CN117263939A - 腺嘌呤衍生物、其制备方法及其应用和免疫佐剂系统 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药生物技术领域，具体而言，涉及腺嘌呤衍生物、其制备方法及其应用和免疫佐剂系统。腺嘌呤衍生物选自下述结构式所示化合物：，其中，n表示1‑6中任意一个整数，R1表示氢或取代烷基。该腺嘌呤衍生物对TLR7/8有特异性激动活性，同时，其具有较优的亲水亲油比，能够提高免疫佐剂系统例如脂质体内负载率和稳定性，降低免疫佐剂系统在全身免疫中的副作用。
Description
技术领域
本发明涉及医药生物技术领域，具体而言，涉及腺嘌呤衍生物、其制备方法及其应用和免疫佐剂系统。
背景技术
Toll样受体（TLR）是一类模式识别受体（PRR）发挥作用得受体。目前发现了13种具有不同特异性的受体的基因家族，其中在人类中发现11种；这些受体能够识别大量微生物共享的病原体相关分子模式（PAMPs），同时也识别内源性危险信号，如凋亡相关膜碎片和炎症配体。常见的细胞质结构域使用了信号分子有MyD88、TIRAP、TRIF和TRAM等。TLR广泛存在于人的细胞内和细胞外。TLR1、TLR2、TLR4、TLR5和TLR6都是位于细胞表面的受体；TLR3、TLR7、TLR8、TLR9位于内涵体内，TLR11仅存在于小鼠体内。
TLRs是一种先天免疫传感器，可以识别保守的微生物结构，TLR的激活可以启动先天性和适应性免疫反应。TLR7是TLRs成员之一，负责识别病原体单链RNA，主要分布在浆树突状细胞（pDC）和B细胞的胞内，在人体识别和清除微生物过程中发挥重要作用。TLR7激动剂通过刺激pDC分泌干扰素α，并作用于其它免疫细胞（如NK细胞和巨噬细胞）发挥免疫增强的作用。同时，激活pDC，提高其呈递抗原能力，促进CD4+T细胞的增殖，并进一步激活CD8+T细胞杀伤肿瘤细胞，发挥抗肿瘤作用。
一些小分子TLR7或TLR8激动剂具有嘌呤样结构，如7-硫代-8-氧鸟嘌呤；还有一些是咪唑并喹啉化合物，如咪喹莫特。并且咪喹模特乳膏是唯一被FDA批准的TLR7激动剂，用于浅表基底细胞癌。然而，这些获得性免疫激活的药物应该有更广阔的治疗应用。目前已经用于抗肿瘤免疫调节药物，候选疫苗佐剂，或者抗病毒感染等研究。TLR7/8表达没有特异性，咪喹莫特药物代谢差，系统给药毒性大，都成为了临床转化的障碍。
有研究表明已有的TLR7/8激动剂，其中其激动效果主要受制于化学结构。早期，Gerster和合作者通过体外检测人外周血细胞产生的IFN-α水平，目前已经发展到用TLR7特异性试剂盒检测替代。大多数咪喹莫特类化合物构效关系通过与TLR7和TLR8配体的晶体结构进行分析阐述；结果显示在不同位置进行修饰可以调低或提高IFN的产生，然后又有些位置是活性的关键部位，不能被修饰。David和合作者合成了多余50多种相似化合物库用于证明构效关系。同时考虑到TRL7/8激动剂系统给药全部失败了，目前主要是局部给药来规避风险。但是局部给药依从性差，治疗范围窄。降低给药剂量可以减少副作用，但是治疗效果会大大打折，高剂量系统给药会伴随着呕吐，疲劳，淋巴细胞减少，发烧等，还会引起肝肾损伤。其中，3M-052（MEDI-9197），在多种小鼠的肿瘤模型中，表现出良好的抑制作用。其C16长脂肪链的设计，其一能增加其脂溶性，改善其制剂过程中，药物的包封率。其二，可以大幅度增加其在注射部位的保留时间。 并且与铝盐联用，被用于疫苗佐剂的评价，显著提高其抗体滴度。但是其脂肪链的修饰，也大大降低对TLR7的刺激作用。GSK-2245035(GlaxoSmithKline Plc)是一款水溶性化合物，被用于治疗过敏性鼻炎，在临床前表现出良好的疗效，但是在临床阶段由于药效不足，停产/停用（第二阶段临床）。
因此，需要找到一种在保留其TLR7/8激动活性的同时，提高在脂质体内负载率和稳定性，并减弱其在全身免疫的副作用的药物。
鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供腺嘌呤衍生物、其制备方法及其应用和免疫佐剂系统。该腺嘌呤衍生物对TLR7/8有特异性激动活性，同时，其具有较优的亲水亲油比，能够提高免疫佐剂系统例如脂质体内负载率和稳定性，降低免疫佐剂系统在全身免疫中的副作用。
本发明是这样实现的：
第一方面，本发明提供一种腺嘌呤衍生物，其选自下述结构式所示化合物：，其中，n表示1-6中任意一个整数，R1表示氢或取代烷基。
第二方面，本发明提供一种前述实施方式所述的腺嘌呤衍生物的制备方法，参照下述合成路径进行合成：
，其中，X表示卤素。
第三方面，本发明提供一种免疫佐剂系统，其包括前述实施方式所述的腺嘌呤衍生物和载体系统。
第四方面，本发明提供一种前述实施方式所述的腺嘌呤衍生物在制备激活TLR7的激活免疫制剂中的应用。
第五方面，本发明提供一种前述实施方式所述的腺嘌呤衍生物在制备TLR7激动型疫苗中的应用。
本发明具有以下有益效果：本发明实施例选择的化合物表现出最良好的TLR7特异性激动活性，可以用于免疫佐剂系统的制备。同时，该化合物
在保留其TLR7激动活性的同时，本发明实施例改善药物的亲水亲油比，以最少剂量产生较强的免疫效果，且提高在脂质体内负载率，稳定性，来减弱其在全身免疫的副作用。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
图1为本发明实施例提供的化合物AYK004-B1的合成路径图；
图2为本发明实施例提供的化合物AYK004-B1的核磁图谱；
图3为本发明检测例提供的检测结果图。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
本发明实施例提供一种腺嘌呤衍生物其选自下述结构式所示化合物：，其中，n表示1-6中任意一个整数，R1表示氢或取代烷基。
其中，n可以选自1、2、3、4、5、6等1-6之间的任意一个整数，优选为3-5。R1可以选自H或者碳数为1-10的烷基，例如可以选择，m表示1、2、3和4等1-4中任意一个整数。
具体地，腺嘌呤衍生物选自下述式（1）或式（2）所示化合物：
式（1）或/>式（2）。式（1）所示化合物记为AYK004，式（2）所示化合物记为AYK004-B1。
本发明实施例通过用TLR7配体刺激HEK-Blue hTLR7细胞激活NF-κB和AP-1来诱导SEAP。因此，在配体诸如R848(Resiquimod)的刺激下，TLR7激动剂使SEAP报告基因表达上升。使用QUANTI-BlueTM试剂盒在640nm波长，测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性。发现本发明实施例提供的化合物表现出最良好的TLR7特异性激动活性。
同时，通过结构修饰改善化合物的亲水亲油比，提高在脂质体内负载率，稳定性，来减弱其在全身免疫的副作用。
第二方面，本发明实施例提供一种上述腺嘌呤衍生物的制备方法，参照下述合成路径制备上述腺嘌呤衍生物：
其中，X表示卤素，A3可以购买市售产品得到，也可以自行合成，本发明实施举例参照下述路径合成：
，具体如下：
1）2,6-二氯嘌呤（A1），一水对甲苯磺酸，3,4-二氢-2H-吡喃，混合于乙酸乙酯中，加热升温，反应后制得A2（黄色固体）。其中，2,6-二氯嘌呤，一水对甲苯磺酸，3,4-二氢-2H-吡喃的摩尔比为1：0.01：1.5，反应结束后直接浓缩除去溶剂即可用于下步反应。
2）A2在醇的氨气溶液中，加热搅拌，加水冷却后析晶过滤得到A3（白色固体）；其中，A2与氨气的用量摩尔比为1：6.6，溶剂优选异丙醇。
而从A3合成至目标产物的过程如下：
3）将1,1,1-三氟异丙醇、A3和醇钠混合进行反应，反应结束后进行溶剂的去除、萃取、洗涤、干燥、浓缩和打浆。其中，醇钠可以选自叔丁醇钠、乙醇钠等醇钠，所述1,1,1-三氟异丙醇，所述醇钠和A3的摩尔比为10-14：5-7：1，反应温度70-80℃；优选地，1,1,1-三氟异丙醇，醇钠和A3的用量摩尔比为12：6：1，反应温度优选70-80℃。
因此，具体地，1,1,1-三氟异丙醇中加入醇钠，例如，叔丁醇钠，搅拌后加入A3，并加热反应，通过浓缩除去溶剂，加入乙酸乙酯和水分层，用饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，浓缩，并用甲基叔丁基醚打浆得到化合物A4（白色固体）。
4）将A4、有机溶剂和卤代试剂搅拌反应，反应结束而后进行洗涤、干燥、浓缩和层析纯化。其中，A4和所述卤代试剂的摩尔比为1:1.2-1.7；反应温度为室温20-25℃；优选地，A4与卤代试剂的用量摩尔比为1：1.5；卤代试剂选自N-卤代琥珀酰亚胺，例如为NBS。
具体地，A4溶解于二氯甲烷中，加入卤代试剂并于低温下搅拌，用饱和碳酸氢钠洗涤后，用无水硫酸钠干燥浓缩，通过柱层析纯化得到A5（油状物）。
5）将A5、有机溶剂、甲醇盐回流反应，反应结束而后进行溶剂的去除、萃取、洗涤和干燥。其中，有机溶剂可以选择醇类溶剂，例如甲醇、乙醇等，甲醇盐可以选择甲醇钠、甲醇钾等甲醇盐。A5和所述甲醇盐的摩尔比为1:5.5-6.5；优选地，A5与甲醇盐的用量摩尔比为1：6。
具体地，A5溶解于甲醇中，加入甲醇盐并回流反应。反应完成后，浓缩除去甲醇，并用乙酸乙酯提取，分别用水和饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥后过滤得到A6（黄色固体）。
6）将A6、有机溶剂、脱吡喃试剂回流应，反应结束而后进行溶剂的去除和打浆。其中，有机溶剂选自甲醇、乙醇等醇类溶剂，脱吡喃试剂选自卤代有机酸，例如三氟乙酸，A6和脱吡喃试剂的摩尔比为1:2-4，优选的，A6与脱吡喃溶剂的摩尔比为1：2-1：4。
具体地，将A6溶解于甲醇，加入三氟乙酸并加热回流，点板监控反应完全，直接浓缩除去溶剂，用石油醚和乙酸乙酯的混合溶剂打浆得到化合物A7（白色固体）；其中，石油醚和乙酸乙酯的体积比优选2：1。
7）将A7、有机溶剂、碳酸盐混合并加热，而后降温加入反应，反应结束后再加入1-叔丁氧羰基哌嗪反应，反应结束后进行萃取、洗涤和干燥。其中，A7、所述碳酸盐、和所述叔丁氧羰基哌嗪摩尔比为1：2.5-3.5:1-1.4:3.5-4.5；A7和碳酸盐混合加热的温度为50-70℃，降温至35-45℃，加入所述叔丁氧羰基哌嗪后的反应温度为70-90℃；碳酸盐可以选择碳酸钠、碳酸钾等物质，有机溶剂可以选择DMF等溶剂，/>中的2改为X可以一样，也可以不同，例如，一个为溴，一个为氯。
具体地，A7溶解于DMF中，加入碳酸盐并于60℃加热，降温至40℃，加入，例如，1-溴-5-氯戊烷，监控反应完全后，加入1-叔丁氧羰基哌嗪并升温至90℃反应8h；TLC监控反应完全，加入水，用EA提取，饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥。得到化合物A9（黄色油状物），通过柱层析纯化。其中，A7，碳酸钾，1-溴-5-氯戊烷，1-叔丁氧羰基哌嗪的用量摩尔比为1：3：1.2：4。
8）当R1为H时，形成腺嘌呤衍生物的步骤包括：将A9与脱保护基试剂混合进行反应。其中，反应温度为50-70℃；脱保护基试剂选自酸性物质，例如盐酸。
具体地，A9溶解于水和甲醇的混合溶液中，加入浓盐酸并于50-70℃加热，点板监控反应完全。浓缩除去甲醇，用碳酸钠调PH至9，冷却过滤得到腺嘌呤衍生物。 其中，水和甲醇的比例为1：1。
当R1为取代烷基时，形成腺嘌呤衍生物的步骤包括：将A9与脱保护基试剂混合进行反应后，再与含有取代烷基的原料混合反应，反应结束后进行纯化。其中，与所述脱保护基试剂反应的温度为50-70℃；脱保护基后形成的中间体与含有取代烷基的所述原料的摩尔比为1:1.1-1.3。脱保护基试剂选自酸性物质，例如盐酸。含取代烷基的原料包括卤素-烷基取代的原料，例如溴化苄。
具体地，A9溶解于水和甲醇的混合溶液中，加入浓盐酸并于50-70℃加热，点板监控反应完全。浓缩除去甲醇，用碳酸钠调PH至9，冷却过滤得到化合物AYK004。 其中，水和甲醇的比例为1：1。
接着上述产物溶解于DMF中，加入碳酸钾，并于冰水浴下滴加溴苄，室温反应，TLC监控反应完全，通过柱层析纯化得到AYK004-B1白色固体；其中，AYK004，碳酸钾和溴苄的摩尔比为1：2：1.2。
第三方面，本发明提供一种免疫佐剂系统，其包括前述实施方式所述的有效量的腺嘌呤衍生物和载体系统。载体系统可以选自脂质体、纳米乳等。
第四方面，本发明提供一种前述实施方式所述的腺嘌呤衍生物在制备激活TLR7的激活免疫制剂中的应用。
第五方面，本发明提供一种前述实施方式所述的腺嘌呤衍生物在制备TLR7激动型疫苗中的应用。
本发明实施例采用的实验材料如下：
实验用水为Milli-Q水（18.2 MΩ·cm，Millipore公司）。
乙酸乙酯（EA）、石油醚（PE）、甲醇（MeOH）、四氢呋喃（THF）、二氯甲烷（DCM）、异丙醇等均为分析纯试剂，购买于上海泰坦科技，直接使用；其他主要试剂货号及质量标准如下表1。
体外检测材料中，AYK001、AYK002、AYK003为上海安奕康生物科技公司提供，R848作为阳性对照，阳性对照的购买来源：安耐吉化学，规格及纯度： 98.0%。HEK293-Blue-hTLR-7和HEK293-Blue-hTLR-8细胞系采购于invivogen。
表1 试剂选择
本发明实施例选择的实验仪器如下：
四氟节门层析柱（型号：C363230C,C364640C）是购自重庆欣维尔玻璃有限公司。
低温循环泵（型号：DLSB-5/20），控温仪（型号：ZNHW-II），磁力搅拌器（型号：98-2），机械搅拌器（型号：100W），旋片式真空泵（型号：2XZ-4），暗箱紫外分析仪器（型号：ZF-20D），鼓风干燥箱（型号：DHG-9240A）均购自上海信铮科贸有限公司。
HPLC：Agilent 1260 Infinityll，设备编号：ME-D-044（J）；色谱柱：InfinityLabPoroshell 120 EC C18（色谱柱编号：C18-03）购自上海赛默飞世尔科技有限公司。
以下结合实施例对本发明的特征和性能作进一步的详细描述。
实施例1
本实施例提供一种腺嘌呤衍生物的制备方法，具体如下：
步骤1：2,6-二氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-氢)-9H-嘌呤（A2）的制备，其中，A2的结构式为：。
取一个500mL的四口烧瓶，将2,6-二氯嘌呤 A1（25g，0.133mol）溶于 200ml EA中，呈浑浊状，加入一水对甲苯磺酸（0.25g,1.3mmol),升温至内温50℃，滴加3,4-二氢-2H-吡喃（16.77g,0.199mol）。
保温反应3h后，TLC监控反应进度，浓缩得淡黄色固体A2，直接用于下一步。
淡黄色固体A2，1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.95 (s, 1H), 5.75 (dd, J =10.7, 1.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.84 – 3.67 (m, 1H), 2.38 –2.18 (m, 1H), 2.10 – 1.92 (m, 2H), 1.88 – 1.69 (m, 1H), 1.42 (qdd, J = 9.3,8.4, 4.9 Hz, 2H).MS (ESI): 189.08，273.15 (C10H10Cl2N4O, [M+H]+)。
步骤2：2-氯-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-9H-嘌呤-6-胺（A3）的制备
取450ml异丙醇于1L四口瓶中，通入氨气约15.82g。搅拌下加入A2（0.133mol），升温至60℃，反应2小时后，降温至室温反应过夜。
次日，TLC监控反应完全。向反应体系中加入200ml水，冰水浴搅拌30min后，过滤，少量水淋洗滤饼，60℃鼓风干燥烘干得A3白色固体28.2g。两步收率83.8%。
A3，1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (s, 1H), 7.80 (s, 2H), 5.56 (dd, J =10.9, 1.8 Hz, 1H), 3.90 (dd, J = 82.8, 8.6 Hz, 1H), 3.78 – 3.60 (m, 1H), 2.33– 2.08 (m, 1H), 1.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 1.85 – 1.64 (m, 1H), 1.60 (dt, J =18.9, 6.0 Hz, 2H).MS (ESI): 254.14,256.08 (C10H12ClN5O, [M+H]+)。
步骤3：9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)-9H-嘌呤-6-胺（A4）的制备，其中，A4的结构为：。
取1,1,1-三氟异丙醇(44.7g,0.392mol)于100ml四口烧瓶中，氮气置换两次后，加入叔丁醇钠（18.23g,0.1897mol），16mlTHF升温至50℃搅拌1h至全部溶清。加入A3（8g,0.0316mol）,升温至70℃，反应30h。
TLC监控反应后，后处理步骤为：浓缩除去1,1,1-三氟异丙醇，加入80mlEA,60ml水，搅拌均匀后分层，水相用40ml EA提取一次，合并有机相，用饱和食盐水50ml2洗涤两次。用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得白色固体，固体加入25ml甲叔醚搅拌1h，过滤得8.73g白色固体。收率83.4%。
A4：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 5.86 (s, J = 43.6 Hz, 2H),5.79 – 5.66 (m, 1H), 5.63 (dd, J = 10.5, 2.1 Hz, 1H), 4.15 (dd, J = 11.7, 1.7Hz, 1H), 3.80 – 3.64 (m, 1H), 2.16 – 1.90 (m, 3H), 1.85 – 1.58 (m, 3H), 1.53(d, J = 6.4 Hz, 3H).；MS (ESI): 332.18 (C13H16F3N5O2,[M+H]+)。
步骤4：8-溴-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)-9H-嘌呤-6-胺（A5）的制备，其中，A5的结构式为：。
将A4（4.84g,14.6mmol）溶于(100ml)DCM，冰水浴降温至5℃，分批加入NBS（3.9g,21.9mmol），室温过夜。用TLC监控反应进度。后处理，加入100ml饱和碳酸氢钠，搅拌分层，DCM相用无水硫酸钠干燥后，过滤浓缩，得A5 7.5g黑色油状物，收率155%。粗产物用薄层层析法进行分离纯化，得目标化合物A5，3.4g黄色固体。
A5：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.08 (s, 2H), 5.73 – 5.49 (m, 2H), 4.25 –4.12 (dd, 1H), 3.79 – 3.61 (m, 1H), 3.10 – 2.82 (m, 1H), 2.09 (dd, J = 18.7,14.9 Hz, 1H), 1.93 – 1.59 (m, 4H), 1.54 (t, J = 6.8 Hz, 3H);MS (ESI): 326,327.98 (C13H15BrF3N5O2, [M+H]+)。
步骤5：甲氧基-9-(四氢-2H-吡喃-2-基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)-9H-嘌呤-6-胺（A6）的制备，其中，A6的结构式为：。
将A5（≈0.01mol）溶解于55ml甲醇中，加入甲醇钠（3.42g，0.063mol），加热至70℃，回流反应2h。后处理，浓缩除去甲醇，加入30mlEA，30ml水，搅拌分层，水相用30ml EA提取1次后，合并EA相，用无水硫酸钠干燥后，过滤，浓缩得3.89g黑色油状物。收率为1.07%，超重，可直接用于投下一步。
A6：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.72 – 5.59 (m, 1H), 5.49 (ddd, J = 12.7,7.9, 4.8 Hz, 1H), 5.41 (s, 2H), 4.18 – 3.99 (m, 4H), 3.70 (td, J = 11.7, 2.2Hz, 1H), 2.81 – 2.61 (m, 1H), 2.05 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 1.82 – 1.54 (m, 4H),1.52 (dd, J = 6.4, 4.4 Hz, 3H).MS (ESI): 362.15( C14H18F3N5O3, [M+H]+)。
步骤6：甲氧基-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)-9H-嘌呤-6-胺（A7）的制备，其中，A7的结构式为：。
将A6（≈0.01mol）溶解于40ml甲醇，加入TFA（3g，0.026mol），升温至70℃回流，反应2h。
TLC监控反应，后处理，浓缩除去甲醇，加入少量EA，负压浓缩干，再加入18ml 石油醚，9ml 乙酸乙酯搅拌，冰水浴冷却，过滤得淡黄色固体A7,重量2.37g。三步收率为57%。
A7：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 5.78 – 5.61 (m, 1H), 4.05 (s, 3H), 1.42(dd, J = 20.1, 6.6 Hz, 3H).MS (ESI): 278,13(C9H10F3N5O2, [M+H]+)。
步骤7：叔丁基 4-(5-(6-胺-8-甲氧基-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)-9H-嘌呤-9-基)戊烷基)哌嗪-1-羧酸脂（A9）的制备，其中，A9的结构式为：。
将A7(1.8g,4.6mmol)溶解于20ml DMF中，加入碳酸钾（1.59g，11.5mmol）,升温至60℃，搅拌1h，降温至40℃，加入1-溴-5-氯戊烷（1.11g,5.98mmol），搅拌2h后，TLC监控反应完全得A8，直接下一步。
A8：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.70 (tp, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 5.41 (d,J = 26.5 Hz, 2H), 4.12 (s, 3H), 3.99 – 3.90 (m, 2H), 3.52 (q, J = 6.5 Hz,2H), 1.88 – 1.71 (m, 4H), 1.51 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 1.46 (ddd, J = 18.6, 8.9,6.5 Hz, 2H).MS (ESI): 382.09(C14H19ClF3N5O2, [M+H]+)。
所得A8加入1-叔丁氧羰基哌嗪（5.14g,27.6mmol），升温至90℃，反应8h。
TLC监控反应完全。后处理，加入40ml EA，40ml 水，搅拌均匀后，分成，水相用20ml EA提取一次后，合并EA ,用饱和氯化钠水溶液 30ml2洗两次，用无水硫酸钠干燥后过滤浓缩得油状物。经过柱层析后，得黄色油状物A9 1.85g。
A9 ：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.78 – 5.60 (m, 1H), 5.43 (s, 2H), 4.23– 4.02 (m, 3H), 3.99 – 3.87 (m, 2H), 3.47 – 3.36 (m, 4H), 2.34 (dd, J = 9.6,4.8 Hz, 4H), 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 1.88 – 1.68 (m, 2H), 1.51 (d, J = 6.6Hz, 4H), 1.48 – 1.44 (m, 9H), 1.37 – 1.21 (m, 3H).MS (ESI): 532.36 (C23H36F3N7O4, [M+H]+)。
步骤8：胺-9-(5-(哌嗪-1-基)戊烷基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)-9H-嘌呤-8-酮（AYK004）的制备，其中，AYK004的结构式为：。
将A9(480mg，0.90mmol)溶解于2ml 甲醇中，加入18ml 盐酸水（2N），升温至60℃，反应4h。
后处理，浓缩除去甲醇，水相用20ml EA提取一次，用饱和碳酸钠将水相调PH至9，冰水浴30min后，过滤，烘干得A10粗品174mg，纯度89%。收率为46%。取A10 110mg经柱层析纯化得40mg，纯度95%。
A10：1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 5.61 (m, J = 6.7 Hz, 1H), 3.73 (t, J =7.0 Hz, 2H), 3.21 (dt, J = 3.1, 1.6 Hz, 4H), 2.79 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.37(s, 4H), 2.29 – 2.17 (m, 2H), 1.74 – 1.59 (m, 2H), 1.46 (dt, J = 15.3, 7.6Hz, 2H), 1.39 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.35 – 1.16 (m, 2H).MS (ESI): 418.22 (C17H26F3N7O2, [M+H]+)。可见，A10即为YK004。
实施例2
本实施例提供一种腺嘌呤衍生物（6-胺-9-(5-(4-苄基哌嗪-1-基)戊基)-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)-9H-嘌呤-8-酮（AYK004-B1））的制备方法，其合成路径参见图1，具体包括：
取实施例1的AYK004(200.0mg，0.479mmol)溶解于10ml DMF中，加入碳酸钾（132mg，0.958mmol），冰水浴下，加入溴苄（90.120mg，0.527mmol）。转至室温反应，2h后,TLC反应完全。
将反应体系倒入 20ml水中淬灭加入20ml DCM提取，加入饱和碳酸氢钠20ml洗涤1次，饱和氯化钠洗涤一次。将DCM相用无水硫酸钠干燥过滤浓缩。通过柱层析纯化得到185mg，收率为76%。
AYK004-B1：表征参见图2，具体如下：1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 – 7.13(m, 5H), 6.06 (s, 2H), 5.66 (dq, J = 13.2, 6.5 Hz, 1H), 3.96 – 3.75 (m, 2H),3.51 (s, 2H), 2.96 – 2.10 (m, 10H), 1.88 – 1.67 (m, 2H), 1.63 – 1.43 (m, 5H),1.42 – 1.30 (m, 2H).MS (ESI): 508.25(C24H32F3N7O2, [M+H]+)。
AYK004-B1的结构式为：。
实施例3
本实施例提供一种脂质体制剂的制备方法，包括：
称取实施例1的AYK00410mg，用0.5mL氯仿溶解；称取0.2gDOPC，用0.5mL氯仿溶解；称取0.05g胆固醇，用0.5mL氯仿溶解；合并以上样品，并混合均匀，40℃，60rpm，0.04Mpa旋蒸，旋蒸干后加入40℃的PBS缓冲液50mL，震荡均匀；
使用高速剪切机12000rpm剪切5-10min，测粒径分布；
使用高压微射流均质不同时间和次数，根据粒径分布情况调节均质压力。使用0.45微米，0.22微米针孔过滤器过滤除菌。
对比例1：制备6-胺-9-苄基-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)-9H-嘌呤-8-酮（记为AYK005），AYK005的结构式为：，具体过程如下：
取中间体A7 (200mg，0.5115mmol)溶解于5ml N，N-二甲基甲酰胺中，加入三乙胺(155mg,1.53mmol)，冰水浴下，滴加溴苄（91.85mg，0.537mmol）。
转室温反应，加碳酸钾（212mg,1.53mmol）,室温反应2h后，向反应体系中加入20ml1N盐酸淬灭反应，10ml EA提取2次，合并EA相，用无水硫酸钠干燥，过滤后，浓缩得200mg 油状物，直接用于下步反应。
将油状物用10ml 1N盐酸，10ml 甲醇溶解，外70℃，内温60℃加热，反应4h。浓缩除去甲醇，EA提取，干燥浓缩后，通过柱层析（PE:EA=1:1）纯化得到25mg AYK005。
AYK005：1HNMR (400 MHz, DMSO) δ 7.44 – 7.12 (m, 5H), 6.60 (s, J = 18.0Hz, 2H), 5.76 – 5.51 (m, 1H), 4.95 – 4.75 (m, 2H), 1.40 (d, J = 6.5 Hz, 3H).MS (ESI):354.11(C15H14F3N5O2, [M+H]+)。
对比例2：制备(Z)-1-(4-(5-(6-胺-8-羟基-2-((1,1,1-三氟丙烷-2-基)氧基)-9H-嘌呤-9-基)戊基)哌嗪-1-基)十八烯（记为AYK004-C1），AYK004-C1的结构式为。具体过程如下：
取AYK004(200.0mg，0.479mmol)溶解于5ml氯仿中，白色浑浊，加入油酸(162.5mg,0.575mmol),冰水浴下，加入EDCI（137.8mg，0.719mmol）。室温反应过夜。
将反应液用20ml饱和碳酸氢钠淬灭，加入10ml EA提取两次，用10ml饱和氯化钠洗涤两次后，用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得到白色油状物，通过柱层析纯化后，得到100mg白色膏状物。
AYK004-C1：1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ 10.22 (s, 1H), 5.97 (s, 2H), 5.64(dt, J = 13.2, 6.6 Hz, 1H), 5.43 – 5.23 (m, 2H), 3.88 (t, J = 6.8 Hz, 2H),3.64 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 2.61 – 2.16 (m, 8H), 2.12 – 1.91 (m,4H), 1.88 – 1.76 (m, 2H), 1.71 – 1.44 (m, 7H), 1.45 – 1.09 (m, 22H), 0.88 (t,J = 6.8 Hz, 3H).MS (ESI): 682.46( C35H58F3N7O3, [M+H]+)。
检测例
对TLR7的激活效果测试
稳定的HEK293-Blue-hTLR-7和HEK293-Blue-hTLR-8细胞系。通过用TLR7配体刺激HEK-Blue hTLR7细胞激活NF-κB和AP-1来诱导SEAP。因此，在本实施例所使用的一系列免疫佐剂（诸如R848，即Resiquimod，中文译为雷西莫特）的刺激下，TLR7激动剂是SEAP报告基因。
具体过程如下：
该细胞所用的生长培养基为含有10%FBS、青霉素(100U/mL)、链霉素(100ug/mL)、10ug/mL Blasticidin、 100ug/mL Zeocin和100ug/mL Normocin的DMEM培养基。
1.细胞生长稳定后，取对数生长期的细胞，用37℃ PBS 5~10mL轻轻冲洗细胞后弃掉，再加入1 ml胰酶，于37℃， 5% CO2的无菌培养箱中孵育1 ~2min。
2.用移液枪轻轻吹打细胞，加入完全培养基终止消化，混匀后取细胞悬液计数。用HEK-Blue Detection培养基调整细胞浓度为2 X 105个/mL，往96孔板中每孔加入180uL细胞悬液，此时每孔约有40000个细胞，加入待测药物，将96孔板置于37℃，5% CO2细胞培养箱内孵育6-16h。HEK-Blue Detection培养基的配制:将一小袋HEK-Blue Detection粉末倒入50mI无菌离心管中并加入50mI灭菌超纯水涡旋使其溶解。将重构后的HEK-Blue Detection培养基于37℃培养箱中加热20min~1 h。然后用0.2um微孔滤膜过滤后即可使用。使用前预热至37℃ ，4℃条件下可保存两周。
底物浓度一般为0.01uM, 0.03uM, 0.1uM, 0.3uM, 1uM, 3uM和 10uM。
平底96孔板中每孔加入20微升样品/阳性对照/阴性对照。
3.在6-16h之间每隔2h用酶标仪检测其在630nm时的吸光度值。
relative induction(%)=(实验组平均 OD值-阴性对照组平均OD值）/阴性对照组平均OD值×100%。
采用的化合物包括上述对比例1-2和实施例提供的腺嘌呤衍生物，还包括下述结构式所示化合物：、/>、/>以及/>。
检测结果参见下表和图3，其中图3为AYK004-B1与阳性药物R848的直接比较结果图。
根据上表和图3可知，本发明实施例通过用TLR7配体刺激HEK-Blue hTLR7细胞激活NF-κB和AP-1来诱导SEAP。因此，在配体诸如R848(Resiquimod)的刺激下，TLR7激动剂使SEAP报告基因表达上升。使用QUANTI-BlueTM试剂盒在640nm波长，测定细胞培养上清液SEAP报告基因的活性，说明AYK004-B1表现出最良好的TLR7特异性激动活性。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种腺嘌呤衍生物，其特征在于，其选自下述结构式所示化合物：，其中，n表示1-6中任意一个整数，R1表示氢或取代烷基。
2.根据权利要求1所述的腺嘌呤衍生物，其特征在于，n表示3-5，R1表示氢或，m表示1-4中任意一个整数。
3.根据权利要求1或2所述的腺嘌呤衍生物，其特征在于，所述腺嘌呤衍生物选自下述式（1）或式（2）所示化合物：
式（1）或/>式（2）。
4.一种权利要求1所述的腺嘌呤衍生物的制备方法，其特征在于，参照下述合成路径进行合成：
，其中，X表示卤素。
5.根据权利要求4所述的制备方法，其特征在于，形成A4的步骤包括：将1,1,1-三氟异丙醇、A3和醇钠混合进行反应，反应结束后进行溶剂的去除、萃取、洗涤、干燥、浓缩和打浆；
形成A5的步骤包括：将A4、有机溶剂和卤代试剂搅拌反应，反应结束而后进行洗涤、干燥、浓缩和层析纯化；
形成A6的步骤包括：将A5、有机溶剂、甲醇盐回流反应，反应结束而后进行溶剂的去除、萃取、洗涤和干燥；
形成A7的步骤包括：将A6、有机溶剂、脱吡喃试剂回流应，反应结束而后进行溶剂的去除和打浆；
形成A9的步骤包括：将A7、有机溶剂、碳酸盐混合并加热，而后降温加入反应，反应结束后再加入1-叔丁氧羰基哌嗪反应，反应结束后进行萃取、洗涤和干燥；
当R1为H时，形成腺嘌呤衍生物的步骤包括：将A9与脱保护基试剂混合进行反应；
当R1为取代烷基时，形成腺嘌呤衍生物的步骤包括：将A9与脱保护基试剂混合进行反应后，再与含有取代烷基的原料混合反应，反应结束后进行纯化。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于，形成A4的条件包括：所述1,1,1-三氟异丙醇，所述醇钠和A3的摩尔比为10-14：5-7：1，反应温度70-80℃；
形成A5的条件包括：A4和所述卤代试剂的摩尔比为1:1.2-1.7；反应温度为20-25℃；
形成A6的条件包括：A5和所述甲醇盐的摩尔比为1:5.5-6.5；
形成A7的条件包括：A6和脱吡喃试剂的摩尔比为1:2-4；
形成A9的条件包括：A7、所述碳酸盐、和所述叔丁氧羰基哌嗪摩尔比为1：2.5-3.5:1-1.4:3.5-4.5；
A7和碳酸盐混合加热的温度为50-70℃，降温至35-45℃，加入所述叔丁氧羰基哌嗪后的反应温度为70-90℃；
当R1为H时，形成腺嘌呤衍生物的条件包括：反应温度为50-70℃；
当R1为取代烷基时，形成腺嘌呤衍生物的条件包括：与所述脱保护基试剂反应的温度为50-70℃；脱保护基后形成的中间体与含有取代烷基的所述原料的摩尔比为1:1.1-1.3。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于，所述卤代试剂选自N-卤代琥珀酰亚胺；所述脱吡喃试剂选自卤代有机酸；所述脱保护基试剂选自酸性物质，含取代烷基的所述原料包括卤素-烷基取代的原料，X表示氯或溴。
8.一种免疫佐剂系统，其特征在于，其包括权利要求1所述的腺嘌呤衍生物和载体系统。
9.一种权利要求1所述的腺嘌呤衍生物在制备激活TLR7的激活免疫制剂中的应用。
10.一种权利要求1所述的腺嘌呤衍生物在制备TLR7激动型疫苗中的应用。
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