagcag cgctagcacc 360
aaaggtccca gcgtgttccc actcgccccg agttcaaaat caacttctgg aggcaccgcc 420
gccctgggtt gcctggtaaa ggactacttc ccagagcccg tgaccgtgag ctggaactcc 480
ggggcactga catctggcgt tcatactttc ccggccgtgc tccagtcttc aggtctgtat 540
agtctctcct ctgtggtcac tgtcccatct agctctctgg gcacccaaac ctacatatgc 600
aacgttaatc acaagccgag caatactaaa gttgacaaaa aggtggaacc caagtcttgt 660
gacaagaccc acacgtgtcc cccctgcccg gctcctgagc tgcttggcgg ccccagcgtc 720
tttctctttc ccccaaagcc aaaagatacc ttgatgatca gcagaactcc cgaggtgaca 780
tgcgtcgtcg tggacgtaag ccatgaagat cccgaggtta agttcaactg gtatgtcgat 840
ggcgtggaag tccataatgc taagactaaa cctcgcgaag agcagtacaa ttcaacttac 900
cgggtcgttt ccgttctgac cgtgctgcat caggactggc tgaatggtaa agagtacaag 960
tgcaaagtgt ctaacaaggc actccccgcc ccaattgaga agactatctc caaagctaaa 1020
gggcaaccaa gagagcccca ggtctacacc ctgcccccct caagggatga gcttactaag 1080
aaccaggtta gtctcacctg cttggttaaa ggattttatc caagcgatat tgctgtggag 1140
tgggagtcca acggccagcc tgagaacaat tataaaacca ccccccctgt tcttgacagt 1200
gacggtagtt tcttcctgta ttccaaactg accgtcgata agagcagatg gcaacaggga 1260
aatgtgttca gctgctccgt gatgcatgag gcgctccata atcattacac acaaaaaagt 1320
ttgtccctga gcccaggcaa g 1341
<210> 104
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 104
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Glu Thr Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gly Asn Ile His Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Gln Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Asn Ala Lys Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Gln Tyr Ser Leu Lys Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Ser Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 105
<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 105
gacattcaga tgacccagag ccccgccagc ctgagcgcct ctgtgggaga gaccgtgacc 60
atcacctgca gagccagcgg caacatccac aactacctgg cctggtacca gcagaaacag 120
ggcaagagcc cccagctgct ggtgtacaac gccaagaccc tggccgacgg cgtgccctca 180
agattcagcg gaagcggaag cggcacacag tacagcctga agatcaacag cctgcagccc 240
gaggacttcg gctcctacta ttgccagcac ttctggtcta ccccccccac cttcggcggc 300
ggaacaaaac tggagatcaa gcgtacggtg gcagctccat cagtttttat cttcccacca 360
agcgacgagc aattgaagtc cggcactgcc tctgtggtgt gccttctgaa caacttctat 420
ccaagggagg ccaaggtcca gtggaaggtc gataatgcgc tgcagagcgg gaacagccaa 480
gagtcagtga ccgagcagga ctcaaaagat agcacatact ctctgagttc caccctgacc 540
ctgtcaaagg ctgactacga aaagcataag gtatacgcat gcgaagtgac ccatcagggt 600
ctctcatctc ccgtaaccaa atcttttaat agaggagaat gctag 645
<210> 106
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 106
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Cys Ile Tyr Met Arg Ser Gly Asp Thr Tyr Leu Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Lys Gly Gln Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr Leu
65 70 75 80
Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Gly
85 90 95
Arg Gly Gly Thr Ser Tyr Ala Leu Asn Leu Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 107
<211> 1341
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 107
cagtctctgg aagaatccgg cggagacctg gtgaagcctg gagcttctct gaccctgacc 60
tgcacagcat ccggattttc cttttcctcc ggctactaca tgtgctgggt gaggcaggca 120
cccggaaaag gactggaatg gattgcctgt atctacatgc gttccggcga cacctacctg 180
gcttcttggg ctaagggcca gttcaccatt tccaagacct cctccaccac cgtcaccctg 240
cagatgacat ccctgaccgc tgctgacacc gctacatact tctgtggccg cggaggtacc 300
tcctacgctc tgaacctgtg gggacaggga accctggtga cagtgtcttc cgctagcacc 360
aaaggtccca gcgtgttccc actcgccccg agttcaaaat caacttctgg aggcaccgcc 420
gccctgggtt gcctggtaaa ggactacttc ccagagcccg tgaccgtgag ctggaactcc 480
ggggcactga catctggcgt tcatactttc ccggccgtgc tccagtcttc aggtctgtat 540
agtctctcct ctgtggtcac tgtcccatct agctctctgg gcacccaaac ctacatatgc 600
aacgttaatc acaagccgag caatactaaa gttgacaaaa aggtggaacc caagtcttgt 660
gacaagaccc acacgtgtcc cccctgcccg gctcctgagc tgcttggcgg ccccagcgtc 720
tttctctttc ccccaaagcc aaaagatacc ttgatgatca gcagaactcc cgaggtgaca 780
tgcgtcgtcg tggacgtaag ccatgaagat cccgaggtta agttcaactg gtatgtcgat 840
ggcgtggaag tccataatgc taagactaaa cctcgcgaag agcagtacaa ttcaacttac 900
cgggtcgttt ccgttctgac cgtgctgcat caggactggc tgaatggtaa agagtacaag 960
tgcaaagtgt ctaacaaggc actccccgcc ccaattgaga agactatctc caaagctaaa 1020
gggcaaccaa gagagcccca ggtctacacc ctgcccccct caagggatga gcttactaag 1080
aaccaggtta gtctcacctg cttggttaaa ggattttatc caagcgatat tgctgtggag 1140
tgggagtcca acggccagcc tgagaacaat tataaaacca ccccccctgt tcttgacagt 1200
gacggtagtt tcttcctgta ttccaaactg accgtcgata agagcagatg gcaacaggga 1260
aatgtgttca gctgctccgt gatgcatgag gcgctccata atcattacac acaaaaaagt 1320
ttgtccctga gcccaggcaa g 1341
<210> 108
<211> 216
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 108
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Glu Pro Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Glu
20 25 30
Cys Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Ser
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Tyr Gly Thr Thr
85 90 95
Gly Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg Thr Val
100 105 110
Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys
115 120 125
Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg
130 135 140
Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn
145 150 155 160
Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser
165 170 175
Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys
180 185 190
Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr
195 200 205
Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 109
<211> 648
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 109
gatgtggtga tgacccagac cccagcaagc gtgagtgagc ctgtgggagg aacagtgacc 60
attaattgcc aggcctccca gtccattagt aacgagtgta gctggtacca gcagaagccc 120
ggtcagcctc ctaagctgct gatttacagg gcctccaccc tggagagcgg agtgccttct 180
agattctccg gatccggctc cggaaccgaa tttaccctga ccatctccga cctggaatct 240
gccgacgctg caacttacta ctgccagtcc acctactacg ggacaaccgg aaacaccttc 300
ggcggaggaa ccgaagtggt ggtgaagcgt acggtggcag ctccatcagt ttttatcttc 360
ccaccaagcg acgagcaatt gaagtccggc actgcctctg tggtgtgcct tctgaacaac 420
ttctatccaa gggaggccaa ggtccagtgg aaggtcgata atgcgctgca gagcgggaac 480
agccaagagt cagtgaccga gcaggactca aaagatagca catactctct gagttccacc 540
ctgaccctgt caaaggctga ctacgaaaag cataaggtat acgcatgcga agtgacccat 600
cagggtctct catctcccgt aaccaaatct tttaatagag gagaatgc 648
<210> 110
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 110
Gln Glu Gln Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Glu Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Ala Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Cys Ile Tyr Ile Gly Ser Gly Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Ala Ser
50 55 60
Trp Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val
65 70 75 80
Thr Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Ile Tyr Phe
85 90 95
Cys Ala Arg Trp Ala Gly Ser Asp Gly His Phe Thr Leu Trp Gly Pro
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Leu Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 111
<211> 1350
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 111
caggaacagc tggaggaaag cggaggagac ctggtgaagc cagagggaag tctgacactg 60
acctgcaccg ctagtggctt ctcctttagc agctactgga tggcctgggt gaggcaggct 120
cctggaaaag gactggagtg gatcgcatgc atttacatcg gcagcggctc tggcaccaca 180
tactacgctt cctgggccaa gggcaggttc actatctcca aaaccagttc aacaaccgtc 240
accctgcaga tgacaagcct gaccgctgct gacaccgcta tctatttttg tgcccggtgg 300
gccggttccg acggacattt cacactgtgg ggccctggaa ccctggtgac agtgtctctg 360
gctagcacca aaggtcccag cgtgttccca ctcgccccga gttcaaaatc aacttctgga 420
ggcaccgccg ccctgggttg cctggtaaag gactacttcc cagagcccgt gaccgtgagc 480
tggaactccg gggcactgac atctggcgtt catactttcc cggccgtgct ccagtcttca 540
ggtctgtata gtctctcctc tgtggtcact gtcccatcta gctctctggg cacccaaacc 600
tacatatgca acgttaatca caagccgagc aatactaaag ttgacaaaaa ggtggaaccc 660
aagtcttgtg acaagaccca cacgtgtccc ccctgcccgg ctcctgagct gcttggcggc 720
cccagcgtct ttctctttcc cccaaagcca aaagatacct tgatgatcag cagaactccc 780
gaggtgacat gcgtcgtcgt ggacgtaagc catgaagatc ccgaggttaa gttcaactgg 840
tatgtcgatg gcgtggaagt ccataatgct aagactaaac ctcgcgaaga gcagtacaat 900
tcaacttacc gggtcgtttc cgttctgacc gtgctgcatc aggactggct gaatggtaaa 960
gagtacaagt gcaaagtgtc taacaaggca ctccccgccc caattgagaa gactatctcc 1020
aaagctaaag ggcaaccaag agagccccag gtctacaccc tgcccccctc aagggatgag 1080
cttactaaga accaggttag tctcacctgc ttggttaaag gattttatcc aagcgatatt 1140
gctgtggagt gggagtccaa cggccagcct gagaacaatt ataaaaccac cccccctgtt 1200
cttgacagtg acggtagttt cttcctgtat tccaaactga ccgtcgataa gagcagatgg 1260
caacagggaa atgtgttcag ctgctccgtg atgcatgagg cgctccataa tcattacaca 1320
caaaaaagtt tgtccctgag cccaggcaag 1350
<210> 112
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 112
Ala Leu Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Asn Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Leu
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Arg Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Asp Ala Ser Asp Leu Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Gly Val Gln Ser
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gly Tyr Phe Tyr Gly Ser Ser
85 90 95
Val Asp Leu Val Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
180 185 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 113
<211> 651
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 113
gctctggtga tgacccagac acctgcttcc gtggaggctg ctgtgggagg aacagtgaca 60
atcaactgcc aggccagcca gtccattaac aacctgctgg cctggtacca gcagaaacca 120
ggacagaggc ccaagctgct gatttacgat gcatccgatc tggcaagcgg cgtgtcttct 180
aggttcaagg gctccggatc cggcacagaa tacaccctga ccatctccgg cgtgcagtct 240
gctgatgctg caacatacta ctgccaggga tacttttacg gctcctccgt ggacctggtg 300
ttcggaggag gaacagaggt ggtggtgaag cgtacggtgg cagctccatc agtttttatc 360
ttcccaccaa gcgacgagca attgaagtcc ggcactgcct ctgtggtgtg ccttctgaac 420
aacttctatc caagggaggc caaggtccag tggaaggtcg ataatgcgct gcagagcggg 480
aacagccaag agtcagtgac cgagcaggac tcaaaagata gcacatactc tctgagttcc 540
accctgaccc tgtcaaaggc tgactacgaa aagcataagg tatacgcatg cgaagtgacc 600
catcagggtc tctcatctcc cgtaaccaaa tcttttaata gaggagaatg c 651
<210> 114
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 114
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser
1 5 10 15
Leu Thr Val Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Tyr Tyr
20 25 30
Tyr Val Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Cys Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Asp Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Tyr Thr Gly Tyr Ser Tyr Gln Phe Asn Phe Trp Gly Pro
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 115
<211> 1350
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 115
cagtctctgg aagaatccgg cggagacctg gtgaagcctg gagcttctct gaccgtcacc 60
tgcacagcat ccggatttag cttttcctcc tactactacg tctgctgggt caggcaggcc 120
cctggaaagg gactggaatg gattgcctgc atctacgccg gttcctccgg agatacctac 180
tacgcttctt gggccaaggg ccgtttcacc atctccaaga cctcttccac caccgtgacc 240
ctgcagatga cctctctgac cgctgctgac accgctacat acttttgcgc ccgcggatac 300
accggctact cttatcagtt caacttctgg ggccccggca ccctggtgac agtgtcttct 360
gctagcacca aaggtcccag cgtgttccca ctcgccccga gttcaaaatc aacttctgga 420
ggcaccgccg ccctgggttg cctggtaaag gactacttcc cagagcccgt gaccgtgagc 480
tggaactccg gggcactgac atctggcgtt catactttcc cggccgtgct ccagtcttca 540
ggtctgtata gtctctcctc tgtggtcact gtcccatcta gctctctggg cacccaaacc 600
tacatatgca acgttaatca caagccgagc aatactaaag ttgacaaaaa ggtggaaccc 660
aagtcttgtg acaagaccca cacgtgtccc ccctgcccgg ctcctgagct gcttggcggc 720
cccagcgtct ttctctttcc cccaaagcca aaagatacct tgatgatcag cagaactccc 780
gaggtgacat gcgtcgtcgt ggacgtaagc catgaagatc ccgaggttaa gttcaactgg 840
tatgtcgatg gcgtggaagt ccataatgct aagactaaac ctcgcgaaga gcagtacaat 900
tcaacttacc gggtcgtttc cgttctgacc gtgctgcatc aggactggct gaatggtaaa 960
gagtacaagt gcaaagtgtc taacaaggca ctccccgccc caattgagaa gactatctcc 1020
aaagctaaag ggcaaccaag agagccccag gtctacaccc tgcccccctc aagggatgag 1080
cttactaaga accaggttag tctcacctgc ttggttaaag gattttatcc aagcgatatt 1140
gctgtggagt gggagtccaa cggccagcct gagaacaatt ataaaaccac cccccctgtt 1200
cttgacagtg acggtagttt cttcctgtat tccaaactga ccgtcgataa gagcagatgg 1260
caacagggaa atgtgttcag ctgctccgtg atgcatgagg cgctccataa tcattacaca 1320
caaaaaagtt tgtccctgag cccaggcaag 1350
<210> 116
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 116
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Glu
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Ser
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Thr Tyr Ile Thr Tyr Gly
85 90 95
Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 117
<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 117
gatgtggtga tgacccagac cccagcaagc gtggaagcag ctgtgggagg aacagtgacc 60
attaagtgcc aggcctccca gtccatttcc aacgagctga gctggtacca gcagaagccc 120
ggacagcctc ctaaactgct gatctatagg gcaagtaccc tggagagcgg agtgccttct 180
aggttcaaag gatccggcag cggaactgaa tttaccctga ctatctccga cctggagagc 240
gctgacgctg ctacatacta ctgccagtgt acctacatca catacgggaa tgcctttggg 300
ggcggcacag aagtggtggt gaagcgtacg gtggcagctc catcagtttt tatcttccca 360
ccaagcgacg agcaattgaa gtccggcact gcctctgtgg tgtgccttct gaacaacttc 420
tatccaaggg aggccaaggt ccagtggaag gtcgataatg cgctgcagag cgggaacagc 480
caagagtcag tgaccgagca ggactcaaaa gatagcacat actctctgag ttccaccctg 540
accctgtcaa aggctgacta cgaaaagcat aaggtatacg catgcgaagt gacccatcag 600
ggtctctcat ctcccgtaac caaatctttt aatagaggag aatgc 645
<210> 118
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 118
Gln Glu Gln Leu Lys Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Ile Thr Ser Tyr
20 25 30
His Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Cys Ile Tyr Pro Asn Asn Gly Phe Thr Trp Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu
65 70 75 80
Lys Met Thr Ser Pro Thr Thr Glu Glu Met Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Arg Gly Ser Gly Asn Ser Tyr Asn Gln Leu Asp Leu Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 119
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 119
caggaacagc tgaaggagag cggaggagga ctggtgacac caggaggaac actgacactg 60
acctgcaccg caagcggatt caccatcacc agctatcaca tgtgctgggt gagacaggcc 120
ccaggaaagg gactggaatg gatcggatgc atttacccaa ataacggctt tacctggtac 180
gcctcctggg caaagggcag attcaccatc tccaaaacct cctccaccac agtcgatctg 240
aagatgacat cccccaccac cgaagagatg gccacatact tctgcgcccg cggatctgga 300
aacagctaca accagctgga cctgtggggc cagggaacac tggtgacagt gagtagcgct 360
agcaccaaag gtcccagcgt gttcccactc gccccgagtt caaaatcaac ttctggaggc 420
accgccgccc tgggttgcct ggtaaaggac tacttcccag agcccgtgac cgtgagctgg 480
aactccgggg cactgacatc tggcgttcat actttcccgg ccgtgctcca gtcttcaggt 540
ctgtatagtc tctcctctgt ggtcactgtc ccatctagct ctctgggcac ccaaacctac 600
atatgcaacg ttaatcacaa gccgagcaat actaaagttg acaaaaaggt ggaacccaag 660
tcttgtgaca agacccacac gtgtcccccc tgcccggctc ctgagctgct tggcggcccc 720
agcgtctttc tctttccccc aaagccaaaa gataccttga tgatcagcag aactcccgag 780
gtgacatgcg tcgtcgtgga cgtaagccat gaagatcccg aggttaagtt caactggtat 840
gtcgatggcg tggaagtcca taatgctaag actaaacctc gcgaagagca gtacaattca 900
acttaccggg tcgtttccgt tctgaccgtg ctgcatcagg actggctgaa tggtaaagag 960
tacaagtgca aagtgtctaa caaggcactc cccgccccaa ttgagaagac tatctccaaa 1020
gctaaagggc aaccaagaga gccccaggtc tacaccctgc ccccctcaag ggatgagctt 1080
actaagaacc aggttagtct cacctgcttg gttaaaggat tttatccaag cgatattgct 1140
gtggagtggg agtccaacgg ccagcctgag aacaattata aaaccacccc ccctgttctt 1200
gacagtgacg gtagtttctt cctgtattcc aaactgaccg tcgataagag cagatggcaa 1260
cagggaaatg tgttcagctg ctccgtgatg catgaggcgc tccataatca ttacacacaa 1320
aaaagtttgt ccctgagccc aggcaag 1347
<210> 120
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 120
Ala Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Ala Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gly Ser Val Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser Glu Ser Val Tyr Arg Asp
20 25 30
Asn Cys Leu Gly Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val
65 70 75 80
Val Ser Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Tyr Lys Ser Thr
85 90 95
Ile Thr Asp Gly Thr Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 121
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 121
gctattgtga tgacccagac ccccgcatcc gtgtctgcta cactgggagg aagtgtgacc 60
attaattgtc agtcctccga gtccgtgtac cgcgataatt gtctgggatg gttccagcag 120
aagcctgggc agcctcctaa actgctgatt tacaaagcct ctacactggc ctccggcgtc 180
ccttctagat tcaagggatc cgggtccggc acccagttta ctctgactat ctccgacgtg 240
gtgtctgacg acgccgctac atactactgc gcaggttaca agtccaccat caccgatggc 300
accgccttcg gaggaggaac agaagtggtg gtgaagcgta cggtggcagc tccatcagtt 360
tttatcttcc caccaagcga cgagcaattg aagtccggca ctgcctctgt ggtgtgcctt 420
ctgaacaact tctatccaag ggaggccaag gtccagtgga aggtcgataa tgcgctgcag 480
agcgggaaca gccaagagtc agtgaccgag caggactcaa aagatagcac atactctctg 540
agttccaccc tgaccctgtc aaaggctgac tacgaaaagc ataaggtata cgcatgcgaa 600
gtgacccatc agggtctctc atctcccgta accaaatctt ttaatagagg agaatgc 657
<210> 122
<400> 122
000
<210> 123
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 123
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Ser Tyr His
20 25 30
Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Ile Ile Tyr Val Gly Ser Gly Asn Ala Asp Tyr Ala Ser Trp Ala Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Ala Ser Thr Thr Val Asp Leu Lys Ile
65 70 75 80
Thr Ser Pro Thr Thr Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly
85 90 95
Pro Thr Asn Thr Tyr Pro Thr Tyr Phe Asn Leu Trp Gly Pro Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 124
<211> 1344
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 124
cagtctctgg aagaatccgg cggaaggctg gtgacaccag gaacacctct gaccctgacc 60
tgcacagcat ccggattcac catctcctcc taccacatga actgggtccg gcaggcacct 120
ggagaaggac tggaatggat cggaatcatc tacgtcggct ccggcaacgc agactacgct 180
tcttgggcta aaggccgctt cactatctcc aaggcctcca ctaccgtcga cctgaaaatc 240
acaagcccca ccaccgaaga caccgcaaca tatttttgcg ctaggggacc aaccaacacc 300
taccctacat acttcaacct gtggggcccc ggaaccctgg tgacagtgtc ttctgctagc 360
accaaaggtc ccagcgtgtt cccactcgcc ccgagttcaa aatcaacttc tggaggcacc 420
gccgccctgg gttgcctggt aaaggactac ttcccagagc ccgtgaccgt gagctggaac 480
tccggggcac tgacatctgg cgttcatact ttcccggccg tgctccagtc ttcaggtctg 540
tatagtctct cctctgtggt cactgtccca tctagctctc tgggcaccca aacctacata 600
tgcaacgtta atcacaagcc gagcaatact aaagttgaca aaaaggtgga acccaagtct 660
tgtgacaaga cccacacgtg tcccccctgc ccggctcctg agctgcttgg cggccccagc 720
gtctttctct ttcccccaaa gccaaaagat accttgatga tcagcagaac tcccgaggtg 780
acatgcgtcg tcgtggacgt aagccatgaa gatcccgagg ttaagttcaa ctggtatgtc 840
gatggcgtgg aagtccataa tgctaagact aaacctcgcg aagagcagta caattcaact 900
taccgggtcg tttccgttct gaccgtgctg catcaggact ggctgaatgg taaagagtac 960
aagtgcaaag tgtctaacaa ggcactcccc gccccaattg agaagactat ctccaaagct 1020
aaagggcaac caagagagcc ccaggtctac accctgcccc cctcaaggga tgagcttact 1080
aagaaccagg ttagtctcac ctgcttggtt aaaggatttt atccaagcga tattgctgtg 1140
gagtgggagt ccaacggcca gcctgagaac aattataaaa ccaccccccc tgttcttgac 1200
agtgacggta gtttcttcct gtattccaaa ctgaccgtcg ataagagcag atggcaacag 1260
ggaaatgtgt tcagctgctc cgtgatgcat gaggcgctcc ataatcatta cacacaaaaa 1320
agtttgtccc tgagcccagg caag 1344
<210> 125
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 125
Ala Phe Glu Leu Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Glu Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Arg Ser Ile Thr Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln His Lys Pro Gly Gln Pro Pro Thr Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Val Ala Ser Gly Val Ser Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Ser
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Tyr Ala Ile Ser Thr
85 90 95
Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 126
<211> 645
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 126
gcttttgaac tgacccagac cccctcctcc gtggaagctg ctgtgggagg aacagtgacc 60
attaagtgtc aggcctctag gtctatcacc tcctacctgg cttggtatca gcacaagccc 120
ggtcagcctc caaccctgct gatttacgct gcctctaatg tggcttctgg cgtgtcctcc 180
cgcttcaaag gatccagatc cggcaccgag tacaccctga ctatctccga cctggaatct 240
gccgacgccg ctacatacta ctgccagtct tactacgcca tttccaccaa taccttcggc 300
ggcggaaccg aagtggtcgt gaaacgtacg gtggcagctc catcagtttt tatcttccca 360
ccaagcgacg agcaattgaa gtccggcact gcctctgtgg tgtgccttct gaacaacttc 420
tatccaaggg aggccaaggt ccagtggaag gtcgataatg cgctgcagag cgggaacagc 480
caagagtcag tgaccgagca ggactcaaaa gatagcacat actctctgag ttccaccctg 540
accctgtcaa aggctgacta cgaaaagcat aaggtatacg catgcgaagt gacccatcag 600
ggtctctcat ctcccgtaac caaatctttt aatagaggag aatgc 645
<210> 127
<211> 451
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 127
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ser Gly Tyr
20 25 30
Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala
35 40 45
Cys Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp Ala
50 55 60
Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Thr Leu
65 70 75 80
Gln Met Thr Ser Leu Thr Val Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Arg Asp Asp Gly Gly Thr Tyr Tyr Thr Asp Tyr Leu Tyr Leu Trp Gly
100 105 110
Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser
115 120 125
Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala
130 135 140
Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His
195 200 205
Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys
210 215 220
Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly
225 230 235 240
Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met
245 250 255
Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His
260 265 270
Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val
275 280 285
His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr
290 295 300
Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly
305 310 315 320
Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile
325 330 335
Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val
340 345 350
Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser
355 360 365
Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu
370 375 380
Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro
385 390 395 400
Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val
405 410 415
Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met
420 425 430
His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser
435 440 445
Pro Gly Lys
450
<210> 128
<211> 1353
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 128
cagtctctgg aagaatccgg cggagacctg gtgaagcctg gagcttctct gaccctgacc 60
tgcaaagcct ccggattttc ctttaactcc ggctacatgt gctgggtgcg gcaggctcct 120
ggaaaaggac tggaatggat cgcctgcatt tacgccgggt cttccggaaa gacctactac 180
gcatcctggg ctaccggcag attcaccatt tccaagacta gcagtacaac cgtgacactg 240
cagatgacct ccctgaccgt ggctgatacc gctacatact tctgtgcccg ggacgacgga 300
ggtacatatt acaccgacta cctgtacctg tggggcccag gaacactggt gacagtgtct 360
tccgctagca ccaaaggtcc cagcgtgttc ccactcgccc cgagttcaaa atcaacttct 420
ggaggcaccg ccgccctggg ttgcctggta aaggactact tcccagagcc cgtgaccgtg 480
agctggaact ccggggcact gacatctggc gttcatactt tcccggccgt gctccagtct 540
tcaggtctgt atagtctctc ctctgtggtc actgtcccat ctagctctct gggcacccaa 600
acctacatat gcaacgttaa tcacaagccg agcaatacta aagttgacaa aaaggtggaa 660
cccaagtctt gtgacaagac ccacacgtgt cccccctgcc cggctcctga gctgcttggc 720
ggccccagcg tctttctctt tcccccaaag ccaaaagata ccttgatgat cagcagaact 780
cccgaggtga catgcgtcgt cgtggacgta agccatgaag atcccgaggt taagttcaac 840
tggtatgtcg atggcgtgga agtccataat gctaagacta aacctcgcga agagcagtac 900
aattcaactt accgggtcgt ttccgttctg accgtgctgc atcaggactg gctgaatggt 960
aaagagtaca agtgcaaagt gtctaacaag gcactccccg ccccaattga gaagactatc 1020
tccaaagcta aagggcaacc aagagagccc caggtctaca ccctgccccc ctcaagggat 1080
gagcttacta agaaccaggt tagtctcacc tgcttggtta aaggatttta tccaagcgat 1140
attgctgtgg agtgggagtc caacggccag cctgagaaca attataaaac caccccccct 1200
gttcttgaca gtgacggtag tttcttcctg tattccaaac tgaccgtcga taagagcaga 1260
tggcaacagg gaaatgtgtt cagctgctcc gtgatgcatg aggcgctcca taatcattac 1320
acacaaaaaa gtttgtccct gagcccaggc aag 1353
<210> 129
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 129
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Thr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Ser
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Thr Tyr Gly Ser Ser Gly
85 90 95
Ser Ser Gly Tyr Gly Ala Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 130
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 130
gatgtggtga tgacccagac cccagcaagc gtggaagcag ctgtgggagg aacagtgacc 60
attaagtgcc aggcctccga aggaatcagc agctatctga gctggtatca gcagaagccc 120
gggcagcctc ctaaactgct gatttacaag gcaagtaccc tgacatctgg cgtgccctct 180
aggtttaaag gaagcggaag cggcacagac ttcaccctga caatctccga cctggaaagc 240
gccgacgcag ctacatacta ctgccagtgc acctacggct cctccggatc ttctggttac 300
ggcgctgctt ttggcggggg aacagaagtg gtggtgaagc gtacggtggc agctccatca 360
gtttttatct tcccaccaag cgacgagcaa ttgaagtccg gcactgcctc tgtggtgtgc 420
cttctgaaca acttctatcc aagggaggcc aaggtccagt ggaaggtcga taatgcgctg 480
cagagcggga acagccaaga gtcagtgacc gagcaggact caaaagatag cacatactct 540
ctgagttcca ccctgaccct gtcaaaggct gactacgaaa agcataaggt atacgcatgc 600
gaagtgaccc atcagggtct ctcatctccc gtaaccaaat cttttaatag aggagaatgc 660
<210> 131
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 131
Gln Glu Gln Leu Lys Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Thr Pro Gly Gly
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
His Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Cys Ile Tyr Pro Asn Asn Asp Phe Thr Trp Tyr Ala Thr Trp Ala
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Thr Thr Val Asp Leu
65 70 75 80
Arg Met Thr Thr Pro Thr Thr Glu Glu Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala
85 90 95
Arg Ala Ser Gly Asn Ala Tyr Asn Leu Leu Asp Leu Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 132
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 132
caggaacagc tgaaggagag cggaggagga ctggtgacac caggaggaac actgacactg 60
acctgcaccg caagcggatt caccatcagc agctaccaca tgtgctgggt gaggcaggca 120
ccaggaaagg gactggaatg gattggctgc atttacccaa ataacgactt cacctggtac 180
gctacatggg ccaagggcag attcaccatc tccaaaacct cctccaccac cgtcgatctg 240
aggatgacca cccctactac agaggagacc gccacatact tctgcgccag agcttccggt 300
aacgcctaca acctgctgga cctgtgggga cagggaacac tggtgacagt ctcctccgct 360
agcaccaaag gtcccagcgt gttcccactc gccccgagtt caaaatcaac ttctggaggc 420
accgccgccc tgggttgcct ggtaaaggac tacttcccag agcccgtgac cgtgagctgg 480
aactccgggg cactgacatc tggcgttcat actttcccgg ccgtgctcca gtcttcaggt 540
ctgtatagtc tctcctctgt ggtcactgtc ccatctagct ctctgggcac ccaaacctac 600
atatgcaacg ttaatcacaa gccgagcaat actaaagttg acaaaaaggt ggaacccaag 660
tcttgtgaca agacccacac gtgtcccccc tgcccggctc ctgagctgct tggcggcccc 720
agcgtctttc tctttccccc aaagccaaaa gataccttga tgatcagcag aactcccgag 780
gtgacatgcg tcgtcgtgga cgtaagccat gaagatcccg aggttaagtt caactggtat 840
gtcgatggcg tggaagtcca taatgctaag actaaacctc gcgaagagca gtacaattca 900
acttaccggg tcgtttccgt tctgaccgtg ctgcatcagg actggctgaa tggtaaagag 960
tacaagtgca aagtgtctaa caaggcactc cccgccccaa ttgagaagac tatctccaaa 1020
gctaaagggc aaccaagaga gccccaggtc tacaccctgc ccccctcaag ggatgagctt 1080
actaagaacc aggttagtct cacctgcttg gttaaaggat tttatccaag cgatattgct 1140
gtggagtggg agtccaacgg ccagcctgag aacaattata aaaccacccc ccctgttctt 1200
gacagtgacg gtagtttctt cctgtattcc aaactgaccg tcgataagag cagatggcaa 1260
cagggaaatg tgttcagctg ctccgtgatg catgaggcgc tccataatca ttacacacaa 1320
aaaagtttgt ccctgagccc aggcaag 1347
<210> 133
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 133
Ala Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Ser Val Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Ser Val Thr Ile Asn Cys Gln Ser Ser Glu Ser Val Tyr Arg Asp
20 25 30
Asn Cys Leu Gly Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu
35 40 45
Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Ser Gly Ser Gly Thr Gln Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Val
65 70 75 80
Val Ser Asp Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Ala Gly Tyr Lys Ser Thr
85 90 95
Ile Thr Asp Gly Thr Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 134
<211> 657
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 134
gctattgtga tgacccagac ccccgcatcc gtgtctgtgg ctgtgggagg atctgtgacc 60
attaattgtc agtccagtga atccgtgtat cgtgacaact gtctgggatg gttccagcag 120
aaacccgggc agcctcctaa actgctgatt tacagggcct ctacactggc ttccggcgtg 180
ccttctaggt tcaagggatc cggatccggc acacagttca ctctgactat ctccgacgtg 240
gtgtctgacg acgccgctac atactactgc gcaggataca agtccaccat caccgacggc 300
accgcattcg gaggaggaac agaagtggtg gtgaagcgta cggtggcagc tccatcagtt 360
tttatcttcc caccaagcga cgagcaattg aagtccggca ctgcctctgt ggtgtgcctt 420
ctgaacaact tctatccaag ggaggccaag gtccagtgga aggtcgataa tgcgctgcag 480
agcgggaaca gccaagagtc agtgaccgag caggactcaa aagatagcac atactctctg 540
agttccaccc tgaccctgtc aaaggctgac tacgaaaagc ataaggtata cgcatgcgaa 600
gtgacccatc agggtctctc atctcccgta accaaatctt ttaatagagg agaatgc 657
<210> 135
<211> 450
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 135
Gln Glu Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Gly
20 25 30
Tyr Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp
35 40 45
Ile Gly Cys Ile Tyr Val Arg Ser Asp Ser Thr Tyr Tyr Ala Ser Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Ala Ser Ser Thr Thr Val Thr
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Thr Ala Ala Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Val Thr Gly Asp Ser Tyr Arg Phe Asn Phe Trp Gly Pro
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val
115 120 125
Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys
195 200 205
Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp
210 215 220
Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly
225 230 235 240
Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile
245 250 255
Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu
260 265 270
Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His
275 280 285
Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg
290 295 300
Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys
305 310 315 320
Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu
325 330 335
Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr
340 345 350
Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu
355 360 365
Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp
370 375 380
Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val
385 390 395 400
Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp
405 410 415
Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His
420 425 430
Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro
435 440 445
Gly Lys
450
<210> 136
<211> 1350
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 136
caggaacagc tggtggaaag tggcggagga ctggtgaagc ctggagcttc tctgaccctg 60
acatgcaagg catccggctt cagcttcagt agcggctact atatgtgctg ggtgagacag 120
gccccaggca aaggactgga atggatcgga tgtatctacg tgcgatccga ctccacctac 180
tacgcctctt gggctaaggg aaggttcacc atttccaagg cctcctccac caccgtcacc 240
ctgcagatga catccctgac tgccgctgac accgctacat atttctgcgc caggggcgtg 300
accggagatt cttataggtt caacttctgg ggccccggaa ccctggtgac agtgtcttct 360
gctagcacca aaggtcccag cgtgttccca ctcgccccga gttcaaaatc aacttctgga 420
ggcaccgccg ccctgggttg cctggtaaag gactacttcc cagagcccgt gaccgtgagc 480
tggaactccg gggcactgac atctggcgtt catactttcc cggccgtgct ccagtcttca 540
ggtctgtata gtctctcctc tgtggtcact gtcccatcta gctctctggg cacccaaacc 600
tacatatgca acgttaatca caagccgagc aatactaaag ttgacaaaaa ggtggaaccc 660
aagtcttgtg acaagaccca cacgtgtccc ccctgcccgg ctcctgagct gcttggcggc 720
cccagcgtct ttctctttcc cccaaagcca aaagatacct tgatgatcag cagaactccc 780
gaggtgacat gcgtcgtcgt ggacgtaagc catgaagatc ccgaggttaa gttcaactgg 840
tatgtcgatg gcgtggaagt ccataatgct aagactaaac ctcgcgaaga gcagtacaat 900
tcaacttacc gggtcgtttc cgttctgacc gtgctgcatc aggactggct gaatggtaaa 960
gagtacaagt gcaaagtgtc taacaaggca ctccccgccc caattgagaa gactatctcc 1020
aaagctaaag ggcaaccaag agagccccag gtctacaccc tgcccccctc aagggatgag 1080
cttactaaga accaggttag tctcacctgc ttggttaaag gattttatcc aagcgatatt 1140
gctgtggagt gggagtccaa cggccagcct gagaacaatt ataaaaccac cccccctgtt 1200
cttgacagtg acggtagttt cttcctgtat tccaaactga ccgtcgataa gagcagatgg 1260
caacagggaa atgtgttcag ctgctccgtg atgcatgagg cgctccataa tcattacaca 1320
caaaaaagtt tgtccctgag cccaggcaag 1350
<210> 137
<211> 217
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 137
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Ser Asn Glu
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Ser Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Arg Ala Ser Thr Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Ser
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Tyr Gly Thr Ser
85 90 95
Tyr Gly Asn Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg Thr
100 105 110
Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu
115 120 125
Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro
130 135 140
Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly
145 150 155 160
Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr
165 170 175
Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His
180 185 190
Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val
195 200 205
Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 138
<211> 651
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 138
gatgtggtga tgacccagac cccagcaagc gtggaagcag ctgtgggagg aacagtgacc 60
attaagtgcc aggcctccca gtccatttcc aacgagctga gctggtacca gcagaagagc 120
ggacagcctc caaaactgct gatttacagg gcaagtacac tggagagcgg agtgccatcc 180
aggttcaagg gatccggaag cggaaccgag ttcaccctga ctatctccga cctggagtct 240
gccgacgctg ctacatacta ctgccagtcc acctactacg gcaccagtta cggcaatgca 300
ttcggcggag gcacagaggt ggtggtgaaa cgtacggtgg cagctccatc agtttttatc 360
ttcccaccaa gcgacgagca attgaagtcc ggcactgcct ctgtggtgtg ccttctgaac 420
aacttctatc caagggaggc caaggtccag tggaaggtcg ataatgcgct gcagagcggg 480
aacagccaag agtcagtgac cgagcaggac tcaaaagata gcacatactc tctgagttcc 540
accctgaccc tgtcaaaggc tgactacgaa aagcataagg tatacgcatg cgaagtgacc 600
catcagggtc tctcatctcc cgtaaccaaa tcttttaata gaggagaatg c 651
<210> 139
<211> 448
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 139
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Arg Leu Val Thr Pro Gly Thr Pro
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Thr Ala Ser Gly Phe Ser Leu Asn Ser Tyr His
20 25 30
Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Glu Gly Leu Glu Trp Ile Gly
35 40 45
Ile Ile Tyr Ala Asp Thr Gly Asn Ala Asp Tyr Ala Ser Trp Thr Lys
50 55 60
Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Ala Ser Thr Thr Val Glu Leu Arg Ile
65 70 75 80
Thr Ser Pro Thr Ser Glu Asp Thr Ala Thr Tyr Phe Cys Ala Arg Gly
85 90 95
Pro Thr Asn Thr Tyr Pro Thr Tyr Phe Ala Leu Trp Gly Pro Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 140
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 140
cagtctctgg aagaatccgg cggaaggctg gtgacaccag gaacacctct gaccctgacc 60
tgcacagcat ccggattcag cctgaactcc taccacatgt cctgggtccg ccaggctcct 120
ggagaaggac tggaatggat cggaatcatt tacgccgaca ccggcaatgc cgactacgct 180
tcttggacca agggcagatt taccatctcc aaagcctcca ccaccgtgga actgaggatt 240
acctctccca cctccgaaga caccgccaca tacttctgcg ctaggggacc taccaacacc 300
taccctacct acttcgccct gtggggacca ggaacactgg tgacagtgag cagcgctagc 360
accaaaggtc ccagcgtgtt cccactcgcc ccgagttcaa aatcaacttc tggaggcacc 420
gccgccctgg gttgcctggt aaaggactac ttcccagagc ccgtgaccgt gagctggaac 480
tccggggcac tgacatctgg cgttcatact ttcccggccg tgctccagtc ttcaggtctg 540
tatagtctct cctctgtggt cactgtccca tctagctctc tgggcaccca aacctacata 600
tgcaacgtta atcacaagcc gagcaatact aaagttgaca aaaaggtgga acccaagtct 660
tgtgacaaga cccacacgtg tcccccctgc ccggctcctg agctgcttgg cggccccagc 720
gtctttctct ttcccccaaa gccaaaagat accttgatga tcagcagaac tcccgaggtg 780
acatgcgtcg tcgtggacgt aagccatgaa gatcccgagg ttaagttcaa ctggtatgtc 840
gatggcgtgg aagtccataa tgctaagact aaacctcgcg aagagcagta caattcaact 900
taccgggtcg tttccgttct gaccgtgctg catcaggact ggctgaatgg taaagagtac 960
aagtgcaaag tgtctaacaa ggcactcccc gccccaattg agaagactat ctccaaagct 1020
aaagggcaac caagagagcc ccaggtctac accctgcccc cctcaaggga tgagcttact 1080
aagaaccagg ttagtctcac ctgcttggtt aaaggatttt atccaagcga tattgctgtg 1140
gagtgggagt ccaacggcca gcctgagaac aattataaaa ccaccccccc tgttcttgac 1200
agtgacggta gtttcttcct gtattccaaa ctgaccgtcg ataagagcag atggcaacag 1260
ggaaatgtgt tcagctgctc cgtgatgcat gaggcgctcc ataatcatta cacacaaaaa 1320
agtttgtccc tgagcccagg caagtag 1347
<210> 141
<211> 215
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 141
Ala Phe Glu Leu Thr Gln Thr Pro Ser Ser Val Glu Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Gln Ser Ile Thr Thr Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Asn Leu Glu Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Lys Gly
50 55 60
Ser Arg Ser Gly Thr Glu Tyr Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Ser
65 70 75 80
Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Tyr Tyr Ala Ile Ser Lys
85 90 95
Ser Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 142
<211> 648
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 142
gcttttgaac tgacccagac cccctcctcc gtggaagctg ctgtgggagg aacagtgacc 60
attaagtgtc aggcctctca gtccattacc acctatctgg cctggtacca gcagaagccc 120
ggtcagcctc ctaagctgct gatctacggc gcaagtaacc tggagagcgg agtgccttcc 180
aggttcaaag gatccaggtc cggcacagag tacaccctga caattagcga cctggaaagc 240
gccgacgccg ctacatatta ctgccagtcc tactacgcca tttccaagtc cgccttcggc 300
ggtggaacag aagtggtggt gaaacgtacg gtggcagctc catcagtttt tatcttccca 360
ccaagcgacg agcaattgaa gtccggcact gcctctgtgg tgtgccttct gaacaacttc 420
tatccaaggg aggccaaggt ccagtggaag gtcgataatg cgctgcagag cgggaacagc 480
caagagtcag tgaccgagca ggactcaaaa gatagcacat actctctgag ttccaccctg 540
accctgtcaa aggctgacta cgaaaagcat aaggtatacg catgcgaagt gacccatcag 600
ggtctctcat ctcccgtaac caaatctttt aatagaggag aatgctga 648
<210> 143
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 143
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Glu Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Met Ala Arg Arg Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 144
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 144
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Thr Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 145
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 145
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Glu Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Met Ala Arg Arg Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 146
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 146
gaggtgcagc tggtgcagag cggagccgag gtgaagaagc caggagccag cgtgaaggtg 60
agctgtaagg ctagtggata cacattcaca agctacgtga tgcactgggt gagacaggcc 120
cctggacaga gactggagtg gatgggatat atcgacccct ataatgaggg caccaagtac 180
aacgaaaaat tcaagggcag agtgaccatc accagagaca ccagcgccag caccgcctac 240
atggagctga gcagcctgag aagcgaggac accgccgtgt actactgcag cagaggcggc 300
atggccagga gatcctttga ctactggggc cagggaacac tggtgaccgt gagcagcgct 360
agcaccaaag gtcccagcgt gttcccactc gccccgagtt caaaatcaac ttctggaggc 420
accgccgccc tgggttgcct ggtaaaggac tacttcccag agcccgtgac cgtgagctgg 480
aactccgggg cactgacatc tggcgttcat actttcccgg ccgtgctcca gtcttcaggt 540
ctgtatagtc tctcctctgt ggtcactgtc ccatctagct ctctgggcac ccaaacctac 600
atatgcaacg ttaatcacaa gccgagcaat actaaagttg acaaaaaggt ggaacccaag 660
tcttgtgaca agacccacac gtgtcccccc tgcccggctc ctgagctgct tggcggcccc 720
agcgtctttc tctttccccc aaagccaaaa gataccttga tgatcagcag aactcccgag 780
gtgacatgcg tcgtcgtgga cgtaagccat gaagatcccg aggttaagtt caactggtat 840
gtcgatggcg tggaagtcca taatgctaag actaaacctc gcgaagagca gtacaattca 900
acttaccggg tcgtttccgt tctgaccgtg ctgcatcagg actggctgaa tggtaaagag 960
tacaagtgca aagtgtctaa caaggcactc cccgccccaa ttgagaagac tatctccaaa 1020
gctaaagggc aaccaagaga gccccaggtc tacaccctgc ccccctcaag ggatgagctt 1080
actaagaacc aggttagtct cacctgcttg gttaaaggat tttatccaag cgatattgct 1140
gtggagtggg agtccaacgg ccagcctgag aacaattata aaaccacccc ccctgttctt 1200
gacagtgacg gtagtttctt cctgtattcc aaactgaccg tcgataagag cagatggcaa 1260
cagggaaatg tgttcagctg ctccgtgatg catgaggcgc tccataatca ttacacacaa 1320
aaaagtttgt ccctgagccc aggcaag 1347
<210> 147
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 147
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Thr Thr Leu Ala Glu Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 148
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 148
gacattcaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggaga cagagtgacc 60
atcacctgcc tggccagcca gaccatcgga acctggctga cctggtacca gcagaaaccc 120
ggcaaagccc ccaaactgct gatctacgcc gccaccacac tggccgaggg cgtgccttcc 180
agattcagcg ggagcggcag cggcacagac ttcacactga ctatcagcag cctgcagcct 240
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ctctcatctc ccgtaaccaa atcttttaat agaggagaat gc 642
<210> 149
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 149
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Glu Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Met Ala Arg Arg Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 150
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 150
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 151
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 151
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Glu Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Met Ala Arg Arg Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 152
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 152
gaggtgcagc tggtgcagag cggagccgag gtgaagaagc caggagccag cgtgaaggtg 60
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aactccgggg cactgacatc tggcgttcat actttcccgg ccgtgctcca gtcttcaggt 540
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gtgacatgcg tcgtcgtgga cgtaagccat gaagatcccg aggttaagtt caactggtat 840
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<210> 153
<211> 214
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 153
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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85 90 95
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100 105 110
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115 120 125
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130 135 140
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145 150 155 160
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165 170 175
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180 185 190
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195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 154
<211> 642
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 154
gacattcaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggaga cagagtgacc 60
atcacctgcc tggccagcca gaccatcgga acctggctga cctggtacca gcagaaaccc 120
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agattcagcg ggagcggcag cggcacagac ttcacactga ctatcagcag cctgcagcct 240
gaggatttcg ccacctacta ctgccagcag ctgtactcca ccccctggac attcggcggc 300
ggcaccaagg tggagatcaa gcgtacggtg gcagctccat cagtttttat cttcccacca 360
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ctgtcaaagg ctgactacga aaagcataag gtatacgcat gcgaagtgac ccatcagggt 600
ctctcatctc ccgtaaccaa atcttttaat agaggagaat gc 642
<210> 155
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 155
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ser Gly
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65 70 75 80
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115 120
<210> 156
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 156
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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85 90 95
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100 105 110
Lys
<210> 157
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 157
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
Ala Ser Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Lys Thr Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Ser Gly Gly Thr Tyr Tyr Thr Asp Tyr Leu Tyr Ala
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly
115 120 125
Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly
130 135 140
Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
180 185 190
Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
195 200 205
Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys
210 215 220
Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
225 230 235 240
Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 158
<211> 1359
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 158
gaggtgcagc tggtggagag cgggggggga ctggtgcagc caggaggaag cctgagactg 60
agctgtgccg ccagcgggtt tagctttaat agcggctata tgagctgggt gagacaggcc 120
cccggaaaag gactggagtg gatcgcctcc atttacgccg gaagtagcgg caagacctac 180
tacgccgatt gggctaaggg aagattcacc attagcaaga ccagcagtaa gacaaccgtg 240
tacctgcaga tgaacagcct gagagccgag gacaccgccg tgtactattg cgcccgcgac 300
agcggaggaa cctactacac cgactacctg tacgcctggg gacagggaac cctggtgacc 360
gtgagcagcg ctagcaccaa aggtcccagc gtgttcccac tcgccccgag ttcaaaatca 420
acttctggag gcaccgccgc cctgggttgc ctggtaaagg actacttccc agagcccgtg 480
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cagtcttcag gtctgtatag tctctcctct gtggtcactg tcccatctag ctctctgggc 600
acccaaacct acatatgcaa cgttaatcac aagccgagca atactaaagt tgacaaaaag 660
gtggaaccca agtcttgtga caagacccac acgtgtcccc cctgcccggc tcctgagctg 720
cttggcggcc ccagcgtctt tctctttccc ccaaagccaa aagatacctt gatgatcagc 780
agaactcccg aggtgacatg cgtcgtcgtg gacgtaagcc atgaagatcc cgaggttaag 840
ttcaactggt atgtcgatgg cgtggaagtc cataatgcta agactaaacc tcgcgaagag 900
cagtacaatt caacttaccg ggtcgtttcc gttctgaccg tgctgcatca ggactggctg 960
aatggtaaag agtacaagtg caaagtgtct aacaaggcac tccccgcccc aattgagaag 1020
actatctcca aagctaaagg gcaaccaaga gagccccagg tctacaccct gcccccctca 1080
agggatgagc ttactaagaa ccaggttagt ctcacctgct tggttaaagg attttatcca 1140
agcgatattg ctgtggagtg ggagtccaac ggccagcctg agaacaatta taaaaccacc 1200
ccccctgttc ttgacagtga cggtagtttc ttcctgtatt ccaaactgac cgtcgataag 1260
agcagatggc aacagggaaa tgtgttcagc tgctccgtga tgcatgaggc gctccataat 1320
cattacacac aaaaaagttt gtccctgagc ccaggcaag 1359
<210> 159
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 159
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Thr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Gly Ser Ser Gly
85 90 95
Ser Ser Gly Tyr Gly Ala Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 160
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 160
gacattcaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggaga cagagtgacc 60
atcacctgca gagccagcga gggaatcagc agctacctga gctggtatca gcagaaaccc 120
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agattcagcg gaagcggcag cggcacagac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
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ctgagttcca ccctgaccct gtcaaaggct gactacgaaa agcataaggt atacgcatgc 600
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<210> 161
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 161
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ser Gly
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Lys Thr Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
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100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 162
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 162
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Lys
<210> 163
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 163
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ser Gly
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
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65 70 75 80
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Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
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Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr
245 250 255
Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val
260 265 270
Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val
275 280 285
Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser
290 295 300
Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu
305 310 315 320
Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala
325 330 335
Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro
340 345 350
Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln
355 360 365
Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala
370 375 380
Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr
385 390 395 400
Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu
405 410 415
Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser
420 425 430
Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser
435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 164
<211> 1359
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 164
gaggtgcagc tggtggagag cgggggggga ctggtgcagc caggaggaag cctgagactg 60
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<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 165
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
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Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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<210> 166
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<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 166
gacattcaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggaga cagagtgacc 60
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<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 168
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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<210> 169
<211> 453
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 169
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
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Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val
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Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val
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Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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305 310 315 320
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325 330 335
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420 425 430
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435 440 445
Leu Ser Pro Gly Lys
450
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<211> 1359
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 170
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tacgccgatt gggctaaggg aagattcacc attagcaaga ccagcagtaa gacaaccgtg 240
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cagtcttcag gtctgtatag tctctcctct gtggtcactg tcccatctag ctctctgggc 600
acccaaacct acatatgcaa cgttaatcac aagccgagca atactaaagt tgacaaaaag 660
gtggaaccca agtcttgtga caagacccac acgtgtcccc cctgcccggc tcctgagctg 720
cttggcggcc ccagcgtctt tctctttccc ccaaagccaa aagatacctt gatgatcagc 780
agaactcccg aggtgacatg cgtcgtcgtg gacgtaagcc atgaagatcc cgaggttaag 840
ttcaactggt atgtcgatgg cgtggaagtc cataatgcta agactaaacc tcgcgaagag 900
cagtacaatt caacttaccg ggtcgtttcc gttctgaccg tgctgcatca ggactggctg 960
aatggtaaag agtacaagtg caaagtgtct aacaaggcac tccccgcccc aattgagaag 1020
actatctcca aagctaaagg gcaaccaaga gagccccagg tctacaccct gcccccctca 1080
agggatgagc ttactaagaa ccaggttagt ctcacctgct tggttaaagg attttatcca 1140
agcgatattg ctgtggagtg ggagtccaac ggccagcctg agaacaatta taaaaccacc 1200
ccccctgttc ttgacagtga cggtagtttc ttcctgtatt ccaaactgac cgtcgataag 1260
agcagatggc aacagggaaa tgtgttcagc tgctccgtga tgcatgaggc gctccataat 1320
cattacacac aaaaaagttt gtccctgagc ccaggcaag 1359
<210> 171
<211> 220
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 171
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Lys Ala Ser Thr Leu Thr Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Ser Thr Tyr Gly Ser Ser Gly
85 90 95
Ser Ser Gly Tyr Ala Ala Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 172
<211> 660
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 172
gacattcaga tgacccagag ccccagcagc ctgagcgcca gcgtgggaga cagagtgacc 60
atcacctgca gagccagcga gggaatcagc agctacctga gctggtatca gcagaaaccc 120
ggcaaagccc ccaaactgct gatctacaaa gcctccacac tgacaagcgg agtgcccagc 180
agattcagcg gaagcggcag cggcacagac ttcaccctga ccatcagcag cctgcagccc 240
gaagatttcg ccacctacta ctgccagagc acctacggca gcagcggcag tagcggatac 300
gccgccgcct tcggaggcgg aaccaaggtg gaaatcaagc gtacggtggc agctccatca 360
gtttttatct tcccaccaag cgacgagcaa ttgaagtccg gcactgcctc tgtggtgtgc 420
cttctgaaca acttctatcc aagggaggcc aaggtccagt ggaaggtcga taatgcgctg 480
cagagcggga acagccaaga gtcagtgacc gagcaggact caaaagatag cacatactct 540
ctgagttcca ccctgaccct gtcaaaggct gactacgaaa agcataaggt atacgcatgc 600
gaagtgaccc atcagggtct ctcatctccc gtaaccaaat cttttaatag aggagaatgc 660
<210> 173
<211> 444
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 173
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Asn Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Thr Ile Tyr Pro Gly Asn Asp Asp Thr Ser Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Arg Val Thr Ile Thr Ala Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Gly Tyr Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro
210 215 220
Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr
290 295 300
Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val
305 310 315 320
Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala
325 330 335
Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln
340 345 350
Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly
355 360 365
Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser
385 390 395 400
Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu
405 410 415
Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His
420 425 430
Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440
<210> 174
<211> 219
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 174
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Ile Val Tyr Ser
20 25 30
Asn Gly Asn Thr Tyr Leu Gly Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln Gly
85 90 95
Ser His Val Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
115 120 125
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
130 135 140
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
145 150 155 160
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
165 170 175
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
180 185 190
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
195 200 205
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 175
<211> 345
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 175
Glu Glu Glu Leu Gln Val Ile Gln Pro Asp Lys Ser Val Ser Val Ala
1 5 10 15
Ala Gly Glu Ser Ala Ile Leu His Cys Thr Val Thr Ser Leu Ile Pro
20 25 30
Val Gly Pro Ile Gln Trp Phe Arg Gly Ala Gly Pro Ala Arg Glu Leu
35 40 45
Ile Tyr Asn Gln Lys Glu Gly His Phe Pro Arg Val Thr Thr Val Ser
50 55 60
Glu Ser Thr Lys Arg Glu Asn Met Asp Phe Ser Ile Ser Ile Ser Asn
65 70 75 80
Ile Thr Pro Ala Asp Ala Gly Thr Tyr Tyr Cys Val Lys Phe Arg Lys
85 90 95
Gly Ser Pro Asp Thr Glu Phe Lys Ser Gly Ala Gly Thr Glu Leu Ser
100 105 110
Val Arg Ala Lys Pro Ser Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro
115 120 125
Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys
130 135 140
Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val
145 150 155 160
Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr
165 170 175
Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu
180 185 190
Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His
195 200 205
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys
210 215 220
Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln
225 230 235 240
Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu
245 250 255
Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro
260 265 270
Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn
275 280 285
Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu
290 295 300
Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val
305 310 315 320
Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln
325 330 335
Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
340 345
<210> 176
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 176
Trp Ala Gly Ser Asp Gly His Phe Thr Leu
1 5 10
<210> 177
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 177
Gly Gly Ile Ala Arg Arg Ser Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 178
<211> 10
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
肽
<400> 178
Gly Gly Val Ala Arg Arg Ser Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 179
<211> 1344
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 179
gaggtgcagc tgcagcagag cgggccagag ctggtgaagc caggagccag cgtgaagatg 60
agctgtaaga caagcgggta cacatttaca gagtacacaa ttcactgggt gaagcagagc 120
catgagaaaa gcctggaatg gatcgggagc atcaacccca acaatggact gttcaggtac 180
aaccagaaat tcaagggcaa agccaccctg accgtggaca aaagcagtag cacagcctac 240
atggaactga gaagcctgac cagcgaggac agcgccgtgt actattgtgc cagagactac 300
ggcttcgggt acagcgacta ctggggccag ggaaccaccc tgaccgtgag ctccgctagc 360
accaaaggtc ccagcgtgtt cccactcgcc ccgagttcaa aatcaacttc tggaggcacc 420
gccgccctgg gttgcctggt aaaggactac ttcccagagc ccgtgaccgt gagctggaac 480
tccggggcac tgacatctgg cgttcatact ttcccggccg tgctccagtc ttcaggtctg 540
tatagtctct cctctgtggt cactgtccca tctagctctc tgggcaccca aacctacata 600
tgcaacgtta atcacaagcc gagcaatact aaagttgaca aaaaggtgga acccaagtct 660
tgtgacaaga cccacacgtg tcccccctgc ccggctcctg agctgcttgg cggccccagc 720
gtctttctct ttcccccaaa gccaaaagat accttgatga tcagcagaac tcccgaggtg 780
acatgcgtcg tcgtggacgt aagccatgaa gatcccgagg ttaagttcaa ctggtatgtc 840
gatggcgtgg aagtccataa tgctaagact aaacctcgcg aagagcagta caattcaact 900
taccgggtcg tttccgttct gaccgtgctg catcaggact ggctgaatgg taaagagtac 960
aagtgcaaag tgtctaacaa ggcactcccc gccccaattg agaagactat ctccaaagct 1020
aaagggcaac caagagagcc ccaggtctac accctgcccc cctcaaggga tgagcttact 1080
aagaaccagg ttagtctcac ctgcttggtt aaaggatttt atccaagcga tattgctgtg 1140
gagtgggagt ccaacggcca gcctgagaac aattataaaa ccaccccccc tgttcttgac 1200
agtgacggta gtttcttcct gtattccaaa ctgaccgtcg ataagagcag atggcaacag 1260
ggaaatgtgt tcagctgctc cgtgatgcat gaggcgctcc ataatcatta cacacaaaaa 1320
agtttgtccc tgagcccagg caag 1344
<210> 180
<211> 447
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 180
Gln Val Gln Leu Gln Gln Pro Gly Ala Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Leu Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Trp Met Asn Trp Val Lys Gln Arg Pro Glu Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Ser Ile Asp Pro Tyr Asp Ser Glu Thr His Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Asp Lys Ala Ile Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Gly Arg Gly Tyr Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser
100 105 110
Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser
180 185 190
Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn
195 200 205
Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His
210 215 220
Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val
225 230 235 240
Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr
245 250 255
Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu
260 265 270
Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys
275 280 285
Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser
290 295 300
Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys
305 310 315 320
Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro
340 345 350
Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu
355 360 365
Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser
385 390 395 400
Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg
405 410 415
Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu
420 425 430
His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 181
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 181
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Glu Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Ile Ala Arg Arg Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 182
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 182
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Glu Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Ile Ala Arg Arg Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 183
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 183
gaggtgcagc tggtgcagag cggagccgag gtgaagaagc caggagccag cgtgaaggtg 60
agctgtaagg ctagtggata cacattcaca agctacgtga tgcactgggt gagacaggcc 120
cctggacaga gactggagtg gatgggatat atcgacccct ataatgaggg caccaagtac 180
aacgaaaaat tcaagggcag agtgaccatc accagagaca ccagcgccag caccgcctac 240
atggagctga gcagcctgag aagcgaggac accgccgtgt actactgcag cagaggcggc 300
atcgccagga gatcctttga ctactggggc cagggaacac tggtgaccgt gagcagcgct 360
agcaccaaag gtcccagcgt gttcccactc gccccgagtt caaaatcaac ttctggaggc 420
accgccgccc tgggttgcct ggtaaaggac tacttcccag agcccgtgac cgtgagctgg 480
aactccgggg cactgacatc tggcgttcat actttcccgg ccgtgctcca gtcttcaggt 540
ctgtatagtc tctcctctgt ggtcactgtc ccatctagct ctctgggcac ccaaacctac 600
atatgcaacg ttaatcacaa gccgagcaat actaaagttg acaaaaaggt ggaacccaag 660
tcttgtgaca agacccacac gtgtcccccc tgcccggctc ctgagctgct tggcggcccc 720
agcgtctttc tctttccccc aaagccaaaa gataccttga tgatcagcag aactcccgag 780
gtgacatgcg tcgtcgtgga cgtaagccat gaagatcccg aggttaagtt caactggtat 840
gtcgatggcg tggaagtcca taatgctaag actaaacctc gcgaagagca gtacaattca 900
acttaccggg tcgtttccgt tctgaccgtg ctgcatcagg actggctgaa tggtaaagag 960
tacaagtgca aagtgtctaa caaggcactc cccgccccaa ttgagaagac tatctccaaa 1020
gctaaagggc aaccaagaga gccccaggtc tacaccctgc ccccctcaag ggatgagctt 1080
actaagaacc aggttagtct cacctgcttg gttaaaggat tttatccaag cgatattgct 1140
gtggagtggg agtccaacgg ccagcctgag aacaattata aaaccacccc ccctgttctt 1200
gacagtgacg gtagtttctt cctgtattcc aaactgaccg tcgataagag cagatggcaa 1260
cagggaaatg tgttcagctg ctccgtgatg catgaggcgc tccataatca ttacacacaa 1320
aaaagtttgt ccctgagccc aggcaag 1347
<210> 184
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 184
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Glu Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Val Ala Arg Arg Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 185
<211> 449
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 185
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Glu Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Val Ala Arg Arg Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe
115 120 125
Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu
130 135 140
Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp
145 150 155 160
Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu
165 170 175
Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro
195 200 205
Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys
210 215 220
Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly
435 440 445
Lys
<210> 186
<211> 1347
<212> DNA
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多核苷酸
<400> 186
gaggtgcagc tggtgcagag cggagccgag gtgaagaagc caggagccag cgtgaaggtg 60
agctgtaagg ctagtggata cacattcaca agctacgtga tgcactgggt gagacaggcc 120
cctggacaga gactggagtg gatgggatat atcgacccct ataatgaggg caccaagtac 180
aacgaaaaat tcaagggcag agtgaccatc accagagaca ccagcgccag caccgcctac 240
atggagctga gcagcctgag aagcgaggac accgccgtgt actactgcag cagaggcggc 300
gtggccagga gatcctttga ctactggggc cagggaacac tggtgaccgt gagcagcgct 360
agcaccaaag gtcccagcgt gttcccactc gccccgagtt caaaatcaac ttctggaggc 420
accgccgccc tgggttgcct ggtaaaggac tacttcccag agcccgtgac cgtgagctgg 480
aactccgggg cactgacatc tggcgttcat actttcccgg ccgtgctcca gtcttcaggt 540
ctgtatagtc tctcctctgt ggtcactgtc ccatctagct ctctgggcac ccaaacctac 600
atatgcaacg ttaatcacaa gccgagcaat actaaagttg acaaaaaggt ggaacccaag 660
tcttgtgaca agacccacac gtgtcccccc tgcccggctc ctgagctgct tggcggcccc 720
agcgtctttc tctttccccc aaagccaaaa gataccttga tgatcagcag aactcccgag 780
gtgacatgcg tcgtcgtgga cgtaagccat gaagatcccg aggttaagtt caactggtat 840
gtcgatggcg tggaagtcca taatgctaag actaaacctc gcgaagagca gtacaattca 900
acttaccggg tcgtttccgt tctgaccgtg ctgcatcagg actggctgaa tggtaaagag 960
tacaagtgca aagtgtctaa caaggcactc cccgccccaa ttgagaagac tatctccaaa 1020
gctaaagggc aaccaagaga gccccaggtc tacaccctgc ccccctcaag ggatgagctt 1080
actaagaacc aggttagtct cacctgcttg gttaaaggat tttatccaag cgatattgct 1140
gtggagtggg agtccaacgg ccagcctgag aacaattata aaaccacccc ccctgttctt 1200
gacagtgacg gtagtttctt cctgtattcc aaactgaccg tcgataagag cagatggcaa 1260
cagggaaatg tgttcagctg ctccgtgatg catgaggcgc tccataatca ttacacacaa 1320
aaaagtttgt ccctgagccc aggcaag 1347
<210> 187
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
6xHis标签
<400> 187
His His His His His His
1 5
<210> 188
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 188
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Ser Gln Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Ser Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ser Pro Gln Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Thr Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Lys Phe Ser Phe Lys Ile Ser Ser Leu Gln Ala
65 70 75 80
Glu Asp Phe Val Ser Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 189
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 189
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Thr Thr Leu Ala Asp Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 190
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 190
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Thr Thr Leu Ala Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 191
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 191
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Leu Ala Ser Gln Thr Ile Gly Thr Trp
20 25 30
Leu Thr Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Thr Thr Leu Ala Thr Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Tyr Ser Thr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 192
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 192
Glu Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Pro Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Lys Gln Lys Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ser Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Met Ala Arg Arg Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115
<210> 193
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 193
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Met Ala Arg Arg Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 194
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 194
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Met Ala Arg Arg Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 195
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 195
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Ala Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Met Ala Arg Arg Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 196
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 196
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Leu Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Met Ala Arg Arg Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 197
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 197
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Ser Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Met Ala Arg Arg Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 198
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 198
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Lys Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Met Ala Arg Arg Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 199
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 199
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Asp Ala Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
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65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Met Ala Arg Arg Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 200
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 200
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Asp Ser Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Met Ala Arg Arg Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 201
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 201
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Ser Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
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Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 202
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 202
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 203
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 203
Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Ala Ser Val Glu Ala Ala Val Gly
1 5 10 15
Gly Thr Val Thr Ile Lys Cys Gln Ala Ser Glu Gly Ile Ser Ser Tyr
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Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Pro Pro Lys Leu Leu Ile
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Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asp Leu Glu Ser
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Ala Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Thr Tyr Gly Ser Ser Gly
85 90 95
Ser Ser Gly Tyr Gly Ala Ala Phe Gly Gly Gly Thr Glu Val Val Val
100 105 110
Lys
<210> 204
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 204
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Ser Tyr
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Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
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Ser Ser Gly Tyr Gly Ala Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 205
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 205
Asp Val Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Thr Tyr Gly Ser Ser Gly
85 90 95
Ser Ser Gly Tyr Gly Ala Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Val
100 105 110
Lys
<210> 206
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 206
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ser Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Thr Tyr Gly Ser Ser Gly
85 90 95
Ser Ser Gly Tyr Gly Ala Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 207
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 207
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Gln Ala Ser Glu Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
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50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Cys Thr Tyr Gly Ser Ser Gly
85 90 95
Ser Ser Gly Tyr Gly Ala Ala Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys
<210> 208
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 208
Gln Ser Leu Glu Glu Ser Gly Gly Asp Leu Val Lys Pro Gly Ala Ser
1 5 10 15
Leu Thr Leu Thr Cys Lys Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ser Gly Tyr
20 25 30
Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile Ala
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
Pro Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 209
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 209
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ser Gly
20 25 30
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35 40 45
Ser Cys Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Asp Gly Gly Thr Tyr Tyr Thr Asp Tyr Leu Tyr Leu
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 210
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 210
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ser Gly
20 25 30
Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Cys Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser
50 55 60
Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Ser Ser Lys Asn Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Asp Gly Gly Thr Tyr Tyr Thr Asp Tyr Leu Tyr Leu
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 211
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 211
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ser Gly
20 25 30
Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Cys Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Asp Ser Ser Lys Asn Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Asp Gly Gly Thr Tyr Tyr Thr Asp Tyr Leu Tyr Leu
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 212
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 212
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ser Gly
20 25 30
Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
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65 70 75 80
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85 90 95
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100 105 110
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115 120
<210> 213
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 213
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ser Gly
20 25 30
Tyr Met Cys Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
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115 120
<210> 214
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 214
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ser Gly
20 25 30
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115 120
<210> 215
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 215
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ser Gly
20 25 30
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115 120
<210> 216
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 216
Gln Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
1 5 10 15
Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ser Gly Tyr
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115 120
<210> 217
<211> 121
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 217
Gln Ser Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly Ser
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 218
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 219
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1 5 10 15
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<210> 220
<211> 122
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 220
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1 5 10 15
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<210> 221
<211> 113
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<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 221
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 222
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1 5 10 15
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Lys
<210> 223
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 223
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1 5 10 15
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Lys
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<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 224
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1 5 10 15
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100 105 110
Lys
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<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 225
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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100 105 110
Lys
<210> 226
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 226
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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20 25 30
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Lys
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<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 227
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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Lys
<210> 228
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 228
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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Lys
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<211> 113
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<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 229
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
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<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 230
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1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Glu Gly Ile Ser Ser Tyr
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Lys
<210> 231
<211> 113
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 231
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Lys
<210> 232
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 232
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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100 105 110
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115 120
<210> 233
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 233
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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115 120
<210> 234
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 234
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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115 120
<210> 235
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 235
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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115 120
<210> 236
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 236
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
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50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Lys Thr Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Ser Gly Gly Ala Tyr Tyr Thr Asp Tyr Leu Tyr Leu
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 237
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 237
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ser Gly
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Ser Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Lys Thr Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Ser Gly Gly Thr Ala Tyr Thr Asp Tyr Leu Tyr Leu
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 238
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 238
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ser Gly
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Ser Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Lys Thr Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Ser Gly Gly Thr Tyr Ala Thr Asp Tyr Leu Tyr Leu
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 239
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 239
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ser Gly
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Ser Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Lys Thr Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Ser Gly Gly Thr Tyr Tyr Ala Asp Tyr Leu Tyr Leu
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 240
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 240
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ser Gly
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Ser Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Lys Thr Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Ser Gly Gly Thr Tyr Tyr Thr Ala Tyr Leu Tyr Leu
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 241
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 241
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ser Gly
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Ser Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Lys Thr Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Ser Gly Gly Thr Tyr Tyr Thr Asp Ala Leu Tyr Leu
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 242
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 242
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ser Gly
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Ser Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Lys Thr Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Ser Gly Gly Thr Tyr Tyr Thr Asp Tyr Ala Tyr Leu
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 243
<211> 123
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 243
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Asn Ser Gly
20 25 30
Tyr Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Ser Ile Tyr Ala Gly Ser Ser Gly Lys Thr Tyr Tyr Ala Asp Trp
50 55 60
Ala Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Lys Thr Ser Ser Lys Thr Thr Val
65 70 75 80
Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Ser Gly Gly Thr Tyr Tyr Thr Asp Tyr Leu Ala Leu
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 244
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 244
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Ile Ala Arg Arg Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 245
<211> 119
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 对人工序列的描述：合成的
多肽
<400> 245
Glu Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Ser Tyr
20 25 30
Val Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Arg Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asp Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Ile Thr Arg Asp Thr Ser Ala Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Gly Gly Val Ala Arg Arg Ser Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
Claims (83)
1.一种与CD47特异性结合的抗体，其包含至少一个根据以下的互补决定区(CDR)：SEQID NO:1-85、176-178；或相对于SEQ ID NO:1-13、58-69具有0-1个氨基酸突变、取代或缺失的氨基酸序列；或相对于SEQ ID NO:14-57、70-85、176-178具有0-3个氨基酸突变、取代或缺失的氨基酸序列。
2.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:14，HC-CDR3：SEQ ID NO:30；
HC-CDR1：SEQ ID NO:2，HC-CDR2：SEQ ID NO:15，HC-CDR3：SEQ ID NO:31；
HC-CDR1：SEQ ID NO:3，HC-CDR2：SEQ ID NO:16，HC-CDR3：SEQ ID NO:32；
HC-CDR1：SEQ ID NO:2，HC-CDR2：SEQ ID NO:17，HC-CDR3：SEQ ID NO:33；
HC-CDR1：SEQ ID NO:4，HC-CDR2：SEQ ID NO:18，HC-CDR3：SEQ ID NO:34；
HC-CDR1：SEQ ID NO:5，HC-CDR2：SEQ ID NO:19，HC-CDR3：SEQ ID NO:35；
HC-CDR1：SEQ ID NO:6，HC-CDR2：SEQ ID NO:20，HC-CDR3：SEQ ID NO:176；
HC-CDR1：SEQ ID NO:7，HC-CDR2：SEQ ID NO:21，HC-CDR3：SEQ ID NO:36；
HC-CDR1：SEQ ID NO:8，HC-CDR2：SEQ ID NO:22，HC-CDR3：SEQ ID NO:37；
HC-CDR1：SEQ ID NO:9，HC-CDR2：SEQ ID NO:23，HC-CDR3：SEQ ID NO:38；
HC-CDR1：SEQ ID NO:10，HC-CDR2：SEQ ID NO:24，HC-CDR3：SEQ ID NO:39；
HC-CDR1：SEQ ID NO:8，HC-CDR2：SEQ ID NO:25，HC-CDR3：SEQ ID NO:40；
HC-CDR1：SEQ ID NO:11，HC-CDR2：SEQ ID NO:26，HC-CDR3：SEQ ID NO:41；
HC-CDR1：SEQ ID NO:12，HC-CDR2：SEQ ID NO:27，HC-CDR3：SEQ ID NO:42；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178；
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43；以及
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44。
3.根据权利要求2所述的抗体，其中所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:58，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
LC-CDR1：SEQ ID NO:46，LC-CDR2：SEQ ID NO:59，LC-CDR3：SEQ ID NO:71；
LC-CDR1：SEQ ID NO:47，LC-CDR2：SEQ ID NO:60，LC-CDR3：SEQ ID NO:72；
LC-CDR1：SEQ ID NO:48，LC-CDR2：SEQ ID NO:59，LC-CDR3：SEQ ID NO:73；
LC-CDR1：SEQ ID NO:49，LC-CDR2：SEQ ID NO:61，LC-CDR3：SEQ ID NO:74；
LC-CDR1：SEQ ID NO:50，LC-CDR2：SEQ ID NO:62，LC-CDR3：SEQ ID NO:75；
LC-CDR1：SEQ ID NO:51，LC-CDR2：SEQ ID NO:63，LC-CDR3：SEQ ID NO:76；
LC-CDR1：SEQ ID NO:52，LC-CDR2：SEQ ID NO:62，LC-CDR3：SEQ ID NO:77；
LC-CDR1：SEQ ID NO:53，LC-CDR2：SEQ ID NO:64，LC-CDR3：SEQ ID NO:78；
LC-CDR1：SEQ ID NO:54，LC-CDR2：SEQ ID NO:65，LC-CDR3：SEQ ID NO:79；
LC-CDR1：SEQ ID NO:55，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:80；
LC-CDR1：SEQ ID NO:53，LC-CDR2：SEQ ID NO:67，LC-CDR3：SEQ ID NO:78；
LC-CDR1：SEQ ID NO:52，LC-CDR2：SEQ ID NO:62，LC-CDR3：SEQ ID NO:81；
LC-CDR1：SEQ ID NO:56，LC-CDR2：SEQ ID NO:68，LC-CDR3：SEQ ID NO:82；
LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。
4.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含至少一个根据以下的互补决定区(CDR)：SEQ ID NO:1、13、66、69、28-30、30、43、44、45、57、70、83-85、177-178；或相对于SEQID NO:1、13、66、69具有0-1个氨基酸突变、取代或缺失的氨基酸序列；或相对于SEQ ID NO:28-30、30、43、44、45、57、70、83-85、177-178具有0-3个氨基酸突变、取代或缺失的氨基酸序列。
5.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178；
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43；以及
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；并且其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
6.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178；
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43；以及
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44。
7.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85；并且其中所述CDR在所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
8.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；以及
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。
9.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3包含以下序列集：
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；
并且其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
10.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，其中所述重链可变结构域的所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3包含以下序列集：
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44。
11.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含：
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；或
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85；
并且其中所述CDR在所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
12.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体包含轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述轻链可变结构域的所述LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含：
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；或
LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。
13.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；以及
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85；
其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
14.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含选自以下序列集的序列集：
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；以及
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44，LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。
15.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30，LC-CDR1：SEQID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
16.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:30；LC-CDR1：SEQID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70。
17.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
18.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:177；LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70。
19.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178，LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70；
其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
20.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：
HC-CDR1：SEQ ID NO:1，HC-CDR2：SEQ ID NO:28，HC-CDR3：SEQ ID NO:178；LC-CDR1：SEQ ID NO:45，LC-CDR2：SEQ ID NO:69，LC-CDR3：SEQ ID NO:70。
21.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83；
其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
22.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:43；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:83。
23.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84；
其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
24.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:84。
25.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85；
其中所述CDR在所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3中的至少一个中包含0-2个氨基酸突变、取代或缺失。
26.根据权利要求4所述的抗体，其中所述抗体包含重链可变结构域和轻链可变结构域，所述重链可变结构域包含CDR：HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3，所述轻链可变结构域包含CDR：LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3，其中所述HC-CDR1、HC-CDR2、HC-CDR3、LC-CDR1、LC-CDR2、LC-CDR3包含根据以下的序列：
HC-CDR1：SEQ ID NO:13，HC-CDR2：SEQ ID NO:29，HC-CDR3：SEQ ID NO:44；LC-CDR1：SEQ ID NO:57，LC-CDR2：SEQ ID NO:66，LC-CDR3：SEQ ID NO:85。
27.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包括选自Fab、Fab'、scFv和(Fab')2的抗体形式。
28.根据权利要求1所述的抗体，其中所述重链可变结构域与人IgG1恒定区融合。
29.根据权利要求1所述的抗体，其中所述重链可变结构域与人IgG4恒定区融合。
30.根据权利要求1所述的抗体，其中所述轻链可变结构域与人κ恒定区融合。
31.根据权利要求1所述的抗体，其中所述重链可变结构域包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4重链的可变结构域。
32.根据权利要求1所述的抗体，其中所述轻链可变结构域包含κ轻链的可变结构域。
33.根据权利要求1所述的抗体，其中所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:143、149、181、184、155、161或167中的任一个具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
34.根据权利要求1所述的抗体，其中所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144、150、156、162或168中的任一个具有至少90％、95％、96％、97％、98％、99％或100％同一性的氨基酸序列。
35.根据权利要求1所述的抗体，其中所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:143具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
36.根据权利要求1所述的抗体，其中所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:149具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:150具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
37.根据权利要求1所述的抗体，其中所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:181具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
38.根据权利要求1所述的抗体，其中所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:184具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:144具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
39.根据权利要求1所述的抗体，其中所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:155具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:156具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
40.根据权利要求1所述的抗体，其中所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:161具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:162具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
41.根据权利要求1所述的抗体，其中所述重链可变结构域包含与SEQ ID NO:167具有至少90％序列同一性的氨基酸序列，并且所述轻链可变结构域包含与SEQ ID NO:168具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
42.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:145具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:147具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
43.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:151具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:153具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
44.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:182具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:147具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
45.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:185具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:147具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
46.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:157具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:159具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
47.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:163具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:165具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
48.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体包含与SEQ ID NO:169具有至少90％序列同一性并且与SEQ ID NO:171具有至少90％序列同一性的氨基酸序列。
49.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体以在0.01nM-0.5nM之间的EC50结合人CD47细胞外结构域，如通过ELISA结合测定所确定。
50.根据权利要求49所述的抗体，其中所述ELISA结合测定包括以下步骤：
(a)用1μg/ml的重组CD47涂覆96孔板至少12小时；
(b)洗涤所述板三次；
(c)在37℃下用300μL含1％牛血清白蛋白的具有吐温的磷酸盐缓冲盐水溶液(PBST)封闭所述板1小时；
(d)用PBST洗涤所述板四次；
(e)在37℃下将与CD47特异性结合的所述抗体的连续稀释液孵育1小时；
(f)用PBST洗涤所述板3次；
(g)在37℃下在所述板内将抗人IgG-过氧化物酶抗体的1:5000稀释液孵育1小时；
(h)用PBST洗涤所述板4次；
(i)在室温下在所述板内将3,3',5,5'四甲基联苯胺底物孵育15分钟；
(j)用1N HCl在所述板内终止反应；以及
(k)以450nM读取所述板，以确定所述抗体结合所述人CD47细胞外结构域的EC50。
51.根据权利要求49所述的抗体，其中所述人CD47细胞外结构域包含根据SEQ ID NO:86的氨基酸序列。
52.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体以在0.01nM-5nM之间的EC50结合CD47+细胞系，如通过流式细胞术所确定。
53.根据权利要求52所述的抗体，其中如通过流式细胞术所确定的所述EC50包括以下步骤和测定条件：
(a)以2000rpm离心CD47+细胞5分钟，以获得离心细胞；
(b)将所述离心细胞重新悬浮在10-15mL培养基中；
(c)以3×106个细胞/mL的浓度将细胞重新悬浮在包含具有2％胎牛血清的磷酸盐缓冲盐水(PBS加2％FBS)的封闭缓冲液中，以获得细胞悬浮液；
(d)将所述细胞悬浮液分配到96孔板的孔中；
(e)将与CD47特异性结合的所述抗体在所述封闭缓冲液中稀释至所需浓度，然后添加每孔100μL所述抗体，并且在4℃下孵育1小时；
(f)用PBS加2％FBS洗涤所述细胞三次；
(g)将所述细胞重新悬浮在100μL 1:500稀释的Alexa Fluor 488标记的小鼠抗人IgG1Fc二抗中，并且在4℃下于黑暗中孵育一小时；
(h)用200μL PBS洗涤所述细胞三次，并且以2000rpm离心5分钟；
(i)将细胞重新悬浮在300μL冷PBS中；以及
(j)用流式细胞仪分析，以确定所述抗体对所述CD47+细胞系的所述EC50。
54.根据权利要求1所述的抗体，其中所述抗体以在0.1nM-5nM之间的IC50阻断SIRPa活性，如通过流式细胞术所确定。
55.根据权利要求54所述的抗体，其中如通过流式细胞术所确定的所述IC50包括以下步骤和测定条件：
(a)收获、离心Raji肿瘤细胞或HCT-15肿瘤细胞并且以2×106个细胞/mL的浓度将其重新悬浮在包含具有2％胎牛血清的磷酸盐缓冲盐水(PBS加2％FBS)的FACS缓冲液中；
(b)将100μL所述细胞悬浮液分配到96孔板的孔中；
(c)以300×g离心所述板5分钟，然后舍弃上清液；
(d)在4℃下将来自所述板的细胞与每孔50μL连续稀释的抗体和恒定量的SIRPA-mIgG2a融合蛋白(针对Raji细胞为0.2μg/mL，针对HCT-15细胞为1μg/mL)一起在FACS缓冲液中孵育1小时；
(e)用FACS缓冲液洗涤所述板，然后在4℃下于黑暗中与100μL Alexa Fluor 488驴抗小鼠IgG(H+L)二抗一起孵育一小时；
(f)用FACS缓冲液洗涤两次；
(g)用300μL FACS缓冲液将细胞重新悬浮在所述板中；以及
(h)用流式细胞仪分析，以确定所述抗体阻断SIRPa活性的所述IC50。
56.根据权利要求1所述的抗体，其中与包含根据SEQ ID NO:173和174的氨基酸序列的对照抗体相比，当在基本上等同的测定条件下在针对抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)的测定中进行测试时，所述抗体诱导增加的ADCP。
57.根据权利要求1所述的抗体，其中与包含根据SEQ ID NO:173和174的氨基酸序列的对照抗体相比，当在基本上等同的测定条件下针对评估人红细胞(RBC)结合进行测试时，所述抗体在RBC上的结合较少。
58.根据权利要求1所述的抗体，其中浓度为600nM的所述抗体在血凝测定中不诱导红细胞的溶血。
59.根据权利要求1所述的抗体，其中与包含根据SEQ ID NO:173和174的氨基酸序列的对照抗体相比，当在基本上等同的测定条件下在肿瘤生长动物模型中进行测试时，所述抗体诱导增加的肿瘤体积减小。
60.一种核酸分子，其编码根据权利要求1所述的抗体。
61.一种载体，其包含根据权利要求60所述的核酸分子。
62.一种药物组合物，其包含根据权利要求1所述的抗体。
63.根据权利要求62所述的药物组合物，其还包含药学上可接受的载剂、赋形剂或其任何组合。
64.一种治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括：向所述对象施用根据权利要求1所述的抗体或根据权利要求62所述的药物组合物。
65.根据权利要求64所述的方法，其中所述癌症包括表达CD47的癌细胞。
66.根据权利要求64所述的方法，其中所述抗体诱导所述表达CD47的癌细胞的抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)。
67.根据权利要求64所述的方法，其中所述癌症是血液恶性肿瘤。
68.根据权利要求64所述的方法，其中所述癌症是B细胞癌或T细胞癌。
69.根据权利要求64所述的方法，其中所述癌症是白血病或淋巴瘤。
70.根据权利要求64所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤，并且其中所述淋巴瘤是B细胞淋巴瘤。
71.根据权利要求64所述的方法，其中所述癌症是淋巴瘤，并且其中所述淋巴瘤是T细胞淋巴瘤。
72.根据权利要求64所述的方法，其中所述癌症是实体瘤。
73.根据权利要求72所述的方法，其中所述实体瘤是肉瘤、乳腺癌、肺癌、上皮癌、卵巢癌、胰腺癌、胃癌、结直肠癌、子宫内膜癌、食道癌、前列腺癌、宫颈癌、肾癌、尿路上皮癌或头颈癌。
74.根据权利要求73所述的方法，其中所述实体瘤是结直肠癌。
75.根据权利要求73所述的方法，其中所述实体瘤是胃癌。
76.根据权利要求73所述的方法，其中所述实体瘤是肺癌，并且其中所述肺癌是非小细胞肺癌。
77.根据权利要求73所述的方法，其中所述实体瘤是肺癌，并且其中所述肺癌是小细胞肺癌。
78.根据权利要求64所述的方法，其还包括向所述对象施用抗癌剂。
79.根据权利要求78所述的方法，其中所述抗癌剂是化学治疗剂或生物制剂。
80.根据权利要求64所述的方法，其中与缺乏所述施用的可比方法相比，所述施用足以减少或消除所述癌症。
81.根据权利要求80所述的方法，其中所述减少为至少约1倍、5倍、10倍、20倍、40倍、60倍、80倍或至多约100倍。
82.根据权利要求64所述的方法，其中所述癌症是转移性的。
83.一种试剂盒，其包含以下中的至少一种：
(a)根据权利要求1所述的抗体；
(b)根据权利要求61所述的载体；
(c)根据权利要求60所述的核酸分子；或
(d)根据权利要求62所述的药物组合物。
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