CN117355320A - 用于治疗周围神经病的hip/pap蛋白或其衍生物 - Google Patents
用于治疗周围神经病的hip/pap蛋白或其衍生物 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及HIP/PAP蛋白或其衍生物用于治疗或预防个体的周围神经病、特别是糖尿病个体或糖尿病前期个体的糖尿病性周围神经病的用途。本发明还涉及HIP/PAP蛋白或其衍生物用于预防个体的周围神经病的并发症、特别是用于预防糖尿病足创面、尤其是糖尿病足溃疡及其后果的用途。
Description
技术领域
本发明涉及HIP/PAP蛋白或其衍生物在治疗和预防个体的周围神经病、特别是个体的糖尿病性周围神经病以及预防直接由这种周围神经病引起的病症、例如糖尿病足创面、特别是糖尿病足溃疡及其后果的用途。
背景技术
周围神经病是涉及周围神经系统损伤的疾患，周围神经系统是中枢神经系统(大脑和脊髓)与身体所有其他部位之间发送信号的庞大通信网络。
症状性获得性周围神经病可以由多种不同原因引起：身体损伤(创伤)，例如车祸、跌倒、运动和医疗程序或关节炎；糖尿病；血管和血液问题；全身性自身免疫性疾病；仅攻击神经的自身免疫性疾病；荷尔蒙失衡；营养或维生素失衡；酗酒；暴露于毒素(某些药物，例如化疗药物)；某些癌症或良性肿瘤；或感染。
糖尿病性周围神经病是糖尿病最常见的并发症，并且影响高达50％的糖尿病性患者。它在1型和2型糖尿病患者中均发生，其中2型糖尿病患者的患病率较高。
糖尿病性周围神经病的特征是由于长期高血糖水平引起的神经损伤而导致的周围神经轴突从远端到近端的进行性退化、疼痛和感觉丧失。它导致脚、腿或手的麻木、感觉丧失和有时疼痛。因此，糖尿病性周围神经病使糖尿病患者的生活质量下降，并且是糖尿病性患者死亡的最大来源。
此外，糖尿病性周围神经病可以引起一系列并发症，包括慢性疼痛；足变形；足创面、特别是足溃疡；足感染；和截肢。事实上，足内在肌神经支配的损伤导致受影响足部的屈曲和伸展之间的不平衡。这产生解剖学上的足畸形，其产生异常的骨突出和压力点，逐渐导致皮肤皲裂和溃疡。此外，自主神经病导致出汗减少，从而导致覆盖的皮肤变得干燥，并且越来越容易出现裂纹以及随后发生感染。作为周围神经病一部分的感觉丧失会加剧溃疡的发展。由于创伤发生在受影响的部位，患者无法察觉下肢受到的损伤。结果，许多创面被忽视，并且随着受影响区域持续受到来自行走和负重的重复压力和剪切力而逐渐恶化。此外，自主神经去神经支配经由血管平滑肌损伤导致骨脱矿质，从而导致流向骨骼的血流增加，并导致骨溶解(Sharad P.Pendsey.Int J Diabetes Dev Ctries.2010年4月-6月；30(2):75-79)。
据估计，糖尿病足溃疡的全球患病率为6％，主要危险因素包括体型大、年龄较大、体重指数较低、糖尿病病程较长、高血压、糖尿病性视网膜病变和吸烟(Globalepidemiology of diabetic foot ulceration:a systematic review and meta-analysis.Zhang P.等人Ann Med.2017年3月；49(2):106-116.)。大约25％的糖尿病患者在其一生中会出现足部溃疡，在严重时可以发展为感染和肢体截肢。在糖尿病患者的所有截肢中，85％先发生足溃疡，随后恶化为严重坏疽或感染。例如，在据报告糖尿病足溃疡发病率最高的美国，糖尿病占所有主要截肢的83％。在美国，用于治疗糖尿病足疾病的总医疗费用范围为90至130亿美元，并且是与糖尿病相关的额外费用(Rice JB等人Burden ofdiabetic foot ulcers for medicare and private insurers.Diabetes Care.2014；37:651-8)。
由于高血糖与神经病进展之间的相关性已得到充分证实并且已被许多研究表明，在未控制血糖的糖尿病患者中，糖尿病性周围神经病的患病率很高，因此控制血糖已被认为是预防糖尿病周性围神经病的主要方法(N Engl J Med1993；329:977-86)。然而，这种方法已显示出其局限性，并且大多数糖尿病患者无法控制其血糖。
已经以治疗剂的形式研究了其他解决方案。例如，α硫辛酸、醛糖还原酶抑制剂和γ亚油酸。α-硫辛酸(硫辛酸)是一种抗氧化剂，已被确定减少高血糖引起的氧化应激(其导致神经细胞死亡)，从而阻断糖尿病性神经病变的病因。醛糖还原酶抑制剂可以阻止葡萄糖进入神经细胞内的多元醇途径，从而可以抑制山梨糖醇的积累，导致神经细胞损伤，从而阻断糖尿病性神经病的进展。然而，由于副作用和功效不足，这些活性成分中的大多数的开发都中途停止。Y-亚麻酸既是神经膜磷脂的组分，也是前列腺素E的组分，并且在神经细胞血流内稳态中发挥重要作用，被发现改善糖尿病性神经病的一些症状。
然而，正如疾病控制和预防中心所指出的，控制糖尿病患者的血糖仅有助于减缓已确定的神经病、特别是周围神经病的神经损伤的进展。
普遍认为，对神经病、特别是糖尿病性神经病中的神经造成的损害是不可逆转的(参见例如Richard A C Hughes,BMJ.2002年2月23日；324(7335):466-469以及G.Sloan等人，Nature Reviews Endocrinology第17卷，第400-420页(2021))。
Sloan等人(糖尿病感觉运动周围神经病的发病机制、诊断和临床管理(Pathogenesis,diagnosis and clinical management of diabetic sensorimotorperipheral neuropathy)，Nature Reviews Endocrinology第17卷，第400-420页(2021))特别指出，对患有令人痛苦的疼痛性神经病变症状(DSPN)的患者的整体管理仅涉及治疗以下症状(例如神经性疼痛、共病情绪障碍、失眠、自主神经症状、不稳定和跌倒)、旨在预防DSPN进展的策略(心脏代谢危险因素的管理)和解决足部并发症。
类似地，英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)对3867名2型糖尿病性患者进行的研究并未发现血糖控制(到HbA1c降低0.9％的程度)对神经病患病率的影响，而视网膜病和肾病的风险显著降低(英国前瞻性糖尿病研究(UKPDS)组1998)。
因此，糖尿病个体中的糖尿病的治疗不允许治疗已经存在的神经性紊乱，并且特别地不治疗/修复受损的神经，特别是受损的末梢神经，即不允许恢复受损的神经末梢的活性。
此外，如上所指示，患有周围神经病或处于患有周围神经病风险的个体中很大一部分不是糖尿病患者，即是肥胖或非肥胖的糖尿病前期或血糖正常个体。B.C.Callaghan等人(Mayo Clin Proc.2020年7月；95(7):1342-1353)例如表明，在招募了138名肥胖个体和46名消瘦个体后，神经病变的患病率在消瘦对照中确定为2.2％，在血糖正常的肥胖参与者中为12.1％，在糖尿病前期肥胖参与者中为7.1％，并且在糖尿病肥胖参与者中为40.8％。O.H.Nienov(Rev Assoc Med Bras(1992).2017年4月；63(4):324-331)还评价了II级和III级肥胖(Ob-II，III)对象中的周围多发性神经病(PPN)的患病率，并确定218名II级和III级非糖尿病性肥胖代谢综合征(MetS)患者中共有24名患有周围性多发性神经病(PPN)。
过去几十年来，随着周围神经病(特别是与糖尿病相关的周围神经病)的病例数量和患病率在世界范围内稳步增加，并且患有糖尿病的估计人数据世界卫生组织估计远高于4.2亿(其中每年大于160万人直接死于糖尿病)，寻找新的解决方案来预防和治疗周围神经病、特别是糖尿病性周围神经病仍然是公共卫生方面的重要目标。
因此，对能够预防和/或治疗周围神经病、特别是糖尿病向周围神经病的新活性物质的需求不断增加。
此外，对于预防周围神经病的并发症、更具体地糖尿病性周围神经病的并发症、特别是对于预防足创面、尤其是足溃疡；足感染；及其截肢的需求不断增加。
因此，越来越需要能够预防和/或治疗受损神经、特别是受损感觉和/或运动神经、更特别是预防和/或治疗神经末梢损伤、特别是感觉和/或运动神经末梢损伤、特别是患有周围神经病或易于患有周围神经病的个体的新活性物质。
确实需要新活性物质，其能够修复神经末梢、特别是修复感觉和/或运动神经末梢、特别是在患有周围神经病的个体中。
确实需要新活性物质，其能够恢复神经末梢活性、特别是恢复感觉和/或运动神经末梢活性、特别是在患有周围神经病的个体中。
发明内容
申请人出人意料地证明了，HIP/PAP蛋白或其衍生物能够预防和/或治疗患者的周围神经病，并且特别是预防和/或治疗糖尿病或糖尿病前期患者的糖尿病性周围神经病。因此，HIP/PAP蛋白可以有利地用于：
-治疗或预防患者的周围神经病，并且特别是糖尿病或糖尿病前期患者的糖尿病性周围神经病；和
-预防周围神经病的并发症，并且特别是糖尿病性周围神经病的并发症，特别是预防糖尿病足创面，更特别是糖尿病足溃疡。
因此，本发明涉及以下项：
项1：HIP/PAP蛋白或其衍生物用于治疗和/或预防个体的周围神经病的用途。
项2：根据项1所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其用于治疗和/或预防糖尿病性周围神经病、特别是在糖尿病或糖尿病前期个体中、更特别是在糖尿病个体中。
项3：HIP/PAP蛋白或其衍生物用于治疗和/或预防个体的神经末梢的损伤、特别是感觉和/或运动神经末梢的损伤。
项4：HIP/PAP蛋白或其衍生物用于预防个体的周围神经病的并发症、特别是预防糖尿病或糖尿病前期患者的周围神经病的并发症、更特别是预防糖尿病或糖尿病前期患者、特别是糖尿病个体的糖尿病性周围神经病的并发症的用途。
项5：根据项4所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中糖尿病性周围神经病的并发症选自由以下组成的组：足变形；糖尿病足创面，特别是糖尿病足溃疡；足感染；和截肢。
项6：根据项1至5中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其特征在于，个体是哺乳动物，特别是人。
项7：根据项1至6中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其特征在于，糖尿病个体患有II型糖尿病。
项8：根据项1至7中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其特征在于，HIP/PAP蛋白包含选自由如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4所示的序列组成的组的氨基酸序列。
项9：根据项1至8中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中，所述衍生物包含与选自由序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4组成的组的氨基酸序列具有至少80％的序列同一性和与选自由序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQID NO:3和SEQ ID NO:4组成的组的氨基酸序列具有相同性质的生物活性的氨基酸序列。
项10：根据项1至9中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中，将所述HIP/PAP蛋白或其衍生物与至少一种已知可用于预防和/或治疗周围神经病的剂组合施用给所述个体，所述剂特别选自由类固醇、抗炎药物、免疫抑制剂和维生素D组成的组。
项11：根据项1至10中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中，将所述HIP/PAP蛋白或其衍生物与至少一种抗糖尿病剂组合施用给所述个体，所述抗糖尿病剂特别是选自由以下组成的组：胰岛素、二甲双胍、二肽基肽酶4抑制剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂以及磺酰脲和噻唑烷二酮。
项12：根据项1至11中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其特征在于，所述HIP/PAP蛋白或其衍生物在包含生理学上可接受的介质的组合物中。
项13：根据项12所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中，所述组合物用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内或直肠施用。
项14：根据项12或13所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中，所述组合物用于口服、皮下、静脉内、外用或局部施用。
项15：根据项12至14中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中，所述组合物还包含至少一种已知可用于预防和/或治疗周围神经病的剂，所述剂特别是选自由类固醇、抗炎药物、免疫抑制剂和维生素D组成的组。
项16：根据项12至15中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中，所述组合物还包含至少一种抗糖尿病剂，所述抗糖尿病剂特别选自由以下组成的组：胰岛素、二甲双胍、二肽基肽酶4抑制剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂以及磺酰脲和噻唑烷二酮。
附图说明
图1是表示根据糖尿病足分类系统国际共识评估的感染严重程度的表格。
图2表示实施例2中实施和详述的方案。
图3表示安慰剂对比ALF-5755-治疗的GK大鼠的热板潜伏期。纵坐标：热板潜伏期(秒)，横坐标(从左到右)：安慰剂和ALF-5755治疗的大鼠(1.25mg/kg)。未配对的t-检验*p<0.05。
图4表示安慰剂对比ALF-5755-治疗的GK大鼠的CMAP幅度。纵坐标：幅度(mV)，横坐标(从左到右)：安慰剂和ALF-5755治疗的大鼠(1.25mg/kg)。未配对的t-检验*p<0.05。
具体实施方式
定义
在本发明的上下文中，术语“预防(prevent)”、“预防(prevention)”和“预防(preventing)”表示将给定现象发生的风险或概率降低到较小程度，也就是说，在本发明中，预防周围神经病和/或其并发症的发作，特别是选自由糖尿病足溃疡、足感染和截肢的并发症。术语“预防(prevent)”、“预防(prevention)”和“预防(preventing)”还包括预防所述给定现象的恶化、降低进展速率或预防所述给定现象的复发。
如本文所用，术语“治疗(treating)”、“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”包括减轻与特定病症或疾患相关的症状和/或消除所述症状，也就是说，在本发明中，治疗糖尿病周围神经病。
“糖尿病”个体是指该术语的普遍接受的定义，即患有涉及胰岛素产生或利用不足的碳水化合物代谢进行性疾病的个体，通常以高血糖和糖尿为特征。
“糖尿病前期”个体是指不具有通常在糖尿病中观察到的特征、症状等但具有如果不治疗可以进展为糖尿病的特征、症状等的个体。这些状况的存在可以使用例如空腹血浆葡萄糖(FPG)测试或口服葡萄糖耐量测试(OGTT)确定。在FPG测试中，在禁食结束后测量对象的血糖；通常，对象禁食过夜并在对象进食前的早晨测量血糖。健康对象通常具有约90mg/dL至约100mg/dL的FPG浓度，患有“糖尿病前期”的对象通常具有约100mg/dL至约125mg/dL的FPG浓度，并且患有“糖尿病”的对象通常具有高于约126mg/dL的FPG水平。在OGTT中，在禁食后测量对象的血糖，并在饮用富含葡萄糖的饮料后两小时再次测量。在饮用富含葡萄糖的饮料后两小时，健康对象通常具有低于约140mg/dL的血糖浓度，糖尿病前期对象通常具有约140mg/dL至约199mg/dL的血糖浓度，并且糖尿病对象通常具有约200mg/dL或以上的血糖浓度。
根据本发明的“周围神经病的并发症”是由周围神经病引起的医学问题。周围神经病的这种并发症的实例是皮肤和肢体创伤或灼伤，因为个体可以对温度或疼痛具有改变的敏感性，并且特别是糖尿病皮肤和四肢创伤或灼伤；足畸形；心脏和血液循环问题；足创面，特别是糖尿病足创面，并且更特别是糖尿病足溃疡；坏疽；和足感染和肢体、特别是下肢的截肢。
根据本发明，“足创面”是足部皮肤上的由于创伤导致的创面(即外力，例如事故(例如跌倒)的结果，由于运动和/或感觉神经的损伤)，或由潜在(因此内部)病因/病理引起的组织逐渐紊乱，例如在如上所解释的糖尿病足溃疡的情况下。
根据本发明的“糖尿病足创面”是发生在糖尿病个体中的如上所定义的足创面，并且是如上所解释的其糖尿病性周围神经病的结果。根据本发明的糖尿病足创面特别是糖尿病足溃疡。
糖尿病足溃疡的发展通常分为三个阶段。初始阶段是愈伤组织的形成，这是由糖尿病性周围神经病引起的。神经病导致足部生理畸形和感觉丧失，从而导致持续的创伤。由神经病导致的皮肤干燥也是另一个影响因素。最后，愈伤组织的频繁创伤会导致皮下出血，并且其侵蚀并变成溃疡。
根据本发明的“糖尿病足感染”是足部的感染，即微生物增殖侵入组织，引起组织损伤，伴有或不伴有糖尿病个体的相关炎性响应。
糖尿病足感染的诊断是临床的。感染的诊断基于至少存在以下两种体征：肿胀、硬结、病变周围红斑、局部压痛或疼痛、局部温热或存在脓液。感染的严重程度根据糖尿病足分类系统国际共识进行评估(参见图1)。
根据本发明，“截肢”是通过手术切除糖尿病个体的身体部位，特别是下肢截肢。
在严重、深层感染和/或创面的情况下，截肢手术有时仍然是唯一的选择。截肢水平的选择取决于血管状况，同时尽一切努力保持假肢的足跟负重。糖尿病患者最常见的截肢是脚趾、脚和小腿。特别地，患有严重败血症或深腔室脓肿并伴有广泛前脚坏疽或即将失去脚趾的患者需要进行大截肢。截肢的目的是保留肢体长度，残肢越长，康复结果越好。
术语“抗糖尿病剂”表示帮助糖尿病患者控制血液中葡萄糖水平的物质。抗糖尿病剂的实例可以是例如选自由胰岛素、二甲双胍、二肽基肽酶4抑制剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂以及磺酰脲和噻唑烷二酮组成的组的抗糖尿病剂。
二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂是一类降低高血糖水平的药物，并且可用于治疗2型糖尿病。可以提及的是沙格列汀、西他列汀、阿格列汀和利格列汀。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂也称为GLP-1受体激动剂或肠降血糖素模拟物，是用于治疗2型糖尿病的GLP-1受体激动剂。可以提及的是艾塞那肽、利西拉肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽和索马鲁肽。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂是一类用于降低2型糖尿病患者中高血糖水平的药物。可以提及的是埃格列净、卡格列净、恩格列净和达格列净。
术语“生理学上可接受的介质”意在表示与必须施用所述组合物的个体的身体相容的介质。例如，它是无毒溶剂，例如水。特别地，所述介质与口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内或直肠施用相容，并且更特别地与口服、皮下、静脉内、外用或局部施用相容。
如本文所用，两个氨基酸序列之间的“同一性百分比”是借由通过比较窗口比较两个最佳比对的序列来确定的。
因此，比较窗口中的氨基酸序列的部分可以包括添加或缺失(例如“空位”)(与参考序列(其不包括这些添加或这些缺失)相比)，以便获得两条序列之间的最佳比对。
术语“序列同源性”或“序列同一性”或“同源性”或“同一性”在本文中可互换使用。出于本发明的目的，本文定义为了确定两条氨基酸序列的序列同源性或序列同一性的百分比，为了最佳比较目的而对序列进行比对。为了优化两条序列之间的比对，可以在所比较的两条序列中的任一者中引入空位。此类比对可以在被比较的序列的全长上进行。替选地，比对可以在较短的长度上进行，例如在约20、约50、约100或更多个核酸/碱基或氨基酸上进行。序列同一性是在报告的比对区域中两条序列之间的相同匹配的百分比。
序列的比较和两条序列之间序列同一性百分比的确定可以使用数学算法完成。技术人员将意识到以下事实：几种不同的计算机程序可用于比对两条序列并确定两条序列之间的同一性(Kruskal,J.B.(1983)An overview of sequence comparison In D.Sankoffand J.B.Kruskal,(编辑),Time warps,string edits and macromolecules:the theoryand practice of sequence comparison,第1-44页Addison Wesley)。
两条氨基酸序列之间的序列同一性百分比可以使用用于两条序列比对的Needleman和Wunsch算法来确定。(Needleman,S.B.和Wunsch,C.D.(1970)J.Mol.Biol.48,443-453)。两条氨基酸序列都可以通过该算法进行比对。Needleman-Wunsch算法已在计算机程序NEEDLE中实现。
出于本发明的目的，使用来自EMBOSS包的NEEDLE程序(2.8.0版或更高版本，EMBOSS:The European Molecular Biology Open Software Suite(2000)Rice,P.LongdenJ.和Bleasby,A.Trends in Genetics 16,(6)第276—277页，http://emboss.bioinformatics.nl/)。对于蛋白质序列，EBLOSUM62用于替代矩阵。使用的任选参数是空位开放罚分10和空位延伸罚分0.5。不添加末端空位罚分。在输出部分中，针对问题指示为输出比对格式的“简要同一性和相似性”以及“SRS成对”，指示“是”。
在通过如上所述的程序NEEDLE比对之后，查询序列和本发明的序列之间的序列同一性百分比计算如下：比对中显示两条序列中相同氨基酸的相应位置数量除以比对总长度(减去比对中的总空位数后)。如本文定义的同一性可以通过使用NOBRIEF选项从NEEDLE获得，并在程序的输出中标记为“最长同一性”。
氨基酸序列的相似性即序列同一性的百分比，可以经由使用几种其他本领域已知的算法的序列比对来确定，优选地使用Karlin和Altschul的数学算法(Karlin&Altschul(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:5873-5877)，使用hmmalign(HMMER包，http://hmmer.wustl.edu/)或使用CLUSTAL算法(Thompson,J.D.,Higgins,D.G.&Gibson,T.J.(1994)Nucleic Acids Res.22,4673-80)(如可在https://www.ebi.ac.uk/Tools/msa/clustalo/上获得)，或GAP程序(爱荷华大学的数学算法)或Myers和Miller的数学算法(1989-Cabios 4:11-17)或克隆管理器9。使用的优选参数是在https://www.ebi.ac.uk/Tools/msa/clustalo/上设置的默认参数。
序列同一性(序列匹配)的等级可以使用例如BLAST、BLAT或BlastZ(或BlastX)计算。将类似算法并入Altschul等人(1990)J.Mol.Biol.215,403-410的BLASTN和BLASTP程序。使用BLASTN程序进行BLAST多核苷酸搜索，评分＝100，字长＝12，以获得与编码相关蛋白质的那些核酸同源的多核苷酸序列。
使用BLASTP程序进行BLAST蛋白搜索，评分＝50，字长＝3，以获得与SHC多肽同源的氨基酸序列。为了获得用于比较目的的空位比对，如Altschul等人(1997)Nucleic AcidsRes.25,3389-3402中所述，使用Gapped BLAST。当使用BLAST和Gapped BLAST程序时，使用各个程序的默认参数。序列匹配分析可以通过已建立的同源作图技术来补充，如Shuffle-LAGAN(Brudno M.,Bioinformatics 2003b,19Suppl 1:154-162)或马尔可夫随机场。当在本申请中提及序列同一性的百分比时，如果没有另外具体说明，则这些百分比是相对于较长序列的全长来计算的。
在具体实施方式中，使用CLUSTAL O(版本1.2.4)确定两条序列之间的同一性％。
如本文所用，术语“多肽”是指包含通过肽键连接的氨基酸残基并且含有多于五个氨基酸残基的分子。氨基酸通过单字母或三字母名称来识别。如本文所用的术语“蛋白质”与术语“多肽”同义，并且也可以指两种或更多种多肽。因此，术语“蛋白质”、“肽”和“多肽”可以互换使用。多肽可以任选地被修饰(例如，糖基化、磷酸化、酰化、法尼基化、异戊二烯化、磺化等)以添加功能性。
根据本发明的HIP/PAP蛋白及其衍生物
HIP/PAP蛋白以其对肝细胞的抗细胞凋亡和促有丝分裂活性而闻名(US13/032,521，WO 2004/112824，Simon等人，FASEB J.2003Aug；17(11):1441-50)。
它还表明，源自Reg IIIa家族(HIP/PAP)的15氨基酸肽，即HIP(人促胰岛肽)肽，对胰岛具有再生活性，从而刺激胰岛素产生(US2010/0093605)。
根据本发明的HIP/PAP蛋白可以包含选自由如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ IDNO:3和SEQ ID NO:4所示的序列组成的组的氨基酸序列。
氨基酸序列SEQ ID NO:1对应于序列SEQ ID NO:4的HIP/PAP蛋白，其中所述蛋白的N端26个氨基酸信号肽已被删除。
在具体的实施方式中，根据本发明的HIP/PAP蛋白包含如SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列或由如SEQ ID NO:4所示的氨基酸序列组成。
在具体的实施方式中，根据本发明的HIP/PAP蛋白包含如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列或由如SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列组成。
氨基酸序列SEQ ID NO:2对应于HIP/PAP蛋白的短形式，并且与氨基酸序列SEQ IDNO:1相比，在N端位置缺失了11个氨基酸的前肽。
在具体的实施方式中，根据本发明的HIP/PAP蛋白包含如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列或由如SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列组成。
序列SEQ ID NO:3对应于序列SEQ ID NO:1，在其N端位置添加了甲硫氨酸。序列SEQ ID NO:3的HIP/PAP衍生物也称为rcHIP/PAP或ALF5755。该衍生物特别可以在E.Coli细胞中重组产生。可以切割12个氨基酸的N端前肽(11个氨基酸的前肽加上额外的甲硫氨酸)，以获得HIP/PAP蛋白的短形式(SEQ ID NO:2)。
在具体的实施方式中，根据本发明的HIP/PAP蛋白包含如SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列或由如SEQ ID NO:3所示的氨基酸序列组成。
根据本发明，可以无差别地使用HIP/PAP蛋白或其衍生物的短形式或长形式。
根据本发明的HIP/PAP蛋白的衍生物表示序列SEQ ID No.1至4中任一者的HIP/PAP蛋白的生物活性衍生形式。术语“生物活性”意指HIP/PAP蛋白的衍生物具有与序列SEQID No.1至4中任一者的HIP/PAP蛋白相同的生物活性。
根据本发明的HIP/PAP蛋白的衍生物包含以下或由以下组成：与选自由序列SEQID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4组成的组的氨基酸序列具有至少80％的序列同一性和与选自由序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4组成的组的氨基酸序列具有相同性质的生物活性的氨基酸序列。
与根据本发明的HIP/PAP蛋白性质相同的生物活性如前所述，即治疗和/或预防个体的周围神经病、特别是糖尿病性周围神经病并相应地预防周围神经病并发症、特别是如本文其他地方详述的并发症的能力。
如本文所述，与参考氨基酸序列具有至少80％氨基酸同一性的氨基酸序列涵盖与所述参考氨基酸序列具有至少81％、82％、83％、84％、85％、86％、87％、88％、89％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％和99％氨基酸同一性并且还具有与所述参考氨基酸序列相同性质的生物活性的氨基酸序列。
在某些实施方式中，HIP/PAP蛋白或其衍生物可以通过非共价键与非HIP/PAP部分缔合或组合。例如，HIP/PAP蛋白或其衍生物可以与脂质体颗粒缔合。根据脂质体的类型或产生方法，HIP/PAP蛋白或其衍生物可以缔合在脂质体的表面或封装在所述脂质体内部。
HIP/PAP蛋白或其衍生物还可以通过共价键与非HIP/PAP部分缔合。此类非HIP/PAP部分可以选自蛋白质或非蛋白质化合物，例如聚乙二醇，从而形成聚乙二醇化的HIP/PAP衍生物。
根据本发明的HIP/PAP蛋白的衍生物还包括仅当将其施用于患者时才变得具有生物活性的衍生物。
最后，HIP/PAP蛋白的衍生物还包括嵌合蛋白或融合蛋白。此类蛋白质与非HIP/PAP多肽融合。后者可以与N-或C-末端部分融合。通常，HIP/PAP蛋白或其衍生物可以在其C末端部分的水平与GST序列融合，以便于重组蛋白的纯化。
在本发明的某些实施方式中，根据本发明的HIP/PAP蛋白或其衍生物是根据本领域技术人员已知的技术在细菌或动物细胞(包括昆虫和哺乳动物细胞)中重组产生的。
在其他实施方式中，根据本发明的HIP/PAP蛋白或其衍生物可以通过已知的纯化技术从细胞或组织中分离。
HIP/PAP蛋白及其衍生物也可以通过化学合成来产生。
在本文中，术语“HIP/PAP蛋白”涵盖HIP/PAP蛋白本身，以及还有如上所述的其衍生物。
组合物
本发明还涉及如先前所定义的HIP/PAP蛋白或其衍生物在包含生理学上可接受的介质的组合物中的实施。
可以根据所想要的药物形式和施用模式，从本领域技术人员已知的常用赋形剂中选择本文先前定义的生理学上可接受的介质(参见Remington’sPharmaceuticalSciences，第16版，Osol,A编辑，1980)。
举例来说，根据治疗适应症和HIP/PAP蛋白或其衍生物，根据本发明的组合物可以包含：
a)HIP/PAP蛋白或其衍生物；和
b)能够将pH维持在最大稳定性范围内的缓冲剂，优先1至9，更特别地4至8，并且甚至更特别地6至7.5；和/或
c)稳定蛋白质或多肽以防止搅拌引起的聚集的去污剂或表面活性剂；和/或
d)等渗剂；和/或
e)防腐剂，例如选自由苯酚、苯甲醇、卤化苯鎓和氯化物组成的组；和/或
f)水。
如果使用的洗涤剂或表面活性剂是非离子的，则其可以选自聚山梨醇酯、PLURONIC TM、聚乙二醇(PEG)或泊洛沙姆。
等渗剂将使得可以维持组合物的等渗性，并且通常包括单独或组合使用的多元醇，例如甘油、赤藓糖醇、阿拉伯糖醇、木糖醇、山梨糖醇或甘露糖醇。可替代地，可以使用氯化钠和/或任何其他无机盐作为等渗剂。
根据所想要的pH，缓冲剂可以是例如乙酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、磷酸盐缓冲剂或任何其他无机缓冲剂。
苯酚、苯甲醇、苯鎓卤化物和氯化物类型的防腐剂是已知的抗微生物剂。典型的防腐剂包括十八烷基二甲基苄基氯化铵、氯化六烃季铵、苯扎氯铵、苯酚、丁醇或苯甲醇、对羟基苯甲酸烷基酯(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯)、儿茶酚、间苯二酚、环己醇、3-戊醇和间甲酚。
另外的赋形剂还可以包括抗氧化剂例如抗坏血酸和甲硫氨酸，螯合剂例如EDTA，糖例如蔗糖、甘露糖醇、海藻糖或山梨糖醇等。
根据本发明的HIP/PAP蛋白或其衍生物可以是药学上可接受的盐的形式。这意在是指由药学上可接受的无毒酸或药学上可接受的无毒碱制备的盐，包括有机和无机的盐和酸。举例来说，可以提及碱金属盐(钠盐和钾盐)、碱土金属盐(钙盐和镁盐)、铵盐、有机碱的盐(吡啶或三乙胺盐)、无机酸的盐(盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐)和有机酸的盐(乙酸盐、草酸盐、对甲苯磺酸盐)。
根据本发明实施的组合物可以用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内或直肠施用，并且特别是用于口服、皮下、静脉内、外用或局部施用。
根据一种优选的实施方式，HIP/PAP蛋白以有效量施用，即获得本发明预期效果所需的量。HIP/PAP蛋白的这种量通常根据待治疗的对象及其病理状况凭经验确定。有效量还将取决于设想的施用模式。确定获得最大治疗效果的有效量所需的调整对应于临床医生的常规技术。
HIP/PAP蛋白或其衍生物的有效量可以是例如必须施用的个体的每kg体重0.1μg/天至100mg/天。尽管在某些实施方式中，HIP/PAP蛋白或其衍生物的有效量可以达到超过10mg/kg，但根据本发明的HIP/PAP蛋白或其衍生物的有效量通常小于5mg/kg体重，其包括小于4.5mg/kg、4mg/kg、3.5mg/kg、3mg/kg、2.5mg/kg或2000μg/kg的量。更具体地，根据本发明的HIP/PAP蛋白或其衍生物的有效量包含相对于施用其或必须施用其的个体的体重的至少1μg/kg、2μg/kg、3μg/kg、4μg/kg、5μg/kg、6μg/kg、7μg/kg、8μg/kg、9μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、40μg/kg、50μg/kg、60μg/kg、70μg/kg、80μg/kg、90μg/kg、100μg/kg、150μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、300μg/kg、350μg/kg、400μg/kg、450μg/kg、500μg/kg、600μg/kg、700μg/kg、800μg/kg、900μg/kg、1mg/kg、2mg/kg、3mg/kg、4mg/kg、5mg/kg或更大的量。
根据具体的实施方式，HIP/PAP蛋白或其衍生物按照相对于体重10至5000μg/kg、优先100至2000μg/kg的剂量施用。
在用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用、局部、气管内或鼻内或直肠施用的本发明的组合物中，活性成分(HIP/PAP蛋白或其衍生物)可以以单位施用形式作为与药物赋形剂的混合物施用。
当组合物用于口服施用时，所述组合物可以选自由食品、饮料、药品、营养制品、食品添加剂、食品补充剂和乳制品组成的组。
优选的施用模式是口服、皮下、静脉内、外用或局部途径，并且更特别是皮下、静脉内、外用或局部途径。
本发明的化合物或组合物的施用可以例如通过使用护套、贴片、垫、敷布、绷带、胶带、基于纱布的敷料、织造或非织造的海绵或注射器来进行。
HIP/PAP蛋白或其衍生物可以在体内施用之前进行灭菌。可以通过在冻干或复溶之前或之后在无菌过滤膜上过滤来实现灭菌。全身施用的HIP/PAP蛋白或其衍生物可以有利地被冻干或储存在溶液中。在冻干形式中，HIP/PAP蛋白或其衍生物通常可以与赋形剂组合配制，所述赋形剂能够在使用时用适当的稀释剂复溶。
HIP/PAP蛋白或其衍生物可以每天一次摄入或以分次方式(例如每天2至3次)施用，直至获得期望的治疗效果。它也可以长期施用。
HIP/PAP蛋白或其衍生物还可以以疗程的形式施用，例如15天至3个月的疗程，任选地以确定的剂量和时间间隔重复1至6次。
根据本发明的HIP/PAP蛋白或其衍生物还可以在多疗法的背景下与其他化合物组合，用于治疗和/或预防周围神经病，特别是糖尿病性周围神经病，或用于预防个体的周围神经病的并发症，特别是用于预防糖尿病个体的糖尿病性周围神经病的并发症。
因此，根据本发明的HIP/PAP蛋白、其衍生物或包含其的组合物可以与至少一种已知可用于预防和/或治疗周围神经病并且特别是预防和/或治疗糖尿病性周围神经病的剂组合施用给之前定义的个体，特别是糖尿病前期或糖尿病个体，并且更特别地糖尿病个体。
此类剂是本领域技术人员已知的并且可以例如选自由以下组成的组：类固醇、抗炎药物、免疫抑制剂、维生素D、抗癫痫药物例如加巴喷丁和卡马西平、阿米替林、普加巴林、度洛西汀、文拉法辛、去甲替林、地昔帕明、抗胆碱能药、抗惊厥药，并且更具体地选自由类固醇、抗炎药物、免疫抑制剂和维生素D组成的组。
此外，如前所提及，根据本发明的HIP/PAP蛋白、其衍生物或包含其的组合物可以与至少一种抗糖尿病剂组合施用给先前定义的个体，特别是糖尿病前期或糖尿病个体，并且更特别是糖尿病个体。
所述抗-糖尿病剂可选自由以下组成的组：胰岛素、二甲双胍、二肽基肽酶4抑制剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂以及磺酰脲和噻唑烷二酮。
二肽基肽酶4(DPP-4)抑制剂可以选自由沙格列汀、西他列汀、阿格列汀和利格列汀组成的组。
胰高血糖素样肽-1受体激动剂可以选自由艾塞那肽、利西拉肽、利拉鲁肽、阿必鲁肽、度拉糖肽和索马鲁肽组成的组。
钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂可以选自由艾格列净、卡格列净、恩格列净和达格列净组成的组。
通过组合施用，它意指根据本发明的HIP/PAP蛋白、其衍生物或包含其的组合物可以与其他化合物相比、特别是与至少一种抗糖尿病剂相比同时或依序施用。当它们在单独的组合物中时，包含根据本发明的HIP/PAP蛋白、其衍生物的组合物和包含至少一种抗糖尿病剂的组合物可以通过相同途径或通过不同途径施用。
根据本发明的HIP/PAP蛋白或其衍生物和至少一种抗糖尿病剂可以在相同的组合物中或在单独的组合物中施用。
提高同时，应当理解为可以在同一时刻或最多同一天或几天施用组合物。
通过依序，应当理解，组合物可以差别至少几天、例如至少两天施用。
HIP/PAP蛋白和/或其衍生物的实施
如前所提及，HIP/PAP蛋白或其衍生物以及包含其的组合物可用于：
-治疗和/或预防个体的周围神经病并且特别是糖尿病性周围神经病；和/或
-预防个体的周围神经病的并发症、特别是糖尿病性周围神经病的并发症；和/或
-预防和/或治疗受损神经并且特别是受损感觉和/或运动神经，更特别是预防和/或治疗神经末梢损伤，特别是感觉和/或运动神经末梢损伤、特别是在患有周围神经病或易于患有周围神经病的个体中；和/或
-修复神经末梢并且特别是修复感觉和/或运动神经末梢，特别是在患有周围神经病的个体中；和/或
-恢复神经末梢活性、特别是恢复感觉和/或运动神经末梢活性，特别是在患有周围神经病的个体中；
特别是在糖尿病患者或糖尿病前期患者中，更特别地在糖尿病个体中。
如前所指示，所述周围神经病的并发症并且特别是糖尿病性周围神经病的并发症可以选自由以下组成的组：皮肤和肢体创伤或烧伤并且特别是糖尿病性皮肤和肢体创伤或灼伤；足畸形；心脏和血液循环问题；足创面，特别是糖尿病足创面，并且更特别是糖尿病足溃疡；坏疽；以及足感染和肢体、特别是下肢的截肢。
根据本发明的糖尿病性周围神经病的并发症可以特别地选自由足变形、糖尿病足创面并且特别是糖尿病足溃疡、足感染和截肢组成的组。
向其施用根据本发明的HIP/PAP蛋白、其衍生物或组合物的个体并且特别是糖尿病个体可以特别是哺乳动物，并且特别是人。
根据本发明的HIP/PAP蛋白、其衍生物或组合物可以与针对周围神经病和/或周围神经病的并发症并且更特别地针对糖尿病性周围神经病和/或糖尿病性周围神经病的并发症的医疗护理标准组合施用。
本发明还涉及用于治疗和/或预防个体的周围神经病、特别是用于治疗和/或预防糖尿病个体的糖尿病性周围神经病的方法，其包括向所述个体施用HIP/PAP蛋白、其衍生物或包含其的组合物。
本发明还涉及用于治疗和/或预防受损神经(特别是在患有或易患周围神经病的个体中)、特别是受损的感觉和/或运动神经、更特别是用于预防和/或治疗神经末梢损伤、特别是感觉和/或运动神经末梢损伤的方法，其包括向所述个体施用HIP/PAP蛋白、其衍生物或包含其的组合物。
本发明还涉及用于修复神经末梢、特别是用于修复感觉和/或运动神经末梢(特别是在患有周围神经病的个体中)的方法，其包括向所述个体施用HIP/PAP蛋白、其衍生物或包含其的组合物。
本发明还涉及用于恢复神经末梢活性、特别是用于恢复感觉和/或运动神经末梢活性(特别是在患有周围神经病的个体中)的方法，其包括向所述个体施用HIP/PAP蛋白、其衍生物或包含其的组合物。
本发明还涉及HIP/PAP蛋白、其衍生物或包含其的组合物用于治疗和/或预防个体的周围神经病并且特别用于治疗和/或预防糖尿病个体的糖尿病性周围神经病的用途。
本发明还涉及HIP/PAP蛋白、其衍生物或包含其的组合物用于治疗和/或预防的受损神经(特别是在患有或易患周围神经病的个体中)、特别是受损感觉和/或运动神经、更特别是预防和/或治疗神经末梢损伤、特别是感觉和/或运动神经末梢损伤的用途。
本发明还涉及HIP/PAP蛋白、其衍生物或包含其的组合物用于修复神经末梢并且特别是用于修复感觉和/或运动神经末梢、特别是在患有周围神经病的个体中的用途。
本发明还涉及HIP/PAP蛋白、其衍生物或包含其的组合物用于恢复神经末梢活性、特别是用于恢复感觉和/或运动神经末梢的活性、特别是在患有周围神经病的个体中的用途。
本发明还涉及HIP/PAP蛋白、其衍生物或包含其的组合物在制造用于治疗和/或预防个体的周围神经病并且特别是用于治疗和/预防糖尿病个体的糖尿病性周围神经病的药物中的用途。
本发明还涉及HIP/PAP蛋白、其衍生物或包含其的组合物在制造用于治疗和/或预防受损神经(特别是在患有或易患周围神经病的个体中)、特别是受损感觉和/或运动神经、更特别是预防和/或治疗神经末梢损伤、特别是感觉和/或运动神经末梢损伤的药物中的用途。
本发明还涉及HIP/PAP蛋白、其衍生物或包含其的组合物在制造用于修复神经末梢、特别是用于修复感觉和/或运动神经末梢、特别是在患有周围神经病的个体中的药物中的用途。
本发明还涉及HIP/PAP蛋白、其衍生物或包含其的组合物在制造用于恢复神经末梢的活性、特别是用于恢复感觉和/或运动神经末梢的活性、特别是在患有周围神经病的个体中的药物中的用途。
本发明还涉及用于预防个体的周围神经病的并发症并且特别是预防糖尿病个体或糖尿病前期个体中的糖尿病性周围神经病的并发症的方法，其包括向所述个体施用HIP/PAP蛋白、其衍生物或包含其的组合物。
本发明还涉及HIP/PAP蛋白、其衍生物或包含其的组合物用于预防个体的周围神经病的并发症并且特别是预防糖尿病个体或糖尿病前期个体的糖尿病性周围神经病的并发症的用途。
本发明还涉及HIP/PAP蛋白、其衍生物或包含其的组合物在制造用于预防个体的周围神经病的并发症并且特别是预防糖尿病个体或糖尿病前期个体的糖尿病性周围神经病的并发症的药物中的用途。
下面通过以下实施例更详细地描述本发明，这些实施例仅以说明的方式给出。
除非另有说明，否则所有提及的百分比均为重量百分比。
实施例
实施例1
评估了用ALF-5755(序列SEQ ID NO:3的化合物)进行2个月的全身治疗对db/db模型(Janvier Labs)(II型糖尿病小鼠模型)中的周围神经病的影响。
在一个时期测试10只非糖尿病小鼠和50只糖尿病小鼠。食物和水随意提供。
在A组(10只非糖尿病小鼠)中，仅评估一次血糖水平。不对这些小鼠进行治疗。
将50只糖尿病小鼠分为4组，每组10-15只动物(i)用安慰剂皮下治疗或(ii)用ALF-5755(1.25mg/kg)皮下治疗：
B组：从D0至D56，15只糖尿病小鼠用安慰剂治疗；
C组：从D0至D56，15只糖尿病小鼠用ALF-5755治疗；
D组：从D0至D24，10只糖尿病小鼠用安慰剂治疗；
E组：从D0至D24，10只糖尿病小鼠用ALF-5755治疗。
在每周进行一次血糖测量以检查糖尿病水平之前的两个小时内，动物不能进食。血糖水平通过尾静脉静脉穿刺获得，并使用血糖仪(AccuCheck，Roche)进行经典测定。
每天给动物施用ALF-5755或安慰剂。
通过使用冯弗雷丝(Von Frey filaments)的触诱发痛以及通过观察动物后爪对机械刺激的响应来评价神经病。
对于来自组A至C的动物，在治疗前(D-1)、D20天和第55天安乐死前对A至E组进行第一次评价。
将动物放置在带有网状地板的单独有机玻璃圆筒中。在行为评价前几天，动物进行30分钟的习惯训练。动物在圆筒上停留的时间不要超过一小时，以避免脱水。
测试当天，动物不受干扰至少15分钟，以适应网格和观察区域。触诱发痛测试是使用施加到后爪足底中部表面的冯弗雷丝(上-下冯弗雷法)进行的。
“上-下”冯弗雷法用于根据用于测定LD50的统计公式来确定在50％动物中引发缩爪响应所需的机械力(Dixon,1980,Annu.Rev.Pharmacol.Toxicol.20,441-462；Chaplan等人，1994,J.Neurosci.Methods 53,55-63)。
这种方法是本领域技术人员众所周知的，例如如J.R.Deuis、L.S.Dvorakova和I.Vetter(Methods Used to Evaluate Pain Behaviors in Rodents；Front MolNeurosci.2017；10:284)和Mills等人(Estimating efficacy and drug ED50's usingvon Frey thresholds:impact of weber's law and log transformation；J Pain.2012年6月；13(6):519-23)中所说明的。
还使用校准镊子(Rodent Pincher-测痛仪，Bioseb)在D55时对来自A、B和C组的动物对机械刺激的响应进行评价。
动物在行为评价前几天进行习惯训练。
测试当天，在评价前2小时将动物放入实验室。然后用手以恒定速率(200g，每2秒)逐渐施加校准的镊子，直到发生伤害性响应。在每个后爪上重复测量伤害性阈值3次，间隔大约5秒。
从体内阶段开始直至结束，至少每天评估动物的外观和行为。记录任何异常发现。
此外，D组和E组在D24，B组和C组在D56，使所有动物安乐死并收集组织。收集每只动物(B组至E组)两个后爪足底表面的皮肤样本，并将其置于福尔马林中，用于足部皮内神经纤维密度的免疫组织化学分析。
然后评价这些组织的表皮神经支配。
组织学由NOVAXIA(Saint Laurent Nouan，法国)进行处理。后爪的足底表面皮肤包含在石蜡块中。在石蜡包涵后，进行一张切片并进行PGP9.5染色以评价表皮神经支配。
实施例2
ALF-5755连续治疗2个月对Goto-Kakizaki(GK)大鼠(在Metabrain中饲养)(非肥
胖II型糖尿病大鼠模型)周围神经病的影响
动物
将动物在Metabrain动物设施中饲养。使所有大鼠都可以食用来自SAFE(科学动物食品与工程-Route de Saint Bris-89290AUGY-法国)的正常饮食113并随意饮用。在50天的研究期间，使用渗透泵将ALF-5755递送给大鼠(参考：2ML4批次10405-19-2.5μL/小时)，剂量为1.25mg/kg。
每周对动物称重一次以进行随访。在泵植入前(D-1或D27)和处死前(D46)在非禁食大鼠中收集血浆以测量血糖和胰岛素血症。
A.对疼痛的灵敏度热板测试
该测试在热板镇痛仪上进行。将大鼠单独放置在保持在52-55℃的热板上。第一次后爪舔或缩回的潜伏期被视为伤害性阈值的指标。然后立即将动物从装置中移出。设定截止时间(通常为50秒)是为了最大限度地降低动物因长时间暴露于加热表面而遭受组织损伤的风险。
结果
图3显示了热板测试的结果，其中测量了大鼠从热板中收回爪子的潜伏期。结果以平均值±SEM表示。图3中的未配对t-检验显示，用ALF-5755皮下连续治疗47天后，与安慰剂治疗的大鼠相比，GK大鼠对热痛的感知有所改善，疼痛敏感性提高了27％(t(18)＝2,4,*p＝0,027)(未配对t-检验*p<0.05)。
该结果证明用根据本发明的分子的治疗改善了周围神经病。
B.电生理学评估——复合肌肉动作电位
进行复合肌肉动作电位(CMAP)的电生理记录。
麻醉后，用放置在髋关节和腘窝水平的双极针电极经皮刺激大鼠的坐骨神经。将记录双极针电极放置在腹内腓肠肌。将公共参考(接地电极)放置在尾部的基础上。
电刺激是频率为1Hz并且持续时间为0.2m/s的平方脉冲。刺激电流强度逐渐增加至超最大强度(电流强度比诱发最大CMAP值高30％)。对于所有测量，刺激重复5次，并记录平均值。
结果
为了评价治疗对神经功能的生理影响，使用针电极刺激坐骨神经并测量腓肠肌的复合肌肉动作电位(CMAP)。
图4显示了CMAP测试的结果，其中测量了从峰到峰的幅度。结果以平均值±SEM表示。图4中的未配对t检验显示，用ALF-5755治疗两个月后，GK大鼠的CMAP幅度与安慰剂相比显著增加(t(16)＝2.76，*p＝0.014)。
该结果表明，用根据本发明的分子治疗改善了肌肉对电信号的响应，这表明周围神经病的改善。
序列表
SEQ ID NO:1是N-末端的26个氨基酸信号肽已被删除的HIP/PAP蛋白的氨基酸序列
SEQ ID NO:2是N-末端的26个氨基酸信号肽和在N-末端位置的11个氨基酸前肽已被删除的HIP/PAP蛋白的氨基酸序列
SEQ ID NO:3是N-末端的26个氨基酸信号肽已被删除并且甲硫氨酸被添加在N-末端位置的HIP/PAP蛋白的氨基酸序列
SEQ ID NO:4是完整HIP/PAP蛋白的氨基酸序列
本说明书中公开了氨基酸序列作为参考。相同的序列也呈现在根据专利事务的标准要求格式化的序列表中。当序列与标准序列表不一致时，以本说明书中描述的序列为准。
序列表
<110> 健康老龄化公司
<120> 用于治疗周围神经病的HIP/PAP蛋白或其衍生物
<130> PR92798
<150> EP21305594
<151> 2021-05-07
<160> 4
<170> BiSSAP 1.3.2
<210> 1
<211> 149
<212> PRT
<213> 人工序列
<223> "N末端的26个氨基酸的信号肽已被删除的HIP/PAP蛋白的氨基酸序列"
<223> N末端的26个氨基酸的信号肽已被删除的HIP/PAP蛋白的氨基酸序列
<220>
<223> N末端的26个氨基酸的信号肽已被删除的HIP/PAP蛋白的氨基酸序列
<220>
<223> N末端的26个氨基酸的信号肽已被删除的HIP/PAP蛋白的氨基酸序列
<400> 1
Glu Glu Pro Gln Arg Glu Leu Pro Ser Ala Arg Ile Arg Cys Pro Lys
1 5 10 15
Gly Ser Lys Ala Tyr Gly Ser His Cys Tyr Ala Leu Phe Leu Ser Pro
20 25 30
Lys Ser Trp Thr Asp Ala Asp Leu Ala Cys Gln Lys Arg Pro Ser Gly
35 40 45
Asn Leu Val Ser Val Leu Ser Gly Ala Glu Gly Ser Phe Val Ser Ser
50 55 60
Leu Val Lys Ser Ile Gly Asn Ser Tyr Ser Tyr Val Trp Ile Gly Leu
65 70 75 80
His Asp Pro Thr Gln Gly Thr Glu Pro Asn Gly Glu Gly Trp Glu Trp
85 90 95
Ser Ser Ser Asp Val Met Asn Tyr Phe Ala Trp Glu Arg Asn Pro Ser
100 105 110
Thr Ile Ser Ser Pro Gly His Cys Ala Ser Leu Ser Arg Ser Thr Ala
115 120 125
Phe Leu Arg Trp Lys Asp Tyr Asn Cys Asn Val Arg Leu Pro Tyr Val
130 135 140
Cys Lys Phe Thr Asp
145
<210> 2
<211> 138
<212> PRT
<213> 人工序列
<223> "N末端的26个氨基酸的信号肽和N末端位置的11个氨基酸的前肽已被删除的HIP/PAP蛋白的氨基酸序列"
<223> N末端的26个氨基酸的信号肽和N末端位置的11个氨基酸的前肽已被删除的HIP/PAP蛋白的氨基酸序列
<220>
<223> N末端的26个氨基酸的信号肽和N末端位置的11个氨基酸的前肽已被删除的HIP/PAP蛋白的氨基酸序列
<220>
<223> N末端的26个氨基酸的信号肽和N末端位置的11个氨基酸的前肽已被删除的HIP/PAP蛋白的氨基酸序列
<400> 2
Ile Arg Cys Pro Lys Gly Ser Lys Ala Tyr Gly Ser His Cys Tyr Ala
1 5 10 15
Leu Phe Leu Ser Pro Lys Ser Trp Thr Asp Ala Asp Leu Ala Cys Gln
20 25 30
Lys Arg Pro Ser Gly Asn Leu Val Ser Val Leu Ser Gly Ala Glu Gly
35 40 45
Ser Phe Val Ser Ser Leu Val Lys Ser Ile Gly Asn Ser Tyr Ser Tyr
50 55 60
Val Trp Ile Gly Leu His Asp Pro Thr Gln Gly Thr Glu Pro Asn Gly
65 70 75 80
Glu Gly Trp Glu Trp Ser Ser Ser Asp Val Met Asn Tyr Phe Ala Trp
85 90 95
Glu Arg Asn Pro Ser Thr Ile Ser Ser Pro Gly His Cys Ala Ser Leu
100 105 110
Ser Arg Ser Thr Ala Phe Leu Arg Trp Lys Asp Tyr Asn Cys Asn Val
115 120 125
Arg Leu Pro Tyr Val Cys Lys Phe Thr Asp
130 135
<210> 3
<211> 150
<212> PRT
<213> 人工序列
<223> "N末端的26个氨基酸的信号肽已被删除并且甲硫氨酸被添加在N末端位置的HIP/PAP蛋白的氨基酸序列"
<223> N末端的26个氨基酸的信号肽已被删除并且甲硫氨酸被添加在N末端位置的HIP/PAP蛋白的氨基酸序列
<220>
<223> N末端的26个氨基酸的信号肽已被删除并且甲硫氨酸被添加在N末端位置的HIP/PAP蛋白的氨基酸序列
<220>
<223> N末端的26个氨基酸的信号肽已被删除并且甲硫氨酸被添加在N末端位置的HIP/PAP蛋白的氨基酸序列
<400> 3
Met Glu Glu Pro Gln Arg Glu Leu Pro Ser Ala Arg Ile Arg Cys Pro
1 5 10 15
Lys Gly Ser Lys Ala Tyr Gly Ser His Cys Tyr Ala Leu Phe Leu Ser
20 25 30
Pro Lys Ser Trp Thr Asp Ala Asp Leu Ala Cys Gln Lys Arg Pro Ser
35 40 45
Gly Asn Leu Val Ser Val Leu Ser Gly Ala Glu Gly Ser Phe Val Ser
50 55 60
Ser Leu Val Lys Ser Ile Gly Asn Ser Tyr Ser Tyr Val Trp Ile Gly
65 70 75 80
Leu His Asp Pro Thr Gln Gly Thr Glu Pro Asn Gly Glu Gly Trp Glu
85 90 95
Trp Ser Ser Ser Asp Val Met Asn Tyr Phe Ala Trp Glu Arg Asn Pro
100 105 110
Ser Thr Ile Ser Ser Pro Gly His Cys Ala Ser Leu Ser Arg Ser Thr
115 120 125
Ala Phe Leu Arg Trp Lys Asp Tyr Asn Cys Asn Val Arg Leu Pro Tyr
130 135 140
Val Cys Lys Phe Thr Asp
145 150
<210> 4
<211> 175
<212> PRT
<213> 人工序列
<223> "完整HIP/PAP蛋白的氨基酸序列"
<223> 完整HIP/PAP蛋白的氨基酸序列
<220>
<223> 完整HIP/PAP蛋白的氨基酸序列
<220>
<223> 完整HIP/PAP蛋白的氨基酸序列
<400> 4
Met Leu Pro Pro Met Ala Leu Pro Ser Val Ser Trp Met Leu Leu Ser
1 5 10 15
Cys Leu Met Leu Leu Ser Gln Val Gln Gly Glu Glu Pro Gln Arg Glu
20 25 30
Leu Pro Ser Ala Arg Ile Arg Cys Pro Lys Gly Ser Lys Ala Tyr Gly
35 40 45
Ser His Cys Tyr Ala Leu Phe Leu Ser Pro Lys Ser Trp Thr Asp Ala
50 55 60
Asp Leu Ala Cys Gln Lys Arg Pro Ser Gly Asn Leu Val Ser Val Leu
65 70 75 80
Ser Gly Ala Glu Gly Ser Phe Val Ser Ser Leu Val Lys Ser Ile Gly
85 90 95
Asn Ser Tyr Ser Tyr Val Trp Ile Gly Leu His Asp Pro Thr Gln Gly
100 105 110
Thr Glu Pro Asn Gly Glu Gly Trp Glu Trp Ser Ser Ser Asp Val Met
115 120 125
Asn Tyr Phe Ala Trp Glu Arg Asn Pro Ser Thr Ile Ser Ser Pro Gly
130 135 140
His Cys Ala Ser Leu Ser Arg Ser Thr Ala Phe Leu Arg Trp Lys Asp
145 150 155 160
Tyr Asn Cys Asn Val Arg Leu Pro Tyr Val Cys Lys Phe Thr Asp
165 170 175
Claims (16)
1.HIP/PAP蛋白或其衍生物用于治疗和/或预防个体的周围神经病的用途。
2.根据权利要求1所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其是用于治疗和/或预防糖尿病性周围神经病、特别是在糖尿病个体或糖尿病前期个体中、更特别是在糖尿病个体中。
3.HIP/PAP蛋白或其衍生物用于治疗和/或预防个体的神经末梢的损伤、特别是感觉和/或运动神经末梢的损伤的用途。
4.HIP/PAP蛋白或其衍生物用于预防个体的周围神经病的并发症、特别是预防糖尿病个体或糖尿病前期个体的周围神经病的并发症、更特别是预防糖尿病个体或糖尿病前期个体的糖尿病性周围神经病的并发症、特别是在糖尿病个体中的用途。
5.根据权利要求4所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中，所述糖尿病性周围神经病的并发症选自由以下组成的组：足变形；糖尿病足创面、特别是糖尿病足溃疡；足感染；和截肢。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其特征在于，所述个体是哺乳动物，特别是人。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其特征在于，所述糖尿病个体患有II型糖尿病。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其特征在于，所述HIP/PAP蛋白包含选自由如SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4所示的序列组成的组的氨基酸序列。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中，所述衍生物包含与选自由序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3和SEQ ID NO:4组成的组的氨基酸序列具有至少80％的序列同一性和与选自由序列SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQID NO:3和SEQ ID NO:4组成的组的氨基酸序列具有相同性质的生物活性的氨基酸序列。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中，将所述HIP/PAP蛋白或其衍生物与至少一种已知可用于预防和/或治疗周围神经病的剂组合施用给所述个体，所述剂特别选自由类固醇、抗炎药物、免疫抑制剂和维生素D组成的组。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中，将所述HIP/PAP蛋白或其衍生物与至少一种抗糖尿病剂组合施用给所述个体，所述抗糖尿病剂特别选自由胰岛素、二甲双胍、二肽基肽酶4抑制剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂以及磺酰脲和噻唑烷二酮组成的组。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其特征在于，所述HIP/PAP蛋白或其衍生物在包含生理学上可接受的介质的组合物中。
13.根据权利要求12所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中，所述组合物用于口服、舌下、皮下、肌内、静脉内、外用、局部、气管内、鼻内或直肠施用。
14.根据权利要求12或13所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中，所述组合物用于口服、皮下、静脉内、外用或局部施用。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中，所述组合物还包含至少一种已知可用于预防和/或治疗周围神经病的剂，所述剂特别选自由类固醇、抗炎药物、免疫抑制剂和维生素D组成的组。
16.根据权利要求12至15中任一项所述的HIP/PAP蛋白或其衍生物的用途，其中，所述组合物还包含至少一种抗糖尿病剂，所述抗糖尿病剂特别选自由以下组成的组：胰岛素、二甲双胍、二肽基肽酶4抑制剂、胰高血糖素样肽1受体激动剂、钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂以及磺酰脲和噻唑烷二酮。
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