CN117285539A - 一种纳呋拉啡的制备方法 - Google Patents
一种纳呋拉啡的制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117285539A CN117285539A CN202210693244.7A CN202210693244A CN117285539A CN 117285539 A CN117285539 A CN 117285539A CN 202210693244 A CN202210693244 A CN 202210693244A CN 117285539 A CN117285539 A CN 117285539A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- added
- carried out
- mol
- reaction
- temperature
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 55
- AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 3-furaldehyde Chemical compound O=CC=1C=COC=1 AZVSIHIBYRHSLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 40
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 105
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 72
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 68
- 238000010992 reflux Methods 0.000 claims description 60
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-diisopropylethylamine Substances CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 49
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 claims description 35
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 claims description 34
- 239000008213 purified water Substances 0.000 claims description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- -1 monomethyl malonate acyl chloride Chemical class 0.000 claims description 30
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 claims description 30
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 29
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 28
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- KKHUSADXXDNRPW-UHFFFAOYSA-N malonic anhydride Chemical compound O=C1CC(=O)O1 KKHUSADXXDNRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 claims description 12
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 claims description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 6
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 3
- 238000005580 one pot reaction Methods 0.000 abstract description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 abstract description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 38
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 30
- LHRMPWNUXGPPNK-UHFFFAOYSA-N 3-(furan-3-yl)prop-2-enoyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=CC=1C=COC=1 LHRMPWNUXGPPNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RFGKOMMQNBEGJN-UHFFFAOYSA-N 2-(furan-3-yl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)C(=C)C=1C=COC=1 RFGKOMMQNBEGJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 4
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- XGZZHZMWIXFATA-UEZBDDGYSA-N nalfurafine Chemical compound C([C@]12[C@H]3OC=4C(O)=CC=C(C2=4)C[C@@H]2[C@]1(O)CC[C@H]3N(C)C(=O)\C=C\C1=COC=C1)CN2CC1CC1 XGZZHZMWIXFATA-UEZBDDGYSA-N 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000003682 3-furyl group Chemical group O1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229940121954 Opioid receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 208000020832 chronic kidney disease Diseases 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- GFAUNYMRSKVDJL-UHFFFAOYSA-N formyl chloride Chemical compound ClC=O GFAUNYMRSKVDJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNWIJLZQJSGBCU-UHFFFAOYSA-N furan-3-ol Chemical compound OC=1C=COC=1 RNWIJLZQJSGBCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- JVLBPIPGETUEET-GAAHOAFPSA-O methylnaltrexone Chemical compound C[N+]1([C@@H]2CC=3C4=C(C(=CC=3)O)O[C@@H]3[C@]4([C@@]2(O)CCC3=O)CC1)CC1CC1 JVLBPIPGETUEET-GAAHOAFPSA-O 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N morphinan Chemical compound C1C2=CC=CC=C2[C@]23CCCC[C@H]3[C@@H]1NCC2 INAXVFBXDYWQFN-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N naftifine Chemical compound C=1C=CC2=CC=CC=C2C=1CN(C)C\C=C\C1=CC=CC=C1 OZGNYLLQHRPOBR-DHZHZOJOSA-N 0.000 description 1
- 229960004313 naftifine Drugs 0.000 description 1
- 229960000441 nalfurafine Drugs 0.000 description 1
- UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N naloxone Chemical compound O=C([C@@H]1O2)CC[C@@]3(O)[C@H]4CC5=CC=C(O)C2=C5[C@@]13CCN4CC=C UZHSEJADLWPNLE-GRGSLBFTSA-N 0.000 description 1
- 229960004127 naloxone Drugs 0.000 description 1
- 239000003402 opiate agonist Substances 0.000 description 1
- 238000000643 oven drying Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
- C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
- C07D489/08—Oxygen atom
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种纳呋拉啡的制备方法。本方法以SM‑1为起始物料，与SM‑2、3‑糠醛经一步反应制得纳呋拉啡。本发明技术方案反应条件温和，缩短了反应步骤，操作简单，仅一步反应即可以高收率、高纯度制得纳呋拉啡，大大降低工业成本，适合工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于药物合成技术领域，具体涉及一种纳呋拉啡的制备方法。
背景技术
纳呋拉啡(Nalfurafine)是K-阿片受体激动剂，可经口服或者静脉给药治疗CKD患者皮肤瘙痒。有关表明，纳呋拉啡能明显减少患者瘙痒症状，在心理上或身体上对药物的依赖性较小，最常见的不良反应为失眠和便秘。纳呋拉啡(CAS：152657-84-6)化学结构式如下：
目前报道的纳呋拉啡类似化合物的合成路线较多，如CN1111900A、CN102325775A、US2014031543A1中，先将3-呋喃基丙烯酸通过草酰氯制成3-呋喃基丙烯酰氯，再与N-甲基-纳曲胺反应，得到纳呋拉啡。文献Chem.Pharm.Bull.46(2)366-369(1998)中也采用同样的制备工艺。专利CN104119348A中先通过甲酰氯制备得到3-呋喃基丙烯酰氯后，再反应制得17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]吗啡喃。JP2015166331A中公开了用17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-(N-甲基)吗啡喃邻苯二甲酸盐与3-呋喃基丙烯酰氯制备17-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]吗啡喃的反应，HPLC纯度71.07％。相关反应路线如下：
专利WO2010006119A1中以6β-N-甲基-纳曲胺和3-呋喃基丙烯酸反应制得7-(环丙基甲基)-3,14β-二羟基-4,5α-环氧基-6β-[N-甲基-反-3-(3-呋喃基)丙烯酰胺基]吗啡喃，收率95％，但同样存在产品纯度较差的问题。相关反应路线如下：
可见，目前纳呋拉啡的合成方法，存在产品纯度低、收率不稳定等问题；且反应中用到的3-呋喃基丙烯酸或3-呋喃基丙烯酰氯价格昂贵难以购买，通常需要经1～2步反应进行制备，增加了纳呋拉啡的合成步骤以及工艺成本。针对现有纳呋拉啡制备方法存在的不足，研究寻找一条操作过程简便，产品收率高、纯度高的适合工业化生产纳呋拉啡的反应路线仍是目前需要解决的问题。
发明内容
针对目前纳呋拉啡制备工艺存在的问题，本发明提供了一种新的纳呋拉啡制备方法。本方法简单、高效，仅需一步反应即可以高收率、高纯度制得目标产品，显著降低生产成本。
本发明具体通过如下技术方案实现：
一种纳呋拉啡的制备方法，步骤如下：以SM-1为原料，先与SM-2发生酰胺化反应，然后与3-糠醛进行缩合，经后处理制得纳呋拉啡，反应路线如下：
其中SM-2为丙二酸单甲酯酰氯、丙二酸单乙酯酰氯、丙二酸酐中的一种，优选丙二酸单甲酯酰氯。
所述纳呋拉啡的制备方法，当SM-2选自丙二酸单甲酯酰氯、丙二酸单乙酯酰氯中的一种时，包括如下步骤：将SM-1和有机碱加入无水有机溶剂A中，控温T1滴加SM-2，滴毕，室温搅拌反应时间t1，加入3-糠醛，回流反应时间t3，经后处理制得纳呋拉啡。
所述纳呋拉啡的制备方法，当SM-2为丙二酸酐时，包括如下步骤：控温T2，向SM-2的无水有机溶剂A溶液中加入SM-1，室温搅拌反应时间t2，加入3-糠醛、有机碱，回流反应时间t3，经后处理制得纳呋拉啡。
优选地，所述SM-1与SM-2的投料摩尔比为1：1.05～1.2，优选1：1.1。
优选地，所述SM-1与3-糠醛、有机碱的投料摩尔比为1：1.1～1.55：1.35～2.0，优选1：1.25：1.5。
优选地，所述有机碱包括但不限于二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种，优选N,N-二异丙基乙胺。
优选地，所述有机溶剂A选自1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷中的一种，优选氯仿。
优选地，所述控温温度T1为-20℃～5℃，优选-5℃～0℃。
优选地，所述反应时间t1为2～4h，优选3h。
优选地，所述反应时间t2为1～2h，优选1.5h。
优选地，所述控温温度T2为-30℃～-10℃，优选-20℃～-15℃。
优选地，所述反应时间t3为3～6h，优选4～5h。
在一优选方案中，上述反应后需进行后处理操作，具体步骤如下：反应完毕，反应液降至室温，加入适量纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯，回流搅拌0.5～1小时，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡。
优选地，所述浓缩物与乙酸乙酯的质量体积比为1：3～7，优选1：5。
所述干燥为本领域常用干燥手段，如烘箱烘干等。
本发明的技术效果：
本发明提供了一种纳呋拉啡的制备方法，以SM-1为起始物料，与SM-2、3-糠醛经一步反应制得纳呋拉啡。现有技术中常用3-呋喃基丙烯酸或3-呋喃基丙烯酰氯与SM-1反应制备纳呋拉啡，而3-呋喃基丙烯酸或3-呋喃基丙烯酰氯价格昂贵难以购买，通常需要经1～2步反应进行制备，增加了纳呋拉啡的合成步骤以及工艺成本，本发明的技术方案避免了这一缺陷；同时本发明技术方案反应条件温和，缩短了反应步骤，操作简单，仅一步反应即可以高收率、高纯度制得纳呋拉啡，大大降低工业成本，适合工业化生产。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
以下各实施例中，使用的SM-2以及3-糠醛可自制或购买，其中丙二酸酐可根据如专利EP0637581/US4360691等现有技术公开的方法制备后不经分离直接使用。其余未详细描述的各种过程和方法是本领域中公知的常规方法，所用试剂未标明来源和规格的均为市售分析纯或化学纯。
实施例1
将SM-1(50.00g，0.14mol)和N,N-二异丙基乙胺(27.14g，0.21mol)加入300ml无水氯仿中，控温-5℃～0℃滴加丙二酸单甲酯酰氯(21.03g，0.154mol)，滴毕，室温搅拌反应3h，加入3-糠醛(16.80g，0.175mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率95.8％，纯度99.93％。
实施例2
将SM-1(50.00g，0.14mol)和N,N-二异丙基乙胺(27.14g，0.21mol)加入300ml无水氯仿中，控温-5℃～0℃滴加丙二酸单甲酯酰氯(22.94g，0.168mol)，滴毕，室温搅拌反应3h，加入3-糠醛(16.80g，0.175mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率92.6％，纯度99.88％。
实施例3
将SM-1(50.00g，0.14mol)和N,N-二异丙基乙胺(27.14g，0.21mol)加入300ml无水氯仿中，控温-5℃～0℃滴加丙二酸单甲酯酰氯(20.07g，0.147mol)，滴毕，室温搅拌反应3h，加入3-糠醛(16.80g，0.175mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率91.8％，纯度99.85％。
实施例4
将SM-1(50.00g，0.14mol)和N,N-二异丙基乙胺(27.14g，0.21mol)加入300ml无水氯仿中，控温-5℃～0℃滴加丙二酸单甲酯酰氯(21.03g，0.154mol)，滴毕，室温搅拌反应3h，加入3-糠醛(20.85g，0.217mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率93.5％，纯度99.80％。
实施例5
将SM-1(50.00g，0.14mol)和N,N-二异丙基乙胺(27.14g，0.21mol)加入300ml无水氯仿中，控温-5℃～0℃滴加丙二酸单甲酯酰氯(21.03g，0.154mol)，滴毕，室温搅拌反应3h，加入3-糠醛(14.80g，0.154mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率92.6％，纯度99.82％。
实施例6
将SM-1(50.00g，0.14mol)和N,N-二异丙基乙胺(36.19g，0.28mol)加入300ml无水氯仿中，控温-5℃～0℃滴加丙二酸单甲酯酰氯(21.03g，0.154mol)，滴毕，室温搅拌反应3h，加入3-糠醛(16.80g，0.18mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率94.0％，纯度99.87％。
实施例7
将SM-1(50.00g，0.14mol)和N,N-二异丙基乙胺(24.43g，0.189mol)加入300ml无水氯仿中，控温-5℃～0℃滴加丙二酸单甲酯酰氯(21.03g，0.154mol)，滴毕，室温搅拌反应3h，加入3-糠醛(16.80g，0.18mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率93.3％，纯度99.82％。
实施例8
将SM-1(50.00g，0.14mol)和N,N-二异丙基乙胺(27.14g，0.21mol)加入300ml无水氯仿中，控温-5℃～0℃滴加丙二酸单乙酯酰氯(23.18g，0.154mol)，滴毕，室温搅拌反应3h，加入3-糠醛(16.80g，0.175mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率93.1％，纯度99.90％。
实施例9
将SM-1(50.00g，0.14mol)和二乙胺(15.36g，0.21mol)加入300ml无水氯仿中，控温-5℃～0℃滴加丙二酸单甲酯酰氯(22.94g，0.168mol)，滴毕，室温搅拌反应3h，加入3-糠醛(16.80g，0.175mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率92.0％，纯度99.84％。
实施例10
将SM-1(50.00g，0.14mol)和三乙胺(21.25g，0.21mol)加入300ml无水氯仿中，控温-5℃～0℃滴加丙二酸单甲酯酰氯(22.94g，0.168mol)，滴毕，室温搅拌反应3h，加入3-糠醛(16.80g，0.175mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率91.4％，纯度99.79％。
实施例11
将SM-1(50.00g，0.14mol)和N,N-二异丙基乙胺(27.14g，0.21mol)加入300ml无水1,2-二氯乙烷中，控温0℃～5℃滴加丙二酸单甲酯酰氯(21.03g，0.154mol)，滴毕，室温搅拌反应2h，加入3-糠醛(20.85g，0.217mol)，回流反应3h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率90.8％，纯度99.37％。
实施例12
将SM-1(50.00g，0.14mol)和N,N-二异丙基乙胺(27.14g，0.21mol)加入300ml无水二氯甲烷中，控温-15℃～-10℃滴加丙二酸单甲酯酰氯(21.03g，0.154mol)，滴毕，室温搅拌反应4h，加入3-糠醛(20.85g，0.217mol)，回流反应6h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率88.3％，纯度99.44％.
实施例13
将SM-1(50.00g，0.14mol)和N,N-二异丙基乙胺(27.14g，0.21mol)加入300ml无水1,2-二氯乙烷中，控温-5℃～0℃滴加丙二酸单甲酯酰氯(21.03g，0.154mol)，滴毕，室温搅拌反应3h，加入3-糠醛(20.85g，0.217mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率89.5％，纯度98.91％。
实施例14
将SM-1(50.00g，0.14mol)和N,N-二异丙基乙胺(27.14g，0.21mol)加入300ml无水二氯甲烷中，控温-5℃～0℃滴加丙二酸单甲酯酰氯(21.03g，0.154mol)，滴毕，室温搅拌反应3h，加入3-糠醛(20.85g，0.217mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率83.1％，纯度98.46％。
实施例15
将SM-1(50.00g，0.14mol)和N,N-二异丙基乙胺(27.14g，0.21mol)加入300ml无水二氯甲烷中，控温-15℃～-10℃滴加丙二酸单甲酯酰氯(21.03g，0.154mol)，滴毕，室温搅拌反应4h，加入3-糠醛(20.85g，0.217mol)，回流反应6h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(350ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率90.8％，纯度99.73％。
实施例16
将SM-1(50.00g，0.14mol)和N,N-二异丙基乙胺(27.14g，0.21mol)加入300ml无水二氯甲烷中，控温-15℃～-10℃滴加丙二酸单甲酯酰氯(21.03g，0.154mol)，滴毕，室温搅拌反应4h，加入3-糠醛(20.85g，0.217mol)，回流反应6h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(150ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率91.3％，纯度99.70％。
实施例17
在-20℃～-15℃下，向丙二酸酐(13.25g，0.154mol)的无水氯仿(300ml)溶液中，加入SM-1(50.00g，0.14mol)，室温搅拌反应1.5h后，加入3-糠醛(16.80g，0.175mol)、N,N-二异丙基乙胺(27.14g，0.21mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率96.3％，纯度99.95％。
实施例18
在-20℃～-15℃下，向丙二酸酐(14.45g，0.168mol)的无水氯仿(300ml)溶液中，加入SM-1(50.00g，0.14mol)，室温搅拌反应1.5h后，加入3-糠醛(16.80g，0.175mol)、N,N-二异丙基乙胺(27.14g，0.21mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率93.8％，纯度99.90％。
实施例19
在-20℃～-15℃下，向丙二酸酐(12.65g，0.147mol)的无水氯仿(300ml)溶液中，加入SM-1(50.00g，0.14mol)，室温搅拌反应1.5h后，加入3-糠醛(16.80g，0.175mol)、N,N-二异丙基乙胺(27.14g，0.21mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率93.0％，纯度99.88％。
实施例20
在-20℃～-15℃下，向丙二酸酐(13.25g，0.154mol)的无水氯仿(300ml)溶液中，加入SM-1(50.00g，0.14mol)，室温搅拌反应1.5h后，加入3-糠醛(20.85g，0.217mol)、N,N-二异丙基乙胺(27.14g，0.21mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率94.2％，纯度99.85％。
实施例21
在-20℃～-15℃下，向丙二酸酐(13.25g，0.154mol)的无水氯仿(300ml)溶液中，加入SM-1(50.00g，0.14mol)，室温搅拌反应1.5h后，加入3-糠醛3-糠醛(14.80g，0.154mol)、N,N-二异丙基乙胺(27.14g，0.21mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率93.6％，纯度99.83％。
实施例22
在-20℃～-15℃下，向丙二酸酐(13.25g，0.154mol)的无水氯仿(300ml)溶液中，加入SM-1(50.00g，0.14mol)，室温搅拌反应1.5h后，加入3-糠醛(20.85g，0.217mol)、N,N-二异丙基乙胺(36.19g，0.28mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率93.4％，纯度99.81％。
实施例23
在-20℃～-15℃下，向丙二酸酐(13.25g，0.154mol)的无水氯仿(300ml)溶液中，加入SM-1(50.00g，0.14mol)，室温搅拌反应1.5h后，加入3-糠醛(20.85g，0.217mol)、N,N-二异丙基乙胺(24.43g，0.189mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率92.7％，纯度99.75％。
实施例24
在-20℃～-15℃下，向丙二酸酐(13.25g，0.154mol)的无水氯仿(300ml)溶液中，加入SM-1(50.00g，0.14mol)，室温搅拌反应1.5h后，加入3-糠醛(20.85g，0.217mol)、二乙胺(15.36g，0.21mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率92.9％，HPLC纯度99.82％。
实施例25
在-20℃～-15℃下，向丙二酸酐(13.25g，0.154mol)的无水氯仿(300ml)溶液中，加入SM-1(50.00g，0.14mol)，室温搅拌反应1.5h后，加入3-糠醛(20.85g，0.217mol)、三乙胺(21.25g，0.21mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率92.1％，纯度99.80％。
实施例26
在-15℃～-10℃下，向丙二酸酐(13.25g，0.154mol)的无水1,2-二氯乙烷(300ml)溶液中，加入SM-1(50.00g，0.14mol)，室温搅拌反应2h后，加入3-糠醛(16.80g，0.175mol)、N,N-二异丙基乙胺(27.14g，0.21mol)，回流反应3h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率91.5％，纯度99.50％。
实施例27
在-30℃～-25℃下，向丙二酸酐(13.25g，0.154mol)的无水二氯甲烷(300ml)溶液中，加入SM-1(50.00g，0.14mol)，室温搅拌反应1h后，加入3-糠醛(16.80g，0.175mol)、N,N-二异丙基乙胺(27.14g，0.21mol)，回流反应6h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率89.3％，纯度99.31％。
对比实施例1
将SM-1(50.00g，0.14mol)和N,N-二异丙基乙胺(27.14g，0.21mol)加入300ml无水氯仿中，控温-5℃～0℃滴加丙二酸单甲酯酰氯(28.67g，0.21mol)，滴毕，室温搅拌反应3h，加入3-糠醛(16.80g，0.175mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率81.7％，纯度98.84％。
对比实施例2
将SM-1(50.00g，0.14mol)和N,N-二异丙基乙胺(27.14g，0.21mol)加入300ml无水氯仿中，控温-5℃～0℃滴加丙二酸单甲酯酰氯(19.11g，0.14mol)，滴毕，室温搅拌反应3h，加入3-糠醛(16.80g，0.175mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率77.5％，纯度98.52％。
对比实施例3
将SM-1(50.00g，0.14mol)和N,N-二异丙基乙胺(27.14g，0.21mol)加入300ml无水氯仿中，控温-5℃～0℃滴加丙二酸单甲酯酰氯(21.03g，0.154mol)，滴毕，室温搅拌反应3h，加入3-糠醛(24.21g，0.252mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率83.3％，纯度99.09％。
对比实施例4
将SM-1(50.00g，0.14mol)和N,N-二异丙基乙胺(27.14g，0.21mol)加入300ml无水氯仿中，控温-5℃～0℃滴加丙二酸单甲酯酰氯(21.03g，0.154mol)，滴毕，室温搅拌反应3h，加入3-糠醛(13.45g，0.14mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率79.6％，纯度98.45％。
对比实施例5
将SM-1(50.00g，0.14mol)和吡啶(16.61g，0.21mol)加入300ml无水氯仿中，控温-5℃～0℃滴加丙二酸单甲酯酰氯(21.03g，0.154mol)，滴毕，室温搅拌反应3h，加入3-糠醛(14.80g，0.154mol)，回流反应4～5h，降至室温，加入200ml纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯(250ml)，回流搅拌0.5～1h，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡，收率74.3％，纯度98.40％。
Claims (10)
1.一种纳呋拉啡的制备方法，其特征在于，步骤如下：以SM-1为原料，先与SM-2发生酰胺化反应，然后与3-糠醛进行缩合，经后处理制得纳呋拉啡，反应路线如下：
其中SM-2为丙二酸单甲酯酰氯、丙二酸单乙酯酰氯、丙二酸酐中的一种。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当SM-2选自丙二酸单甲酯酰氯、丙二酸单乙酯酰氯中的一种时，包括如下步骤：将SM-1和有机碱加入无水有机溶剂A中，控温T1滴加SM-2，滴毕，室温搅拌反应时间t1，加入3-糠醛，回流反应时间t3，经后处理制得纳呋拉啡。
3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，当SM-2为丙二酸酐时，包括如下步骤：控温T2，向SM-2的无水有机溶剂A溶液中加入SM-1，室温搅拌反应时间t2，加入3-糠醛、有机碱，回流反应时间t3，经后处理制得纳呋拉啡。
4.根据权利要求1～3任一所述的制备方法，其特征在于，所述SM-1与SM-2的投料摩尔比为1：1.05～1.2。
5.根据权利要求2～3任一所述的制备方法，其特征在于，所述SM-1与3-糠醛、有机碱的投料摩尔比为1：1.1～1.55：1.35～2.0。
6.根据权利要求2～3任一所述的制备方法，其特征在于，所述有机碱为二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺中的一种；所述有机溶剂A选自1,2-二氯乙烷、氯仿、二氯甲烷中的一种。
7.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，所述控温温度T1为-20℃～5℃；所述反应时间t1为2～4h。
8.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述控温温度T2为-30℃～-10℃；所述反应时间t2为1～2h。
9.根据权利要求2～3任一所述的制备方法，其特征在于，所述反应时间t3为3～6h。
10.根据权利要求1～3任一所述的制备方法，其特征在于，所述后处理的具体步骤如下：反应完毕，反应液降至室温，加入适量纯化水，搅拌，分液，将有机相浓缩，向浓缩物中加入乙酸乙酯，回流搅拌0.5～1小时，降至0～10℃，析出固体，抽滤，所得固体干燥，制得纳呋拉啡。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210693244.7A CN117285539A (zh) | 2022-06-17 | 2022-06-17 | 一种纳呋拉啡的制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202210693244.7A CN117285539A (zh) | 2022-06-17 | 2022-06-17 | 一种纳呋拉啡的制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117285539A true CN117285539A (zh) | 2023-12-26 |
Family
ID=89255881
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202210693244.7A Pending CN117285539A (zh) | 2022-06-17 | 2022-06-17 | 一种纳呋拉啡的制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117285539A (zh) |
-
2022
- 2022-06-17 CN CN202210693244.7A patent/CN117285539A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111704573B (zh) | 一种雷贝拉唑氯化物及其中间体的制备方法 | |
| JP2003506425A (ja) | ナプロキセンのニトロキシアルキルエステルの製造法 | |
| CN112979544B (zh) | 一种卡博替尼或其盐的制备方法 | |
| US6723729B2 (en) | Compounds useful in preparing camptothecin derivatives | |
| CN117285539A (zh) | 一种纳呋拉啡的制备方法 | |
| JP7205059B2 (ja) | エボジアミンの製造方法 | |
| EP3527556A1 (en) | Method for preparing deuterated imidazole diketone compound | |
| WO2022199576A1 (zh) | 一种高纯度米哚妥林的制备方法 | |
| JP2003286244A (ja) | Ｎ−フェニルビス（トリフルオロメタンスルホンイミド）の製造方法 | |
| CN112480086A (zh) | 奥斯替尼的精制方法 | |
| JP2510586B2 (ja) | ９−アミノ−２，３，５，６，７，８−ヘキサヒドロ−１Ｈ−シクロペンタ（ｂ）キノリンの製造方法 | |
| JP2003335731A (ja) | 新規カルボン酸無水物，およびそれを用いるエステルならびにラクトンの合成法 | |
| CN111533697A (zh) | 4-氨基哒嗪酮类化合物及其制备方法 | |
| CN117209537A (zh) | 瑞卢戈利中间体杂质、瑞卢戈利杂质及其制备方法 | |
| CN110922355A (zh) | 一种尼可地尔的制备方法 | |
| CN110105361B (zh) | 一种Evodiakine及其衍生物的制备方法 | |
| US6916792B2 (en) | Process for preparing erythromycin compound | |
| KR100448640B1 (ko) | 페닐프로피온산 유도체의 제조방법 | |
| CN117534613A (zh) | 一种3-氨基吡啶-2-羧酸甲酯的制备方法 | |
| JPH09110831A (ja) | ２，２’−ビスインドール誘導体の製造方法 | |
| CN113943240A (zh) | 一种布瓦西坦的新制备方法 | |
| CN114805326A (zh) | 瑞卢戈利杂质的制备工艺 | |
| KR890001285B1 (ko) | 세팔로스포린 유도체의 제조방법 | |
| KR810000454B1 (ko) | 치환 안식향산아미드 유도체의 제조방법 | |
| EP0612760B1 (en) | Method for purification of estramustin phosphate or salt thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication |