CN117224859A - 一种焦虑状态评估和多靶点时序光刺激和成像系统 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种焦虑状态评估与多靶点时序光刺激和成像系统。系统包括进行刺激光源和成像光源确定的光源选择装置；包括根据光源选择装置选择的刺激光源和成像光源发射刺激光和成像光并进行多靶点时序刺激和成像的多靶点时序光刺激和成像装置。本发明简化了硬件设备，系统可实现灵活调整的多靶点光刺激和刺激同一时刻的成像，可利用不同的刺激调控方式实现对焦虑状态的双向可逆调控，同时成像刺激部位的神经活动，从而实现焦虑状态的可调控，适合对于大规模神经环路的操控，操作简单方便且灵活。
Description
技术领域
本发明涉及一种光刺激和成像系统，涉及光治疗领域，具体涉及一种焦虑状态评估和多靶点时序光刺激和成像系统。
背景技术
焦虑是当代社会快速节奏生活下的常见情绪，也是阿尔兹海默症、精神分裂症等神经精神疾病的共性症状。目前焦虑障碍已成为发病率最高的精神疾患之一。焦虑症严重影响患者社会功能、降低患者生活质量，带来巨大的疾病负担，国内外投入了大量资源探索其发病神经机制，试图找到有效的治疗方案。神经功能研究表明，光刺激调控单个脑区或单个神经环路具有一定改善焦虑行为的效果，但暂时无法通过同一个刺激装置（包括光递送元件和光源）实现焦虑行为可逆调控。
光刺激具有高度选择性，为了能够分析各种疾病、行为背后特定的神经回路功能，需要多通道的光刺激装置，对神经环路进行多靶点的调控干预。常用的多通道光刺激装置采用μLED阵列、波导阵列等方式，存在着对植入部位损伤大、刺激位点固定不可灵活调节等一系列问题。目前通常使用的光纤植入神经接口均采用单根多模光纤，基于单根光纤的光神经刺激装置由于其独特的优势，在过去的数十年中得到了飞速的发展，例如低功耗、尺寸小、制造简单、成本低廉。但是，单根光纤只能靶向单个大脑区域，激活某一个区域神经元表达的光敏蛋白，无法满足大规模神经环路的研究需求。
公开号为CN 115721869 A的用于外周神经刺激的光遗传系统、公开号为CN113642282 A的一种基于微型LED阵列的光神经接口优化设计方法、公开号为CN 106955425A一种光刺激装置，采用一次性制作而成的微型LED或LED阵列刺激方案，刺激位点固定不可灵活调节，且使用过程中需要配合特殊设计的加持器件，当需要更换刺激位点或者调整刺激位点的组合时，需要重新设计神经接口，操作复杂、难以推广。
公开号为CN 114767122 A的具有激光二极管耦合光波导结构的三维神经光电极阵列、公开号为CN 114847957 A的光电集成的一体化微针阵列式脑机接口器件及其制备方法，采用一次性制作而成的光波导阵列刺激方案，刺激位点固定不可灵活调节，加工设计复杂，对植入部位的组织损伤较大。
公开号为CN 112842604 B的一种光遗传学实验方法与系统、公开号为CN114601430 A的一种基于近红外光刺激的皮层功能连接定位装置，采用单根植入的多模光纤进行光遗传刺激，多模光纤灵活、植入操作简单、对植入部位损伤较小，但是只能实现一个位点的光遗传操作，适用范围受限、不适合对于大模神经环路的操控和研究。
公开号为CN 112618964 B的一种光刺激微型化脑机接口装置，采用最多容纳四根光纤的光纤槽一次性植入刺激部位，扩充了刺激位点，但是每根光纤需要独立的操控硬件、提高了系统复杂度和成本，并且四根光纤位置仍然需要事先确定、不可自由调整。
焦虑症受到多条神经环路、以及多种外界环境的复杂调节。目前，改善、治疗焦虑症的方法十分有限，对焦虑症的治疗效果评估手段也十分受限。因此，亟需开发一套用于焦虑症治疗和评估的系统。
发明内容
为了解决背景技术中存在的问题，本发明提供了一种焦虑状态评估和多靶点时序光刺激和成像系统。本发明能够自由选择光刺激的位置和设置刺激的时间，同时实现光刺激位置神经活动的成像记录，从而实时检验光刺激的有效性。通过同一刺激光源的两种刺激方法能够实现动物焦虑状态的双向可逆控制，同时本发明利用L型迷宫装置进行小鼠探索行为的监测和判断，从而实现动物焦虑状态的评估和逆转。
本发明采用的技术方案是：
本发明的焦虑状态评估和多靶点时序光刺激和成像系统包括进行刺激光源和成像光源选择的光源选择装置；
包括根据光源选择装置选择的刺激光源和成像光源发射刺激光和成像光并进行多靶点时序刺激和成像的多靶点时序光刺激和成像装置。
所述的多靶点时序光刺激和成像装置包括光源模块、通道选择模块、光源输出模块、成像模块、第二扩束器、第三反射镜、第一二向色镜和第二二向色镜；光源模块发射刺激光和成像光，通道选择模块接收刺激光并进行通道选择后输出通道选择后的刺激光，通道选择后的刺激光依次经第一二向色镜和第二二向色镜的中心后输出至光源输出模块进而输出至待刺激动物的待刺激部位进行光刺激；光源模块发射的成像光在依次经过第二扩束器、第三反射镜、第一二向色镜和第二二向色镜的中心后输出至光源输出模块；成像模块对待刺激部位进行成像并输出成像结果；通道选择模块和成像模块电连接。
第一、第二扩束器由两个双胶合透镜组成的4F系统；第一、二反射镜为可绕轴旋转反射镜；第三反射镜为固定反射镜；第一二向色镜为长通二向色镜，具体为透过589nm刺激光，反射470nm成像光；第二二向色镜为多波段二向色镜，具体为透过589nm刺激光、470nm成像光，反射515nm左右荧光。
所述的第三反射镜、第一二向色镜和第二二向色镜分别平行间隔布置，第三反射镜与成像光源的光轴呈45度放置，第三反射镜位于第一二向色镜的正上方，通道选择模块、第一二向色镜和第二二向色镜在水平方向上依次布置，第一二向色镜和第二二向色镜与通道选择模块的光轴呈45度放置。
第一二向色镜用于反射成像光、透过刺激光源；第二二向色镜用于透过成像光、刺激光、并反射荧光信号。
所述的通道选择模块包括第一反射镜、第二反射镜、第一扩束器、绕轴旋转器和控制器，第一反射镜位于第二反射镜的上方并间隔布置，第一反射镜和第二反射镜的中心均铰接在外部的绕轴旋转器的旋转轴上，第一反射镜的中心正对刺激光源的光轴，第二反射镜、第一扩束器、第一二向色镜和第二二向色镜在水平方向上依次布置，第二反射镜的中心正对第一扩束器的光轴；绕轴旋转器电连接控制自身旋转轴旋转的控制器，控制器和成像模块电连接；光源模块发射刺激光至第一反射镜一侧面的中心，经第一反射镜反射至第二反射镜的一侧面的中心，然后依次经过第一扩束器、第一二向色镜、第二二向色镜后至光源输出模块。
所述的光源输出模块包括物镜和多模光纤束，物镜的入射口正对第二二向色镜的中心，物镜的出射口正对多模光纤束的入射端，多模光纤束的出射端连接待刺激部位；多模光纤束包括若干条光纤，多模光纤束各个光纤的入射端的端面均位于物镜的焦面位置，物镜接收刺激光后输出至多模光纤束的其中一个光纤的入射端，最终经接收刺激光的光纤的出射端输入待刺激部位进行光刺激。
通道选择模块利用两个安装在绕轴旋转器的反射镜实现刺激光的偏转，两个反射镜初始状态与光轴呈60度放置，通过控制器控制绕轴旋转器的旋转轴旋转调整两个反射镜的偏转角度，使刺激光偏转至多模光纤束的不同光纤通道。
所述的成像模块包括成像器、成像结果输出器和光纤位置检测器，成像器与成像结果输出器和光纤位置检测器分别电连接，光纤位置检测器电连接通道选择模块的控制器；光源模块发射的成像光经过物镜输入多模光纤束的所有光纤入射端，通过多模光纤束在待刺激动物体内激发光控元件产生发射荧光，发射荧光通过多模光纤束逆向返回物镜，经过第二二向色镜反射至成像器；成像器对所有多模光纤入射端进行成像，并输入至光纤位置检测器中，光纤位置检测器检测出多模光纤束的各个光纤的入射端的端面的相对位置，即光纤相对位置，并输入控制器中，控制器根据预先选定的一个光纤的入射端的端面位置和光纤相对位置控制绕轴旋转器的输出轴旋转，使得物镜的出射光入射至预先选定的一个光纤的入射端的端面，从而通过预先选定的一个光纤对待刺激部位进行光刺激；在多模光纤束进行光刺激时，成像器拍摄物镜的焦面，即多模光纤束的各个入射端的端面，成像器拍摄的多模光纤束的各个光纤的入射端的端面的图像序列记载了不同光纤通道逆向返回的发射荧光的变化，其中刺激通道荧光信号会有一个明显的峰值，从而对待刺激部位进行神经活动成像并通过成像结果输出器进行成像结果的输出。
成像器包括科学级互补金属氧化物半导体sCMOS(scientific complementarymetal-oxide semiconductor)相机和滤光片。sCMOS相机用于对光纤端面成像，记录荧光信号的变化。滤光片为中心波长515nm，20nm带宽的滤光片，用于过滤除荧光信号以外的杂散光。成像结果输出器具体为读取并处理摄像机拍摄的序列图像荧光强度的计算机，与成像器电连接，光纤位置检测器具体为存储有基于sCMOS相机拍摄的光纤束入射端面图像并自动或手动框选待刺激通道光纤端面图像的基于Labview计算程序的计算器。
计算器基于绕轴旋转器的传递函数，计算出刺激光偏转到各个光纤通道坐标所需要的偏转电压；绕轴旋转器中，传递函数定义了光束角度和图像位移的关系，据此得到每根光纤的位置与光束偏转角的关系，从而得到刺激光偏转到各个光纤通道坐标所需要的偏转电压；控制器根据导入的不同光纤通道坐标，对绕轴旋转器施加相应的偏转电压，使刺激光线切换到多个光纤，从而使入射至光纤中的刺激光线刺激大脑的不同区域。在此系统下，只需将光纤连接到实验对象的不同脑区即可，操作简单方便、灵活。
还包括用于进行焦虑状态评估的焦虑状态评估装置，焦虑状态评估装置包括L型迷宫主体和用于支撑L型迷宫主体的支架，L型迷宫主体包括依次连通的开放空间通道、中间区域和闭合空间通道，开放空间通道和闭合空间通道成90度角分布，中间区域位于开放空间通道和闭合空间通道之间并连通开放空间通道和闭合空间通道；在待刺激动物进行光刺激前将待刺激动物放入L型迷宫主体中，记录待刺激动物在开放空间通道和闭合空间通道中的探索时间，在待刺激动物进行光刺激后放入L型迷宫主体中，记录光刺激后的动物在开放空间通道和闭合空间通道中的探索时间，当光刺激前后的动物在开放空间通道中的探索时间增加，则评估为焦虑状态降低，当光刺激前后的动物在闭合空间通道中的探索时间减少，则评估为焦虑状态增加。
具体实施时主要分析动物在迷宫中的运动轨迹和空间位置持续时间。闭合空间通道的高度可根据动物大小设置为15cm到50cm不等，多靶点时序光刺激和成像装置可用于动物焦虑状态评估、逆转调控与成像的应用。
所述的刺激光源发射589 nm波长的激光光；成像光源发射470nm波长的LED光。
所述的光源模块发射的刺激光的光辐照模式为脉冲式，脉冲频率在10Hz至100Hz之间。
通过第一、二反射镜实现光束的切换，控制刺激光在光纤中的停留时间实现脉冲式光刺激，频率控制精度达到100%。
本发明的多靶点时序光刺激和成像系统中用于刺激的多模光纤由同一个光源提供刺激光线，系统的多个用于刺激的光纤由同一套设备进行操控，简化了设备以及成本。系统通过调整绕轴旋转器的偏转电压，使不同的多模光纤实施刺激，可以实现多点刺激，适合对于大规模神经环路的操控和研究。同时系统能够对刺激位点的神经活动进行成像，实时评估刺激的有效性。系统只需将多模光纤连接到实验对象的不同脑区即可，操作简单方便。
本发明的有益效果是：
1、本发明中的多靶点时序光刺激和成像装置，利用两个可旋转反射镜，实现灵活的多靶点光刺激，同时对刺激部位的神经活动进行监测，能够实时评估刺激的准确性和有效性。简化了硬件设备，优化了成本，不仅可以实现多点刺激，使适合对于大规模神经环路的操控和研究，而且，刺激点可以灵活调整。只需将多模光纤连接到实验对象的不同脑区即可，操作简单方便、灵活。
2、本发明中的多靶点光刺激方案，利用不同的刺激方式，包括有交叠刺激和无交叠刺激两种，实现对焦虑状态的双向可逆调控，从而实现焦虑症的治疗，为焦虑症提供了一种新的治疗方案。
3、本发明中的焦虑治疗效果的评估方法，利用呈L型的迷宫装置，一侧为具有一定高度的闭合空间，另一侧为没有遮挡的开放空间，分析在迷宫中的运动轨迹和空间位置持续时间，判别在L型迷宫中的探索行为变化，从而评估其焦虑状态。
附图说明
图1为多靶点时序光刺激和成像系统示意图；
图2为光刺激方案与成像示意图；
图3为小鼠焦虑状态双向调控评估和神经活动成像图，其中，图3的（a）为实施例中实施刺激方式1后小鼠在刺激前中后的探索时间变化图，图3的（b）为实施例中实施刺激方式1后小鼠在刺激前中后的头部进入开放区域次数变化图，图3的（c）为实施例中实施刺激方式1和2后小鼠的探索时间总体变化趋势图，图3的（d）为实施例中实施刺激方式2后小鼠在刺激前中后的探索时间变化图，图3的（e）为实施例中实施刺激方式2后小鼠在刺激前中后的头部进入开放区域次数变化图，图3的（f）为实施例中实施刺激方式1和2后小鼠的头部进入开放区域次数总体变化趋势图，图3的（g）为实施例中实施刺激方式1和2时前边缘皮层和纹终床核的神经活动成像图。
实施方式
下面结合附图及具体实施例对本发明作进一步详细说明。
本发明的焦虑状态评估和多靶点时序光刺激和成像系统包括进行刺激光源和成像光源选择的光源选择装置；包括根据光源选择装置选择的刺激光源和成像光源发射刺激光和成像光并进行多靶点时序刺激和成像的多靶点时序光刺激和成像装置。
如图1所示，多靶点时序光刺激和成像装置包括光源模块、通道选择模块、光源输出模块、成像模块、第二扩束器、第三反射镜、第一二向色镜和第二二向色镜；光源模块发射刺激光和成像光，通道选择模块接收刺激光并进行通道选择后输出通道选择后的刺激光，通道选择后的刺激光依次经第一二向色镜和第二二向色镜的中心后输出至光源输出模块进而输出至待刺激动物的待刺激部位进行光刺激；光源模块发射的成像光在依次经过第二扩束器、第三反射镜、第一二向色镜和第二二向色镜的中心后输出至光源输出模块；成像模块对待刺激部位进行成像并输出成像结果；通道选择模块和成像模块电连接。
刺激光源发射589 nm波长的激光光；成像光源发射470nm波长的LED光；第一、第二扩束器由两个双胶合透镜组成的4F系统；第一、二反射镜为可绕轴旋转反射镜；第三反射镜为固定反射镜；第一二向色镜为长通二向色镜，具体为透过589nm刺激光，反射470nm成像光；第二二向色镜为多波段二向色镜，具体为透过589nm刺激光、470nm成像光，反射515nm左右荧光。
光源模块发射的刺激光的光辐照模式为脉冲式，脉冲频率在10Hz至100Hz之间。通过第一、二反射镜实现光束的切换，控制刺激光在光纤中的停留时间实现脉冲式光刺激，频率控制精度达到100%。
第三反射镜、第一二向色镜和第二二向色镜分别平行间隔布置，第三反射镜与成像光源的光轴呈45度放置，第三反射镜位于第一二向色镜的正上方，通道选择模块、第一二向色镜和第二二向色镜在水平方向上依次布置，第一二向色镜和第二二向色镜与通道选择模块的光轴呈45度放置。
第一二向色镜用于反射成像光、透过刺激光源；第二二向色镜用于透过成像光、刺激光、并反射荧光信号。
通道选择模块包括第一反射镜、第二反射镜、第一扩束器、绕轴旋转器和控制器，第一反射镜位于第二反射镜的上方并间隔布置，第一反射镜和第二反射镜的中心均铰接在外部的绕轴旋转器的旋转轴上，第一反射镜的中心正对刺激光源的光轴，第二反射镜、第一扩束器、第一二向色镜和第二二向色镜在水平方向上依次布置，第二反射镜的中心正对第一扩束器的光轴；绕轴旋转器电连接控制自身旋转轴旋转的控制器，控制器和成像模块电连接；光源模块发射刺激光至第一反射镜一侧面的中心，经第一反射镜反射至第二反射镜的一侧面的中心，然后依次经过第一扩束器、第一二向色镜、第二二向色镜后至光源输出模块。
光源输出模块包括物镜和多模光纤束，物镜的入射口正对第二二向色镜的中心，物镜的出射口正对多模光纤束的入射端，多模光纤束的出射端连接待刺激部位；多模光纤束包括若干条光纤，多模光纤束各个光纤的入射端的端面均位于物镜的焦面位置，物镜接收刺激光后输出至多模光纤束的其中一个光纤的入射端，最终经接收刺激光的光纤的出射端输入待刺激部位进行光刺激。
通道选择模块利用两个安装在绕轴旋转器的反射镜实现刺激光的偏转，两个反射镜初始状态与光轴呈60度放置，通过控制器控制绕轴旋转器的旋转轴旋转调整两个反射镜的偏转角度，使刺激光偏转至多模光纤束的不同光纤通道。
成像模块包括成像器、成像结果输出器和光纤位置检测器，成像器与成像结果输出器和光纤位置检测器分别电连接，光纤位置检测器电连接通道选择模块的控制器；光源模块发射的成像光经过物镜输入多模光纤束的所有光纤入射端，通过多模光纤束在待刺激动物体内激发光控元件产生发射荧光，发射荧光通过多模光纤束逆向返回物镜，经过第二二向色镜反射至成像器；成像器对所有多模光纤入射端进行成像，并输入至光纤位置检测器中，光纤位置检测器检测出多模光纤束的各个光纤的入射端的端面的相对位置，即光纤相对位置，并输入控制器中，控制器根据预先选定的一个光纤的入射端的端面位置和光纤相对位置控制绕轴旋转器的输出轴旋转，使得物镜的出射光入射至预先选定的一个光纤的入射端的端面，从而通过预先选定的一个光纤对待刺激部位进行光刺激；在多模光纤束进行光刺激时，成像器拍摄物镜的焦面，即多模光纤束的各个入射端的端面，成像器拍摄的多模光纤束的各个光纤的入射端的端面的图像序列记载了不同光纤通道逆向返回的发射荧光的变化，其中刺激通道荧光信号会有一个明显的峰值，从而对待刺激部位进行神经活动成像并通过成像结果输出器进行成像结果的输出。
成像器包括科学级互补金属氧化物半导体sCMOS(scientific complementarymetal-oxide semiconductor)相机和滤光片。sCMOS相机用于对光纤端面成像，记录荧光信号的变化。滤光片为中心波长515nm，20nm带宽的滤光片，用于过滤除荧光信号以外的杂散光。成像结果输出器具体为读取并处理摄像机拍摄的序列图像荧光强度的计算机，与成像器电连接，光纤位置检测器具体为存储有基于sCMOS相机拍摄的光纤束入射端面图像并自动或手动框选待刺激通道光纤端面图像的基于Labview计算程序的计算器。
计算器基于绕轴旋转器的传递函数，计算出刺激光偏转到各个光纤通道坐标所需要的偏转电压；绕轴旋转器中，传递函数定义了光束角度和图像位移的关系，据此得到每根光纤的位置与光束偏转角的关系，从而得到刺激光偏转到各个光纤通道坐标所需要的偏转电压；控制器根据导入的不同光纤通道坐标，对绕轴旋转器施加相应的偏转电压，使刺激光线切换到多个光纤，从而使入射至光纤中的刺激光线刺激大脑的不同区域。在此系统下，只需将光纤连接到实验对象的不同脑区即可，操作简单方便、灵活。
系统还包括用于进行焦虑状态评估的焦虑状态评估装置，焦虑状态评估装置包括L型迷宫主体和用于支撑L型迷宫主体的支架，L型迷宫主体包括依次连通的开放空间通道、中间区域和闭合空间通道，开放空间通道和闭合空间通道成90度角分布，中间区域位于开放空间通道和闭合空间通道之间并连通开放空间通道和闭合空间通道；在待刺激动物进行光刺激前将待刺激动物放入L型迷宫主体中，记录待刺激动物在开放空间通道和闭合空间通道中的探索时间，在待刺激动物进行光刺激后放入L型迷宫主体中，记录光刺激后的动物在开放空间通道和闭合空间通道中的探索时间，当光刺激前后的动物在开放空间通道中的探索时间增加，则评估为焦虑状态降低，当光刺激前后的动物在闭合空间通道中的探索时间减少，则评估为焦虑状态增加。
具体实施时主要分析动物在迷宫中的运动轨迹和空间位置持续时间。闭合空间通道的高度可根据动物大小设置为15cm到50cm不等，多靶点时序光刺激和成像装置可用于动物焦虑状态评估、逆转调控与成像的应用。
本发明的具体实施例如下：
如图2所示，首先安装多靶点时序光刺激和成像装置，然后选择前边缘皮层和纹终床核作为靶区，靶区实现光敏蛋白和神经活动钙指示剂特异性表达，光控元件即指通过生物手段表达在活体生物组织上的蛋白，根据光敏蛋白选择特定的刺激光源，根据神经活动钙指示剂选择特定的成像光源，将光源输出模块的多模光纤束的各个光纤的输出端分别植入前边缘皮层和纹终床核。
构建多靶点光刺激方案，包括对前边缘皮层和纹终床核施加的两种刺激方式，并保存至光刺激控制模块中，刺激方式实现了焦虑状态行为的双向可逆光调控，两种刺激方式具体如下：
方式1：前边缘皮层开启刺激0.7s，随后纹终床核开启刺激0.7s，循环进行。对前边缘皮层或者纹终床核照射的刺激光脉冲串宽度设置为0.7s，脉冲串间隔设置为0.7s。
方式2：纹终床核开启刺激1s，随后纹终床核和前边缘皮层同时开启刺激1s，随后前边缘皮层开启刺激1s，循环进行。对前边缘皮层和纹终床核照射的刺激光脉冲串宽度设置为2s，脉冲串间隔设置为1s。
多靶点时序光刺激和成像装置的刺激光源采用黄光，调制参数为波长589nm，频率20Hz；成像光采用蓝光，调制参数为波长470nm。
在实施多靶点光刺激方案前，首先进行光纤适应训练，待刺激动物选择为小鼠，将小鼠头部陶瓷插芯与光纤连接后放入小鼠饲养笼中，不给予黄光刺激，每次5min，持续3天。
焦虑状态双向调控多靶点光刺激方式是通过多靶点时序光刺激和成像装置实现的，其中，通过光源模块、通道选择模块可以设置特定的刺激参数，包括刺激光源、脉冲式给光、每个通道刺激光持续时间和刺激光频率等，从而实现对特异性表达光敏通道蛋白ChrimsonR的动物前边缘皮层和纹终床核神经元群体进行两种刺激方式的时序可控的光刺激方法。
多靶点光刺激的实时验证是通过多靶点时序光刺激和成像装置实现的，其中，通过光源模块和成像模块可以设置特定的成像参数，包括成像光源、成像通道选择等，从而实现对特异性表达钙指示剂GCaMP6s的动物前边缘皮层和纹终床核神经元群体进行两种时序可控的光刺激方式时的神经活动成像。
前边缘皮层和纹终床核脑区在杏仁核神经元的功能输入下参与生存行为的启动、获取、评估和决策，在焦虑行为的调控中起到重要的作用。通过在前边缘皮层和纹终床核脑区神经元的细胞膜结构上同表达光敏感通道蛋白和神经活动钙指示剂，然后通过特定波长光的照射控制光敏感通道蛋白的激活与关闭，达到精确控制特定神经元激活或抑制的目的。其中，光敏通道蛋白ChrimsonR被特定的589nm黄光激活后，会引起阳离子（如钠离子）内流和膜电位去极化，从而引起细胞选择性兴奋，进而依照本发明提供的焦虑状态调控多靶点光刺激方案激活前边缘皮层神经元或/和纹终床核神经元按照多靶点光刺激的焦虑状态调控装置设定的时序兴奋。神经元细胞兴奋后胞内钙离子浓度水平升高，钙指示剂GCaMP6s结合钙离子后荧光基团构象发生改变而产生荧光，被特定的470nm蓝光激发后，产生509nm左右的绿色发射光，进而被本发明提供的多靶点时序光刺激和成像系统的成像模块采集，最后实现对特异性表达钙指示剂GCaMP6s的动物前边缘皮层和纹终床核神经元群体进行两种时序可控的光刺激方式时的神经活动成像，达到实时验证多靶点光刺激的成像方案。
在多靶点时序光刺激和成像系统根据多靶点时序光刺激方案进行光刺激后，使用多靶点时序光刺激的焦虑状态调控及评估方案，具体如下：
在实验中系统还设置有焦虑状态评估模块，首先搭建呈L形迷宫装置，使用焦虑治疗效果的评估方法进行焦虑状态调控效果评估，对正处于L型迷宫中的动物进行两个固定神经元群体的交替刺激方式1实施，分析动物在迷宫中的运动轨迹和空间位置持续时间，显示出正常动物在刺激方式1下表现出开放空间探索行为降低，即表现出焦虑样行为增加；对正处于L型迷宫中的动物进行多靶点刺激方式2实施，通过商用行为检测软件分析动物在迷宫中的运动轨迹和空间位置持续时间，显示出动物在刺激方式2下表现出开放空间和中间区域探索行为显著增加，即实现焦虑状态的降低。
通过对动物的前边缘皮层和纹终床核施加两种刺激方式，能够控制其焦虑状态。采用8周龄C57BL6小鼠，通过脑立体定位仪在前边缘皮层（AP：1.98mm, ML：-0.4mm, DV：-1.95mm）和纹终床核（AP：0.35mm, ML：-0.95mm, DV：- 4.2mm）注射表达光敏蛋白ChrimsonR和钙指示剂GCaMP6s的腺相关病毒，其中，AP表示在动物脑立体定位手术操作过程中头骨前卤向右的位置距离，即X轴，ML表示该操作过程中头骨前卤向后的位置距离，即Y轴，DV表示该操作过程中头骨前卤向下的深度距离，即Z轴。随后埋置陶瓷插芯，手术恢复后用于下一步刺激方式测试。为了对比不同刺激方式前后对小鼠焦虑状态行为的影响情况，对同一批小鼠进行两种刺激方式的刺激，利用上述焦虑状态的评估方法评估刺激方式对焦虑状态的调控效果。
在焦虑评估阶段，用光纤连接小鼠头部陶瓷插芯和多靶点时序光刺激系统，将小鼠放置在L型的迷宫装置中，自由探索9分钟，利用商用行为软件记录并分析小鼠在L型迷宫中的运动轨迹和不同区域停留时间。其中，前3分钟设置为刺激前，不给予黄光刺激，作为对照组；3-6分钟设置为刺激时，给予上述刺激方式1或2，作为实验组；6-9分钟设置为刺激后，不给予黄光刺激，作为恢复组，记录小鼠在刺激前、刺激中和刺激后在L型的迷宫装置中的探索时间和头部进入开放空间次数。
如图3的（a）和图3的（b）所示，与刺激前相比，小鼠在给予刺激方式1的黄光刺激时，在L型迷宫的开放空间和中间区域探索次数显著降低（单因素方差检验，P<0.01），刺激后在开放空间和中间区域的探索时间（单因素方差检验，P<0.01）和探索次数显著降低（单因素方差检验，P<0.05），如图3的（c）和图3的（f）所示，80%以上进行焦虑评估的小鼠中表现出探索行为的降低，表明刺激方式1引起小鼠在L型迷宫中的探索欲降低，焦虑状态增加。
如图3的（d）和图3的（e）所示，与刺激前相比，小鼠在给予刺激方式2的黄光刺激时，在L型迷宫的开放空间和中间区域探索次数显著增加（单因素方差检验，P<0.05）,刺激后在开放空间和中间区域的探索时间和探索次数恢复到与刺激前相近的水平，如图3的（c）和图3的（f）所示，90%左右进行焦虑评估的小鼠中表现出探索行为的增加，表明刺激方式2引起小鼠在L型迷宫中的探索欲增加，焦虑状态降低，即可实现焦虑治疗。
如图3的（g）所示，本发明可以在实施刺激方式1和2时前边缘皮层和纹终床核的神经活动实时成像。其中，实施刺激方式1时，前边缘皮层先被激活0.7s后，神经活动回落，而此时，纹终床核被激活，持续0.7s后神经活动逐渐回落，与刺激方式1设置的刺激参数相符；实施刺激方式2时，纹终床核先被激活，持续2s后神经活动逐渐回落，前边缘皮层在纹终床核激活后的1s后被激活，持续2s，两个脑区之间存在同步激活的时间为1s，与刺激方式2设置的刺激参数相符。这些刺激时刻的实时成像结果表明我们实施的刺激有效且准确。
本发明利用两个反射镜，实现灵活可调的多靶点时序光刺激，只需将多模光纤连接到实验对象的不同脑区即可，操作简单方便。同时对刺激部位的神经活动进行监测，能够实时评估刺激的准确性和有效性。利用不同的刺激方式，包括有交叠刺激和无交叠刺激两种，实现对动物焦虑状态的控制，从而实现小鼠焦虑状态的逆转，为焦虑症提供了一种新的治疗方案。同时使用L型迷宫，利用动物在开放空间和中间区域探索的次数评估焦虑状态，为焦虑状态的评估提供了手段。
上面所述的实施例仅是对本发明的优选实施方式进行描述，并非对本发明的构思和范围进行限定。在不脱离本发明设计构思的前提下，本领域普通人员对本发明的技术方案做出的各种变型和改进，均应落入到本发明的保护范围，本发明请求保护的技术内容，已经全部记载在权利要求书中。
Claims (9)
1.一种焦虑状态评估和多靶点时序光刺激和成像系统，其特征在于：
包括进行刺激光源和成像光源确定的光源选择装置；
包括根据光源选择装置选择的刺激光源和成像光源发射刺激光和成像光并进行多靶点时序刺激和成像的多靶点时序光刺激和成像装置。
2.根据权利要求1所述的焦虑状态评估和多靶点时序光刺激和成像系统，其特征在于：所述的多靶点时序光刺激和成像装置包括光源模块、通道选择模块、光源输出模块、成像模块、第二扩束器、第三反射镜、第一二向色镜和第二二向色镜；光源模块发射刺激光和成像光，通道选择模块接收刺激光并进行通道选择后输出通道选择后的刺激光，通道选择后的刺激光依次经第一二向色镜和第二二向色镜的中心后输出至光源输出模块进而输出至待刺激动物的待刺激部位进行光刺激；光源模块发射的成像光在依次经过第二扩束器、第三反射镜、第一二向色镜和第二二向色镜的中心后输出至光源输出模块；成像模块对待刺激部位进行成像并输出成像结果；通道选择模块和成像模块电连接。
3.根据权利要求2所述的焦虑状态评估和多靶点时序光刺激和成像系统，其特征在于：所述的第三反射镜、第一二向色镜和第二二向色镜分别平行间隔布置，第三反射镜与成像光源的光轴呈45度放置，第三反射镜位于第一二向色镜的正上方，通道选择模块、第一二向色镜和第二二向色镜在水平方向上依次布置，第一二向色镜和第二二向色镜与通道选择模块的光轴呈45度放置。
4.根据权利要求2所述的焦虑状态评估和多靶点时序光刺激和成像系统，其特征在于：所述的通道选择模块包括第一反射镜、第二反射镜、第一扩束器、绕轴旋转器和控制器，第一反射镜位于第二反射镜的上方并间隔布置，第一反射镜和第二反射镜的中心均铰接在外部的绕轴旋转器的旋转轴上，第一反射镜的中心正对刺激光源的光轴，第二反射镜、第一扩束器、第一二向色镜和第二二向色镜在水平方向上依次布置，第二反射镜的中心正对第一扩束器的光轴；绕轴旋转器电连接控制自身旋转轴旋转的控制器，控制器和成像模块电连接；光源模块发射刺激光至第一反射镜一侧面的中心，经第一反射镜反射至第二反射镜的一侧面的中心，然后依次经过第一扩束器、第一二向色镜、第二二向色镜后至光源输出模块。
5.根据权利要求4所述的焦虑状态评估和多靶点时序光刺激和成像系统，其特征在于：所述的光源输出模块包括物镜和多模光纤束，物镜的入射口正对第二二向色镜的中心，物镜的出射口正对多模光纤束的入射端，多模光纤束的出射端连接待刺激部位；多模光纤束包括若干条光纤，多模光纤束各个光纤的入射端的端面均位于物镜的焦面位置，物镜接收刺激光后输出至多模光纤束的其中一个光纤的入射端，最终经接收刺激光的光纤的出射端输入待刺激部位进行光刺激。
6.根据权利要求5所述的焦虑状态评估和多靶点时序光刺激和成像系统，其特征在于：所述的成像模块包括成像器、成像结果输出器和光纤位置检测器，成像器与成像结果输出器和光纤位置检测器分别电连接，光纤位置检测器电连接通道选择模块的控制器；光源模块发射的成像光经过物镜输入多模光纤束的所有光纤入射端，通过多模光纤束在待刺激动物体内激发光控元件产生发射荧光，发射荧光通过多模光纤束逆向返回物镜，经过第二二向色镜反射至成像器；成像器对所有多模光纤入射端进行成像，并输入至光纤位置检测器中，光纤位置检测器检测出多模光纤束的各个光纤的入射端的端面的相对位置，即光纤相对位置，并输入控制器中，控制器根据预先选定的一个光纤的入射端的端面位置和光纤相对位置控制绕轴旋转器的输出轴旋转，使得物镜的出射光入射至预先选定的一个光纤的入射端的端面，从而通过预先选定的一个光纤对待刺激部位进行光刺激；在多模光纤束进行光刺激时，成像器拍摄物镜的焦面，即多模光纤束的各个入射端的端面，成像器拍摄的多模光纤束的各个光纤的入射端的端面的图像序列记载了不同光纤通道逆向返回的发射荧光的变化，从而对待刺激部位进行神经活动成像并通过成像结果输出器进行成像结果的输出。
7.根据权利要求1所述的焦虑状态评估和多靶点时序光刺激和成像系统，其特征在于：还包括用于进行焦虑状态评估的焦虑状态评估装置，焦虑状态评估装置包括L型迷宫主体和用于支撑L型迷宫主体的支架，L型迷宫主体包括依次连通的开放空间通道、中间区域和闭合空间通道，开放空间通道和闭合空间通道成90度角分布，中间区域位于开放空间通道和闭合空间通道之间并连通开放空间通道和闭合空间通道；在待刺激动物进行光刺激前将待刺激动物放入L型迷宫主体中，记录待刺激动物在开放空间通道和闭合空间通道中的探索时间，在待刺激动物进行光刺激后放入L型迷宫主体中，记录光刺激后的动物在开放空间通道和闭合空间通道中的探索时间，当光刺激前后的动物在开放空间通道中的探索时间增加，则评估为焦虑状态降低，当光刺激前后的动物在闭合空间通道中的探索时间减少，则评估为焦虑状态增加。
8.根据权利要求2所述的焦虑状态评估和多靶点时序光刺激和成像系统，其特征在于：所述的刺激光源发射589 nm波长的激光光；成像光源发射470nm波长的LED光。
9.根据权利要求2所述的焦虑状态评估和多靶点时序光刺激和成像系统，其特征在于：所述的光源模块发射的刺激光的光辐照模式为脉冲式，脉冲频率在10Hz至100Hz之间。
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