CN117342974A - 一种用于手性分析的新型叠氮衍生试剂及其制备和应用 - Google Patents

一种用于手性分析的新型叠氮衍生试剂及其制备和应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种用于手性分析的新型叠氮衍生试剂及其制备和应用，属于测试技术领域。本发明提供的叠氮衍生试剂为((S)‑2‑((((9H‑芴‑9‑基)甲氧基)羰基)氨基)‑3‑苯基丙基4‑叠氮基苯甲酸酯，对炔基化合物的反应活性高，普适性好。本发明提供了叠氮衍生试剂的合成方法，包括如下步骤：(1)4‑叠氮苯甲酸中羧基经氯取代，得到4‑叠氮基苯甲酰氯；(2)所述4‑叠氮基苯甲酰氯与Fmoc‑L‑苯丙氨醇经加成，得到((S)‑2‑((((9H‑芴‑9‑基)甲氧基)羰基)氨基)‑3‑苯基丙基4‑叠氮基苯甲酸酯，即叠氮衍生试剂；该方法合成路线简捷，反应条件温和。本发明还提供了叠氮衍生试剂的应用，用于未知手性纯度的炔基化合物的手性分析时，具有高效快捷、准确度高的优点。

Description

一种用于手性分析的新型叠氮衍生试剂及其制备和应用
技术领域
本发明涉及测试技术领域，尤其涉及一种用于手性分析的新型叠氮衍生试剂及其制备和应用。
背景技术
手性化合物广泛存在于自然界中，许多药物分子以及生物活性分子如氨基酸，糖类等都存在手性。各种分析技术如毛细管电泳，色谱技术等已被广泛用手性分析，其中手性液相色谱-紫外吸收技术成为目前手性化合物分离分析的主要方式，但色谱分析一般要对待分析物进行预处理或纯化步骤，还需要优化手性色谱柱的规格和流动相等条件，手性色谱技术在复杂体系的应用十分局限。近年来，离子淌度质谱的发展为复杂体系中手性化合物的分析提供了便利。离子淌度质谱(IMS)能够在毫秒级的时间内依据气态离子在单位电场中迁移速率的差异实现具有相同质荷比(m/z)的同分异构体的分离，由于迁移率是离子碰撞横截面积(CCS)的函数，而离子碰撞截面取决于气相中离子的大小、形状和电荷，因此具有相同m/z但CCS存在差异的异构体可以通过IMS进行分离。
2019年Perez-Miguez等人(Perez-Miguez,R.et al.Chiral discrimination ofDL-amino acids by trapped ion mobility spectrometry after derivatization with(+)-1-(9-fluorenyl)ethyl chloroformate.Anal.Chem.91,3277-3285(2019))首次利用(+)-1-(9-芴基)氯甲酸乙酯作为手性试剂与手性氨基酸进行衍生化反应，通过离子淌度实现了对常见手性氨基酸DL区分。目前基于化学衍生策略和离子络合策略的离子淌度质谱的手性分析技术已被广泛应用医药、食品安全和生命科学等领域。手性炔基化合物广泛存在于有机分子和天然产物结构中，由于炔基基团与叠氮化合物之间独特的反应活性，炔基化合物已被广泛应用于制药和生命科学研究等领域。目前开发的手性衍生试剂都是基于酰氯和活性酯等反应活性基团用于氨基酸的手性分析，开发一种普适性更好的适用于炔基化合物的手性分析的手性试剂是十分有意义的。
发明内容
有鉴于现有技术的上述缺陷，在本发明的第一方面，提供了一种适用于炔基化合物的手性分析的叠氮衍生试剂，所述叠氮衍生试剂为((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-苯基丙基4-叠氮基苯甲酸酯，其结构式如下：
在本发明的第二方面，提供了一种本发明第一方面的叠氮衍生试剂的制备方法，包括如下步骤：
(1)4-叠氮苯甲酸中羧基经氯取代，得到4-叠氮基苯甲酰氯；
(2)所述4-叠氮基苯甲酰氯与Fmoc-L-苯丙氨醇经加成，得到((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-苯基丙基4-叠氮基苯甲酸酯，即叠氮衍生试剂。
优选的，所述步骤(1)的具体方法如下：4-叠氮苯甲酸溶于溶剂，得到4-叠氮苯甲酸反应液；向所述4-叠氮苯甲酸反应液中依次加入催化剂、氯原子供体并进行取代反应，反应后得到4-叠氮基苯甲酰氯。
进一步优选的，所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述氯原子供体为草酰氯或氯化亚砜。
进一步优选的，各原料的投料关系如下：4-叠氮苯甲酸的添加量为0.1～1000mmol；溶剂的相应添加量为1～500mL；催化剂基于诱发反应的进行，其加入量依据观察到4-叠氮苯甲酸反应液有气泡产生即可；氯原子供体的相应添加量为1～10equiv。
进一步优选的，所述取代反应在室温或冰浴环境下进行，反应时长为10min～12h。
优选的，所述步骤(2)的具体方法如下：将所述4-叠氮基苯甲酰氯溶于溶剂，得到4-叠氮基苯甲酰氯溶液；随后将该溶液加至由Fmoc-L-苯丙氨醇、缚酸剂溶于溶剂形成的混合溶液中并进行加成反应，反应后得到((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-苯基丙基4-叠氮基苯甲酸酯，即叠氮衍生试剂。
进一步优选的，所述缚酸剂包括三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、吡啶、咪唑、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种。
进一步优选的，各原料的投料关系如下：4-叠氮基苯甲酰氯溶液中，溶剂的相应添加量为1～500mL；混合溶液中，Fmoc-L-苯丙氨醇的相应添加量为1～10equiv，缚酸剂的相应添加量为1～10equiv，溶剂的相应添加量为1～500mL。
更进一步的，所述溶剂采用非质子性溶剂，包括二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、甲苯中的至少一种。
进一步优选的，所述加成反应在室温环境下进行，反应时长为0.5～72h。
在本发明的第三方面，提供了本发明第一方面的或本发明第二方面方法制备的叠氮衍生试剂的应用，具体是将其作为手性试剂用于炔基化合物的手性分析的应用。
基于以上技术方案，本发明的合成路线和发明构思如下：
以((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-苯基丙基4-叠氮基苯甲酸酯作为叠氮手性衍生试剂，对于低极性的炔基化合物来说，衍生化反应生成的三氮唑骨架结构在电喷雾离子化过程中具有极高的离子化效率，对于复杂体系中的炔基化合物的分析具有极高的灵敏度，可实现多种炔基手性化合物的快速手性分析。此外，本发明在实现炔基手性化合物的立体构型分析的同时，还能够直接根据衍生化产生的非对映异构体的淌度信号直接计算出炔基手性化合物的手性纯度。
本发明叠氮衍生试剂的设计思路如下：
a)衍生试剂需包含单一的手性中心，最好从自然界中常见的手性物质转变而来，本衍生试剂的手性结构是基于手性氨基酸的衍生物即Fmoc-苯丙胺醇,该原料价格低廉，易于从相应氨基酸制备，光学纯度极高；同理，可以基于其他多种手性氨基酸进行衍生试剂的合成；
b)衍生试剂应包含刚性骨架结构，来增加衍生后生成的非对映异构体的离子迁移率的差异，刚性结构经优化发现萘环，金刚烷，芴基等结构具有较好的手性分离能力；
c)衍生叠氮试剂针对于手性末端炔基化合物开发，能够结合点击化学反应实现手性末端炔基化合物的高效非对映异构化。
与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明提供了一种用于手性分析的新型叠氮衍生试剂，该叠氮衍生试剂对炔基化合物的反应活性高，普适性好。
本发明提供了用于手性分析的新型叠氮衍生试剂的制备方法，该方法合成路线简捷，反应条件温和。
本发明提供了用于手性分析的新型叠氮衍生试剂的应用，用于未知手性纯度的炔基化合物的手性分析时，具有高效快捷、准确度高的优点。
附图说明
图1为实施例1合成的((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-苯基丙基4-叠氮基苯甲酸酯的核磁共振氢谱图；
图2为实施例1合成的((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-苯基丙基4-叠氮基苯甲酸酯的核磁共振碳谱图；
图3为实施例1合成的((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-苯基丙基4-叠氮基苯甲酸酯的高分辨质谱图；
图4为实施例2中衍生化前后的消旋化炔基化合物2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)戊-4-炔酸(1A)的离子淌度图；
图5为实施例3中衍生化前后的消旋化炔基化合物苯基(4-(丙-2-炔-1-氧基)苯基)甲醇(2A)的离子淌度图；
图6为实施例4中衍生化前后的消旋化炔基化合物2-(2-氧代-2-苯乙基)庚-6-炔醛(3A)的离子淌度图；
图7为实施例4中不同ee值的2-(2-氧代-2-苯乙基)庚-6-炔醛(3A)的离子淌度质谱(IMS)分析结果；
图8为实施例4中不同ee值的2-(2-氧代-2-苯乙基)庚-6-炔醛(3A)的手性色谱分析(HPLC)结果。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
以下实施例中：
分析仪器采用离子淌度质谱仪，其型号为：电喷雾-捕集型离子淌度-时间飞行质谱Pro(布鲁克公司，德国)timsTOF Pro mass spectrometer(Bruker Daltonics,Germany)with aCaptiveSpray ion source。
所用炔基标准化合物的名称及结构如表1所示：
表1：
实施例1
一种叠氮衍生试剂，采用如下方法制备而成：
(1)向装有磁子的50mL单口圆底烧瓶中加入4-叠氮苯甲酸(816mg，5mmol)和20mL无水二氯甲烷，充分搅拌使4-叠氮苯甲酸完全溶解，得到4-叠氮苯甲酸反应液；向所述4-叠氮苯甲酸反应液中加入两滴N,N-二甲基甲酰胺(DMF)，然后将草酰氯(850μL，2equiv)逐滴缓慢滴加到反应混合物中进行取代反应，反应溶液有大量气泡生成，在室温或冰浴搅拌30min后，将反应液直接用旋转蒸发仪进行浓缩，除去二氯甲烷溶剂和过量的草酰氯，得到白色固体的4-叠氮基苯甲酰氯粗品；
(2)无需进一步纯化，将所得粗品4-叠氮基苯甲酰氯用20mL乙腈(ACN)溶解，得到4-叠氮基苯甲酰氯溶液；随后将该溶液滴加到20mL乙腈溶解的含有Fmoc-L-苯丙氨醇(1.87g，1equiv)和吡啶(403μL，1equiv)的50mL单颈烧瓶中进行加成反应，反应搅拌过夜后，反应混合物变成白色悬浮液并蒸发浓缩以除去乙腈，粗产物用乙醇(20mL)洗涤3次并在烘箱中干燥，得到白色固体(1.94g，产率：75％)的目标产物((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-苯基丙基4-叠氮基苯甲酸酯(记为D3)，即叠氮衍生试剂。
如图1～3所示，依次通过核磁共振氢谱、核磁共振碳谱、高分辨质谱对所得产物进行表征，产物的结构表征数据如下：
1H NMR(600MHz,CDCl3)δ8.01(d,J＝8.3Hz,2H),7.75(dd,J＝7.6,4.0Hz,2H),7.52(d,J＝7.5Hz,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.35–7.16(m,7H),7.04(d,J＝8.3Hz,2H),4.95(d,J＝8.2Hz,1H),4.42–4.26(m,4H),4.17(t,J＝6.9Hz,1H),2.90–3.15(m,2H).
13C NMR(151MHz,CDCl3)δ165.76,155.91,145.21,143.92,141.40,136.83,131.65,129.41,128.88,127.83,127.15,127.04,126.27,125.14,120.11,119.04,66.85,65.58,51.53,47.30,38.05.
HRMS(ESI+)exact mass calculated for(C31H26N4O4)[M+H]+requires m/z519.2027,found m/z 519.2040.
以上结果表明，通过本发明方法制备得到了((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-苯基丙基4-叠氮基苯甲酸酯。该方法合成路线简捷，反应条件温和，产率较高。
实施例2
本实施例中，选取消旋化2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)戊-4-炔酸(记为1A)作为待分析的炔基标准化合物，用于测试实施例1合成的叠氮衍生试剂的手性分析效果。
将消旋化2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)戊-4-炔酸用乙腈配置成10mM的标准溶液，叠氮衍生试剂D3用二氯甲烷配置成10mM的标准溶液，碘化亚铜及二异丙基乙胺用乙腈配置成10mM的标准溶液；分别移取上述三种标准溶液各100μL于1.5mL离心管中，反应液于室温下超声反应10min，离心沉淀铜催化剂，取上清稀释进样；通过设置并优化离子淌度质谱参数，确定衍生化后的目标非对映异构体的m/z，并根据对应的[M+Na]+提取离子淌度图判断非对映异构体比从而计算出分析物的对映异构体比值。
对比实验则直接分析未衍生化的2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)戊-4-炔酸(1A)。如图4所示，分析结果表明衍生前均不能实现手性分离，衍生化可分离出两个峰面积接近的淌度峰。
实施例3
本实施例中，选取消旋化苯基(4-(丙-2-炔-1-氧基)苯基)甲醇(记为2A)作为待分析的炔基标准化合物，用于测试实施例1合成的叠氮衍生试剂的手性分析效果。
将消旋化苯基(4-(丙-2-炔-1-氧基)苯基)甲醇用乙腈配置成10mM的标准溶液，叠氮衍生试剂D3用二氯甲烷配置成10mM的标准溶液，碘化亚铜及二异丙基乙胺用乙腈配置成10mM的标准溶液；分别移取上述三种标准溶液各100μL于1.5mL离心管中，反应液于室温下超声反应10min，离心沉淀铜催化剂，取上清稀释进样；通过设置并优化离子淌度质谱参数，确定衍生化后的目标非对映异构体的m/z，并根据对应的[M+Na]+提取离子淌度图判断非对映异构体比从而计算出分析物的对映异构体比值。
对比实验则直接分析未衍生化的消旋化苯基(4-(丙-2-炔-1-氧基)苯基)甲醇(2A)。如图5所示，分析结果表明衍生前均不能实现手性分离，衍生化可分离出两个峰面积接近的淌度峰。
实施例4
本实施例中，选取消旋化2-(2-氧代-2-苯乙基)庚-6-炔醛(记为3A)和不同对映体过剩(ee)值的3A作为待分析的炔基标准化合物，用于测试实施例1合成的叠氮衍生试剂的手性分析效果。
将3A和不同ee值的3A分别用乙腈配置成10mM的标准溶液，叠氮衍生试剂D3用二氯甲烷配置成10mM的标准溶液，碘化亚铜及二异丙基乙胺用乙腈配置成10mM的标准溶液；分别移取上述三种标准溶液各100μL于1.5mL离心管中，反应液于室温下超声反应10min，离心沉淀铜催化剂，取上清稀释进样；通过设置并优化离子淌度质谱参数，确定衍生化后的目标非对映异构体的m/z，并根据对应的[M+Na]+提取离子淌度图判断非对映异构体比从而计算出分析物的对映异构体比值。
对比实验则直接分析未衍生化的消旋化2-(2-氧代-2-苯乙基)庚-6-炔醛(3A)。如图6所示，分析结果表明衍生前均不能实现手性分离，衍生化可分离出两个峰面积接近的淌度峰。离子淌度质谱分析(IMS)和手性色谱分析(HPLC)的结果分别如图7、图8所示，由两图对比发现，IMS分析结果于手性HPLC的分析结果十分相近，表明本发明分析方法和衍生试剂的高效手性分离能力及准确的定量能力，另外经统计，手性HPLC的分离时间约30min，而采用叠氮衍生试剂D3分析时间可缩短至几秒，使分析速度大大提升。
以上详细描述了本发明的较佳具体实施例。应当理解，本领域的普通技术人员无需创造性劳动就可以根据本发明的构思作出诸多修改和变化。因此，凡本技术领域中技术人员依本发明的构思在现有技术的基础上通过逻辑分析、推理或者有限的实验可以得到的技术方案，皆应在由权利要求书所确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种适用于炔基化合物的手性分析的叠氮衍生试剂，其特征在于，所述叠氮衍生试剂为((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-苯基丙基4-叠氮基苯甲酸酯，其结构式如下：
2.一种如权利要求1所述的叠氮衍生试剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)4-叠氮苯甲酸中羧基经氯取代，得到4-叠氮基苯甲酰氯；
(2)所述4-叠氮基苯甲酰氯与Fmoc-L-苯丙氨醇经加成，得到((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-苯基丙基4-叠氮基苯甲酸酯，即叠氮衍生试剂。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(1)的具体方法如下：4-叠氮苯甲酸溶于溶剂，得到4-叠氮苯甲酸反应液；向所述4-叠氮苯甲酸反应液中依次加入催化剂、氯原子供体并进行取代反应，反应后得到4-叠氮基苯甲酰氯。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，所述催化剂为N,N-二甲基甲酰胺；所述氯原子供体为草酰氯或氯化亚砜；各原料的投料关系如下：4-叠氮苯甲酸的添加量为0.1～1000mmol；溶剂的相应添加量为1～500mL；催化剂基于诱发反应的进行，其加入量依据观察到4-叠氮苯甲酸反应液有气泡产生即可；氯原子供体的相应添加量为1～10equiv。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：所述取代反应在室温或冰浴环境下进行，反应时长为10min～12h。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述步骤(2)的具体方法如下：将所述4-叠氮基苯甲酰氯溶于溶剂，得到4-叠氮基苯甲酰氯溶液；随后将该溶液加至由Fmoc-L-苯丙氨醇、缚酸剂溶于溶剂形成的混合溶液中并进行加成反应，反应后得到((S)-2-((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)氨基)-3-苯基丙基4-叠氮基苯甲酸酯，即叠氮衍生试剂。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述缚酸剂包括三乙胺、三正丁胺、二异丙基乙胺、吡啶、咪唑、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾中的至少一种；各原料的投料关系如下：4-叠氮基苯甲酰氯溶液中，溶剂的相应添加量为1～500mL；混合溶液中，Fmoc-L-苯丙氨醇的相应添加量为1～10equiv，缚酸剂的相应添加量为1～10equiv，溶剂的相应添加量为1～500mL。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于：所述加成反应在室温环境下进行，反应时长为0.5～72h。
9.根据权利要求3～8任一项所述的方法，其特征在于：所述溶剂采用非质子性溶剂，包括二氯甲烷、乙腈、四氢呋喃、1,2-二氯乙烷、甲苯中的至少一种。
10.一种如权利要求1所述的叠氮衍生试剂或如权利要求2～9任一项所述的方法制备的叠氮衍生试剂的应用，其特征在于：将叠氮衍生试剂作为手性试剂用于炔基化合物的手性分析的应用。
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