CN117279917A - 哌嗪衍生物及其在医药上的应用 - Google Patents

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CN117279917A CN202280033063.XA CN202280033063A CN117279917A CN 117279917 A CN117279917 A CN 117279917A CN 202280033063 A CN202280033063 A CN 202280033063A CN 117279917 A CN117279917 A CN 117279917A
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Abstract

本申请涉及哌嗪类化合物及其组合物以及其在制备抗肿瘤药物中的用途。

Description

哌嗪衍生物及其在医药上的应用 技术领域
本发明大体上涉及药物化学领域，具体涉及哌嗪衍生物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物以及其在医药上的应用。
背景技术
二磷酸腺苷核糖基化(ADP-ribosylation，ADP-核糖基化)是蛋白质转录后修饰过程，将单个或多个二磷酸腺苷核糖(ADP核糖)基团嵌入蛋白质的氨基酸残基上。ADP-核糖基化是可逆过程，涉及细胞信号转导、DNA损伤修复、转录、基因表达调控和细胞凋亡等生理调控。ADP-核糖来源于氧化还原辅因子：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+)，介导ADP核糖嵌入修饰的酶为ADP-核糖基化酶。在该生理反应调节中，连接ADP-核糖分子和烟酰胺(nicotinamide)基团的NAD+的N-糖苷键发生裂解，随后其与靶蛋白相应氨基酸残基捕捉成键。ADP-核糖基酶可以进行两种类型的修饰：单-ADP核糖基化和聚-ADP核糖基化。当DNA损伤或细胞受到压力应激时，PARP会被激活，导致聚ADP-核糖量增加，而NAD+量减少。十多年来，人们一直认为PARP1是哺乳动物细胞中唯一的聚ADP-核糖聚合酶，因此对该酶的研究最多。迄今为止，科学家已经鉴定出17个不同的PARP。MonoPARP占据了PARP家族的大部分，并介导重要的生物学功能和各种应激反应，例如：未折叠的蛋白质反应、NF-κB信号传导、抗病毒反应和细胞因子信号传导。2,3,7,8-四氯二苯并-对二噁英(TCDD)诱导型聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP-7)是MonoPARP家族成员之一，其表达受TCDD激活芳烃受体(AHR)的调节，AHR是一种配体激活的转录因子，可介导许多环境异源生物的毒性活性。AHR上调PARP-7的表达，PARP-7通过与激酶TBK1相互作用并使其ADP-核糖基化，导致TBK1活性受抑制、IFN-I(Ⅰ型干扰素)反应的下调，进而导致机体抗病毒和肿瘤免疫应答受到抑制。
发明内容
本申请的一个或多个实施方式提供选择性PARP7抑制剂或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，以及其在医药上的应用，例如在抗癌方面的应用。
本申请的一个或多个实施方式提供式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物：
其中：
X 1为NH、O或4至6元杂环，所述4至6元杂环包含1至3个选自N和O的杂原子；
X 2为O或键；
X 3、X 4各自独立地为C或N；
R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 1a、R 1b与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 2a、R 2b与相连的碳原子形成3至 5元环烷基；
R 3为H、D、C 1-6烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
R 4、R 5各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 4、R 5与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 6、R 7各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 6、R 7与相连的碳原子形成＝O；
R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8、R 9与相连的碳原子形成＝O；或者R 8与R 9与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 10各自独立地为C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、CONR 10aR 10b、卤素、氰基、S(O) 2R 10c、SR 10d或3至5元环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基任选地被1至3个卤素取代；
R 10a、R 10b、R 10c、R 10d各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
A为 R a为C 1-6烷基、C 3-5环烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
B为5至10元的碳环或杂环，所述杂环包含1至3个选自N、O和S的杂原子；
C为5至6元杂环，所述杂环包含1至3个N杂原子；
m为1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3。
在一个或多个实施方式中：
X 1为NH、O或4至6元杂环，所述4至6元杂环包含1至3个选自N和O的杂原子；
X 2为O或键；
X 3、X 4各自独立地为C或N；
R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 2a、R 2b与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 3为H、D、C 1-6烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素所取代；
R 4、R 5各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 4、R 5与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 6、R 7各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8、R 9与相连的碳原子形成＝O；
R 10各自独立地为C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、CONR 10aR 10b、卤素、氰基、S(O) 2R 10c、SR 10d或3至5元环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基任选地被1至3个卤素取代；
R 10a、R 10b、R 10c、R 10d各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
A为 R a为C 1-6烷基、C 3-5环烷基、卤素或者氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
B为5至6元的碳环或杂环，所述杂环包含1至3个选自N、O和S的杂原子；
C为5至6元杂环，所述5至6元杂环包含1至3个N杂原子；
m为1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或者3。
在一个或多个实施方式中，本申请的化合物具有式(I-1)所示的结构：
其中：
X 1为NH或4至6元杂环，所述4至6元杂环包含1至3个选自N和O的杂原子；
X 2为O；
X 3、X 4各自独立地为C或N；
R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 3为H、D、C 1-6烷基或卤素，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
R 4、R 5各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 6、R 7各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8与R 9与相连的碳原子形成＝O；
R 10为C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氰基或SR 10d，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基任选地被1至3个卤素取代；
R 10d为H、D或C 1-6烷基；
A为
B为5至6元碳环或杂环，所述杂环包含1至3个选自N、O和S的杂原子；
C为5至6元杂环，所述5至6元杂环包含1至3个N杂原子；
m为1、2或3；
n为0、1、2或3。
在一个或多个实施方式中，本申请的化合物具有式(I-2)所示的结构：
其中：
X 1为NH；
X 2为O；
R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 3为H、D、C 1-6烷基或卤素，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
R 4、R 5各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 6、R 7各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8和R 9与其相连的碳原子形成＝O；
R 10为C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氰基或SR 10d，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基任选地被1至3个卤素取代；
R 10d为H、D或C 1-6烷基；
A为
B为5至6元的碳环或杂环，所述杂环包含1至3个选自N、O和S的杂原子；
m为1、2或3；
n为0、1、2或3。
在一个或多个实施方式中：
X 1为NH；
X 2为O；
R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 3为H、D、C 1-6烷基或卤素，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
R 4、R 5各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 6、R 7各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基，或者R 8与R 9与相连的碳原子形成＝O；
R 10为C 1-6烷基、氰基、或SR 10d，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
R 10d为H、D或C 1-6烷基；
A为
B为5至6元的碳环或杂环，所述杂环包含1至3个选自N、O和S的杂原子；
m为1、2或3；
n为0、1、2或3。
在一个或多个实施方式中：
X 1选自NH；
X 2选自O；
R 1a、R 1b各自独立地选自H、D或C 1-6烷基；
R 2a、R 2b各自独立地选自H、D或C 1-6烷基；
R 3为H、D、C 1-6烷基或卤素，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
R 4、R 5各自独立地为H或D；
R 6、R 7各自独立地为H或D；
R 8、R 9各自独立地为H或D；
R 10为CF 3或SR 10d；
R 10d为H、D或C 1-6烷基；
A为
B为
m为1、2或3；
n为0、1、2或3。
在一个或多个实施方式中：
X 1选自NH；
X 2选自O；
R 1a、R 1b各自独立地选自H、D或C 1-3烷基；
R 2a、R 2b各自独立地选自H、D或C 1-3烷基；
R 3选自H、D或者CF 3；
R 4、R 5各自独立地选自H或D；
R 6、R 7各自独立地选自H或D；
R 8、R 9各自独立地选自H或D；
R 10选自CF 3；
A为
B为
m为1、2或3；
n为0、1或2。
在一个或多个实施方式中，本申请的化合物具有式(I-3)所示的结构：
其中：
X 1为NH或4至6元杂环，所述4至6元杂环包含1至3个选自N和O的杂原子；
X 2为O；
R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 4、R 5各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 6、R 7各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8、R 9与相连的碳原子形成＝O；
R 10为C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氰基或SR 10d，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基任选地被1至3个卤素取代；
R 10d选自H、D或C 1-6烷基；
A为
B为5至6元的碳环或杂环，所述杂环包含1至3个选自N、O和S的杂原子；
m为1、2或3；
n为0、1、2或3。
在一个或多个实施方式中：
X 1为NH或4至6元杂环，所述4至6元杂环包含1至3个选自N和O的杂原子；
X 2为O；
R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-3烷基；
R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-3烷基；
R 4、R 5各自独立地为H、D或C 1-3烷基；
R 6、R 7各自独立地为H、D或C 1-3烷基；
R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-3烷基；或者R 8与R 9与相连的碳原子形成＝O；
R 10为C 1-6烷基、氰基或SR 10d，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
R 10d选自H、D或C 1-6烷基；
A为
B为
m为1、2或3；
n为0、1或2。
在一个或多个实施方式中：
X 1为NH；
X 2为O；
R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-3烷基；
R 2a、R 2b各自独立地为H或D；
R 4、R 5各自独立地为H或D；
R 6、R 7各自独立地为H或D；
R 8、R 9各自独立地为H或D；
R 10为CF 3；
A为
B为
m为1、2或3；
n为0、1或2。
本申请的一个或多个实施方式提供式(I’)的化合物或者其立体异构体：
X 1为NH或4至6元杂环，所述4至6元杂环包含1至3个选自N和O的杂原子；
X 2为O或键；
X 3、X 4为C或N；
R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 1a、R 1b任选地与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 2a、R 2b任选地与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 3为H、D、C 1-6烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
R 4、R 5各自独立地为H或C 1-6烷基；或者R 4、R 5与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 6、R 7各自独立地为H或C 1-6烷基；或者R 6、R 7与相连的碳原子形成＝O；
R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8、R 9与相连的碳原子形成＝O；或者R 8、R 9与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 10各自独立地为卤素取代的C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷氧基、CONR 10aR 10b、氰基、S(O) 2R 10c、SR 10d或3至5元环烷基；
R 10a、R 10b、R 10c、R 10d各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
A为 R a为C 1-6烷基、C 3-5环烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
B为5至10元的碳环或杂环，所述杂环包含1至3个选自N、O和S的杂原子；
C为5至6元杂环，所述5至6元杂环包含1至3个N杂原子；
m为1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3。
本申请的一个或多个实施方式提供式(I-1’)的化合物或者其立体异构体：
X 1为NH或4至6元杂环，所述4至6元杂环包含1至3个选自N和O的杂原子；
X 2为O或键；
X 3、X 4各自独立地为C或N；
R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 1a、R 1b任选地与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 2a、R 2b任选地与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 3为H、D、C 1-6烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
R 4、R 5各自独立地为H或C 1-6烷基；或者R 4、R 5与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 6、R 7各自独立地为H或C 1-6烷基；或者R 6、R 7与相连的碳原子形成＝O；
R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8、R 9与相连的碳原子形成＝O；或 者R 8、R 9与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 10为卤素取代的C 1-6烷基、CONR 10aR 10b、氰基、或3至5元环烷基；
R 10a、R 10b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
A为 R a为C 1-6烷基、C 3-5环烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
B为5至6元的碳环或杂环，所述杂环包含1至3个选自N、O和S的杂原子；
C为5至6元杂环，所述5至6元杂环包含1至3个N杂原子；
m为1、2或3；
n为0、1、2或3。
本申请的一个或多个实施方式提供式(I-2’)的化合物或者其立体异构体：
X 1为NH；
X 2为O或键；
X 3、X 4为C或N；
R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 1a、R 1b任选地与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 2a、R 2b任选地与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 3为H、C 1-6烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
R 4、R 5各自独立地为H或C 1-6烷基；
R 6、R 7各自独立地为H或C 1-6烷基；或者R 6、R 7与相连的碳原子形成＝O；
R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8、R 9与相连的碳原子形成＝O；
R 10为CF 3、氰基或3至5元环烷基；
A为 R a为C 1-6烷基、C 3-5环烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
B为5至6元的碳环或杂环，所述杂环包含1至3个选自N、O和S的杂原子；
C为5至6元杂环，所述5至6元杂环包含1至3个N杂原子；
m为1、2或3；
n为0、1、2或3。
本申请的一个或多个实施方式提供式(I-3’)的化合物或者其立体异构体：
其中，
X 1为NH；
X 2为O或键；
R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 1a、R 1b任选地与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 2a、R 2b任选地与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 3为H或C 1-6烷基；
R 4、R 5各自独立地为H或C 1-6烷基；
R 6、R 7各自独立地为H或C 1-6烷基；
R 8、R 9各自独立地为H或C 1-6烷基；
R 10为CF 3或3至5元环烷基；
A为
B为
m为1、2或3；
n为0、1、2或3。
在一个或多个实施方式中：
X 1为NH；
X 2为O；
R 1a、R 1b各自独立地为H或C 1-6烷基；
R 2a、R 2b各自独立地为H或C 1-6烷基；
R 3为H或C 1-6烷基；
R 4、R 5各自独立地为H或C 1-6烷基；
R 6、R 7各自独立地为H或C 1-6烷基；
R 8、R 9各自独立地为H或C 1-6烷基；
R 10为CF 3或3至5元环烷基；
A为
B为
m为1或2；
n为0或1。
在本申请的一个或多个实施方式中，本申请的化合物具有以下结构：
本申请的一个或多个实施方式提供式一种制备式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I’)、(I-1’)、(I-2’)或者(I-3’)所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物的中间体，所述的中间体或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物具有式(I-4)所示的结构：
其中：
Y 1为-NH 2、-OH、-NHP 1或4至6元杂环，所述4至6元杂环包含1至3个选自N和O的杂原子；
P 1为氨基保护基，优选-Boc；
P 0为H或者氨基保护基，所述氨基保护基优选-PMB；
X 2为O或键；
X 3、X 4各自独立地为C或N；
R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 2a、R 2b与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 3为H、D、C 1-6烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
R 4、R 5各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 4、R 5与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 6、R 7各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8、R 9与相连的碳原子形成＝O；
C为5至6元杂环，所述杂环包含1至3个N杂原子；
m为1、2或3；
n为0、1、2或3。
在本申请的一个或多个实施方式中，本申请的化合物具有以下结构：
本申请的一个或多个实施方式提供式一种制备式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I’)、(I-1’)、(I-2’)或者(I-3’)所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物的中间体，所述的中间体或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物具有式(I-5)所示的结构：
其中：
X 1为NH、O或4至6元杂环，所述4至6元杂环包含1至3个选自N和O的杂原子；
P 0为H或者氨基保护基，所述氨基保护基优选-PMB；
X 2为O或键；
X 3、X 4各自独立地为C或N；
R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 2a、R 2b与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 3为H、D、C 1-6烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
R 4、R 5各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 4、R 5与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 6、R 7各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8、R 9与相连的碳原子形成＝O；
G为 R a为C 1-6烷基、C 3-5环烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
P 2为H或者氨基保护基，所述氨基保护基优选-SEM或者-PMB；
C为5至6元杂环，所述杂环包含1至3个N杂原子；
m为1、2或3；
n为0、1、2或3。
在本申请的一个或多个实施方式中，本申请的化合物具有以下结构：
本申请的一个或多个实施方式提供式一种制备式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I’)、(I-1’)、(I-2’)或者(I-3’)所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物的中间体，所述的中间体或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物具有式(I-6)所示 的结构：
其中：
Y 2为NHR Y、OH或4至6元杂环，所述4至6元杂环包含1至3个选自N和O的杂原子；
R Y为H或者氨基保护基，所述氨基保护基优选-Boc；
X 2为O或键；
X 3、X 4各自独立地为C或N；
R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 2a、R 2b与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 3为H、D、C 1-6烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
R 4、R 5各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 4、R 5与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 6、R 7各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8、R 9与相连的碳原子形成＝O；
R 10各自独立地为C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、CONR 10aR 10b、卤素、氰基、S(O) 2R 10c、SR 10d或3至5元环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基任选地被1至3个卤素取代；
R 10a、R 10b、R 10c、R 10d各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
B为5至10元的碳环或杂环，所述杂环包含1至3个选自N、O和S的杂原子；
C为5至6元杂环，所述杂环包含1至3个N杂原子；
m为1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3。
在本申请的一个或多个实施方式中，本申请的化合物具有以下结构：
本申请的一个或多个实施方式提供式一种制备式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I’)、(I-1’)、(I-2’)或者(I-3’)所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物的中间体，所述的中间体或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物具有式(I-7)所示的结构：
其中：
X 1为NH、O或4至6元杂环，所述4至6元杂环包含1至3个选自N和O的杂原子；
X 2为O或键；
X 3、X 4各自独立地为C或N；
R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 2a、R 2b与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 3为H、D、C 1-6烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
R 4、R 5各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 4、R 5与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
R 6、R 7各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8、R 9与相连的碳原子形成＝O；
R 10各自独立地为C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、CONR 10aR 10b、卤素、氰基、S(O) 2R 10c、SR 10d或3至5元环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基任选地被1至3个卤素取代；
R 10a、R 10b、R 10c、R 10d各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
G为 R a为C 1-6烷基、C 3-5环烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
P 2为氨基保护基，优选-SEM或者-PMB；
B为5至10元的碳环或杂环，所述杂环包含1至3个选自N、O和S的杂原子；
C为5至6元杂环，所述杂环包含1至3个N杂原子；
m为1、2或3；
n为0、1、2或3；
p为0、1、2或3。
在本申请的一个或多个实施方式中，本申请的化合物具有以下结构：
本申请的一个或多个实施方式提供药物组合物，所述药物组合物包括：
(1)本申请的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物；
(2)任选的一种或多种其他活性成分；以及
(3)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物或者本申请的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物或者本申请的组合物，其用作药物。
本申请的一个或多个实施方式提供本申请的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物或者本申请的组合物，其用于治疗/预防癌症的方法。
本申请的一个或多个实施方式提供治疗/预防癌症的方法，其包括将本申请的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物或者本申请的组合物给予有此需要的对象。
除非有相反的陈述，在说明书和权利要求书中使用的术语具有下述含义。
本申请所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或F、Cl、Br、I均包括它们的同位素情况，及本申请所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫或氮任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括 12C、 13C和 14C，氢的同位素包括氕(H)、氘(D，又叫重氢)、氚(T，又叫超重氢)，氧的同位素包括 16O、 17O和 18O，硫的同位素包括 32S、 33S、 34S和 36S，氮的同位素包括 14N和 15N，氟的同位素包括 17F和 19F，氯的同位素包括 35Cl和 37Cl，溴的同位素包括 79Br和 81Br。
“烷基”是指1至20个碳原子的直链或支链饱和脂肪族烃基，优选为1至8个(例如1、2、3、4、5、6、7、8个)碳原子的烷基，更优选为1至6个碳原子的烷基，进一步优选为1至4个碳原子的烷基。非限制性实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、新丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其各种支链异构体；当烷基被取代基时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“烷氧基”是指烷基中至少1个碳原子被氧原子取代所形成的基团。非限制性实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、正己氧基、环丙氧基和环丁氧基。所述的烷基定义与上文所述的“烷基”定义相同。
“烯基”是指含有1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个)碳-碳双键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12个)碳原子的烯基，更优选2至8个碳原子的烯基，进一步优选2至6个碳原子的烯基。非限制性实例包括乙烯基、丙烯-2-基、丁烯-2-基、丁烯-2-基、戊烯-2-基、戊烯-4-基、己烯-2-基、己烯-3基、庚烯-2-基、庚烯-3-基、庚烯-4-基、辛烯-3-基、壬烯-3-基、癸烯-4-基和十一烯-3-基。所述的烯基可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“炔基”是指含有1至10个(例如1、2、3、4、5、6、7、8、9、或10个)碳-碳叁键，由2至20个碳原子组成的直链或者支链不饱和脂肪族烃基，优选2至12个(例如2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个)碳原子的炔基，更优选2至8个碳原子的炔基，进一步优选2至6个碳原子的炔基。非限制性实例包括乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基、丁炔-1-基、丁炔-2-基、丁炔-3-基、3,3-二甲基丁炔-2-基、戊炔-1-基、戊炔-2-基、己炔-1-基、1-庚炔-1-基、庚炔-3-基、庚炔-4-基、辛炔-3-基、壬炔-3-基、癸炔-4-基、十一炔-3-基、十二炔-4-基。所述的炔基可以任选进一步被一至多个取代基所取代。
“芳基”是指是指取代的或未取代的芳香环，其可以是5至8元(例如5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，其可以是桥环或者螺环，非限制性实例包括苯基、萘基。所述的芳基可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂芳基”是指取代的或未取代的芳香环，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的单环、5至12元(例如5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至6个(例如1、2、3、4、5、6个)选自N、O或S的杂原子，优选5至8元杂芳基，杂芳基的环中选择性取代的1至4个(例如1、2、3、4个)N、S可被氧化成各种氧化态。杂芳基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂芳基可以是桥环或者螺环，非限制性实例包括环吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、哌啶基苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基。杂芳基任选进一步被1个或多个取代基所取代。
“碳环基”或“碳环”是指饱和或者不饱和的芳香环或者非芳香环。当为芳香环时，其定义与上文“芳基”的定义相同；当为非芳香环时，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，可以是桥环或者螺环，非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯 基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、 所述的“碳环基”或“碳环”任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”是指饱和或不饱和的芳香性杂环或者非芳香性杂环，当为芳香性杂环时，其定义与上文“杂芳基”定义相同；当为非芳香性杂环时，其可以是3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1至4个(例如1、2、3、4个)选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环基”或“杂环”的环中选择性取代的1至4个(例如1、2、3、4个)N、S可被氧化成各种氧化态；“杂环基”或“杂环”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环基”或“杂环”可以为桥环或者螺环。“杂环基”或“杂环”的非限制性实例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻烷基、二氢呋喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡啶基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并吡嗪基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3H-吲哚基喹嗪基、N-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的“杂环基”或“杂环”可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“环烷基”是指饱和的环烃基，其环可以为3至10元(例如3、4、5、6、7、8、9、10元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至20元(例如10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20元)多环体系，环碳原子优选3至10个碳原子，进一步优选3至8个碳原子。“环烷基”非限制性实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、1,5-环辛二烯基、1,4-环己二烯基和环庚三烯基等。当环烷基被取代时，可以任选进一步被1个或者多个取代基所取代。
“杂环烷基”是指取代的或未取代的饱和非芳香环基，其可以是3至8元(例如3、4、5、6、7、8元)的单环、4至12元(例如4、5、6、7、8、9、10、11、12元)双环或者10至15元(例如10、11、12、13、14、15元)三环体系，且包含1、2或3个选自N、O或S的杂原子，优选3至8元杂环基。“杂环烷基”的环中选择性取代的1、2或3个N、S可被氧化成各种氧化态；“杂环烷基”可以连接在杂原子或者碳原子上；“杂环烷基”可以为桥环或者螺环。“杂环烷基”非限制性实例包括环氧乙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3-二噻烷基、四氢呋喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。
当上文所述的“烷基”、“烷氧基”、“烯基”、“炔基”、“芳基”、“杂芳基”、“碳环基”、“碳环”、“杂环基”、“杂环”、“环烷基”、“杂环烷基”或者“杂环基”被取代时，可以选进一步被0、1、2、3、4、5、6、7、8、9或者10个选自F、Cl、Br、I、羟基、巯基、硝 基、氰基、氨基、C 1-6烷基氨基、＝O、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、-NR q4R q5、＝NR q6、-C(＝O)OC 1-6烷基、-OC(＝O)C 1-6烷基、-C(＝O)NR q4R q5、C 3-8环烷基、C 3-8杂环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基、-C(＝O)OC 6-10芳基、-OC(＝O)C 6-10芳基、-OC(＝O)C 5-10杂芳基、-C(＝O)OC 5-10杂芳基、-OC(＝O)C 3-8杂环烷基、-C(＝O)OC 3-8杂环烷基、-OC(＝O)C 3-8环烷基、-C(＝O)OC 3-8环烷基、-NHC(＝O)C 3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C 6-10芳基、-NHC(＝O)C 5-10杂芳基、-NHC(＝O)C 3-8环烷基、-NHC(＝O)C 3-8杂环烷基、-NHC(＝O)C 2-6烯基或者-NHC(＝O)C 2-6炔基的取代基所取代，且其中所述的取代基C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 2-6烯基、C 2-6炔基、C 3-8环烷基、C 3-8杂环烷基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基、-NHC(＝O)C 6-10芳基、-NHC(＝O)C 5-10杂芳基、-NHC(＝O)C 3-8杂环烷基或者-NHC(＝O)C 3-8环烷基任选进一步被1至3个选自OH、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、-NR q4R q5或者＝O的取代基所取代；R q1选自C 1-6烷基、C 1-6烷氧基或者C 6-10芳基；R q2、R q3选自H或者C 1-6烷基；其中，R q4、R q5选自H、C 1-6烷基、-NH(C＝NR q1)NR q2R q3、-S(＝O) 2NR q2R q3、-C(＝O)R q1或者-C(＝O)NR q2R q3，其中所述的C 1-6烷基任选进一步被1个或者多个选自OH、F、Cl、Br、I、C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、C 6-10芳基、C 5-10杂芳基、C 3-8环烷基或者C 3-8杂环烷基的取代基所取代；或者R q4与R q5及N原子形成一个3至8元杂环，所述杂环可以含有1个或者多个选自N、O或者S的杂原子。
卤素包括F、Cl、Br和I。
“药学上可接受的盐”或者“其药学上可接受的盐”是指本申请化合物保持游离酸或者游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或者有机碱，所述的游离碱通过与无毒的无机酸或者有机酸反应获得的盐。
“药物组合物”是指一种或多种本申请所述化合物、其药学上可接受的盐或前药和其它化学组分形成的混合物，其中，“其它化学组分”是指药学上可接受的载体、赋形剂和/或一种或多种其它治疗剂。
“载体”是指不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性的材料。
“赋形剂”是指加入到药物组合物中以促进化合物给药的惰性物质。非限制性实例包括碳酸钙、磷酸钙、糖、淀粉、纤维素衍生物(包括微晶纤维素)、明胶、植物油、聚乙二醇类、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂。
“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
“任选”或“任选地”或“选择性的”或“选择性地”是指随后所述的事件或状况可以但未必发生，该描述包括其中发生该事件或状况的情况及其中未发生的情况。例如，“选择性地被烷基取代的杂环基”是指该烷基可以但未必存在，该描述包括其中杂环基被烷基取代的情况，及其中杂环基未被烷基取代的情况。
具体实施方式
以下实施例详细说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围包括但是不限于此。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，室温最适宜的反应温度，为20℃-30℃；
中间体1
5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(中间体1)
5-chloro-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
4,5-二溴-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(1b)
4,5-dibromo-2-(4-methoxybenzyl)pyridazin-3(2H)-one
在0～10℃下，向4,5-二溴-2,3-二氢哒嗪-3-酮(1a,50g，196.94mmol，1.0equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(500mL)溶液中，分批次加入氢化钠(11.82g，295.41mmol，1.5equiv，60％)，随后在0℃下加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(46.06g，294.11mmol，1.49eq uiv)。加毕，将反应混合液于室温下搅拌3h。待反应完全后将反应液缓慢倾倒入1.0L冰水混合物中淬灭，并用二氯甲烷(2×500mL)萃取。合并有机层并浓缩。用甲醇(500mL×2)洗涤固体，得1b,为黄色固体(48.4g,产率66％)。
LC-MS m/z(ESI)＝375.00[M+1]。
第二步：
4-溴-5-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)哒嗪-3(2H)-酮(1c)
4-bromo-5-methoxy-2-(4-methoxybenzyl)pyridazin-3(2H)-one
将1b(48.4g，129.40mmol，1.0equiv)，氢氧化钾(21.78g，388.30mmol，3.00equiv)溶解于甲醇(417mL)中，反应液于室温下搅拌2h。将所得反应混合物浓缩至80mL，过滤得粗品。将所得滤饼在水(160mL)中制浆1h，过滤得1c,为白色固体(38.72g，产率92％)。
LC-MS m/z(ESI)＝326.30[M+1]。
第三步：
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(1d)
5-methoxy-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
称取1c(14g，43.04mmol，1.0equiv)和CuI(4.10g，21.52mmol，0.50equiv)与250mL反应烧瓶中，以N-甲基吡咯烷酮(72mL)溶解，随后缓慢加入2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(16.4mL，129.11mmol，3.0equiv)。加毕，将反应置于100℃油浴中搅拌反应3h。待反应完全后，向反应液中加入90mL水淬灭。二氯甲烷(3×60mL)萃取所得溶液。合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，将残留物通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化得1d，白色固体(12.1g，产率89％)。
LC-MS m/z(ESI)＝315.10[M+1]。
第四步：
5-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(1e)
5-hydroxy-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
在室温下，向1d(12.1g，38.52mmol，1.0equiv)的N,N-二甲基-甲酰胺(60mL)溶液中，逐滴加入三甲基碘硅烷(9.97g，50.07mmol，1.3equiv)。所得反应液在85℃下搅拌20h。待反应完毕，向反应混合物中加入60mL水淬灭反应，随后二氯甲烷(3×60mL)萃取所得溶液。合并有机相，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，残留物柱层析(石油醚:乙酸 乙酯＝1:1)纯化得1e，为白色固体(10.4g，产率90％)。
LC-MS m/z(ESI)＝301.07[M+1]。
第五步：
5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(中间体1)
5-chloro-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
在0℃下，向化合物1e(10.4g，34.66mmol，1.0equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(52mL)溶液中，缓慢滴加草酰氯(8.79g，69.32mmol，2.0equiv)。加毕，将反应混合液于室温下搅拌8h。待反应完全，向反应液中加入550mL水淬灭。过滤混合液，得中间体1，白色固体(11.04g，99％)。
LC-MS m/z(ESI)＝319.68[M+1]。
中间体2
(S)-1-((5-(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-胺(中间体2)
(S)-1-((5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-amine
第一步：
5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(2b)
ethyl-5-(4-methoxybenzyl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carboxylate
称取4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(2a，5.0g，24mmol，1.0equiv)，对甲氧基苄溴(4.2mL，28.8mmol，1.2equiv)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL)，于冰浴下缓慢加入氢化钠(1.15g，28.8mmol，1.2equiv)，加毕，室温下反应3h。反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，旋干有机相。粗品经快速柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)纯化得2b，为白色固体(7.5g，产率92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ7.33–7.23(m,2H),7.14(s,1H),6.94–6.87(m,2H),4.62(s,2H),4.50–4.38(m,2H),4.28(q,2H),3.76–3.69(m,5H),1.29(t,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝330.10[M+1]。
第二步：
(5-(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(2c)
(5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol
称取2b(4.1g，12.5mmol，1.0equiv)溶解于四氢呋喃中(100mL)。氮气保护，冰浴下缓慢滴加四氢锂铝的四氢呋喃溶液(50mL,50mmol,4.0equiv)。滴毕，升至70 ℃反应10min。反应完全，冷却至室温，于冰水浴淬灭反应，抽滤，旋干滤液，粗品经快速柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，纯化得2c，为黄色固体(2.45g，产率71％)。
LC-MS m/z(ESI)＝274.10[M+1]。
第三步：
(S)-1-((5-(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-胺(中间体2)
(S)-1-((5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-amine
向25mL反应瓶中，加入2c(864mg，3.16mmol，1.0equiv)，无水N,N-二甲基甲酰胺(18mL)溶解。N 2保护，0℃下分批加入氢化钠(300mg，7.51mmol，2.5eq)，加毕，于该温度下继续搅拌30min。随后，向反应体系中缓慢滴加(S)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物的N,N-二甲基甲酰胺溶液(18mL)，保持滴加过程温度为0℃并继续搅拌2h。待反应完全，调节反应体系pH＝3，并室温搅拌0.5h。反应混合物以EA(3×120mL)的萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得粗品，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝40:1)纯化得中间体2，为白色固体(252mg，产率24％)。
LC-MS m/z(ESI)＝331.50[M+1]。
中间体3
(S)-5-((1-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(中间体3)
(S)-5-((1-((4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(S)-2-(4-甲氧基苄基)-5-((1-((5-(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(3a)
(S)-2-(4-methoxybenzyl)-5-((1-((5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
称取中间体2(252mg，0.764mmol，1.0eq)与中间体1(291.4mg，0.916mmol，1.1equiv)于10mL反应瓶中，并加入N,N-二甲基甲酰胺(3.0mL)溶解。随后，依次加入N,N-二异丙基乙胺(0.5mL，3.06mmol，4.0equiv)。将混合物于100℃下搅拌反应4h。待反应完全后，真空浓缩，将残留物通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1.5)纯化得3a，为白色固体(359.8mg，产率77％)。
LC-MS m/z(ESI)＝613.62[M+1]。
第二步：
(S)-5-((1-(((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(中间体3)
(S)-5-((1-((4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
向称有3a(359.8mg，0.588mmol，1.0equiv)的10mL反应烧瓶中依次加入三氟乙酸(3.4mL)和三氟甲磺酸(0.42mL，4.7mmol，8.0equiv)。加毕，反应于25℃下搅拌1h。随后，将反应液置于70℃油浴下搅拌。待反应完毕，向反应液中加入15mL水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。通过碳酸钾水溶液将有机层的pH值调节至8到9。合并有机层，真空浓缩，残留物经MPLC(水/乙腈＝1:1)纯化得中间体3，白色固体(48mg，产率22％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.46(s,1H),8.81(s,2H),7.90(s,1H),6.28(dd,1H),6.11(s,1H),5.01(s,2H),4.41(d,2H),4.32(t,2H),4.16(t,3H),3.55–3.45(m,2H),1.15(d,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝373.1[M+1]。
中间体4
(S)-1-((5-(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基-4,4-d 2)甲氧基-d 2)丙烷-2-胺(中间体4)
(S)-1-((5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-4,4-d 2)methoxy-d 2)propan-2-amine
第一步：
(5-(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基-4,4-d 2)甲烷-d 2-醇(4a)
(5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-4,4-d 2)methan-d 2-ol
称取2b(3.3g，10.0mmol，1.0equiv)溶解于四氢呋喃中(60mL)。氮气保护，冰浴下缓慢加入氘代锂铝(1.68g,40.0mmol,4.0equiv)。滴毕，升至70℃反应10min。反应完全，冷却至室温，于冰水浴淬灭反应，抽滤，旋干滤液，粗品经快速柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，纯化得4a，为白色固体(2.60g，产率93.8％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ7.28(d,1H),6.89(d,1H),5.95(s,1H),4.16(t,1H),3.81(s,2H),3.68(s,1H)。
LC-MS m/z(ESI)＝278.10[M+1]。
第二步：
(S)-1-((5-(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基-4,4-d 2)甲氧基-d 2)丙烷-2-胺(中间体4)
(S)-1-((5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-4,4-d 2)methoxy-d 2)propan-2-amine
向25mL反应瓶中，加入4a(2.6g，9.3mmol，1.0equiv)，无水N,N-二甲基甲酰胺(26mL)溶解。N 2保护，0℃下分批加入氢化钠(720mg，18.6mmol，2.0eq)，加 毕，于该温度下继续搅拌10min。随后，向反应体系中缓慢滴加(S)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物的N,N-二甲基甲酰胺溶液(3.0g in 18mL)，保持滴加过程温度为0℃并继续搅拌2h。待反应完全，盐酸溶液(2M)调节反应体系至pH＝3，并室温搅拌0.5h。反应混合物以EA(3×120mL)的萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得粗品，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝40:1)纯化得中间体4，为白色固体(2.8g，产率94％)。
LC-MS m/z(ESI)＝335.10[M+1]。
中间体5
(S)-5-((1-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基-4,4-d 2)甲氧基-d 2)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(中间体5)
(S)-5-((1-((4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-4,4-d 2)methoxy-d 2)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(S)-2-(4-甲氧基苄基)-5-((1-((5-(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)-4,4-d 2)甲氧基-d 2)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(5a)
(S)-2-(4-methoxybenzyl)-5-((1-((5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-4,4-d 2)methoxy-d 2)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
称取中间体4(6g，16.2mmol，1.5eq)与中间体1(3.4g，10.7mmol，1.0equiv)于10mL反应瓶中，并加入乙腈(30mL)溶解。随后，加入三乙胺(6.2mL，45mmol，4.5equiv)。将混合物于80℃下搅拌反应4h。待反应完全后，真空浓缩，将残留物通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1.5)纯化得5a，为白色固体(2.0g，产率30％)。
LC-MS m/z(ESI)＝617.10[M+1]。
第二步：
(S)-5-((1-((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基-4,4-d 2)甲氧基-d 2)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-one-酮(中间体5)
(S)-5-((1-((4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-4,4-d 2)methoxy-d 2)propan-2- yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
向称有5a(2.0g，3.2mmol，1.0equiv)的10mL反应烧瓶中依次加入三氟乙酸(8mL)和三氟甲磺酸(1.4mL，16mmol，5.0equiv)。加毕，反应于25℃下搅拌1h。随后，将反应液置于70℃油浴下搅拌。待反应完毕，向反应液中加入15mL水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。通过碳酸钾水溶液将有机层的pH值调节至8到9。合并有机层，真空浓缩，残留物经MPLC(水/乙腈＝1:1)纯化得中间体5，为白色固体(500mg，产率42％)。
中间体6
(S)-2-((2-氨基丙氧基)甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(中间体6)
(S)-2-((2-aminopropoxy)methyl)-5-(4-methoxybenzyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one
第一步：
2-(羟甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(6a)
2-(hydroxymethyl)-5-(4-methoxybenzyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one
称取2b(4.0g，12.0mmol，1.0equiv)溶解于无水甲醇中(40mL)。氮气保护，冰浴下缓慢加入硼氢化钠(9.8g,259.0mmol,21.5equiv)。室温反应48h，于冰水浴淬灭反应，二氯甲烷萃取，浓缩有机相。粗品经快速柱层析(二氯甲烷:甲醇＝10:1)，纯化得6a，为白色固体(2.80g，产率81％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ7.26–7.21(m,2H),6.91–6.84(m,3H),4.70(s,2H),4.68(s,2H),4.31–4.20(m,2H),3.80(s,3H),3.66–3.58(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝288.10[M+1]。
第二步：
(S)-2-((2-氨基丙氧基)甲基)-5-(4-甲氧基苄基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(中间体6)
(S)-2-((2-aminopropoxy)methyl)-5-(4-methoxybenzyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one
向25mL反应瓶中，加入6a(2.6g，9.0mmol，1.0equiv)，无水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)溶解。N 2保护，0℃下分批加入氢化钠(540mg，13.5mmol，1.5eq)，加毕，于该温度下继续搅拌10min。随后，向反应体系中缓慢滴加(S)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物的N,N-二甲基甲酰胺溶液(4.2g in 20mL)，保持滴加过程温度为0℃并继续搅拌2h。待反应完全，盐酸溶液(2M)调节反应体系至pH＝3，并室温搅拌0.5h。反应混合物以EA(3×120mL)的萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得粗品，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝40:1)纯化得中间体6，为白色固体(3.0g，产率97％)。
LC-MS m/z(ESI)＝345.10[M+1]。
中间体7
(S)-2-((2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(中间体7)
(S)-2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one
第一步：
(S)-5-(4-甲氧基苄基)-2-((2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-6,7-二氢吡唑[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(7a)
(S)-5-(4-methoxybenzyl)-2-((2-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one
称取中间体6(3.7g，10.7mmol，1.5eq)与中间体1(2.3g，7.2mmol，1.0equiv)于100mL反应瓶中，加入乙腈(20mL)溶解。随后，加入三乙胺(4.5mL，32.4mmol，4.5equiv)。将混合物于80℃下搅拌反应4h。待反应完全后，真空浓缩，将残留物通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1.5)纯化得7a，为白色固体(5.0g，产率74％)。
LC-MS m/z(ESI)＝627.10[M+1]。
第二步：
(S)-2-((2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(中间体7)
(S)-2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one
向称有7a(4.7g，7.5mmol，1.0equiv)的10mL反应烧瓶中依次加入三氟乙酸(18mL)和三氟甲磺酸(4.0mL，45mmol，6equiv)。加毕，反应于25℃下搅拌2h。反应完毕，向反应液中加入15mL水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。通过碳酸钾水溶液将有机层的pH值调节至8到9。合并有机层，真空浓缩，残留物经MPLC(水/乙腈＝1:1)纯化得中间体7，为白色固体(2.6g，产率89％)。
LC-MS m/z(ESI)＝387.10[M+1]。
中间体8
(2S)-1-(1-(5-(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙氧基)丙-2-胺(中间体8)
(2S)-1-(1-(5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)ethoxy)propan-2-amine
第一步：
5-(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-甲醛(8a)
5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carbaldehyde
称取(5-(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(2c，1.4g，5.1mmol，1.0equiv)，戴斯-马丁氧化剂(2.6g，6.2mmol，1.2equiv)溶于二氯甲烷(20mL)，加毕，室温下反应3h。反应完全，过滤，旋干有机相，得淡红色油状粗品8a直接用于下一步反应(1.0g，产率71.4％)。
LC-MS m/z(ESI)＝272.4[M+1]。
第二步：
1-(5-(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)乙烷-1-醇(8b)
1-(5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)ethan-1-ol
称取8a(1.0g，3.7mmol，1.0equiv)溶解于四氢呋喃中(20mL)。氮气保护，干冰/乙醇浴下缓慢滴加甲基溴化镁的四氢呋喃溶液(3.7mL,11mmol,3.0equiv)。反应2h，反应完全。饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯(3×60mL)萃取所得溶液。合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，将残留物通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)纯化得8b，淡黄色油状物(600mg，产率57％)。
LC-MS m/z(ESI)＝288.10[M+1]。
第三步：
(2S)-1-(1-(5-(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙氧基)丙-2-胺(中间体8)
(2S)-1-(1-(5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)ethoxy)propan-2-amine
向25mL反应瓶中，加入8b(600mg，2mmol，1.0equiv)，无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶解。N 2保护，0℃下分批加入氢化钠(120mg，5mmol，2.5eq)，加毕，于该温度下继续搅拌30min。随后，向反应体系中缓慢滴加(S)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物的N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)，保持滴加过程温度为0℃并继续搅拌2h。待反应完全，调节反应体系pH＝3，并室温搅拌0.5h。反应混合物以EA(3×120mL)的萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得粗品，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1：0)纯化得中间体8，为淡黄色固体(600mg，产率90％)。
LC-MS m/z(ESI)＝334.50[M+1]。
中间体9
5-(((2S)-1-(1-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(中间体9)
5-(((2S)-1-(1-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)ethoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
2-(4-甲氧基苄基)-5-((2S)-1-(1-(5-(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(9a)
2-(4-methoxybenzyl)-5-(((2S)-1-(1-(5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)ethoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
称取中间体8(600mg，1.75mmol，1.0eq)与中间体1(660mg，1.92mmol，1.1equiv)于10mL反应瓶中，并加入N,N-二甲基-甲酰胺(5.0mL)溶解。随后，依次加入三乙胺(1.21mL，8.75mmol，5.0equiv)。将混合物于100℃下搅拌反应2h。待反应完全后，真空浓缩，将残留物通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝0：1)纯化得9a，白色固体(630mg，产率52％)。
LC-MS m/z(ESI)＝627.28[M+1]。
第二步：
(S)-5-((1-(((4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(9b)
(S)-5-((1-((4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
向称有9a(630mg，1mmol，1.0equiv)的25mL反应烧瓶中依次加入三氟乙酸(5mL)和三氟甲磺酸(1mL，8mmol，8.0equiv)。加毕，反应于室温下搅拌1h。反应完毕，向反应液中加入15mL水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。通过碳酸钾水溶液将有机层的pH值调节至8到9。合并有机层，真空浓缩，残留物经MPLC(水/乙腈＝4:6)纯化得9b，白色固体(370mg，产率73.21％)。
LC-MS m/z(ESI)＝507.23[M+1]。
第三步：
5-(((2S)-1-(1-(4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(中间体9)
5-(((2S)-1-(1-(4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)ethoxy)propan-2- yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
向称有9b(370mg，0.73mmol，1.0equiv)的25mL反应烧瓶中依次加入1，2二氯乙烷(5mL)，1-氯乙基氯甲酸酯(0.78mL，7.3mmol，10.0equiv)和碳酸钾(203mg，1.46mmol，2.0equiv)。加毕，反应于室温下搅拌8h。反应完毕，旋干1，2二氯乙烷，加入甲醇(10mL)回流2h。真空浓缩，残留物经MPLC(水/乙腈＝4:6)纯化得中间体9，为白色固体(100mg，产率35.40％)。
LC-MS m/z(ESI)＝387.17[M+1]。
中间体10
(S)-2-((2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-6,7-二氢吡唑[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(中间体10)
(S)-2-((2-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one
在10℃下，向中间体7(386mg，1.0mmol，1.0equiv)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)溶液中，加入氢化钠(60mg，1.5mmol，1.5equiv，60％)，随后在0℃下加入1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(187mg，1.2mmol，1.2equiv)。加毕，将反应混合于室温下搅拌3h。待反应完全后将反应液缓慢倾倒入冰水混合物中淬灭，并用二氯甲烷(2×5mL)萃取，浓缩有机相。粗品经柱层析(二氯甲烷:甲醇＝20:1)得中间体10,为白色油状物(300mg,产率59％)。
LC-MS m/z(ESI)＝507.1[M+1]。
中间体11
(S)-5-((1-((3-氯-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(中间体11)
(S)-5-((1-((3-chloro-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
4-氯-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(11b)
diethyl 4-chloro-1H-pyrazole-3,5-dicarboxylate
在室温下于500mL单口瓶中加入11a(16.0g，75.47mmol，1.0equiv)，加入200mL乙酸溶解，加入10％次氯酸钠(100mL)，于室温下反应3h。反应完全，倒入600mL水中，过滤、洗涤固体、干燥，得11b，为白色固体(13g，产率70％)。
LC-MS m/z(ESI)＝246.04[M+1]。
第二步：
1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-4-氯-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(11c)
diethyl 1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)ethyl)-4-chloro-1H-pyrazole-3,5-dicarboxylate
称取11b(13g，52.8mmol，1.0equiv)于500mL三口瓶中，加入无水N,N-二甲基甲酰胺(150mL)溶解，缓慢加入叔丁基(2-溴乙基)氨基甲酸酯(13g,58.1mmol,1.1equiv)，加毕，加入碳酸铯(25.8g,79.2mmol,1.5equiv)，升至50℃反应3h。反应完全，倒入500mL水中，过滤、洗涤固体、干燥，得11c，为白色固体(12.2g，产率59％)。
LC-MS m/z(ESI)＝389.13[M+1]。
第三步：
1-(2-氨基乙基)-4-氯-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(11d)
Diethyl-1-(2-aminoethyl)-4-chloro-1H-pyrazole-3,5-dicarboxylate
向500mL反应瓶中，加入11c(12.2g，30.77mmol，1.0equiv)，冰浴下加入盐酸二氧六环溶液(4N，100mL)溶解。搅拌1h。反应完全，真空浓缩，得11d，为白色固体(11g，产率99％)。
LC-MS m/z(ESI)＝289.08[M+1]。
第四步：
3-氯-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(11e)
Ethyl-3-chloro-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carboxylate
向500mL反应瓶中，加入11d(12.2g，41.4mmol，1.0equiv)，加入碳酸钾(17.2 5g，124mmol,3.0equiv)的水溶液(250mL)溶解。搅拌1h。过滤、洗涤固体、干燥，得11e，为白色固体(8.0g，产率79％)。
LC-MS m/z(ESI)＝243.04[M+1]。
第五步：
3-氯-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(11f)
Ethyl-3-chloro-5-(4-methoxybenzyl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carboxylate
参照上述2b的合成方法得11f，为白色固体(7g，产率54％)
LC-MS m/z(ESI)＝363.10[M+1]。
第六步：
(3-氯-5-(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(11g)
(3-chloro-5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol
参照上述2c的合成方法得11g，为白色固体(4.2g，产率65％)。
LC-MS m/z(ESI)＝307.11[M+1]。
第七步：
叔丁基-(S)(1-((3-氯-5-(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(11h)
tert-butyl-(S)-(1-((3-chloro-5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate
向250mL反应瓶中，加入11g(4.2g，11.5mmol，1.0equiv)，无水N,N-二甲基甲酰胺(100mL)溶解。氮气保护，0℃下分批加入氢化钠(552mg，23mmol，2.0eq uiv)，加毕，于该温度下继续搅拌30分钟。随后，向反应体系中缓慢滴加(S)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(4.1g,17.3mmol,1.5equiv)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(50mL)，保持滴加过程温度为0℃并继续搅拌2h。待反应完全，调节反应体系pH＝3，并室温搅拌0.5h。反应混合物以乙酸乙酯(3×120mL)的萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得粗品，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝40:1)纯化得11h，为黄色油状物(3.6g，产率67％)。
LC-MS m/z(ESI)＝464.22[M+1]。
第八步：
(S)-1-((3-氯-5-(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(11i)
(S)-1-((3-chloro-5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-amine
向100mL反应瓶中，加入11h(3.6g，9.13mmol，1.0equiv)，冰浴下加入盐酸(4N，30mL)溶解。搅拌1h。反应完全，真空浓缩，得11i，为黄色油状物(3.2g，产率92％)。
LC-MS m/z(ESI)＝364.17[M+1]。
第九步：
(S)-5-((1-((3-氯-5-(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(11j)
(S)-5-((1-((3-chloro-5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参照上述3a的合成方法得11j，为白色固体(2.2g，产率76％)
LC-MS m/z(ESI)＝646.29[M+1]。
第十步：
(S)-5-((1-((3-氯-5-(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(11k)
(S)-5-((1-((3-chloro-5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
向称有11j(2.6g，4.0mmol，1.0equiv)的100mL反应烧瓶中依次加入三氟乙酸(20mL)和三氟甲磺酸(1.37mL，16mmol，4.0equiv)。加毕，反应于25℃下搅拌1h。待反应完毕，所得溶液用饱和碳酸钾淬灭pH值调节至8到9，乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机层，真空浓缩，得11k，为白色固体(2.1g，产率99％)。
LC-MS m/z(ESI)＝526.17[M+1]。
第十一步：
(S)-5-((1-((3-氯-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(中间体11)
(S)-5-((1-((3-chloro-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
向称有11k(1.8g，3.4mmol，1.0equiv)的25mL反应烧瓶中依次加入1，2二氯乙烷(20mL)，1-氯乙基氯甲酸酯(2.45mL，17.1mmol，5.0equiv)和N,N-二异丙基乙胺(2.24mL，13.6mmol，4equiv)。加毕，反应于室温下搅拌3h。反应完毕，旋干1，2二氯乙烷，加入甲醇(20mL)回流2h。真空浓缩，残留物经MPLC(水/乙腈＝4:6)纯化得中间体11，为白色固体(400mg，产率29％)。
LC-MS m/z(ESI)＝406.11[M+1]。
中间体12
(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(中间体12)
(5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol
第一步：
4-氨基-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12c)
tert-butyl 4-amino-3-oxopiperazine-1-carboxylate
称取12a(2.0g，10mmol，1.0equiv)溶于N,N-二甲基甲酰胺(50mL),冰浴下加入氢化钠(600mg,15mmol，1.5equiv)，反应20min，分批加入12b(3.0g，13mmol，1.3equiv)，室温搅拌24h，抽滤，旋干滤液，得12c的粗品(2.0g,产率93％)，直接用于下一步反应。
LC-MS m/z(ESI)＝216.10[M+1]。
第二步：
4-(2-乙氧基-2-氧代乙酰亚氨基)-3-氧代哌嗪-1-羧酸叔丁酯(12d)
tert-butyl 4-(2-ethoxy-2-oxoacetimidamido)-3-oxopiperazine-1-carboxylate
称取12c(1.3g，6.0mmol，1.0equiv)溶于无水乙醇，加入2-乙氧基-2-亚胺乙酸乙酯(2.0mL,15mmol，2.5equiv)，于90℃反应3h。冷却至室温，旋干反应液，得12d的粗品(1.8g,产率95％)，直接用于下一步反应。
LC-MS m/z(ESI)＝315.10[M+1]。
第三步：
7-(叔丁基)2-乙基5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2,7(8H)-二羧酸酯(12e)
7-(tert-butyl)2-ethyl 5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazine-2,7(8H)-dicarboxylate
称取12d(4.4g，14mmol，1.0equiv)溶于甲苯(60mL)，加入对甲苯磺酸(3.1g，16.7mmol，1.2equiv)，于130℃冷凝回流(分水器分水)2h。待反应完全，冷却至室温，浓缩反应液，粗品经柱层析(正己烷:乙酸乙酯＝2:1)得12e,为褐色油状物(1.5g,产率36％)。
LC-MS m/z(ESI)＝297.10[M+1]。
第四步：
2-(羟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-羧酸叔丁酯(12f)
tert-butyl 2-(hydroxymethyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazine-7(8H)-carboxylate
称取12e(0.9g，3mmol，1.0equiv)溶于无水甲醇(10mL)，加入硼氢化钠(1.1g，30mmol，10equiv)，室温反应24h。饱和氯化铵淬灭反应，二氯甲烷萃取(10mL)，浓缩有机相，粗品经柱层析(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)得12f,为褐色油状物(0.7g,产率92％)。
LC-MS m/z(ESI)＝255.10[M+1]。
第五步：
(5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(中间体12)
(5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol
称取12f(300mg，1.2mmol，1.0equiv)溶于盐酸二氧六环(3mL,4M)，室温反应2h，抽滤，干燥滤饼，得中间体12，为无色液体(120mg,产率65％)。
LC-MS m/z(ESI)＝155.10[M+1]。
中间体13
(S)-1-((3-(三氟甲基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(中间体13)
(S)-1-((3-(trifluoromethyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-amine
第一步：
4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(13c)
diethyl 4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxylate
在室温下于500mL单口瓶中加入13a(12.0g，75mmol，2.0equiv)，加入200mL四氢呋喃溶解，加入13b(4.275g，37.5mmol，1.0equiv)，于室温下反应2h。反应完全，合并有机层，真空浓缩，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4：1)得13c，为黄色油状物(12.1g，产率58％)。
LC-MS m/z(ESI)＝280.07[M+1]。
第二步：
1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(13d)
Diethyl-1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)ethyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxylate
参照上述11c的合成方法，得13d，为淡黄色固体(15g，产率63％)。
LC-MS m/z(ESI)＝423.16[M+1]。
第三步：
1-(2-氨基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(13e)
Diethyl-1-(2-aminoethyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxylate
参照上述11d的合成方法，得粗品13e，为白色固体(15g，产率62％)。
LC-MS m/z(ESI)＝323.11[M+1]。
第四步：
4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(13f)
Ethyl-4-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carboxylate
参照上述11e的合成方法得到13f的粗品，为白色固体(12g，产率75％)。
LC-MS m/z(ESI)＝277.07[M+1]。
第五步：
5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧酸(13g)
5-(4-methoxybenzyl)-4-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carboxylic acid
参照上述2b的合成方法得到13g，为黄色油状物(12g，产率68％)。
LC-MS m/z(ESI)＝369.09[M+1]。
第六步：
(5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(13h)
(5-(4-methoxybenzyl)-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol
参照上述2c的合成方法，得13h，为白色固体(500mg，产率35％)。
LC-MS m/z(ESI)＝341.14[M+1]。
第七步：
叔丁基-(S)-(1-((5-(4-甲氧基苄基)-3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(13i)
tert-butyl-(S)-(1-((5-(4-methoxybenzyl)-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate
向100mL反应瓶中，加入13h(500mg，1.47mmol，1.0equiv)，无水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)溶解。氮气保护，0℃下分批加入氢化钠(70mg，2.93mmol，2.0equiv)，加毕，于该温度下继续搅拌30分钟。随后，向反应体系中缓慢滴加(S)-4-甲基-1,2,3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2,2-二氧化物(696.78mg,2.93mmol,2.0equiv)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)，保持滴加过程温度为0℃并继续搅拌2h。待反应完全，调节反应体系pH＝3，并室温搅拌0.5h。反应混合物以EA(3×120mL)的萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得粗品，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝40:1)纯化得13i，为白色固体(300mg，产率41％)。
LC-MS m/z(ESI)＝498.24[M+1]。
第八步：
叔丁基-(S)-(1-((3-(三氟甲基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(13j)
tert-butyl-(S)-(1-((3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate
参照上述中间体11类似的合成方法，得粗品13j，为黄色油状物(300mg，产率70％)。
LCMS m/z＝378.19[M+l]。
第九步：
叔丁基-(S)-(1-((3-(三氟甲基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(13k)
tert-butyl-(S)-(1-((3-(trifluoromethyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate
分别称取13j(300mg，0.6mmol，1.0equiv)，2-氯-5三氟甲基嘧啶(163mg，0.9mmol，1.5equiv)于50mL的反应瓶中，并以N，N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶解。向混合物中加入N，N-二异丙基-乙胺(0.495mL，3mmol，5.0equiv)，反应于90℃下搅拌1h。待反应完全后，真空浓缩反应混合物。残留物经MPLC(水/乙腈＝1:1)纯化得13k，为黄色油状物(200mg，产率64％)。
LCMS m/z＝524.20[M+l]。
第十步：
(S)-1-((3-(三氟甲基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(中间体13)
(S)-1-((3-(trifluoromethyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-amine
向100mL反应瓶中，加入13k(200g，0.38mmol，1.0equiv)，冰浴下加入盐酸(4N，5mL)溶解。搅拌1h。反应完全，真空浓缩，得中间体13，为白色固体(161.8mg，产率98.3％)。
LCMS m/z＝424.20[M+l]。
中间体14
2-氯-5-环丙基嘧啶(中间体14)
2-chloro-5-cyclopropylpyrimidine
将14a(2.0g，10.34mmol，1.0equiv)加入甲苯/水(50mL/2.5mL)混合溶液中，依次加入环丙基硼酸(1.15g，13.44mmol，1.3equiv)，Pd(dppf)Cl 2(0.422g，0.517mmol，0.05equiv)，碳酸铯(10.11g，31.019mmol，3.0equiv)，加毕，80℃下反应5.0h。待反应完全，向反应液中加入30mL水，反应混合物以3×40mL的乙酸乙酯(3×40mL)萃取。合并有机层、无水硫酸钠干燥、真空浓缩，将残留物通过柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝10:1)纯化得中间体14，为白色固体(1.32g，产率83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.55(s,2H),2.00–1.93(m,1H),1.09–1.02(m,2H),0.90–0.84(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝155.03[M+1]。
中间体15
叔丁基-(S)-(1-((4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(中间体15)
tert-butyl-(S)-(1-((4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate
第一步：
叔丁基-(S)-(1-((5-(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(15a)
tert-butyl(S)-(1-((5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate
向50mL反应瓶中，加入2c(864mg，3.16mmol，1.0equiv)，无水N，N-二甲基 甲酰胺(18mL)溶解。氮气保护，0℃下分批加入氢化钠(300mg，7.51mmol，2.5eq)；加毕，于该温度下继续搅拌30分钟。向反应体系中缓慢滴加(S)-4-甲基-1，2，3-氧杂噻唑烷-3-羧酸叔丁酯2，2-二氧化物的N，N-二甲基甲酰胺溶液(18mL)，保持滴加过程温度为0℃并继续搅拌2h。待反应完全，调节反应体系pH＝6，真空浓缩除去部分N，N-二甲基甲酰胺，加入40mL水，反应混合物以EA(3×120mL)的萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，柱层析(乙酸乙酯:石油醚＝1:1)。得15a，为黄色油状体(544mg，产率40％)。
LC-MS m/z(ESI)＝431.55[M+1]。
第二步：
叔丁基-(S)-(1-((4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(中间体15)
tert-butyl-(S)-(1-((4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate
合成方法参考中间体11的合成，得到粗品中间体15，为棕黑色油状物(280mg,产率72％)。
中间体16
5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲腈(中间体16)
5-chloro-2-(4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carbonitrile
第一步：
5-甲氧基-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲腈(16a)
5-methoxy-2-(4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carbonitrile
称取1c(650mg，2.0mmol，1.0equiv)溶于无水四氢呋喃(8mL)，于冰水浴，氮气保护下，滴加异丙基氯化镁(1mL，2.0mmol，1.0equiv)，反应10分钟，加入对甲苯磺酰氰(360mg，2.0mmol，1.0equiv)，反应2h。饱和氯化铵水溶液淬灭反应，乙酸乙酯萃取。浓缩有机相，粗品经柱层析(正己烷:乙酸乙酯＝1:1)得16a，黄色油状物(160mg,产率30％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.35(s,1H),7.25(d,2H),6.89(d,2H),5.18(s,2H),4.15(s,3H),3.72(s,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝272.10[M+1]。
第二步：
5-羟基-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲腈(16b)
5-hydroxy-2-(4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carbonitrile
参考1e类似的合成方法，得16b，为白色固体(90mg,产率81％)。
LC-MS m/z(ESI)＝258.10[M+1]。
第三步：
5-氯-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-2,3-二氢哒嗪-4-甲腈(中间体16)
5-chloro-2-(4-methoxybenzyl)-3-oxo-2,3-dihydropyridazine-4-carbonitrile
参考中间体1的类似的合成方法，得中间体16，为白色固体(30mg,产率50％)。
LC-MS m/z(ESI)＝276.10[M+1]。
中间体17
(S)-1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基-3-d)甲氧基)丙烷-2-胺(中间体17)
(S)-1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-3-d)methoxy)propan-2-amine
第一步：
4-溴-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(17b)
Diethyl-4-bromo-1H-pyrazole-3,5-dicarboxylate
室温下向500mL单口瓶中，加入17a(15.0g，70mmol，1.0equiv)，并以150mL乙酸溶解，加入N-溴代丁二酰亚胺(15.1g，84mmol，1.2equiv)，于冰浴下加入15mL稀硝酸120℃反应2h。反应完全，合并有机层，真空浓缩，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝4:1)得17b，为白色固体(17.6g，产率87％)。
LC-MS m/z(ESI)＝289.99[M+1]。
第二步：
4-溴-1-(2-((叔丁氧羰基)氨基)乙基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(17c)
4-bromo-1-(2-((tert-butoxycarbonyl)amino)ethyl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxylate
参照上述11c类似合成方法，得17c，为白色固体(7.2g，产率81％)。
LC-MS m/z(ESI)＝433.08[M+1]。
第三步：
4-溴-1-(2-氨基乙基)-4-(三氟甲基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(17d)
4-bromo-1-(2-aminoethyl)-4-(trifluoromethyl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxylate
参照上述11d类似的合成方法，得17d的粗品，为白色固体(6.4g，产率97％)。
LC-MS m/z(ESI)＝333.08[M+1]。
第四步：
3-溴-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(17e)
Ethyl-3-bromo-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carboxylate
参照上述11e类似的合成方法，得17e，为白色固体(2.6g，产率64％)。
LC-MS m/z(ESI)＝286.99[M+1]。
第五步：
3-溴-5-(4-甲氧基苄基)-4-氧基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(17f)
Ethyl-3-bromo-5-(4-methoxybenzyl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carboxylate
参照上述2b类似的合成方法，得17f，为白色固体(3.2g，产率78％)。
LC-MS m/z(ESI)＝407.04[M+1]。
第六步：
5-(4-甲氧基苄基)-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯-3-d(17g)
Ethyl-5-(4-methoxybenzyl)-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carboxylate-3-d
在250mL三口瓶中，氮气保护下依次加入17f(3g，7.4mmol，1.0equiv)，氘代甲酸钠(2.4g，37mmol，5.0equiv)，三(二亚苄基丙酮)二钯(703mg，0.74mmol，0.1equiv)，三叔丁基膦(594.96mg，1.48mmol，0.2equiv)，以二甲亚砜(30mL)溶解，反应于85℃下搅拌反应5h。冷却反应液至室温，倒入水中，以乙酸乙酯(50mLx3)萃取，合并有机层，真空浓缩，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2:1)得到17g，为白色固体(1.3g，产率53％)。
LC-MS m/z(ESI)＝330.14[M+1]。
第七步：
(5-(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基-3-d)甲醇(17h)
(5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-3-d)methanol
参照上述2c类似的合成方法，得到粗品17h，为淡黄色油状物(1.02g，产率74％)。
LC-MS m/z(ESI)＝274.15[M+1]。
第八步：
叔丁基-(S)-(1-((5-(4-甲氧基苄基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基-3-d)甲氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(17i)
tert-butyl-(S)-(1-((5-(4-methoxybenzyl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-3-d)methoxy)propan-2-yl)carbamate
参照上述13i类似的合成方法，得到17i，为淡黄色油状物(1.07g，产率56％)。
LC-MS m/z(ESI)＝431.26[M+1]。
第九步：
叔丁基-(S)-(1-((4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基-3-d)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(17j)
tert-butyl-(S)-(1-((4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-3-d)methoxy)propan-2-yl)carbamate
参照上述中间体11类似的合成方法，得到粗品17j，为淡黄色油状物(300mg，产率65％)。
LCMS m/z＝311.14[M+l]。
第十步：
叔丁基-(S)-(1-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基-3-d)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(17k)
tert-butyl-(S)-(1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-3-d)methoxy)propan-2-yl)carbamate
参照上述13k类似合成方法，得粗品17k，为淡黄色油状物(100mg，产率24％)。
LCMS m/z＝457.22[M+l]。
第十一步：
(S)-1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基-3-d)甲氧基)丙烷-2-胺(中间体17)
(S)-1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-3-d)methoxy)propan-2-amine
参照上述中间体13的合成方法得到中间体17，为淡黄色油状物(80mg，产率90％)。
中间体18
(S)-2-(4-甲氧基苄基)-5-((1-((4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(中间体18)
(S)-2-(4-methoxybenzyl)-5-((1-((4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)metho-xy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
向250mL单口瓶中，加入3a(8.0g，13mmol，1.0equiv)，以60mL二氯乙烷溶解，随后向体系中，依次加入1-氯甲酸氯乙酯(8mL，65mmol，5.0equiv)和N,N-二异丙基乙胺(6mL，39mmol，3.0equiv)。加毕，室温反应3h。真空浓缩除去溶剂，残留物中加入60mL甲醇，回流2h。真空浓缩，通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1:1)得中间体18，为黄色固体(5.0g，产率78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.98(s,1H),7.22(d,2H),6.89(d,2H),6.38–6.35(m,1H),6.05(s,1H),5.12–4.95(m,2H),4.40(d,2H),4.20(s,2H),4.17–4.14(m,3H),3.72(d,4H),3.54–3.41(m,4H),1.14(d,3H)。
LCMS m/z＝493.10[M+l]。
中间体19
(S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)戊基4-甲苯磺酸酯(中间体19)
(S)-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)pentyl 4-methylbenzenesulfonate
第一步
叔丁基(S)-(5-羟基戊烷-2-基)氨基甲酸酯(19b)
tert-butyl(S)-(5-hydroxypentan-2-yl)carbamate
向50mL三口反应瓶中，加入19a(1.05g，5mmol，1.0equiv)，以无水四氢呋喃(20mL)溶解，氮气保护冰浴下，分批加入氢化锂铝(1N，10mL)至反应体系。加毕，室温搅拌1h。待反应完全，真空浓缩，得19b，为淡黄色油状物(800mg，产率90％)。
LC-MS m/z(ESI)＝204.15[M+1]。
第二步
(S)-4-((叔丁氧羰基)氨基)戊基4-甲苯磺酸酯(中间体19)
(S)-4-((tert-butoxycarbonyl)amino)pentyl 4-methylbenzenesulfonate
称取19b(609mg，3mmol，1.0equiv)于50mL三口反应瓶中，以无水四氢呋喃(20mL)溶解；氮气保护冰浴下，分批加入氢化钠(216mg，9mmol，3.0equiv)，加毕室温搅拌20min。随后，向体系中加入对甲苯磺酰氯(801mg，4.5mmol，1.5equiv)。将反应于室温条件，搅拌反应3h。待反应完全，真空浓缩，过柱(石油醚：乙酸乙酯＝10：1)得中间体19，为白色油状物(600mg，产率56％)。
LC-MS m/z(ESI)＝358.16[M+1]。
中间体20
(S)-5-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)戊-2-胺(中间体20)
(S)-5-(5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridine-2-yl)pentan-2-amine
第一步：
4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(20b)
4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridine
称取20a(1.1g，5mmol，1.0equiv)于50mL反应瓶中；冰浴下，向体系中加入盐酸二氧六环(4N，10mL)，加毕，搅拌反应1h。待反应完全，真空浓缩，得20b的粗品，为白色固体(1g，产率99％)。
LC-MS m/z(ESI)＝124.08[M+1]。
第二步：
5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶(20c)
5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridine
参照上述13k类似合成方法，中压制备纯化得20c，为白色固体(800mg，产率75％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.55(s,1H),8.73(s,2H),7.58(s,1H),4.87(s,2H),4.15(t,2H),2.74(s,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝269.09[M+1]。
第三步：
叔丁基-(S)-(5-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-)基)戊-2-基)氨基甲酸酯(20d)
tert-butyl-(S)-(5-(5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-yl)carbamate
称取20c(124mg，0.46mmol，1.5equiv)于50mL反应瓶中，以无水N，N-二甲基乙酰胺(3mL)溶解，随后向体系依次加入中间体19(110mg，0.31mmol，1.0equiv)和碳酸铯(293mg，0.93mmol，3.0equiv)。加毕，反应于80℃搅拌1h。待反应完全，反应液经中压制备(水：乙腈＝75：25)纯化得20d，为白色固体(58mg，产率75％)。
LC-MS m/z(ESI)＝455.23[M+1]。
第四步
(S)-5-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑并[4,3-c]吡啶-2-基)戊-2-胺(中间体20)
(S)-5-(5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-amine
参照中间体13类似的合成方法得中间体20，为白色固体(48mg，产率99％)。
LC-MS m/z(ESI)＝355.23[M+1]。
中间体21
(2S)-1-((7-甲基-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(中间体21)
(2S)-1-((7-methyl-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-amine
第一步：
1-(1-((叔丁氧羰基)氨基)丙烷-2-基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(21b)
diethyl 1-(1-((tert-butoxycarbonyl)amino)propan-2-yl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxylate
称取21a(1.06g，5mmol，1.0equiv)于100mL三口瓶中，加入无水四氢呋喃(20mL)溶解，加入叔丁基(2-羟丙基)氨基甲酸酯(1.75g,10mmol,2.0equiv)，加毕，加入偶氮二甲酸二叔丁酯(2.07g,9mmol,1.8equiv)，缓慢加入三苯基膦(2.36g,9mmol,1.8equiv)，升至70℃反应3h。反应完全，乙酸乙酯萃取(50mL)，浓缩，过柱(PE:EA＝5:1)得21b，为白色固体(2.2g，产率99％)。
LC-MS m/z(ESI)＝369.19[M+1]。
第二步：
1-(1-氨基丙烷-2-基)-1H-吡唑-3,5-二甲酸二乙酯(21c)
diethyl 1-(1-aminopropan-2-yl)-1H-pyrazole-3,5-dicarboxylate
参照中间体11d类似的合成方法得21c，为白色固体(1.8g，产率99％)。
LC-MS m/z(ESI)＝269.19[M+1]。
第三步：
7-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(21d)
ethyl 7-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carboxylate
参照中间体11e类似的合成方法，得中间体21d，为白色固体(820mg，产率79％)。
LC-MS m/z(ESI)＝224.10[M+1]。
第四步：
5-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-4-氧代-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-羧酸乙酯(21e)
ethyl 5-(4-methoxybenzyl)-7-methyl-4-oxo-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine-2-carboxylate
参照上述2b类似的合成方法得21e，为白色固体(780mg，产率54％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.52(d,2H),6.89(d,2H),6.15(s,1H),4.82(d,2H),4.50–4.37(m,4H),3.66–3.53(m,1H),3.57(d,3H),1.45(d,3H),1.32(d,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝344.15[M+1]。
第五步：
(5-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(21f)
(5-(4-methoxybenzyl)-7-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol
参照上述2c的合成方法得21f，为白色固体(510mg，产率65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.52(d,2H),6.89(d,2H),6.15(s,1H),4.82(d,2H),4.50–4.37(m,4H),3.66–3.53(m,1H),3.57(d,3H)1.45(d,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝307.11[M+1]。
第六步：
叔丁基((2S)-1-((5-(4-甲氧基苄基)-7-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基甲酸酯(21g)
tert-butyl((2S)-1-((5-(4-methoxybenzyl)-7-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate
参照中间体11h类似的合成方法得21g，为白色固体(380mg，产率67％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.78(s,2H),7.52(d,2H),6.89(d,2H),6.15(s,1H),5.163–4.99(m,2H),4.50–4.37(m,4H),4.10-4.01(m,2H),3.66–3.53(m,1H),3.57(d,3H)3.23(q,1H),1.45(d,3H),1.36(s,9H),1.01(d,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝444.27[M+1]。
第七步：
叔丁基((2S)-1-((7-甲基-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(21h)
tert-butyl((2S)-1-((7-methyl-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate
参照上述13j类似合成方法，得粗品21h，为淡黄色油状物(400mg，产率90％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ.74(s,2H),6.15(s,1H),5.16–4.90(m,2H),4.50–4.30(m,4H),4.05-4.01(m,2H),3.66–3.53(m,1H),3.20(q,1H),1.41(d,3H),1.36(s,9H),0.99(d,3H).
LCMS m/z＝457.16[M+l]。
第八步：
叔丁基((2S)-1-((7-甲基-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(21i)
tert-butyl((2S)-1-((7-methyl-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate
参照上述13k的合成方法得到21i，为淡黄色固体(250mg，产率63％)。
LCMS m/z＝471.50[M+l]。
第九步：
(2S)-1-((7-甲基-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(中间体21)
(2S)-1-((7-methyl-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-amine
参照11d类似的合成方法得中间体21，为白色固体(190mg，产率99％)。
LC-MS m/z(ESI)＝357.16[M+1]。
中间体22
(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(中间体22)
(5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol
称取22a(1.5g,10mmol,1equiv)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入22b(1.8g,10mmol,1equiv)，和N,N-二异丙基乙胺(2.4g,20mmol,2equiv),于100℃反应4h，冷却反应液，倒入冰水中，有固体析出，抽滤，干燥滤饼，得中间体22，为白色固体(2.9g，产率99％)。
LC-MS m/z(ESI)＝300.10[M+1]。
中间体23
(S)-1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-1,1-d 2-2-胺(中间体23)
(S)-1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-1,1-d 2-2-amine
第一步：
叔丁基(S)-(1-羟基丙烷-2-基-1,1-d 2)氨基甲酸酯(23b)
tert-butyl(S)-(1-hydroxypropan-2-yl-1,1-d 2)carbamate
称取23a(2.5g,17mmol,1.0equiv)溶于无水四氢呋喃(30mL)，氮气保护，于冰浴下，分批缓慢加入氘代锂铝(880mg,21mmol,1.2equiv)；加毕，反应1h。待反应完全，加入十水硫酸钠淬灭，抽滤，乙酸乙酯洗滤饼，浓缩滤液，得23b粗品，为黄色油状物(2.0g，产率66％)。
第二步：
叔丁基(4S)-4-甲基-1,2,3-噁硫唑烷-3-羧酸-5,5-d 2-氧化物(23c)
tert-butyl(4S)-4-methyl-1,2,3-oxathiazolidine-3-carboxylate-5,5-d 2 2-oxide
称取咪唑(2.0g,30mmol,6equiv)溶于二氯甲烷(15mL)，冰浴下滴加氯化亚砜(650uL,9mmol,1.8equiv)，室温反应2h。置于冰浴，滴加化合物23b(890mg,5mmol,1.0equiv)的二氯甲烷溶液(10mL)，室温过夜。加入10％柠檬酸淬灭，二氯甲 烷萃取，饱和食盐水洗有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩有机相，得23c粗品，为黄色油状物(900mg，产率80％)。
第三步：
叔丁基(S)-4-甲基-1,2,3-噁硫唑烷-3-羧酸-5,5-d 2 2,2-二氧化物(23d)
tert-butyl(S)-4-methyl-1,2,3-oxathiazolidine-3-carboxylate-5,5-d 2 2,2-dioxide
称取化合物22c(1.1g,5mmol,1equiv)溶于乙腈(10mL)和水(5mL)，依次加入高碘酸钠(1.0g,5mmol,1equiv)和三氯化钌(55mg,0.25mmol,0.05equiv),室温反应1h。加入水(10mL)和乙酸乙酯(10mL)，萃取，浓缩有机相，得23d粗品，为褐色油状物(900mg，产率75％)。
第四步：
叔丁基-(1-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基-1,1-d 2)氨基甲酸酯(23e)
tert-butyl(S)-(1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl-1,1-d 2)carbamate
参照中间体11h类似的合成方法得23e，为白色固体(480mg，产率47％)。
LC-MS m/z(ESI)＝459.10[M+1]。
第五步：
(S)-1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-1,1-d 2-2-胺(中间体23)
(S)-1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-1,1-d 2-2-amine
参照中间体11d类似的合成方法得中间体23，为白色固体(190mg，产率99％)。
LC-MS m/z(ESI)＝359.10[M+1]。
中间体24
(S)-1-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-1,1-d 2-2-胺(中间体24)
(S)-1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-1,1-d 2-2-amine
第一步：
(7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(24a)
(7-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol
参照中间体22类似的合成方法得24a，为白色固体(443mg，产率86％)。
LC-MS m/z(ESI)＝301.22[M+1]。
第二步：
叔丁基(S)-(1-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基-1,1-d 2)氨基甲酸酯(24b)
tert-butyl(S)-(1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl-1,1-d 2)carbamate
参照中间体11h类似的合成方法得24b，为白色固体(360mg，产率52％)。
LC-MS m/z(ESI)＝460.11[M+1]。
第三步：
(S)-1-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-1,1-d 2-2-胺(中间体24)
(S)-1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-1,1-d 2-2-amine
参照中间体11d类似的合成方法得中间体24，为白色固体(260mg，产率78％)。
LC-MS m/z(ESI)＝360.12[M+1]。
实施例1
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物1)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
分别称取中间体3(48mg，0.13mmol，1.0equiv)，2-氯-5-三氟甲基嘧啶(24mg，0.13mmol，1.0equiv)于10mL的反应瓶中，并以N,N-二甲基甲酰胺(4.0mL)溶解。向混合物中加入N,N-二异丙基乙胺(0.086mL，0.52mmol，4equiv)，反应于90℃下搅拌1h。待反应完全后，真空浓缩反应混合物。残留物经MPLC(水/乙腈＝1:1)纯化得化合物1，白色固体(40mg，产率59％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.46(s,1H),8.81(s,2H),7.90(s,1H),6.28(dd,1H),6.11(s,1H),5.01(s,2H),4.41(d,2H),4.32(t,2H),4.16(t,3H),3.55–3.45(m,2H),1.15(d,3H)。
LCMS m/z＝519.40[M+l]。
实施例2
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪)-2-基-4,4-d 2)甲氧基-d 2)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物2)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-4,4-d 2)methoxy-d 2)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物1类似的合成方法，得到化合物2，白色固体(500mg,产率72％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.45(s,1H),8.81(s,2H),7.90(s,1H),6.27(dd,1H),6.11(s,1H),4.32(t,2H),4.17–4.14(m,3H),3.56–3.41(m,2H),1.15(d,3H)。
LCMS m/z＝523.10[M+l]。
实施例3
4-(三氟甲基)-5-(((S)-1-((S)-1-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)乙氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物3-I)
4-(trifluoromethyl)-5-(((S)-1-((S)-1-(5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)ethoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
4-(三氟甲基)-5-(((S)-1-((R)-1-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)乙氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物3-II)
4-(trifluoromethyl)-5-(((S)-1-((R)-1-(5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)ethoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
分别称取中间体9(100mg，0.26mmol，1.0equiv)，2-氯-5三氟甲基嘧啶(24mg，0.26mmol，1.0equiv)于10mL的反应瓶中，以N，N-二甲基甲酰胺(5.0mL)溶解。向混合物中加入N，N-二异丙基乙胺(0.18mL，1.04mmol，4equiv)，反应于90℃下搅拌1h。待反应完全后，真空浓缩反应混合物。残留物经C18反相色谱法(水/乙腈＝1:1)纯化得化合物3，为白色固体(80mg，产率59％)。
LCMS m/z＝532.45[M+l]。
化合物3(80mg)通过SFC拆分得到化合物3-I(38mg，收率47.2％，RT＝7.684min,100％ee)和化合物3-II(35mg，收率46.5％，RT＝12.365min,100％ee)。手性HPLC(AS)流动相:正己烷/乙醇＝90/10；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长:200～400nm。
化合物3-I： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.80(s,2H),7.87(s,1H),6.23(dd,1H),6.05(s,1H),5.00(s,2H),4.45(dd,1H),4.36-4.26(m,2H),4.15-4.09(m,2H),3.33-3.18(m,2H),1.33(d,3H),1.12(d,3H)。
化合物3-II： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.79(s,2H),7.86(s,1H),6.25(dd,1H),6.10(s,1H),5.08(s,2H),4.43(dd,1H),4.31-4.24(m,2H),4.14-4.06(m,2H),3.39-3.24(m,2H),1.31(d,3H),1.13(d,3H)。
实施例4
(S)-6-(2-((2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)烟腈-(化合物4)
(S)-6-(2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)nicotinonitrile
参考化合物1类似的合成方法，得化合物4，为白色固体(20mg，产率33％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.46(s,1H),8.57(d,1H),7.97(m,1H),7.90(s,1H),7.10(d,1H),6.28(dd,1H),6.08(s,1H),4.87(s,2H),4.41(d,2H),4.15(s,4H),3.49(d,2H),1.23(s,1H),1.15(d,3H)。
LCMS m/z＝475.45[M+l]。
实施例5
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪)-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物5)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物1类似的合成方法，得到化合物5，为白色固体(25mg，产率36％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.46(s,1H),8.57(s,2H),7.90(s,1H),6.28(s,1H),6.10(s,1H),4.94(s,2H),4.48–4.32(d,2H),4.27–4.18(m,4H),4.16(m,1H),3.53–3.46(m,2H),1.15(d,3H)。
LCMS m/z＝519.42[M+l]。
实施例6
(S)-2-((2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-6,7-二氢吡唑[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(化合物6)
(S)-2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one
第一步：
(S)-2-((2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-6,7-二氢吡唑[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(化合物6a)
(S)-2-((2-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one
称取中间体10(200mg,0.4mmol,1.0equiv)溶于二氧六环(5.0mL)；氮气保护下，依次加入磷酸钾(255mg,1.2mmol,3.0equiv)，2-溴-5三氟甲基嘧啶(136mg,0.6mmol,1.5equiv)，碘化亚铜(12mg,0.06mmol,0.15equiv)，反-(1R，2R)-N，N'-二甲基1，2-环己烷二胺(20μL,0.12mmol,0.3equiv)，于110℃反应24h。真空浓缩反应混合物，残留物经MPLC(水/乙腈＝1:1)纯化得化合物6a，为白色固体(20mg，产率7％)。
LCMS m/z＝653.10[M+l]。
第二步：
(S)-2-((2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-6,7-二氢吡唑[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(化合物6)
(S)-2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one
向称有化合物6a(20mg，0.03mmol，1.0equiv)的25mL反应烧瓶中依次加入三氟乙酸(2mL)和三氟甲磺酸(0.2mL，0.24mmol，8.0equiv)。加毕，反应于室温下搅拌1h。反应完毕，向反应液中加入5mL水淬灭。所得溶液用乙酸乙酯(3×15mL)萃取。通过碳酸钾水溶液将有机层的pH值调节至8到9。合并有机层，真空浓缩，残留物经MPLC(水/乙腈＝4:6)纯化得化合物6，白色固体(8mg，产率50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.46(s,1H),9.28(d,2H),7.93(s,1H),6.91(s,1H),6.33-6.31(m,1H),4.52-4.50(m,6H),4.25-4.15(m,1H),3.55(d,2H),1.17(d,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝533.10[M+1]。
实施例7
(S)-2-(2-((2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-6,7-二氢吡唑[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)嘧啶-5-甲腈(化合物7)
(S)-2-(2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)pyrimidine-5-carbonitrile
参考化合物1类似的合成方法，得化合物7，白色固体(30mg，产率48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.45(s,1H),8.87(s,2H),7.90(s,1H),6.27(d,1H),6.11(s,1H),5.01(s,2H),4.41(d,1H),4.32(d,2H),4.16(t,2H),4.03(q,2H),3.49(d,2H),1.16(d,3H)。
LCMS m/z＝476.44[M+l]。
实施例8
(S)-5-((1-((5-(5-甲基嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物8)
(S)-5-((1-((5-(5-methylpyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(S)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物8b)
(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物1类似合成方法，得化合物8b，为黄色固体(68mg，收率29％)。
LCMS m/z(ESI)＝585.6[M+l]。
第二步：
(S)-5-((1-((5-(5-甲基嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物8)
(S)-5-((1-((5-(5-methylpyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物6制备路线第二步的类似合成方法，得化合物8，为白色固体(21mg，收率39％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.46(s,1H),8.31(s,2H),7.90(s,1H),6.28(dd,1H),6.06(s,1H),4.87(s,2H),4.55–4.32(m,2H),4.20(dd,3H),4.09(t,2H),3.48(d,2H),2.11(s,3H),1.15(d,4H)。
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-55.43(s,3H)。
LCMS m/z(ESI)＝465.4[M+l]。
实施例9
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a] 吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物9)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(化合物9a)
(7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol
称取中间体12(186mg，1.2mmol，1.0equiv)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，依次加入2-氯-5-(三氟甲基)嘧啶(214mg，1.2mmol，1.0equiv),N,N-二异丙基乙胺(1.0mL，6.0mmol，5.0equiv)，于100℃反应2h。待反应完全后，真空浓缩反应混合物。残留物经C18反相色谱法(水/乙腈＝1:1)得化合物9a，为白色固体(340mg，产率94％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.92–8.70(m,2H),5.07(s,2H),4.45–4.32(m,4H),4.23(t,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝301.10[M+1]。
第二步：
叔丁基-(S)-(1-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(化合物9b)
tert-butyl-(S)-(1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate
参考11h类似的合成方法，得化合物9b，为黄色油状物(200mg,产率60％)。
LC-MS m/z(ESI)＝458.10[M+1]。
第三步：
(S)-1-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(化合物9c)
(S)-1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyr azin-2-yl)methoxy)propan-2-amine
参考11i的类似合成方法，得化合物9c，为白色固体(50mg,产率90％),粗品直接用于下一步反应。
LC-MS m/z(ESI)＝358.10[M+1]。
第四步：
(S)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物9d)
(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
参考3a的类似合成，得化合物9d，为黄色油状物(250mg,产率78％)。
LC-MS m/z(ESI)＝640.10[M+1]。
第五步：
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物9)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物6类似的合成方法，得化合物9，为白色固体(50mg,产率60％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ11.45(s,1H),8.76–8.38(m,2H),7.69(s,1H),5.87(d,1H),5.19(s,2H),4.64(d,2H),4.47(t,2H),4.30(t,2H),4.04–3.97(m,1H),3.75–3.61(m,2H),1.33(d,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝520.10[M+1]。
实施例10
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物10)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(7-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(化合物10b)
(7-(5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol
参考化合物9a类似的合成方法，得化合物10b，为白色固体(200mg，产率90％)。
LC-MS m/z(ESI)＝301.10[M+1]。
第二步：
叔丁基-(1-((7-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(化合物10c)
tert-butyl(S)-(1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate
参考中间体11h类似的合成方法，得化合物10c，为黄色油状物(170mg,产率80％)。
LC-MS m/z(ESI)＝458.10[M+1]。
第三步：
(S)-1-((7-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(化合物10d)
(S)-1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-amine
参考中间体11i类似合成方法，得化合物10d，为白色固体(120mg,产率97％)粗品直接用于下一步反应。
LC-MS m/z(ESI)＝358.10[M+1]。
第四步：
(S)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物10e)
(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
参考3a的方法合成化合物10e，黄色油状物(180mg,产率76％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ8.48(d,1H),8.25(d,1H),7.62(s,1H),7.38(d,2H),6.84(d,2H),δ5.77–5.70(m,1H),5.13(d,2H),4.93(s,2H),4.62(d, 2H),4.27(s,3H),3.92–3.87(m,1H),3.80–3.77(m,4H),3.73–3.70(m,1H),3.64–3.60(m,1H),1.30(d,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝640.10[M+1]。
第五步：
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物10)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物6类似的合成方法，得化合物10，为白色固体(38mg,产率62％)。
1H NMR(400MHz,Chloroform-d):δ11.07(s,1H),8.48(s,1H),8.32(s,1H),7.69(s,1H),5.82(s,1H),4.99(d,2H),4.76–4.56(m,2H),4.52–4.25(m,4H),3.98(s,1H),3.78–3.62(m,2H),1.33(d,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝520.10[M+1]。
实施例11
(S)-2-((2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(化合物11)
(S)-2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one
第一步：
(S)-2-((2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(化合物11a)
(S)-2-((2-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one
参考化合物6a类似的合成方法，得化合物11a，为白色固体(100mg,产率50％)。
LC-MS m/z(ESI)＝652.10[M+1]。
第二步：
(S)-2-((2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-6,7-二氢吡唑[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(化合物11)
(S)-2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one
参考化合物6类似的合成方法，得化合物11，为白色固体(40mg,产率50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.46(s,1H),8.89–8.87(m,1H),8.32–8.23(m,1H),8.18–8.16(m,1H),7.93(s,1H),6.89(s,1H),6.31(dd,1H),4.65–4.43(m,6H),4.30–4.09(m,1H),3.55(d 2H),1.17(d,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝532.10[M+1]。
实施例12
(S)-5-((1-((5-(5-环丙基嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮-(化合物12)
(S)-5-((1-((5-(5-cyclopropylpyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
分别称取中间体3(50mg，0.13mmol，1.0equiv)，中间体14(23mg，0.15mmol，1.1equiv)于10mL的反应瓶中，并以N，N-二甲基甲酰胺(2.0mL)溶解。向混合物中加入N，N-二异丙基-乙胺(0.111mL，0.67mmol，5.0equiv)，反应于120℃下搅拌5h。待反应完全后，真空浓缩反应混合物。残留物经MPLC(水/乙腈＝2:3)纯化得化合物12，为白色固体(29mg，产率44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.43(s,1H),8.80(s,2H),7.91(s,1H),6.25(dd,1H),6.10(s,1H),4.99(s,2H),4.41(d,2H),4.32(t,2H),4.16(t,3H),3.55–3.45(m,2H),2.88–2.73(m,1H),1.15(d,3H),0.91–0.80(m,2H),0.62–0.55(m,2H)。
LCMS m/z＝491.49[M+l]。
实施例13
(S)-5-((1-((3-氯-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物13)
(S)-5-((1-((3-chloro-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物1类似的合成方法，得化合物13，为白色固体(40mg，产率29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.44(s,1H),8.93(s,2H),7.88(s,1H),6.24(dd,1H),4.94(s,2H),4.47–4.39(m,2H),4.34(t,2H),4.17(t,2H),3.52(d,2H),1.15(d,3H)。
LCMS m/z＝552.12[M+l]。
实施例14
(S)-5-((1-((3-氯-5-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物14)
(S)-5-((1-((3-chloro-5-(5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物1类似的合成方法，得化合物14，为白色固体(30mg，产率21.73％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.45(s,1H),8.74(s,2H),7.88(s,1H),6.25(dd,1H),4.87(s,2H),4.43–4.39(m,2H),4.23(t,2H),4.15(t,2H),3.55(d,2H),1.15(d,3H).
LCMS m/z＝552.12[M+l]。
实施例15
(S)-6-(3-氯-2-((2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)烟腈(化合物15)
(S)-6-(3-chloro-2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)nicotinonitrile
参考化合物1类似的合成方法，得化合物15，为白色固体(18mg，产率35％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.45(s,1H),8.72(s,1H),8.22(d,1H),7.88(s,1H),6.28(dd,1H),4.86(s,2H),4.44–4.39(m,2H),4.23(t,2H),4.17(t,2H),3.60(d,2H),1.15(d,3H)。
LCMS m/z＝508.13[M+l]。
实施例16
(S)-5-((1-((3-氯-5-(嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物16)
(S)-5-((1-((3-chloro-5-(pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物1类似的合成方法，得化合物16，为白色固体(12mg，产率25％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.45(s,1H),8.76(d,2H),7.87(s,1H),6.24(dd,1H),4.82(s,2H),4.44–4.40(m,2H),4.25(d,2H),4.17(d,2H),3.62(d,2H),1.15(d,3H)。
LCMS m/z＝484.13[M+l]。
实施例17
(S)-5-((1-((3-氯-5-(6-(三氟甲基)哒嗪-3-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]哒嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)吡嗪-3(2H)-酮(化合物17)
(S)-5-((1-((3-chloro-5-(6-(trifluoromethyl)pyridazin-3-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物1类似的合成方法，得化合物17，为白色固体(16mg，产率29％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.45(s,1H),8.72(s,1H),7.88(s,1H),7.18(d,1H),6.86(d,1H),4.86(s,2H),4.46–4.39(m,2H),4.23(t,2H),4.17(t,2H),3.60(d,2H),1.15(d,3H)。
LCMS m/z＝552.12[M+l]。
实施例18
((S)-3-氧代-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲腈(化合物18)
(S)-3-oxo-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2,3-dihydropyridazine-4-carbonitrile
第一步：
叔丁基-(1-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(化合物18a)
tert-butyl(S)-(1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate
参考化合物9a类似的合成方法，得化合物18a，为白色固体(200mg，产率90％)。
LC-MS m/z(ESI)＝458.10[M+1]。
第二步：
(S)-1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(化合物18b)
(S)-1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2 -yl)methoxy)propan-2-amine
参考11i类似的合成方法，得化合物18b，为白色固体(100mg，产率90％)，粗品直接用于下一步反应。
LC-MS m/z(ESI)＝358.10[M+1]。
第三步：
(S)-2-(4-甲氧基苄基)-3-氧代-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲腈(化合物18c)
(S)-2-(4-methoxybenzyl)-3-oxo-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2,3-dihydropyridazine-4-carbonitrile
参考3a类似合成方法，得化合物18c，为黄色油状物(20mg,产率55％)。
LC-MS m/z(ESI)＝596.10[M+1]。
第四步：
((S)-3-氧代-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-2,3-二氢哒嗪-4-甲腈(化合物18)
(S)-3-oxo-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2,3-dihydropyridazine-4-carbonitrile
参考化合物6类似的合成方法，得化合物18，为白色固体(8.0mg,产率50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.47(s,1H),8.91–8.74(m,2H),7.53(s,1H),6.14(s,1H),5.01(d,2H),4.41(s,2H),4.33(t,2H),4.16(t,2H),4.03(q,2H),3.49(d,2H),1.17(d,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-57.26(3F),-59.38(3F)。
LC-MS m/z(ESI)＝476.10[M+1]。
实施例19
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((3-(三氟甲基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物19)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((3-(trifluoromethyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(S)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-5-((1-((3-(三氟甲基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(19a)
(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((3-(trifluoromethyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
分别称取中间体13(161.8mg，0.38mmol，1.0equiv)，中间体1(145mg，0.46mmol，1.2equiv)于25mL的反应瓶中，并以乙腈(10mL)溶解。向混合物中加入三乙胺(0.26mL，1.9mmol，5equiv)，反应于90℃下搅拌1h。待反应完全后，真空浓缩反应混合物。残留物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得化合物19a，淡黄色固体(130mg，产率48％)。
LCMS m/z＝706.21[M+l]。
第二步：
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((3-(三氟甲基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物19)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((3-(trifluoromethyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
向称有化合物19a(130mg，0.18mmol，1.0equiv)的10mL反应烧瓶中依次加入三氟乙酸(3mL)和三氟甲磺酸(0.1mL，0.72mmol，4.0equiv)。加毕，反应于25℃下搅拌1h。待反应完毕，所得溶液用饱和碳酸钾淬灭pH值调节至8到9，乙酸乙酯(3×50mL)萃取。合并有机层，真空浓缩，得残留物经MPLC(水/乙腈＝1:1)纯化得化合物19，白色固体(70mg，产率56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ8.85(s,2H),7.88(s,1H),6.22(dd,1H),5.14(s,2H),4.49(s,2H),4.37(t,2H),4.24(t,2H),4.16(d,1H),3.52(d,2H),1.14(d,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝586.15[M+1]。
实施例20
(S)-5-((1-((7-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物20)
(S)-5-((1-((7-(5-fluoropyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(7-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(化合物20b)
(7-(5-fluoropyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol
参考化合物9a类似的合成方法，得化合物20b，为白色固体(125mg，产率62％)。
LC-MS m/z(ESI)＝250.10[M+1]。
第二步：
叔丁基-(S)(1-((7-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(化合物20c)
tert-butyl(S)-(1-((7-(5-fluoropyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate
参考中间体11h类似的合成方法，得化合物20c，为黄色油状物(100mg,产率52％)。
LC-MS m/z(ESI)＝407.21[M+1]。
第三步：
(S)-1-((7-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(化合物20d)
(S)-1-((7-(5-fluoropyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-amine
参考中间体11i类似合成方法，得化合物20d粗品，为白色固体(87mg)，粗品直接用于下一步反应，而不需要进一步纯化。
LC-MS m/z(ESI)＝307.21[M+1]。
第四步：
(S)-5-((1-((7-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷- 2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物20e)
(S)-5-((1-((7-(5-fluoropyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考3a的类似的方法，得化合物20e，为黄色油状物(75mg,产率48％)。
LC-MS m/z(ESI)＝589.22[M+1]。
第五步：
(S)-5-((1-((7-(5-氟吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物20)
(S)-5-((1-((7-(5-fluoropyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物6类似的合成方法，得化合物20，为白色固体(42mg,产率62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.47(s,1H),8.17(d,1H),7.91(s,1H),7.64–7.59(m,1H),7.12(dd,1H),6.32(s,1H),4.75(s,2H),4.54–4.42(m,2H),4.20–4.15(m,3H),4.08(t,2H),3.57(d,2H),1.15(d,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-55.45(3F),-141.97(F)。
LC-MS m/z(ESI)＝469.22[M+1]。
实施例21
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)吡嗪-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基-4,4-d 2)甲氧基-d 2)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物21)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrazin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-4,4-d 2)methoxy-d 2)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物1类似的合成方法，得化合物21，为白色固体(37mg,产率65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.44(s,1H),8.57(s,2H),7.90(s,1H),6.42–6.21(m,1H),6.10(s,1H),4.38–3.94(m,5H),3.56–3.44(m,2H),1.15(d,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝523.10[M+1]。
实施例22
(S)-2-(2-((2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基-d 2)-6,7-二氢吡唑[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基-4,4-d 2)嘧啶-5-甲腈(化合物22)
(S)-2-(2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl-d 2)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl-4,4-d 2)pyrimidine-5-carbonitrile
参考化合物1类似的合成方法，得化合物22，为白色固体(50mg,产率65％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.44(s,1H),8.86(s,2H),7.89(s,1H),6.28–6.25(m,1H),6.11(s,1H),4.34–4.31(m,2H),4.17–4.14(m,3H),3.63–3.41(m,2H),1.15(d,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝480.10[M+1]。
实施例23
(S)-6-(2-((2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基-d 2)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基-4,4-d 2)烟腈(化合物23)
(S)-6-(2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl-d 2)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl-4,4-d 2)nicotinonitrile
参考化合物1类似的合成方法，得化合物23，为白色固体(24mg,产率48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.41(s,1H),8.56(d,1H),7.97–7.94(m,1H),7.90(s,1H),7.09(d,1H),6.25–6.29(m,1H),6.08(s,1H),4.20–4.13(m,5H),3.49(d,2H),1.15(d,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝478.10[M+1]。
实施例24
(S)-6-(2-((2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)烟腈(化合物24)
(S)-6-(2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl)nicotinonitrile
第一步：
6-(2-(羟甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)烟腈(化合物24b)
6-(2-(hydroxymethyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl)nicotinonitrile
参考化合物9a类似的合成方法，得化合物24b，为白色固体(130mg，产率42％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.59(d,1H),7.99(dd,1H),7.18(d,1H),5.17(s,1H),4.94(s,2H),4.40(s,2H),4.26(dd,2H),4.21(dd,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝257.11[M+1]。
第二步：
叔丁基-(S)(1-((7-(5-氰基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(化合物24c)
tert-butyl-(S)-(1-((7-(5-cyanopyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate
参考中间体11h类似的合成方法，得化合物24c，为黄色油状物(210mg,产率75％)。
LC-MS m/z(ESI)＝414.21[M+1]。
第三步：
(S)-1-((7-(5-氰基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(化合物24d)
(S)-1-((7-(5-fluoropyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-amine
参考中间体11i类似合成方法，得化合物24d，为白色固体(150mg,产率90％)粗品直接用于下一步反应。
LC-MS m/z(ESI)＝314.21[M+1]。
第四步：
(S)-5-((1-((7-(5-氰基吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物24e)
(S)-5-((1-((7-(5-fluoropyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考3a的方法合成化合物24e，黄色油状物(130mg,产率42％)。
LC-MS m/z(ESI)＝596.23[M+1]。
第五步：
(S)-6-(2-((2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7(8H)-基)烟腈(化合物24)
(S)-6-(2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-7(8H)-yl)nicotinonitrile
参考化合物6类似的合成方法，得化合物24，为白色固体(42mg,产率62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.47(s,1H),8.59(d,1H),8.00(dd,1H),7.91(s,1H),7.17(d,1H),6.39–6.27(m,1H),4.94(s,2H),4.54–4.42(m,2H),4.28–4.10(m,5H),3.57(d,2H),1.15(d,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-55.48(3F)。
LC-MS m/z(ESI)＝476.17[M+1]。
实施例25
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基-d)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物25)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-3-d)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(S)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基-3-d)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物25a)
(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-3-d)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
参照19a类似的合成方法，得化合物25a，为淡黄色固体(32mg，产率24％)。
LCMS m/z＝639.22[M+l]。
第二步：
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基-d)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物25)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl-3-d)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
参照化合物19类似的合成方法，得化合物25，为白色固体(15mg，产率72％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.47(s,1H),8.81(s,2H),7.93(s,1H),6.26(dd,1H),5.06(s,2H),4.41(d,2H),4.32(t,2H),4.16(t,3H),3.53–3.47(m,2H),1.15(d,3H)。
LCMS m/z＝519.42[M+l]。
实施例26
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)酮(化合物26)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)one
第一步：
(7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(化合物26b)
(7-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol
参考化合物9a类似的合成方法，得化合物26b，为白色固体(80mg，产率75％)。
LC-MS m/z(ESI)＝300.10[M+1]。
第二步：
叔丁基-(1-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(化合物26c)
tert-butyl(S)-(1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate
参考中间体11h类似的合成方法，得化合物26c，为黄色油状物(40mg,产率32％)。
LC-MS m/z(ESI)＝457.10[M+1]。
第三步：
(S)-1-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(化合物26d)
(S)-1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-amine
参考中间体11i类似合成方法，得化合物26d，为白色固体(30mg,产率96％)，粗品直接用于下一步反应。
LC-MS m/z(ESI)＝357.10[M+1]。
第四步：
(S)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物26e)
(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
参考3a的方法合成化合物26e，黄色油状物(40mg,产率76％)。
LC-MS m/z(ESI)＝639.10[M+1]。
第五步：
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)酮(化合物26)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)one
参考化合物6类似的合成方法，得化合物26，为白色固体(10mg,产率62％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.47(s,1H),8.51(d,1H),7.95–7.90(m,2H),7.20(d,1H),6.38–6.23(m,1H),4.92(s,2H),4.57–4.34(m,2H),4.25–4.20(m,4H),4.17–4.13(m,1H),3.57(d,2H),1.15(d,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-55.46(3F)，-59.48(3F)。
LC-MS m/z(ESI)＝519.10[M+1]。
实施例27
(R)-4-(三氟甲基)-5-(2-(((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物27)
(R)-4-(trifluoromethyl)-5-(2-(((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(2R)-2-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-亚硫酸(化合物27a)
(2R)-2-(((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)pyrrolidine-1-sulfinic acid
向50mL反应瓶中，加入化合物9a(300mg，1.0mmol，1.0equiv)，无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶解。氮气保护，0℃下分批加入氢化钠(60mg，1.5mmol，1.5equiv)。加毕，于该温度下继续搅拌20min。向反应体系中缓慢滴入(R)-1,1-二氧化物-四氢-3H-吡咯并[1,2-c][1,2,3]噁噻唑(326mg,2mmol,2.0equiv)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(3mL)，保持滴加过程中温度为0℃并继续搅拌2h。待反应完全，调节反应体系pH＝3，并室温搅拌0.5h。反应混合物以乙酸乙酯(3×120mL)萃取。合并有机层，无水硫酸钠干燥，真空浓缩，得粗品，柱层析(二氯甲烷:甲醇＝40:1)纯化得化合物27a，为黄色油状物(200mg，产率52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.84(s,2H),5.09(s,2H),4.46–4.36(m,4H),4.25(t,2H),3.64–3.61(m,1H),3.48–3.39(m,1H),3.13(t,1H),3.03–2.85(m,2H),1.77–1.51(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝464.22[M+1]。
第二步：
(R)-2-((吡咯烷-2-基甲氧基)甲基)-7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(化合物27b)
(R)-2-((pyrrolidin-2-ylmethoxy)methyl)-7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazine
化合物27a(200mg，0.4mmol，1.0equiv)于50mL反应瓶中，以无水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶解，向体系中加入三甲基碘硅烷(140μL，1.0mmol，2.5equiv)。加毕，于110℃继续搅拌40min，待反应完全，冷却至室温，无水亚硫酸钠溶液洗，乙酸乙酯(3×60mL)萃取，浓缩有机相，得化合物27b的粗品，为黄色油状物(150mg，产率99％)。
LC-MS m/z(ESI)＝384.10[M+1]。
第三步：
(R)-2-(4-甲氧基苄基)-5-(2-甲基-2-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物27c)
(R)-2-(4-methoxybenzyl)-5-(2-methyl-2-(((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考中间体3a的方法合成化合物27c，为黄色油状物(40mg,产率76％)。
LC-MS m/z(ESI)＝666.20[M+1]。
第四步
(R)-4-(三氟甲基)-5-(2-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物27)
(R)-4-(trifluoromethyl)-5-(2-(((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物6类似的合成方法，得化合物27，为白色固体(68mg,产率52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.36(s,1H),8.85(s,2H),8.02(s,1H),5.05(d,2H),4.51(s,1H),4.44(s,2H),4.38(t,2H),4.21(t,2H),3.63–3.59(m,1H),3.52–3.48(m,2H),3.18(d,1H),2.08(s,1H),1.86(d,1H),1.66(d,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-53.83(3F),-59.42(3F)。
LC-MS m/z(ESI)＝546.20[M+1]。
实施例28
(S)-4-(三氟甲基)-5-(2-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物28)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-(2-(((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(2S)-2-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-亚硫酸(化合物28a)
(2S)-2-(((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)pyrrolidine-1-sulfinic acid
参考化合物27a的类似合成方法，得化合物28a，为黄色油状物(400mg,产率88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.84(s,2H),5.08(s,2H),4.41–4.38(m,4H),4.25(t,2H),3.64–3.61(m,1H),3.46–3.42(m,1H),3.12(t,1H),3.02–2.81(m,2H),1.78–1.51(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝464.22[M+1]。
第二步：
(S)-2-((吡咯烷-2-基甲氧基)甲基)-7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪(化合物28b)
(S)-2-((pyrrolidin-2-ylmethoxy)methyl)-7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazine
参考化合物27b的类似合成方法，得化合物28b，为黄色油状物(300mg,产率98％)，粗品直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝384.10[M+1]。
第三步：
(S)-2-(4-甲氧基苄基)-5-(2-甲基-2-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基-y)甲基)吡咯烷-1-基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物28c)
(S)-2-(4-methoxybenzyl)-5-(2-methyl-2-(((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考3a的类似合成方法，得化合物28c，为黄色油状物(500mg,产率76％)。
LC-MS m/z(ESI)＝666.20[M+1]。
第四步：
(S)-4-(三氟甲基)-5-(2-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物28)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-(2-(((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物6类似的合成方法，得化合物28，为白色固体(80mg,产率56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.36(s,1H),8.85(s,2H),8.02(s,1H),5.05(d,2H),4.51(s,1H),4.44(s,2H),4.38(t,2H),4.21(t,2H),3.63–3.59(m,1H),3.52–3.48(m,2H),,3.19(s,1H),2.08(s,1H),1.88(s,1H),1.66(d,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-53.83(3F),-59.42(3F)。
LC-MS m/z(ESI)＝546.20[M+1]。
实施例29
(S)-2-(2-((2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-6,7-二氢吡唑[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)噻唑-5-甲腈(化合物29)
(S)-2-(2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)-methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)thiazole-5-carbonitrile
第一步：
(S)-2-(2-((2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-6,7-二氢吡唑[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)噻唑-5-甲腈(化合物29a)
(S)-2-(2-((2-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)thiazole-5-carbonitrile
参考化合物1类似的合成方法，得化合物29a，为黄色固体(480mg,产率88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.12(s,1H),7.96(s,1H),7.22(d,2H),6.92–6.84(m,2H),6.42–6.30(m,1H),6.11(s,1H),5.06–4.99(m,2H),4.76(s,2H),4.41(d,2H),4.27–4.01(m,5H),3.72(s,3H),3.48(d,2H),1.14(d,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝601.20[M+1]。
第二步：
(S)-2-(2-((2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)-甲基)6,7-二氢吡唑[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)噻唑-5-甲腈(化合物29)
(S)-2-(2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)-methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)thiazole-5-carbonitrile
参考化合物6类似的合成方法，得化合物29，为白色固体(98mg,产率56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.46(s,1H),8.12(s,1H),7.90(s,1H),6.30–6.27(m,1H),6.13(s,1H),4.79(s,2H),4.42(d,2H),4.30–4.01(m,5H),3.50(d,2H),1.15(d,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-55.43(3F)。
LC-MS m/z(ESI)＝481.20[M+1]。
实施例30
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物30)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(S)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物30a)
(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物1类似的合成方法，得化合物30a，为黄色固体(90mg,产率78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.96(s,1H),7.83(d,1H),7.21(d,2H),6.88(d,2H),6.38–6.34(m,1H),6.11(s,1H),5.02(d,2H),4.73(s,2H),4.41(d,2H),4.22–4.15(m,3H),4.03(t,2H),3.71(s,3H),3.48(d,2H),1.14(d,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝644.20[M+1]。
第二步：
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(三氟甲基)噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑-[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物30)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物6类似的合成方法，得化合物30，为白色固体(38mg,产率52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.47(s,1H),7.91(s,1H),7.84(d,1H),6.31–6.28(m,1H),6.12(s,1H),4.76(s,2H),4.42(d,2H),4.23–4.15(m,3H),4.06–4.04(m,2H),3.50(d,2H),1.15(d,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-52.92(3F),-55.43(3F)。
LC-MS m/z(ESI)＝524.20[M+1]。
实施例31
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物31)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(4-(trifluoromethyl)thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(S)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物31a)
(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(4-(trifluoromethyl)thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物1类似的合成方法，得化合物31a，为黄色固体(120mg,产率88％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.96(s,1H),7.68(d,1H),7.21(d,2H),6.88(d,2H),6.47–6.27(m,1H),6.11(s,1H),5.02(d,2H),4.69(s,2H),4.41(d,2H),4.20–4.15(m,3H),3.98(t,2H),3.71(s,3H),3.48(d,2H),1.14(d,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝644.20[M+1]。
第二步：
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(4-(三氟甲基)噻唑-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物31)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(4-(trifluoromethyl)thiazol-2-yl)-4,5,6,7-tetra hydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物6类似的合成方法，得化合物31，为白色固体(58mg,产率48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.46(s,1H),7.91(s,1H),7.68(d,1H),6.42–6.18(m,1H),6.12(s,1H),4.71(s,2H),4.42(d,2H),4.32–4.10(m,3H),4.01–3.97(m,2H),3.50(d,2H),1.16(s,2H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-55.44(3F),-63.65(3F)。
LC-MS m/z(ESI)＝524.20[M+1]。
实施例32
(S)-4-(三氟甲基)-5-(3-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吗啉基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物32-I)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-(3-(((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)morpholino)pyridazin-3(2H)-one
(R)-4-(三氟甲基)-5-(3-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吗啉基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物32-II)
(R)-4-(trifluoromethyl)-5-(3-(((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)morpholino)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
四氢-3H-[1,2,3]噁硫唑[4,3-c][1,4]噁嗪1-氧化物(化合物32b)
tetrahydro-3H-[1,2,3]oxathiazolo[4,3-c][1,4]oxazine 1-oxide
化合物32a(2.0g，17.1mmol，1.0equiv)于50mL反应瓶中，以无水二氯甲烷(25mL)溶解，0℃下依次向反应体系中加入咪唑(3.4g，50mmol，3.0equiv)和三乙胺(5.8mL，42mmol，2.5equiv)。随后缓慢滴加氯化亚砜(1.5mL，20mmol,1.2equiv)至体系；加毕，室温反应2h。待反应完全，以饱和氯化铵淬灭，乙酸乙酯(3×60)萃取，浓缩有机相，得粗品化合物32b，为黄色油状物(2.0g,产率72％)。
LC-MS m/z(ESI)＝164.20[M+1]。
第二步：
四氢-3H-[1,2,3]噁硫唑[4,3-c][1,4]噁嗪1,1-二氧化物(化合物32c)
tetrahydro-3H-[1,2,3]oxathiazolo[4,3-c][1,4]oxazine 1,1-dioxide
向50mL反应瓶中，加入高碘酸钠(215mg，1mmol，1.0equiv)和三氯化钌(11mg，0.05mmol，0.05equiv)，溶于水(1.5mL)和乙腈(1.5mL)中，缓慢加入化合物32b(163mg,1mmol，1.0equiv)，室温反应1h。加水淬灭，乙酸乙酯萃取，乙酸乙酯(3×60)萃取，浓缩有机相，得粗品化合物32c，为黄色油状物(130mg,产率72％)。
LC-MS m/z(ESI)＝180.10[M+1]。
第三步：
3-(((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吗啉(化合物32d)
3-(((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)morpholine
参考中间体11h类似的合成方法，得化合物32d，为黄色油状物(170mg,产率80％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81(s,2H),6.19(s,1H),5.03(s,2H),4.47–4.31(m,4H),4.17(t,2H),3.76–3.58(m,3H),3.35–3.24(m,3H),3.16–3.06(m,1H),2.93–2.82(m,1H),2.76–2.63(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝399.20[M+1]。
第四步：
2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-5-(3-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吗啉基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物32e)
2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-(3-(((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)morpholino)pyridazin-3(2H)-one
参考中间体3a的方法合成化合物32e，黄色油状物(110mg,产率70％)。
LC-MS m/z(ESI)＝681.61[M+1]。
第五步：
4-(三氟甲基)-5-(3-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吗啉基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物32)
4-(trifluoromethyl)-5-(3-(((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)morpholino)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物6类似的合成方法，得化合物32，为白色固体(53mg,产率57％)。
LC-MS m/z(ESI)＝561.17[M+1]。
第六步：
(S)-4-(三氟甲基)-5-(3-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吗啉基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物32-I)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-(3-(((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)morpholino)pyridazin-3(2H)-one
(R)-4-(三氟甲基)-5-(3-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吗啉基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物32-II)
(R)-4-(trifluoromethyl)-5-(3-(((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)morpholino)pyridazin-3(2H)-one
化合物32通过SFC拆分得到化合物32-I(45mg，收率38％，RT＝19.471min,100％ee)和化合物32-II(47mg，收率39％，RT＝15.946min,99.8％ee)。手性HPLC(AS)流动相:正己烷/乙醇＝95/5；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长:200～400nm。
化合物32-I： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.66(s,1H),8.82(s,2H),7.95(s,1H),6.01(s,1H),5.00(s,2H),4.40–4.28(m,4H),4.16(t,2H),3.91–3.76(m,3H),3.68–3.55(m,3H),3.49–3.45(m,2H),3.12(d,1H)。
化合物32-II： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.66(s,1H),8.82(s,2H),7.95(s,1H),6.01(s,1H),5.00(s,2H),4.32(d,4H),4.16(t,2H),3.94–3.74(m,3H),3.71–3.55(m,3H),3.49–3.45(m,2H),3.12(d,1H)。
实施例33
(S)-5-((1-((5-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物33)
(S)-5-((1-((5-(5-(difluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
2-氯-5-(二氟甲基)嘧啶(化合物33b)
2-chloro-5-(difluoromethyl)pyrimidine
化合物33a(1.0g，7.0mmol，1.0equiv)以二氯甲烷溶解(20mL)，在0℃缓慢加入二乙胺基三氟化硫(2.33mL，17.6mmol，2.5equiv)，10min后撤去冰浴，自然升至室温反应2h。待完全后，0℃下滴加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应(调整反应液pH＝8)，二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)得化合物33b，为黄色固体(550mg，产率52％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.04(s,2H),7.23(t,1H)。
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-113.83(2F)。
LCMS m/z(ESI)＝165.2[M+l]。
第二步：
(S)-5-((1-((5-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物33c)
(S)-5-((1-((5-(5-(difluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物1类似合成方法，得到化合物33c,为浅黄色固体(85mg，产率67.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.65(s,2H),7.96(s,1H),7.21(d,2H),7.03(t,1H)6.90–6.84(m,2H),6.42–6.30(m,1H),6.08(s,1H),5.02(s,2H),4.95(d,2H),4.40(d,2H),4.28(dd,2H),4.13(t,2H),3.70(s,3H),3.48(d,2H),2.95(m,1H)1.15–1.12(d,3H)。
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-55.65(3F),-109.35(3F)。
LCMS m/z(ESI)＝621.2[M+l]。
第三步：
(S)-5-((1-((5-(5-(二氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物33)
(S)-5-((1-((5-(5-(difluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazi n-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物6类似的合成方法，得到化合物33,为白色固体(25mg,产率36％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.46(s,1H),8.65(s,2H),7.90(s,1H),7.01(t,1H),6.28(dd,1H),6.10(s,1H),4.98(s,2H),4.41(d,2H),4.30(t,2H),4.14(t,3H),3.49(d,2H),1.15(d,3H).
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-55.43(3F),-109.35(2F)。
LCMS m/z(ESI)＝501.2[M+l]。
实施例34
(S)-5-((1-((5-(5-(1,1-二氟乙基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物34)
(S)-5-((1-((5-(5-(1,1-difluoroethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
2-氯-5-(1,1-二氟乙基)嘧啶(化合物34b)
2-chloro-5-(1,1-difluoroethyl)pyrimidine
参照化合物33b类似的合成方法得化合物34b，为灰白色固体(450mg，产率42.0％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.05(s,2H),2.07(t,3H)。
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-85.52(2F)。
LCMS m/z(ESI)＝179.2[M+l]。
第二步：
(S)-5-((1-((5-(5-(1,1-二氟乙基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物34c)
(S)-5-((1-((5-(5-(1,1-difluoroethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物1类似的合成方法，得化合物34c，为深黄色固体(230mg，产率70.0％)。
LCMS m/z(ESI)＝635.2[M+l]。
第三步：
(S)-5-((1-((5-(5-(1,1-二氟乙基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物34)
(S)-5-((1-((5-(5-(1,1-difluoroethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参照化合物6类似的合成方法，得化合物34,为白色固体(90mg,产率80.4％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.46(s,1H),8.80(d,2H),7.90(s,1H),6.28(dd,1H),6.10(s,1H),4.97(s,1H),4.41(d,2H),4.29(d,1H),4.18–4.11(m,3H),3.54(s,2H),3.49(d,2H),2.01(dd,16.1Hz,3H),1.15(d,3H)。
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-55.43(3F),-82.61(2F)。
LCMS m/z(ESI)＝515.2[M+l]。
实施例35
(S)-5-((1-((5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物35)
(S)-5-((1-((5-(5-(difluoromethoxy)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(S)-5-((1-((5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物35b)
(S)-5-((1-((5-(5-(difluoromethoxy)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参照化合物1类似的合成方法，得化合物35b，为黄色固体(160mg，产率62.0％)。
LCMS m/z(ESI)＝637.4[M+l]。
第二步：
(S)-5-((1-((5-(5-(二氟甲氧基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物35)
(S)-5-((1-((5-(5-(difluoromethoxy)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyra zin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参照化合物6类似的合成方法，得化合物35，为白色固体(70mg，收率55.2％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.46(s,1H),8.46(d,2H),7.90(s,1H),7.11(t,1H),6.28(dd,1H),6.08(s,1H),4.90(s,2H),4.47–4.34(m,2H),4.27–4.20(m,2H),4.16–4.14(m,3H),3.49(d,2H),1.15(d,3H)。
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-55.44(3F),-82.06(2F)。
LCMS m/z(ESI)＝517.4[M+l]。
实施例36
(S)-4-(三氟甲基)-5-((5-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑[4,3-c]吡啶-2-基)戊烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物36)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((5-(5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(S)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-5-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑[4,3-c]吡啶-2-基)戊烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物36a)
(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((5-(5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
参照化合物19a类似的合成方法，得化合物36a，为淡黄色固体(41mg，产率59％)。
LCMS m/z＝637.24[M+l]。
第二步：
(S)-4-(三氟甲基)-5-((5-(5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢-2H-吡唑[4,3-c]吡啶-2-基)戊烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物36)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((5-(5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro-2H-pyrazolo[4,3-c]pyridin-2-yl)pentan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
参照化合物19类似的合成方法，得化合物36，为白色固体(17mg，产率39％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.45(s,1H),8.76(s,2H),7.76(s,1H),6.70(d,1H),4.74(d,1H),4.61(d,4H),4.12-4.06(m,2H),3.45-3.38(m,3H),1.79(d,2H),1.13(dd,3H)。
LCMS m/z＝517.18[M+l]。
实施例37
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丁-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物37)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)butan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
叔丁基-(S)-(1-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丁烷-2-基)氨基甲酸酯(化合物37b)
tert-butyl-(S)-(1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)butan-2-yl)carbamate
参考中间体11h类似的合成方法，得化合物37b，为黄色固体(230mg，产率48％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.57(s,1H),8.81(s,3H),6.10(s,1H),5.02(s,2H),4.33(t,2H),4.15(t,2H),3.65(t,4H),3.43(d,2H),3.37(d,2H),2.08(t,2H),1.83–1.69(m,2H)。
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-59.43(3F)。
LCMS m/z(ESI)＝472.2[M+l]。
第二步：
(S)-1-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丁胺-2-胺(化合物37c)
(S)-1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)butan-2-amine
参照中间体11d类似的合成方法，得化合物37c，为白色固体(190mg，产率98％)。
LCMS m/z(ESI)＝372.2[M+l]。
第三步：
(S)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丁-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物37d)
(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)butan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
参照化合物1类似的合成方法，得化合物37d，为黄色固体(350mg，产率85％)。
LCMS m/z(ESI)＝654.4[M+l]。
第四步：
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丁-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物37)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)butan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物6类似合成方法，得化合物37，为白色固体(120mg，产率78％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.45(s,1H),8.85(s,2H),7.93(s,1H),6.27(dd,1H),5.07(s,2H),4.48(q,2H),4.39(t,2H),4.23(t,2H),3.99(d,1H),3.60(t,2H),1.67–1.41(m,2H),0.85(t,3H)。
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-55.53(3F),-59.43(3F)。
LCMS m/z(ESI)＝534.4[M+l]。
实施例38
(S)-5-((1-((5-(5-(甲磺酰基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物38)
(S)-5-((1-((5-(5-(methylsulfonyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
2-氯-5-(甲磺酰)嘧啶(化合物38b)
2-chloro-5-(methylsulfonyl)pyrimidine
称取化合物38a(400mg，2.5mmol，1.0equiv)于100mL反应瓶中，以二氯甲烷(15mL)溶解；冰浴下加入间氯过氧苯甲酸(2.58g,14.9mmol，6.0equiv)，撤去冰浴， 室温下反应4h。以饱和硫代硫酸钠(10mL)淬灭反应，饱和碳酸氢钠调pH＝8左右，二氯甲烷萃取(3×140mL)溶剂萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩,柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:2)，得化合物38b，为白色固体(410mg，产率86％)。
LCMS m/z(ESI)＝193.3[M+l]。
第二步：
(S)-2-(4-甲氧基苄基)-5-((1-((5-(5-(甲磺酰基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物38c)
(S)-2-(4-methoxybenzyl)-5-((1-((5-(5-(methylsulfonyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetra hydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参照化合物1类似的合成方法，得化合物38c,为黄色固体(340mg，产率85％)。
LCMS m/z(ESI)＝649.4[M+l]。
第三步：
(S)-5-((1-((5-(5-(甲磺酰基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物38)
(S)-5-((1-((5-(5-(methylsulfonyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参照化合物6类似的合成方法，得化合物38，为白色固体(80mg，收率40％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.46(s,1H),8.82(s,2H),7.90(s,1H),6.28(dd,1H),6.12(s,1H),5.05(s,2H),4.41(d,2H),4.36(t,2H),4.17(t,3H),3.49(d,2H),3.25(s,3H),1.15(d,3H)。
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-55.44(3F)。
LCMS m/z(ESI)＝529.4[M+l]。
实施例39
(S)-5-((1-((5-(5-(甲硫基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物39)
(S)-5-((1-((5-(5-(methylthio)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(S)-2-(4-甲氧基苄基)-5-((1-((5-(5-(甲硫基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物39a)
(S)-2-(4-methoxybenzyl)-5-((1-((5-(5-(methylthio)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参照化合物1类似的合成方法，得化合物39a，为黄色固体(340mg，产率45％)。
LCMS m/z(ESI)＝617.2[M+l]。
第二步：
(S)-5-((1-((5-(5-(甲硫基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物39)
(S)-5-((1-((5-(5-(methylthio)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物6类似的合成方法，得化合物39，为白色固体(75mg，产率83％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.45(s,1H),8.51(s,2H),7.90(s,1H),6.29(dd,1H),6.08(s,1H),4.91(s,2H),4.44–4.35(m,2H),4.23(dd,2H),4.17(d,1H),4.12(t,2H),3.49(d,2H),2.40(s,3H),1.15(d,3H)。
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-55.43(3F)。
LCMS m/z(ESI)＝497.2[M+l]。
实施例40
(S)-5-((1-((5-(吡唑[1,5-a]嘧啶-5-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物40)
(S)-5-((1-((5-(pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(S)-2-(4-甲氧基苄基)-5-((1-((5-(吡唑[1,5-a]嘧啶-5-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物40b)
(S)-2-(4-methoxybenzyl)-5-((1-((5-(pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)-4,5,6,7-tetrahydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参照化合物1类似的合成方法，得化合物40b，为黄色固体(290mg，产率35％)。
LCMS m/z(ESI)＝610.3[M+l]。
第二步：
(S)-5-((1-((5-(吡唑[1,5-a]嘧啶-5-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物40)
(S)-5-((1-((5-(pyrazolo[1,5-a]pyrimidin-5-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参照化合物6类似的合成方法，得化合物40，为白色固体(24mg,产率34％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.47(s,1H),8.76(d,1H),7.90(d,2H),6.87(d,1H),6.29(dd,1H),6.18–6.00(m,2H),4.88(s,2H),4.41(d,2H),4.16(s,5H),3.49(d,2H),1.15(d,3H)。
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-55.42(3F)。
LCMS m/z(ESI)＝490.3[M+l]。
实施例41
(S)-2-(2-((2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-5-(三氟甲基)烟腈(化合物41)
(S)-2-(2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinonitrile
第一步：
(S)-2-(2-((2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-6,7-二氢吡唑[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-5-(三氟甲基)烟腈(化合物41b)
(S)-2-(2-((2-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)-5-(trifluoro methyl)nicotinonitrile
参照化合物1类似的合成方法，得化合物41b,为黄色固体(380mg，产率74％)。
LCMS m/z(ESI)＝663.3[M+l]。
第二步：
(S)-2-(2-((2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-5(4H)-基)-5-(三氟甲基)烟腈(化合物41)
(S)-2-(2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-5(4H)-yl)-5-(trifluoromethyl)nicotinonitrile
参照化合物6类似的合成方法，得化合物41，为白色固体(83mg,产率42％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.46(s,1H),8.77(s,1H),8.64(d,1H),7.91(s,1H),6.41–6.23(m,1H),6.12(s,1H),4.99(s,2H),4.46–4.37(m,2H),4.27(s,4H),4.16(s,1H),3.50(d,2H),1.15(d,3H)。
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-55.44(3F),-59.80(3F)。
LCMS m/z(ESI)＝543.2[M+l]。
实施例42
5-(((S)-1-(((S)-7-甲基-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物42-I)
5-(((S)-1-(((S)-7-methyl-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
5-((S)-1-((R)-7-甲基-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物42-II)
5-(((S)-1-((R)-7-methyl-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
2-(4-甲氧基苄基)-5-(((2S)-1-((7-甲基-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物42a)
2-(4-methoxybenzyl)-5-(((2S)-1-((7-methyl-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoro methyl)pyridazin-3(2H)-one
参照化合物19a类似的合成方法，得化合物42a，为淡黄色固体(264mg，产率52％)。
LCMS m/z＝653.23[M+l]。
第二步：
5-(((2S)-1-((7-甲基-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物42)
5-(((2S)-1-((7-methyl-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参照化合物19类似的合成方法，得化合物42，为白色固体(114mg，产率65％)。
LCMS m/z＝533.18[M+l]。
第三步：
化合物42通过SFC拆分得到化合物42-I(45mg，收率38％，RT＝19.471min,100％ee)和化合物42-II(47mg，收率39％，RT＝15.946min,99.8％ee)。手性HPLC(AS)流动相:正己烷/乙醇＝95/5；柱温:35℃；柱压:80bar；流速:1mL/min；检测器信号通道:215nm@4.8nm；二极管阵列检测器起止波长:200～400nm。
化合物42-I： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.46(s,1H),8.80(s,2H),7.89(s,1H),6.28(dd,1H),6.08(s,1H),5.11–4.90(m,2H),4.45–4.33(m,4H),4.20–4.10(m,1H),4.05(dd,1H),3.52–3.47(m,2H),1.40(d,3H),1.15(d,3H)。
化合物42-II： 1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.47(s,1H),8.82(s,2H),7.91(s,1H),6.29(dd,1H),6.09(s,1H),5.01-4.89(m,2H),4.48–4.33(m,4H),4.21–4.13(m,1H),4.12–4.02(m,1H),3.50(d,2H),1.40(d,3H),1.15(d,3H)。
实施例43
((S)-5-((1-((5-(咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物43)
(S)-5-((1-((5-(imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(S)-5-((1-((5-(咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物43b)
(S)-5-((1-((5-(imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物1类似的合成方法，得化合物43b粗品,为黄色固体(70mg，收率29％)。
LCMS m/z(ESI)＝610.6[M+l]。
第二步：
((S)-5-((1-((5-(咪唑[1,2-a]吡嗪-8-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷- 2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物43)
(S)-5-((1-((5-(imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物6类似的合成方法，得化合物43，为白色固体(25mg，收率44％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.47(s,1H),8.02(d,1H),8.00(d,1H),7.91(s,1H),7.63(d,1H),7.40(d,1H),6.30(dd,1H),6.09(s,1H),5.39–5.28(m,2H),4.81–4.64(m,2H),4.44–4.33(m,2H),4.20(t,2H),4.15(m,1H),3.49(d,2H),1.15(d,3H)。
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-55.43(3F)。
LCMS m/z(ESI)＝490.4[M+l]。
实施例44
(S)-4-溴-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物44)
(S)-4-bromo-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(S)-4-溴-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物44b)
(S)-4-bromo-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物3a的类似合成，得化合物44b，为黄色油状物(450mg,产率27％)。
LCMS m/z(ESI)＝659.5[M+l]。
第二步：
(S)-4-溴-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物44)
(S)-4-bromo-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
将化合物44b(55mg，0.083mmol)加入到3mL盐酸/二氧六环(4mol/L)中，在室温反应3h。反应完毕后，浓缩，柱层析(DCM/MeOH＝20/1)纯化，得到到化合物4 4，白色固体(20mg，收率45％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.52(s,1H),8.81(s,2H),7.77(s,1H),6.11(s,1H),5.73(d,1H),5.01(s,2H),4.40(s,2H),4.32(t,2H),4.16(t,2H),4.08(m,1H),3.48(d,2H),3.48(d,2H),1.16(d,3H)。
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-59.37(3F)。
LCMS m/z(ESI)＝530.3[M+l]。
实施例45
(S)-4-环丙基-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物45)
(S)-4-cyclopropyl-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(S)-4-环丙基-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物45b)
(S)-4-cyclopropyl-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazin-3(2H)-one
称取化合物44b(150mg，0.23mmol)，化合物45a(39mg，0.46mmol)，Pd(OAc) 2(4.8mg，0.023mmol),三环己基磷(13mg，0.046mmol)和磷酸钾(138mg，0.69mmol)于20mL反应瓶中。以二氧六环(3mL)和水(0.3mL)溶解，加毕反应于100℃下搅拌反应3小时。待反应完全，以乙酸乙酯萃取(2 x 30mL)合并有机相，无水硫酸钠干燥、浓缩，粗品经硅胶柱纯化(石油醚：乙酸乙酯＝1:5)，得化合物45b，为黄色固体(90mg，收率64％)。
LCMS m/z(ESI)＝621.7[M+l]。
第二步：
(S)-4-环丙基-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物45)
(S)-4-cyclopropyl-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物44的合成方法，得化合物45，为白色固体(22mg，产率28％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.97(s,1H),8.81(s,2H),7.68(s,1H),6.14(s,1H),5.42(d,1H),5.01(s,2H),4.41(d,2H),4.33(t,2H),4.16(t,2H),3.99–3.90(m,1H),3.46(d,2H),1.23(d,1H),1.15(d,3H),0.79(d,2H),0.70–0.60(m,2H)。
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-59.38(3F)。
LCMS m/z(ESI)＝491.5[M+l]。
实施例46
(S)-4-甲基-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物46)
(S)-4-methyl-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(S)-4-甲基-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-2-((2-(三甲基硅基)乙氧基)甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物46b)
(S)-4-methyl-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-2-((2-(trimethylsilyl)ethoxy)methyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物45b的制备方法，得化合物46b，为黄色固体(50mg，产率37％)。
LCMS m/z(ESI)＝595.6[M+l]。
第二步：
(S)-4-甲基-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物45)
(S)-4-methyl-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物44的制备方法，得化合物46，为白色固体(15mg，产率38％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.09(s,1H),8.81(d,2H),7.69(s,1H),6.12(s,1H),5.36(d,1H),5.01(s,2H),4.39(d,2H),4.33(t,2H),4.16(t,2H),3.92(m,1H),3.53–3.37(m,2H),1.78(s,3H),1.14(d,3H)。
19F NMR(377MHz,DMSO-d 6)δ-59.37(3F)。
LCMS m/z(ESI)＝465.4[M+l]。
实施例47
(S)-5-((1-((7-(5-(甲磺酰基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物47)
(S)-5-((1-((7-(5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(7-(5-(甲基磺酰基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲醇(化合物47b)
(7-(5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methanol
参考化合物9a的合成方法，得化合物47b，为白色固体(80mg，产率20％)。
LC-MS m/z(ESI)＝310.09[M+1]。
第二步：
叔丁基-(1-((7-(5-(甲磺酰基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基)氨基甲酸酯(化合物47c)
tert-butyl(S)-(1-((7-(5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)carbamate
参考中间体11h的合成方法，得化合物47c，为黄色油状物(60mg,产率35％)。
LC-MS m/z(ESI)＝467.20[M+1]。
第三步：
(S)-1-((7-(5-(甲磺酰基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑基[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-胺(化合物47d)
(S)-1-((7-(5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-amine
参考中间体11i的合成方法，得化合物47d，为白色固体(40mg,产率90％)粗品直 接用于下一步反应。
LC-MS m/z(ESI)＝367.20[M+1]。
第四步：
(S)-2-(4-甲氧基苄基)-5-((1-((7-(5-(甲磺酰基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物47e)
(S)-2-(4-methoxybenzyl)-5-((1-((7-(5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考中间体3a的合成方法，得到化合物47e，为黄色油状物(22mg,产率35％)。
LC-MS m/z(ESI)＝649.21[M+1]。
第五步：
(S)-5-((1-((7-(5-(甲磺酰基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4]三唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氨基)-4-(三氟甲基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物47)
(S)-5-((1-((7-(5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)amino)-4-(trifluoromethyl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物6的合成方法，得化合物47，为白色固体(10mg,产率55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.47(s,1H),8.59(d,1H),8.02(dd,1H),7.91(s,1H),7.21(d,1H),6.37–6.29(m,1H),4.96(s,2H),4.54–4.44(m,2H),4.32–4.12(m,5H),3.57(d,2H),1.15(d,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-55.48(3F)。
LC-MS m/z(ESI)＝529.21[M+1]。
实施例48
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物48)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)oxy)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(S)-1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-醇(化合物48b)
(S)-1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-ol
称取中间体22(1.0g，3.33mmol)于100mL反应瓶中，以四氢呋喃(20mL)溶解。氮气保护，0℃加入氢化钠(60％，334mg，8.3mmol)，搅拌反应30分钟，再加入化合物48a(552mg，4.0mmol)；加毕，室温反应过夜。冰浴下，向反应液中加入盐酸溶液(10mL，2N)；加毕，反应于70℃搅拌反应2h。自然冷却反应液至室温，以饱和碳酸氢钠溶液，调整反应液pH为中性，乙酸乙酯(3 x 40mL)萃取。合并有机相，无水Na 2SO 4干燥、浓缩、拌样，柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)，得化合物48b，为淡黄色固体(750mg，产率63％)。
LCMS m/z(ESI)＝358.3[M+l]。
第二步：
(S)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物48c)
(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)oxy)pyridazin-3(2H)-one
称取化合物48b(150mg，0.42mmol)和中间体1(160mg，0.51mmol)于25mL反应瓶中，以二氯甲烷(5mL)溶解。0℃下向反应瓶中，加入叔丁醇钠(60mg，0.63mmol)；加毕，反应于该温度下搅拌反应1h。待反应完全，加水淬灭，乙酸乙酯(40mL x 3)萃取，无水硫酸钠干燥，浓缩。粗品经柱层析(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)得化合物48c，为黄色固体(160mg，产率60％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81(s,2H),8.33(s,1H),7.33–7.18(m,2H),6.96–6.82(m,2H),6.04(s,1H),5.13(d,2H),4.97(s,2H),4.38(d,2H),4.45–4.35(t,3H),4.13(t,2H),3.71(s,3H),3.66–3.47(m,2H),1.25(d,3H)。
LCMS m/z(ESI)＝641.10[M+l]。
第三步：
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基)氧基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物48)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydrop yrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl)oxy)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物6的合成方法，得到化合物48，为白色固体(83mg，收率57％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ13.23(s,1H),8.81(d,2H),8.27(s,1H),6.06(s,1H),5.16(s,1H),5.00(s,2H),4.39(d,2H),4.32(t,2H),4.15(t,2H),3.62(dd,1H),3.52(dd,1H),1.26(d,3H)。
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-59.38(3F)。
LCMS m/z(ESI)＝521.10[M+l]。
实施例49
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基-1,1-d 2)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物49)
(化合物49)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl-1,1-d 2)amino)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基-1,1-d 2)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物49a)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl-1,1-d 2)amino)pyridazin-3(2H)-one
参照化合物19a的合成方法，得化合物49a，为淡黄色固体(300mg，产率92％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.81(d,2H),7.95(s,1H),7.26–7.17(m,2H),6.93–6.83(m,2H),6.34(d,1H),6.09(s,1H),5.02(s,2H),4.98(d,,2H),4.40(d,2H),4.34–4.26(m,2H),4.14(t,2H),4.03(q,1H),3.70(s,3H),1.14(d,3H)。
LCMS m/z＝641.30[M+l]。
第二步：
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙烷-2-基-1,1-d 2)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物49)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl-1,1-d 2)amino)pyridazin-3(2H)-one
参照化合物19的合成方法，得化合物49，为白色固体(124mg，产率55％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.46(s,1H),8.81(s,2H),7.90(s,1H),6.27(s,1H),6.11(s,1H),5.01(s,2H),4.41(d,2H),4.34–4.31(m,2H),4.17–4.13(m,3H),1.15(d,3H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-55.48(3F),-59.41(3F)。
LCMS m/z＝521.20[M+l]。
实施例50
(S)-2-((2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(化合物50)
(S)-2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-5-(5-(trifluoromethyl)thiazol-2-yl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one
第一步：
(S)-2-((2-((1-(4-甲氧基苄基)-6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(化合物50b)
(S)-2-((2-((1-(4-methoxybenzyl)-6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-5-(5-(trifluoromethyl)thiazol-2-yl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one
参考化合物6a的合成方法，得化合物50b，为白色固体(220mg,产率53％)。
LC-MS m/z(ESI)＝658.60[M+1]。
第二步：
(S)-2-((2-((6-氧代-5-(三氟甲基)-1,6-二氢哒嗪-4-基)氨基)丙氧基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)噻唑-2-基)-6,7-二氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-4(5H)-酮(化合物50)
(S)-2-((2-((6-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,6-dihydropyridazin-4-yl)amino)propoxy)methyl)-5-(5-(trifluoromethyl)thiazol-2-yl)-6,7-dihydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-4(5H)-one
参考化合物6的合成方法，得化合物50，为白色固体(43mg,产率49％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6):δ12.44(s,1H),8.87–8.88(m,1H),6.89(s,1H),6.31(dd,1H),4.65–4.43(m,5H),4.30–4.09(m,1H),3.55(d 2H),1.17(d,3H)。
LC-MS m/z(ESI)＝537.44[M+1]。
实施例51
(S)-4-(三氟甲基)-5-(2-(((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪)-2-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物51)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-(2-(((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(2S)-2-(((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-亚磺酸(化合物51a)
(2S)-2-(((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)pyrrolidine-1-sulfinic acid
参考化合物27a的合成方法，得化合物51a，为黄色油状物(360mg,产率82％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.81(s,2H),6.17(s,1H),5.03(s,2H),4.33(d,4H),4.24–4.15(m,2H),3.58(dd,1H),3.53–3.38(m,1H),3.07(t,1H),2.99–2.85(m,2H),1.77–1.51(m,4H)。
LC-MS m/z(ESI)＝447.43[M+1]。
第二步：
(S)-2-(吡咯烷-2-基甲氧基)甲基)-5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪(化合物51b)
(S)-2-((pyrrolidin-2-ylmethoxy)methyl)-5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine参考化合物27b的合成方法，得化合物51b，为黄色油状物(268mg,产率91％)，粗品直接用于下一步。
LC-MS m/z(ESI)＝384.36[M+1]。
第三步：
(S)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-5-(2-((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物51c)
(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-(2-(((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)pyridazin-3(2H)-one参考3a的合成方法，得化合物51c，为黄色油状物(480mg,产率72％)。
LC-MS m/z(ESI)＝666.64[M+1]。
第四步：
(S)-4-(三氟甲基)-5-(2-(((5-(5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)-4,5,6,7-四氢吡唑并[1,5-a]吡嗪)-2-基)甲氧基)甲基)吡咯烷-1-基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物51)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-(2-(((5-(5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl)-4,5,6,7-tetrahydro pyrazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)methyl)pyrrolidin-1-yl)pyridazin-3(2H)-one
参考化合物6的合成方法，得化合物51，为白色固体(80mg,产率56％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.36(s,1H),8.81(s,2H),8.01(s,1H),6.04(s,1H),4.99(s,2H),4.59–4.48(m,1H),4.38(s,2H),4.32(t,2H),4.15(t,2H),3.56–3.46(m,3H),3.20(dd,1H),2.12–2.02(m,1H),1.91–1.86(m,1H),1.70–1.55(m,2H)。
LC-MS m/z(ESI)＝546.49[M+1]。
实施例52
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4])三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基-1,1-d 2)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物52)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl-1,1-d 2)amino)pyridazin-3(2H)-one
第一步：
(S)-2-(4-甲氧基苄基)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢)-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基-1,1-d 2)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物52a)
(S)-2-(4-methoxybenzyl)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl-1,1-d 2)amino)pyridazin-3(2H)-one
参照化合物19a的合成方法，得化合物52a，为淡黄色固体(340mg，产率87％)。
LCMS m/z＝642.60[M+l]。
第二步：
(S)-4-(三氟甲基)-5-((1-((7-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)-5,6,7,8-四氢-[1,2,4])三唑并[1,5-a]吡嗪-2-基)甲氧基)丙-2-基-1,1-d 2)氨基)哒嗪-3(2H)-酮(化合物52)
(S)-4-(trifluoromethyl)-5-((1-((7-(5-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl)-5,6,7,8-tetrahydro-[1,2,4]triazolo[1,5-a]pyrazin-2-yl)methoxy)propan-2-yl-1,1-d 2)amino)pyridazin-3(2H)-one
参照化合物19的合成方法，得化合物52，为白色固体(144mg，产率57％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ16.94(s,1H)，12.44(s,1H),8.80(s,2H),7.79(s,1H),6.25(s,1H),5.00(s,2H),4.39(d,2H),4.36–4.30(m,2H),4.18–4.1 2(m,3H),1.14(d,3H).
19F NMR(376MHz,DMSO-d 6)δ-55.47(3F),-59.40(3F)。
LCMS m/z＝522.40[M+l]。
生物学试验
1.PARP酶学生化试验
该实验采用PARP1、TNKS1、TNKS2、PARP7和PARP14化学发光检测试剂盒(BPS，Cat No.80551/80552/80573/80578/79729/80568)进行PARP酶学生化检测。具体方案如下：将1×组蛋白混合物按照每孔50μL加入96孔板中，置于4℃孵育过夜。次日，使用PBST清洗后，每孔加入200μL封闭缓冲液孵育90min。再次使用PBST清洗后，每孔加入5μL抑制剂，20μL1×PARP缓冲液以及25μL链霉亲和素-HRP，室温孵育30min。使用PBST清洗后，每孔加入100μL Elisa ECL底物A和B混合液，立即使用酶标仪读取化学发光值，并计算IC 50值。结果如下表1和表2所示。
表1本发明化合物对PARP7酶抑制活性
化合物编号 PAPR7抑制活性(IC 50，nM)
化合物1 B
化合物3-I A
化合物3-II C
化合物5 A
化合物9 B
化合物13 B
化合物14 A
化合物21 A
注：A：IC 50＜10nM；B：10nM＜IC 50＜50nM；C：50nM＜IC 50＜100nM。
结果表明：本发明化合物对PARP7具有显著的生物抑制活性。
表2 PARP1、TNKS1、TNKS2、PARP7和PARP14亚型选择性
化合物(IC 50，nM) 对照例 化合物1
PARP1 ＜20 ＞1000
TNKS1 >10000 >10000
TNKS2 3897 >10000
PARP14 >10000 >10000
注：对照例为专利WO2019212937的化合物561，其按照化合物561的制备方法得到。
结果表明：与对照例相比，本发明化合物具有更高的激酶选择性。
2.NCI-H1373细胞增殖抑制实验
使用含10％FBS和1％双抗的RPMI-1640培养基将人肺腺癌细胞NCI-H1373(ATCC,CRL-5866 TM)培养于37℃，5％CO 2的细胞培养箱中。取对数生长期细胞消化计数按照每孔1500个NCI-H1373接种于96孔板中，置于培养箱中过夜培养。次日，使用DMSO将测试化合物配制成10mM母液，由最高剂量10μM开始，使用RPMI-1640培养基进行3倍梯度稀释，共设置10个梯度浓度，每孔设置2个平行孔。培养6天后，每孔加入100μLCell Titer Blue工作液，于酶标仪进行化学发光读数。利用GraphPad Prism7.0软件计算IC 50，结果如表3所示。
表3.NCI-H1373细胞增殖活性
化合物编号 IC 50(nM)
化合物1 A
化合物2 A
化合物3-I A
化合物5 A
化合物9 A
化合物11 B
化合物13 A
化合物14 B
化合物19 A
化合物21 A
化合物23 B
化合物25 A
化合物26 A
化合物28 B
化合物30 B
化合物39 A
注：A：IC 50＜50nM；B：50nM＜IC 50＜100nM。
结果表明：本发明化合物对NCI-H1373细胞增殖具有显著的抑制作用。
3.肝微粒体代谢稳定性试验方案
将0.5mg/mL CD1小鼠肝微粒体溶液，0.5μM受试化合物，1.0mM还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)以及1.0mM尿苷二磷酸-Α-葡糖醛酸(UDPGA)加入孵育板中，混合后置于37℃分别孵育0,30,60,120min。其中阳性对照组设置为0.5μM CYP3A4的探针底物-睾酮和0.5μM UGT的探针底物-7羟基香豆素在有NADPH和UDPGA的条件下与微粒体孵育0和120min，阴性对照组(NC)设置为测试物在无任何辅酶的条件下与微粒体孵育0和120min。在每一个终止时间加入预冷的甲醇终止反应，4000rpm离心10min后取上清，使用LC-MS/MS检测样品中测试物母体剩余量，结果如表4所示。
表4小鼠肝微粒体稳定性结果
化合物编号 T 1/2(min)
对照例 ＜30
化合物1 ＞30
化合物9 ＞30
化合物11 ＞100
化合物26 ＞100
化合物37 ＞100
注：对照例为专利WO2019212937的化合物561，其按照化合物561的制备方法得到。
结果表明：本申请化合物具有明显优于对照例的肝微粒体代谢稳定性。
4.MDCKII-MDR1细胞渗透性实验
取50μL密度为1.56×10 6个/mL的MDCKII-MDR1细胞悬液将其种植于96孔板的Transwell孔中，置于37℃，5％CO 2的细胞培养箱中培养。当细胞培养至一定融合度后，测定电阻值(TEER)，TEER值大于42ohm·cm 2，表明细胞长成单层细胞满足实验要求。 弃掉Transwell内培养基，加入HBSS平衡液置于37℃平衡30min。随后进行顶端至基底外侧药物转运速率测定，向Transwell AB侧加入1μM测试化合物溶液，BL侧加入空白平衡液。在进行基底外侧至顶端药物转运速率测定时，操作反之。随后，细胞置于培养箱中孵育2h。孵育结束后，分别从基底外侧和顶端取样，离心后取上清进行LC-MS/MS分析，并计算表观渗透系数(Papp)，结果如表5所示。
表5 MDCKII-MDR1细胞渗透性结果
注：对照例为专利WO2019212937的化合物561，其按照化合物561的制备方法得到。
结果表明：本发明化合物相比于对照例，具有更高的细胞膜渗透性和更低外排率。
5.体内药代动力学研究
称取适量化合物，使用5％DMSO+30％HP-β-CD将其分别配置成1mg/mL的透明澄清的溶液。ICR雄鼠禁食过夜后，灌胃给药给予30mpk，并于0,5min、0.25、0.5、1、2、4、8、24h不同时间点分别从颈静脉丛采血。经EDTA-K2抗凝，离心分离血浆，采用LC/MS/MS法测定血浆中的原型药物浓度。
结果表明：本申请化合物在小鼠体内显示出明显优于对照例的药代动力学特征。
本发明说明书对具体实施方案进行了详细描述，本领域技术人员应认识到，上述实施方案是示例性的，不能理解为对本发明的限制，对于本领域技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，通过对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰获得技术方案也落在本发明的权利要求书的保护范围内。

Claims (26)

  1. 式(I)的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物：
    其中：
    X 1为NH、O或4至6元杂环，所述4至6元杂环包含1至3个选自N和O的杂原子；
    X 2为O或键；
    X 3、X 4各自独立地为C或N；
    R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 1a、R 1b与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 2a、R 2b与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 3为H、D、C 1-6烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
    R 4、R 5各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 4、R 5与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 6、R 7各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 6、R 7与相连的碳原子形成＝O；
    R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8、R 9与相连的碳原子形成＝O；或者R 8与R 9与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 10各自独立地为C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、CONR 10aR 10b、卤素、氰基、S(O) 2R 10c、SR 10d或3至5元环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基任选地被1至3个卤素取代；
    R 10a、R 10b、R 10c、R 10d各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    A为 R a为C 1-6烷基、C 3-5环烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
    B为5至10元的碳环或杂环，所述杂环包含1至3个选自N、O和S的杂原子；
    C为5至6元杂环，所述杂环包含1至3个N杂原子；
    m为1、2或3；
    n为0、1、2或3；
    p为0、1、2或3。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中：
    X 1为NH、O或4至6元杂环，所述4至6元杂环包含1至3个选自N和O的杂原子；
    X 2为O或键；
    X 3、X 4各自独立地为C或N；
    R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 2a、R 2b与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 3为H、D、C 1-6烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素所取代；
    R 4、R 5各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 4、R 5与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 6、R 7各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8、R 9与相连的碳原子形成＝O；
    R 10各自独立地为C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、CONR 10aR 10b、卤素、氰基、S(O) 2R 10c、SR 10d或3至5元环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基任选地被1至3个卤素取代；
    R 10a、R 10b、R 10c、R 10d各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    A为 R a为C 1-6烷基、C 3-5环烷基、卤素或者氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
    B为5至6元的碳环或杂环，所述杂环包含1至3个选自N、O和S的杂原子；
    C为5至6元杂环，所述5至6元杂环包含1至3个N杂原子；
    m为1、2或3；
    n为0、1、2或3；
    p为0、1、2或者3。
  3. 根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，所述化合物具有式(I-1)所示的结构：
    其中：
    X 1为NH或4至6元杂环，所述4至6元杂环包含1至3个选自N和O的杂原子；
    X 2为O；
    X 3、X 4各自独立地为C或N；
    R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 3为H、D、C 1-6烷基或卤素，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
    R 4、R 5各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 6、R 7各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8与R 9与相连的碳原子形成＝O；
    R 10为C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氰基或SR 10d，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基任选地被1至3个卤素取代；
    R 10d为H、D或C 1-6烷基；
    A为
    B为5至6元碳环或杂环，所述杂环包含1至3个选自N、O和S的杂原子；
    C为5至6元杂环，所述5至6元杂环包含1至3个N杂原子；
    m为1、2或3；
    n为0、1、2或3。
  4. 根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，所述化合物具有式(I-2)所示的结构：
    其中：
    X 1为NH；
    X 2为O；
    R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 3为H、D、C 1-6烷基或卤素，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
    R 4、R 5各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 6、R 7各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8和R 9与其相连的碳原子形成＝O；
    R 10为C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氰基或SR 10d，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基任选地被1至3个卤素取代；
    R 10d为H、D或C 1-6烷基；
    A为
    B为5至6元的碳环或杂环，所述杂环包含1至3个选自N、O和S的杂原子；
    m为1、2或3；
    n为0、1、2或3。
  5. 根据权利要求4所述的化合物、其立体异构体或者其氘代物，其中：
    X 1为NH；
    X 2为O；
    R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 3为H、D、C 1-6烷基或卤素，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
    R 4、R 5各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 6、R 7各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基，或者R 8与R 9与相连的碳原子形成＝O；
    R 10为C 1-6烷基、氰基、或SR 10d，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
    R 10d为H、D或C 1-6烷基；
    A为
    B为5至6元的碳环或杂环，所述杂环包含1至3个选自N、O和S的杂原子；
    m为1、2或3；
    n为0、1、2或3。
  6. 根据权利要求5所述的化合物、其立体异构体或者其氘代物，其中：
    X 1选自NH；
    X 2选自O；
    R 1a、R 1b各自独立地选自H、D或C 1-6烷基；
    R 2a、R 2b各自独立地选自H、D或C 1-6烷基；
    R 3为H、D、C 1-6烷基或卤素，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
    R 4、R 5各自独立地为H或D；
    R 6、R 7各自独立地为H或D；
    R 8、R 9各自独立地为H或D；
    R 10为CF 3或SR 10d；
    R 10d为H、D或C 1-6烷基；
    A为
    B为
    m为1、2或3；
    n为0、1、2或3。
  7. 根据权利要求6所述的化合物、其立体异构体或者其氘代物，其中：
    X 1选自NH；
    X 2选自O；
    R 1a、R 1b各自独立地选自H、D或C 1-3烷基；
    R 2a、R 2b各自独立地选自H、D或C 1-3烷基；
    R 3选自H、D或者CF 3；
    R 4、R 5各自独立地选自H或D；
    R 6、R 7各自独立地选自H或D；
    R 8、R 9各自独立地选自H或D；
    R 10为CF 3；
    A为
    B为
    m为1、2或3；
    n为0、1或2。
  8. 根据权利要求1所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，所述化合物具有式(I-3)所示的结构：
    其中：
    X 1为NH或4至6元杂环，所述4至6元杂环包含1至3个选自N和O的杂原子；
    X 2为O；
    R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 4、R 5各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 6、R 7各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8、R 9与相连的碳原子形成＝O；
    R 10为C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、氰基或SR 10d，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基任选地被1至3个卤素取代；
    R 10d为H、D或C 1-6烷基；
    A为
    B为5至6元的碳环或杂环，所述杂环包含1至3个选自N、O和S的杂原子；
    m为1、2或3；
    n为0、1、2或3。
  9. 根据权利要求8所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中
    X 1为NH或4至6元杂环，所述4至6元杂环包含1至3个选自N和O的杂原子；
    X 2为O；
    R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-3烷基；
    R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-3烷基；
    R 4、R 5各自独立地为H、D或C 1-3烷基；
    R 6、R 7各自独立地为H、D或C 1-3烷基；
    R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-3烷基；或者R 8与R 9与相连的碳原子形成＝O；
    R 10为C 1-6烷基、氰基或SR 10d，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
    R 10d为H、D或C 1-6烷基；
    A为
    B为
    m为1、2或3；
    n为0、1或2。
  10. 根据权利要求9所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中
    X 1为NH；
    X 2为O；
    R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-3烷基；
    R 2a、R 2b各自独立地为H或D；
    R 4、R 5各自独立地为H或D；
    R 6、R 7各自独立地为H或D；
    R 8、R 9各自独立地为H或D；
    R 10为CF 3；
    A为
    B为
    m为1、2或3；
    n为0、1或2。
  11. 式(I’)的化合物或者其立体异构体：
    X 1为NH或4至6元杂环，所述4至6元杂环包含1至3个选自N和O的杂原子；
    X 2为O或键；
    X 3、X 4为C或N；
    R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 1a、R 1b任选地与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 2a、R 2b任选地与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 3为H、D、C 1-6烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
    R 4、R 5各自独立地为H或C 1-6烷基；或者R 4、R 5与相连的碳原子形成3至5元环 烷基；
    R 6、R 7各自独立地为H或C 1-6烷基；或者R 6、R 7与相连的碳原子形成＝O；
    R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8、R 9与相连的碳原子形成＝O；或者R 8、R 9与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 10各自独立地为卤素取代的C 1-6烷基、卤素取代的C 1-6烷氧基、CONR 10aR 10b、氰基、S(O) 2R 10c、SR 10d或3至5元环烷基；
    R 10a、R 10b、R 10c、R 10d各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    A为 R a为C 1-6烷基、C 3-5环烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
    B为5至10元的碳环或杂环，所述杂环包含1至3个选自N、O和S的杂原子；
    C为5至6元杂环，所述5至6元杂环包含1至3个N杂原子；
    m为1、2或3；
    n为0、1、2或3；
    p为0、1、2或3。
  12. 根据权利要求11所述的化合物或者其立体异构体，所述化合物具有式(I-1’)所示的结构：
    X 1为NH或4至6元杂环，所述4至6元杂环包含1至3个选自N和O的杂原子；
    X 2为O或键；
    X 3、X 4各自独立地为C或N；
    R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 1a、R 1b任选地与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 2a、R 2b任选地与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 3为H、D、C 1-6烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
    R 4、R 5各自独立地为H或C 1-6烷基；或者R 4、R 5与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 6、R 7各自独立地为H或C 1-6烷基；或者R 6、R 7与相连的碳原子形成＝O；
    R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8、R 9与相连的碳原子形成＝O；或者R 8、R 9与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 10为卤素取代的C 1-6烷基、CONR 10aR 10b、氰基、或3至5元环烷基；
    R 10a、R 10b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    A为 R a为C 1-6烷基、C 3-5环烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地 被1至3个卤素取代；
    B为5至6元的碳环或杂环，所述杂环包含1至3个选自N、O和S的杂原子；
    C为5至6元杂环，所述5至6元杂环包含1至3个N杂原子；
    m为1、2或3；
    n为0、1、2或3。
  13. 式(I-2’)的化合物或者其立体异构体：
    X 1为NH；
    X 2为O或键；
    X 3、X 4为C或N；
    R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 1a、R 1b任选地与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 2a、R 2b任选地与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 3为H、C 1-6烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
    R 4、R 5各自独立地为H或C 1-6烷基；
    R 6、R 7各自独立地为H或C 1-6烷基；或者R 6、R 7与相连的碳原子形成＝O；
    R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8、R 9与相连的碳原子形成＝O；
    R 10为CF 3、氰基或3至5元环烷基；
    A为 R a为C 1-6烷基、C 3-5环烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
    B为5至6元的碳环或杂环，所述杂环包含1至3个选自N、O和S的杂原子；
    C为5至6元杂环，所述5至6元杂环包含1至3个N杂原子；
    m为1、2或3；
    n为0、1、2或3。
  14. 根据权利要求11所述的化合物或者其立体异构体，所述化合物具有式(I-3’)所示的结构：
    其中，
    X 1为NH；
    X 2为O或键；
    R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 1a、R 1b任选地与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 2a、R 2b任选地与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 3为H或C 1-6烷基；
    R 4、R 5各自独立地为H或C 1-6烷基；
    R 6、R 7各自独立地为H或C 1-6烷基；
    R 8、R 9各自独立地为H或C 1-6烷基；
    R 10为CF 3或3至5元环烷基；
    A为
    B为
    m为1、2或3；
    n为0、1、2或3。
  15. 根据权利要求13所述的化合物或者其立体异构体，其中
    X 1为NH；
    X 2为O；
    R 1a、R 1b各自独立地为H或C 1-6烷基；
    R 2a、R 2b各自独立地为H或C 1-6烷基；
    R 3为H或C 1-6烷基；
    R 4、R 5各自独立地为H或C 1-6烷基；
    R 6、R 7各自独立地为H或C 1-6烷基；
    R 8、R 9各自独立地为H或C 1-6烷基；
    R 10为CF 3或3至5元环烷基；
    A为
    B为
    m为1或2；
    n为0或1。
  16. 根据权利要求1至15中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中所述化合物具有以下结构：
  17. 药物组合物，所述药物组合物包括：
    (1)权利要求1至16中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物；
    (2)任选的一种或多种其他活性成分；以及
    (3)药学上可接受的载体和/或赋形剂。
  18. 权利要求1至16中任一项所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物或者权利要求17所述的药物组合物在制备抗肿瘤药物中的用途。
  19. 一种制备式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I’)、(I-1’)、(I-2’)或者(I-3’)所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物的中间体，所述的中间体或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物具有式(I-4)所示的结构：
    其中：
    Y 1为-NH 2、-OH、-NHP 1或4至6元杂环，所述4至6元杂环包含1至3个选自N和O的杂原子；
    P 1为氨基保护基，优选-Boc；
    P 0为H或者氨基保护基，所述氨基保护基优选-PMB；
    X 2为O或键；
    X 3、X 4各自独立地为C或N；
    R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 2a、R 2b与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 3为H、D、C 1-6烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
    R 4、R 5各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 4、R 5与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 6、R 7各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8、R 9与相连的碳原子形成＝O；
    C为5至6元杂环，所述杂环包含1至3个N杂原子；
    m为1、2或3；
    n为0、1、2或3。
  20. 根据权利要求19所述的中间体或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中所述中间体具有以下结构：
  21. 一种制备式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I’)、(I-1’)、(I-2’)或者(I-3’)所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物的中间体，所述的中间体或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物具有式(I-5)所示的结构：
    其中：
    X 1为NH、O或4至6元杂环，所述4至6元杂环包含1至3个选自N和O的杂原子；
    P 0为H或者氨基保护基，所述氨基保护基优选-PMB；
    X 2为O或键；
    X 3、X 4各自独立地为C或N；
    R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 2a、R 2b与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 3为H、D、C 1-6烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
    R 4、R 5各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 4、R 5与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 6、R 7各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8、R 9与相连的碳原子形成＝O；
    G为 R a为C 1-6烷基、C 3-5环烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
    P 2为H或者氨基保护基，所述氨基保护基优选-SEM或者-PMB；
    C为5至6元杂环，所述杂环包含1至3个N杂原子；
    m为1、2或3；
    n为0、1、2或3。
  22. 根据权利要求21所述的中间体或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中所述中间体具有以下结构：
  23. 一种制备式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I’)、(I-1’)、(I-2’)或者(I-3’)所述的化合物或 者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物的中间体，所述的中间体具有式(I-6)所示的结构：
    其中：
    Y 2为NHR Y、OH或4至6元杂环，所述4至6元杂环包含1至3个选自N和O的杂原子；
    R Y为H或者氨基保护基，所述氨基保护基优选-Boc；
    X 2为O或键；
    X 3、X 4各自独立地为C或N；
    R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 2a、R 2b与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 3为H、D、C 1-6烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
    R 4、R 5各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 4、R 5与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 6、R 7各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8、R 9与相连的碳原子形成＝O；
    R 10各自独立地为C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、CONR 10aR 10b、卤素、氰基、S(O) 2R 10c、SR 10d或3至5元环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基任选地被1至3个卤素取代；
    R 10a、R 10b、R 10c、R 10d各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    B为5至10元的碳环或杂环，所述杂环包含1至3个选自N、O和S的杂原子；
    C为5至6元杂环，所述杂环包含1至3个N杂原子；
    m为1、2或3；
    n为0、1、2或3；
    p为0、1、2或3。
  24. 根据权利要求23所述的中间体或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中所述中间体具有以下结构：
  25. 一种制备式(I)、(I-1)、(I-2)、(I-3)、(I’)、(I-1)、(I-2)或者(I-3’)所述的化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物的中间体，所述的中间体具有式(I-7)所示的结构：
    其中：
    X 1为NH、O或4至6元杂环，所述4至6元杂环包含1至3个选自N和O的杂原子；
    X 2为O或键；
    X 3、X 4各自独立地为C或N；
    R 1a、R 1b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 2a、R 2b各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 2a、R 2b与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 3为H、D、C 1-6烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
    R 4、R 5各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 4、R 5与相连的碳原子形成3至5元环烷基；
    R 6、R 7各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    R 8、R 9各自独立地为H、D或C 1-6烷基；或者R 8、R 9与相连的碳原子形成＝O；R 10各自独立地为C 1-6烷基、C 1-6烷氧基、CONR 10aR 10b、卤素、氰基、S(O) 2R 10c、SR 10d或3至5元环烷基，所述C 1-6烷基、C 1-6烷氧基任选地被1至3个卤素取代；
    R 10a、R 10b、R 10c、R 10d各自独立地为H、D或C 1-6烷基；
    G为 R a为C 1-6烷基、C 3-5环烷基、卤素或氰基，所述C 1-6烷基任选地被1至3个卤素取代；
    P 2为氨基保护基，优选-SEM或者-PMB；
    B为5至10元的碳环或杂环，所述杂环包含1至3个选自N、O和S的杂原子；
    C为5至6元杂环，所述杂环包含1至3个N杂原子；
    m为1、2或3；
    n为0、1、2或3；
    p为0、1、2或3。
  26. 根据权利要求25所述的中间体或者其药学上可接受的盐、立体异构体或氘代物，其中所述中间体具有以下结构：
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