CN117224699A - 一种纳米复合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种纳米复合物及其制备方法和用途，属于医疗技术领域。本发明的一种纳米复合物，包括纳米载体、免疫药物以及纳米载体修饰物，所述纳米载体为聚乳酸‑羟基乙酸共聚物，所述纳米载体修饰物为2‑羟丙基‑β‑环糊精，所述纳米复合物用于实体瘤免疫联合治疗。本发明通过将疏水性治疗药物包载在纳米内核的疏水空腔中，然后以亲水端络合纳米载体修饰物，改善纳米载体的水溶性，使得疏水性药物更好的被包裹，且聚合物本身的肿瘤亲和性，可以多层次实现肿瘤微环境敏感释药。
Description
技术领域
本发明公开了一种纳米复合物及其制备方法和用途，属于医疗技术领域。
背景技术
目前，免疫治疗是除化疗、手术和放疗等常规治疗方法外，肿瘤治疗的新支柱。但免疫疗法存在全身毒副作用，肿瘤免疫耐受，响应率较低等缺点。肿瘤免疫抑制微环境（TIME）是影响癌症免疫治疗结果的一个关键因素。其主要特征是肿瘤中大量的肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)，由于TAMs有着一定的可塑性，恰当的治疗手段仍有望让TAMs改邪归正，成为免疫治疗的助力。
雷喹莫特（resiquimod，R848）是Toll样受体（Toll like receptor， TLR） TLR7和TLR8的高效激动剂，它可通过TLR7/8 MyD88依赖的信号通路诱导免疫细胞NF-kb相关基因表达，刺激抗原提呈细胞 (antigen presentingcell，APCs )的成熟并激活T细胞，从而作为一种免疫佐剂增强肿瘤免疫的抗肿瘤效果。同时，R848还具有将肿瘤相关巨噬细胞（tumor –associated macrophages，TAMs）从促进肿瘤生长的M2表型再极化为抑制肿瘤的M1表型的功能，可直接产生免疫抗肿瘤效果。然而，R848水溶性不佳、药动学性质差、体内代谢迅速，极大地限制了其免疫治疗效果。并且R848毒性较大，大剂量重复给药可产生全身炎症和自身免疫反应，造成严重的副作用。因此为了解决上述问题，开发新型高效抗肿瘤治疗方案显得非常必要。
在肿瘤微环境中，调节性T细胞（Treg）的浸润会抑制抗肿瘤免疫反应，并促进肿瘤进展。肿瘤坏死因子受体2（Tumor necrosis factor (TNF) receptor 2, TNFR2，CD120b，p75/80）是肿瘤坏死因子受体超家族（TNFRSF）的成员之一，在肿瘤微环境的Treg细胞表面高表达。已有研究显示，TNFR2具有维持Treg细胞增殖、稳定和活化的作用。由于TNFR2在Treg上的独特表达模式和功能，靶向TNFR2的抗体有望通过抑制Treg功能，缓解Treg介导的免疫抑制，从而增强抗肿瘤免疫反应。
近年来，多种纳米材料辅助免疫调节疗法已被证明可以实现免疫调节剂的靶向递送，以较低剂量放大免疫反应，并有效降低全身毒性。聚乳酸-羟基乙酸共聚物 （polylactic-co-glycolic acid，PLGA）由乳酸和羟基乙酸单体按所需比例聚合而成，是一种被美国食品药品监督管理局（FDA）批准的高分子纳米材料。目前，FDA己批准了几类纳米药物用于临床，其中，大部分为脂质体、白蛋白纳米颗粒和聚乳酸纳米颗粒，如Doxil和Abraxane。这些纳米药物由于肿瘤的高渗透长滞留（EPR）效应，可以实现药物向肿瘤部位的被动靶向。然而，由于肿瘤个体差异和异质性，EPR效应并不总是对各类肿瘤和个体起作用，这导致了体内外相关性的缺失，甚至纳米药物的临床失败。
通过开发新型纳米颗粒，对其表面进行修饰，使材料具有靶向递送能力，以应用于肿瘤部位的药物靶向递送，从而降低毒性并提高治疗效果。葡聚糖纳米粒子具有天然的巨噬细胞亲和力，相对于 TME 中存在的其他细胞可以快速、优先分布到 TAM。2-羟丙基-β-环糊精（2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin，HP-β-CD）是一种外表面亲水、内腔疏水，含有七个葡萄糖单元的环状寡糖，可通过疏水侧链与药物相互作用形成包合物，从而提高药物的溶解度。
Christopher B. Rodell 等使用 β-环糊精纳米颗粒（CDNPs）负载 R848将其有效地将药物递送到 TAM，改变了肿瘤免疫微环境向 M1 表型的转化，后期联合PD-L1达到较好的治疗效果（C. B. Rodell et al. Nat Biomed Eng 2, 578-588 ( 2018 ) 。
发明内容
本发明的目的在于提供一种靶向性强，免疫原性低、肿瘤微环境响应、可递送疏水性治疗药物纳米递送系统，通过将疏水性治疗药物包载在纳米内核的疏水空腔中，然后以亲水端络合2-HP-β-CD，改善纳米载体的水溶性，使得疏水性药物更好的被包裹，且聚合物本身的肿瘤亲和性，可以多层次实现肿瘤微环境敏感释药。本发明的第二个目的是提供该纳米聚合物的优化条件及其制备方法。本发明的第三个目的是提供该纳米聚合物在靶向递送疏水性治疗药物至肿瘤部位的应用，克服现有技术中单一载体材料中肿瘤治疗的效果欠缺的技术瓶颈。
本发明选用了具有肿瘤亲和性的2-HP-β-CD纳米载体修饰物，可以增强TLR7和TLR8激动剂R848对巨噬细胞复极化作用，同时可以实现药物在肿瘤部位的长时间的停留。
本发明所要解决的主要技术问题是：如何通过化学键成功将2-HP-β-CD和R848络合起来，实现肿瘤治疗药物的靶向递送和精准释放。
本发明设计了一种由改进的乳化溶剂挥发的法制备得到的2-HP-β-CD修饰的PLGA纳米聚合物，命名为CD@R848@NP，对其理化性质进行表征，以包封率为评价指标，以乳化剂浓度、药脂比、油/水相体积比和药物浓度为考察因素，进行单因素试验及正交试验，得到最优处方后分析其体内外肿瘤靶向性，联合anti-TNFR2评估其体内对肿瘤的免疫治疗效果并初步分析其免疫治疗机制。
本发明还在CD@R848@NP的基础上，加入了TLR4激动剂HMGN1，命名为CD@ NP（HMGN1+R848），联合anti-TNFR2评估其体内对肿瘤的免疫治疗效果并初步分析其免疫治疗机制。
附图说明
图1是CD@R848@NP的纳米载药颗粒的设计原理图；
图2是实施例1中CD@R848@NP的载药纳米颗粒制备中R848与PLGA比例的优化结果图；
图3是实施例1中CD@R848@NP的载药纳米颗粒制备中PVA浓度的优化结果图；
图4是实施例1中CD@R848@NP的载药纳米颗粒制备中2-HP-β-CD浓度的优化结果图；
图5是实施例1中CD@R848@NP的载药纳米颗粒制备中油相和水相的比例的优化结果图；
图6是CD@R848@NP载药纳米颗粒的粒径及Zeta电位图；图6（a）是粒径，图6（b）是电位；
图7是CD@R848@NP载药纳米颗粒的外观形态图；从左往右依次为:H2O、CD@R848@NP、CD@NP；
图8是CD@R848@NP载药纳米颗粒的TEM电镜态图；A-1为R848@NP at 30000 ×的示意图；A-2为R848@NP at 10000×的示意图；B-1为CD@R848@NP at 30000 ×的示意图；B-2为CD@R848@NP at 10000×的示意图；图9是R848，CD@R848@NP，R848@NP的傅里叶红外光谱图；
图10是CD@R848@NP在中性和酸性环境下的体外释放曲线；
图11是CD@NP,CD@R848@NP对MC38细胞的细胞毒性；
图12是IR780-CD@R848@NP，IR780-R848@NP，IR780分别与巨噬细胞37℃孵育6h的细胞摄取情况；
图13是IR780-CD@R848@NP注射后，随时间小鼠组织器官荧光强度及定量情况(1:心; 2: 肝; 3: 脾; 4: 肺; 5: 肾；6:肿瘤)
图14是随着时间的变化，（1: IR780-R848@NP；2: IR780-CD@R848@NP；3: IR780）各组体内荧光定位及定量变化情况；
图15是C57 BL/6小鼠中MC38肿瘤的诱导和治疗的示意图；
图16是PBS、A-T、R848+A-T、CD@NP、CD@R848@NP+A-T对MC38肿瘤模型小鼠的治疗效果图；图16（a）是小鼠处死后的示意图，从左至右分别是PBS, CD@NP, A-T, R848+A-T, CD@R848@NP+A-T，图16（b）是肿瘤体积图；
图17是PBS、A-T、R848+A-T、CD@NP、CD@R848@NP+A-T对MC38肿瘤模型小鼠治疗后的体重图；
图18是PBS、A-T、R848+A-T、CD@NP、CD@R848@NP+A-T对MC38肿瘤模型小鼠治疗后的生存曲线图；
图19是实施例10中PBS、HMGN1+R848、CD@ NP（HMGN1+R848）对MC38肿瘤模型小鼠的治疗效果图；
图20是实施例10中PBS、HMGN1+R848、CD@ NP（HMGN1+R848）对MC38肿瘤模型小鼠进食量的示意图；
图21是实施例10中PBS、HMGN1+R848、CD@ NP（HMGN1+R848）对MC38肿瘤模型小鼠体重图；
图22是实施例10中PBS、HMGN1+R848、CD@ NP（HMGN1+R848）对MC38肿瘤模型小鼠生存曲线图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值，以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
实施例1：一种2-HP-β-CD修饰的PLGA的载药纳米聚合物制备步骤如下：
精密称取一定量的瑞喹莫特原料和载体材料，溶解于适量的丙酮—二氯甲烷 (体积比为3:2) 混合溶剂中作为有机相。
称取一定量的2-HP-β-CD于1％的PVA 溶液中作为水相。
将有机相溶液缓慢滴加到含有 PVA 的水相中。
实施例2：针对该制备方法，做如下的单因素条件优化：
R848与PLGA比例的优化
实验方法：固定其他制备因素条件不变的情况下，改变R848与PLGA的比例，选择不同的比例 (1:5、1:10、1:20、1:40) 进行实验，考察R848与PLGA的比例对CD@R848@NP载药率及包封率的影响，确定制备CD@R848@NP的R848与PLGA的最佳比例。
实验结果：R848与PLGA的比例对CD@R848@NP载药率及包封率的影响结果图2所示，可以看出，随着PLGA比例的增加，CD@R848@NP的包封率出现先增加后减小的趋势，综合考虑，选择1:20为制备CD@R848@NP的R848与PLGA的比例
PVA浓度
实验方法：固定其他制备因素条件不变的情况下，改变PVA的浓度，选择不同的浓度(0.25％、0.5％、1％、2％)进行实验，考察PVA浓度对CD@R848@NP载药率及包封率的影响，确定制备CD@R848@NP的最佳PVA浓度。
实验结果：PVA浓度对CD@R848@NP载药率及包封率的影响结果如图3所示，可以看出，随着PVA浓度的增大，CD@R848@NP的粒径出现先减小后增加的趋势，包封率改变不太明显；综合考虑，选择1％浓度的PVA为制备CD@R848@NP的浓度，
2-HP-β-CD浓度
实验方法：固定其他制备因素条件不变的情况下，改变2-HP-β-CD的浓度，选择不同的浓度 (0.0125％、0.025％、0.05％、0.1％)进行实验，考察2-HP-β-CD浓度对CD@R848@NP载药率及包封率的影响，确定制备CD@R848@NP的最佳2-HP-β-CD浓度。
实验结果：浓度对CD@R848@NP包封率及粒径的影响结果如图4所示，可以看出，随着浓度的增大，CD@R848@NP的包封率出现先增加后减小的趋势,
油相和水相的比例
实验方法：固定其他制备因素条件不变的情况下，改变油水相的比列，选择不同的比列 (1:6，110)进行实验，考察2-HP-β-CD浓度对CD@R848@NP载药率及包封率的影响，确定制备CD@R848@NP的最佳2-HP-β-CD浓度。
实验结果：油水相的比例CD@R848@NP对包封率的影响结果如图5所示，可以看出，随着PVA浓度的增大，CD@R848@NP的包封率出现先增加后减小的趋势，
实施例3：通过实施例2的条件优化，得到最优制备条件后，具体制备步骤如下：
称取2 mg R848和40 mg PLGA 溶于1mL丙酮—二氯甲烷 (体积比为3:2) 混合溶剂中作为有机相；将5 mg的2-HP-β-CD加入1％的PVA溶液中，37℃加热溶解作为水相。探头超声( 超声功率为 380 W) 作用下将有机相缓慢注入水相中，在冰浴条件下，3s开，3s关，继续超声20min至呈白色乳液状。室温下通过磁力搅拌器500rpm，30min，随后以300rpm，4h蒸发除去有机溶剂，得到瑞喹莫特纳米粒胶体溶液。将溶液放置4℃过夜，固化纳米颗粒。
实施例4：CD@NP(R848+HMGN1)制备:
将25ug HMGN1加入实例3中的有机相中，其他条件不变，最终得到CD@NP(R848+HMGN1)纳米颗粒。
以实施例5制备得到的为例，对本发明制备得到的CD@R848@NP纳米粒进行载药量、包封率、粒径、电位、形态、傅里叶红外光谱和体外释放考察，具体的实验方法和实验结果分别如下：
CD@R848@NP的载药量和包封率测定
采用超滤法测定CD@R848@NP的包封率。由于瑞喹莫特是脂溶性药物，首先使用低速离心 (1000 rpm, 10分钟) 将纳米颗粒与未溶性药物分离，未溶性药物沉降到底层；将上层液体移至超滤管中，离心 ( 9000 rpm, 30分钟，4℃)，将少量溶解的药物从纳米颗粒中分离出来。载药量 ( DL )和包封率 ( EE )的计算公式如下：
EE%= (W1-W2)/W0×100％
DL%= (W1-W2)/W3×100％
EE%为药物包封率；DL%为载药量；W0：药物R848的总量W1：低速离心得到的上清液中R848的量；W2：超滤离心管中R848的量；W3为处方中药物与载体材料的总量。
经过计算，R848的负载含量（DL）和包封效率（EE）为 (3.11±0.61)％、(65.36±3)％。
CD@R848@NP的粒径和电位测定
将1 mg/ml的CD@R848@NP采用纳米粒度仪 ( Malvern Zetasizer Nano ZS90 )，在25℃下测定纳米粒径分布和Zeta电位，测得粒径（376±30nm）、ζ电位（21±1mV），见图6和图7。
CD@R848@NP的形态
取适量CD@R848@NP和CD@NP，分别用水稀释为1mg/ml，将其分散液滴入铜网静置1min后用滤纸吸走液体，晾干后用2％的磷钨酸染色30s，晾干，透射电镜下观察形态。
分散液的外观形态如图8所示，可以看出，CD@NP，CD@R848@NP均为乳白色透明胶体溶液。分散液的透射电镜形态如图9所示，可以看出CD@NP，CD@R848@NP均呈球型，大小较均匀，无粘连现象。由于2-HP-β-CD的修饰，这两者的最外层均存在一定厚度的核-壳结构，且CD@R848@NP的外壳更大。
CD@R848@NP的傅里叶红外光谱测定
实验共选取3个样品：瑞喹莫特（R848)、CD@R848@NP、CD@NP；以溴化钾为空白，分别与3种样品混合均匀压片测定。
3种样品傅里叶红外光谱测定结果见图10，R848的主要吸收峰特征主要出现在3409 cm-1，3329cm-1出现双峰（归属于-NH2和-OH），1664cm-1处（归属于C=N），1532 cm-1和1276 cm-1属于-CN和-NH的弯曲及伸缩振动。CD@R848@NP、CD@NP中R848的特征峰均消失，3409 cm-1处-NH2和-OH的伸缩振动产生的吸收峰移至3455 cm-1，因此推测R848通过氢键等相互作用力与纳米颗粒之间结合并以非晶态方式存在。
体外释放
通过不同pH介质模拟胃肠道pH环境来评估药物从纳米粒中的释放。这些释放介质分别为：PBS缓冲液 ( pH=5.0 )和PBS缓冲液 ( pH=7.4 )。
分别取CD@R848@NP样品2毫升样品于三个透析袋中，再分别置于50 mL pH=5.0和pH=7.4的介质中释放，于第2h、6h、8h、10h、12h、14h、20h、24h、48h、72h取1mL，同时补充1mL空白介质。
如图11所示，载药纳米颗粒在中性或酸性条件下均出现一定的药物缓释效果，其中酸性条件下可以达到70％的释放。
实施例6：CD@R848@NP纳米颗粒体外细胞毒性研究
采用CCK8法检测CD@R848@NP纳米颗粒对MC38细胞的细胞毒性。在对数生长阶段之后，MC38细胞接种于96孔板，密度为每孔的5×104，然后在37℃，5％二氧化碳条件下孵育24h。细胞完全贴壁后，加入不同浓度(5、10、20、40、60和80μg/mL)的空白纳米胶束溶液（CD@NP)和载药纳米胶束溶液（CD@R848@NP)。同时，以未处理的空白细胞为对照组，连续培养48h后，每孔加入100μL反应试剂 。用酶标仪测定，通过公式计算细胞存活率:
I％＝ ( Atreat-Ablank )/( Acontrol-Ablank )×100％
式中，I％表示细胞存活率，Atreat为实验组的吸光度，Acontrol为对照组(未处理)的吸光度，Ablank为培养基(不含样品)的吸光度。
如图12所示，在一定浓度范围内( 5～80 μg/mL)，CD@NP空白纳米颗粒与CD@R848@NP载药纳米颗粒，对细胞活力没有显著影响，说明2-HP-β-CD修饰的CD@NP，CD@R848@NP对MC38细胞没有明显毒性作用，说明CD@R848@NP在一定浓度范围内具有良好的生物相容性。
实施例7：CD@R848@NP的细胞摄取研究
为了观察荧光，将细胞RAW264.7等量（100 ug/kg IR780)的环糊精修饰和不修饰的载药纳米颗粒的新鲜培养液替换培养液2小时。然后用PBS洗涤3次，终止细胞摄取。用Hoechst染色细胞核10分钟，然后用PBS洗涤(3 × 5分钟)洗涤)去除游离的Hoechst，用LysoTracker染溶酶体20分钟，然后用PBS洗涤(3 × 5分钟)洗涤，加入新鲜的培养基，然后在荧光倒置显微镜下观察细胞。
如图13所示，在相同时间内，巨噬细胞对修饰了环糊精的纳米颗粒摄取更多，载药纳米颗粒的绿色荧光与LysoTracker的红色荧光重叠，证明纳米药物可以进入到溶酶体内，证实了环糊精的亲和力。
实施例8：评估CD@R848@NP载药纳米颗粒的体内定位
在体外实验结果的基础上，进一步在动物水平评估了CD@R848@NP载药纳米颗粒的体内定位。采用6-8周建好MC38模型的BALB/c小鼠，注射等量的含有（100 ug/kg IR780)的载药纳米颗粒IR780-R848@NP、IR780-CD@R848@NP和游离的IR780。在6小时、12小时、24小时、48小时和72小时。同时，在相应时间点处死了部分小鼠并切除主要器官(心、肝、脾、肺、肾)以及肿瘤，通过活体动物成像仪进行成像观察器官内纳米颗粒的积聚量。
如图14和图15所示，相比其他组，IR780-CD@R848@NP组肿瘤组织部位的荧光染料的累积量随着时间的增加而更多，在48h到达峰值，随后降低。离体组织结果与活体结果一致，除了肿瘤部位，肺部也有大量的荧光染料聚集，证明纳米载药颗粒能在肿瘤部位大量且长时间的聚集，实现了药物充分释放。
实施例9：评估CD@R848@NP载药纳米颗粒的肿瘤治疗效果
采用皮下注射法建立MC38肿瘤模型：首先将MC38细胞进行扩增，根据所需细胞量传代，方法如前所述，然后对细胞进行消化、离心、重悬，用血球计数板进行计数。在雌性C57BL / 6进行注射区域的局部消毒，一只手将小鼠固定并充分暴露操作区域。将200μl的PBS溶液(含细胞数为5×106个)通过注射器注射到小鼠大腿部位，随后可观察到注射部位隆起一个软性类圆形包块，快速拔出注射器并用棉签按压针孔以防治液体漏出，重复操作步骤同时直至所有小鼠全部接种。小鼠的初始体重约为17-18g。当肿瘤生长至单个体积约200-300mm3时，将肿瘤体积相似的小鼠分组进行实验。对小鼠进行随机分组给予治疗。小鼠的分组及治疗方案如图16所示每间隔一日对小鼠的肿瘤体积及体重进行了测量，连续监测45天。
如图18所示，本发明制备的纳米载药颗粒组实现了肿瘤的清除，治疗效果明显高于其他组。从体重曲线上可以看出，所有组别从体重曲线（见图17）上看没有明显差异。最后，利用记录的数据制作了小鼠存活时间的统计图 (见图18)，可以看出：与其他组相比，本发明制备的纳米载药颗粒明显延长了小鼠的生存时间。
实施例10：评估实施例4中制备得到的CD@NP(R848+HMGN1)载药纳米颗粒的肿瘤治疗效果
与实施例9步骤一致，建立MC38结直肠癌模型。当肿瘤生长至单个体积约200-300mm3时，将肿瘤体积相似的小鼠分组进行实验。分组分别为：PBS组，CD@NP(R848+HMGN1)+anti-TNFR2，（R848+HMGN1）+anti-TNFR。其中各个组别的R848和HMGN1的用量均为（1mg/kg)，anti-TNFR用量为（10mg/kg)。在第1，5，9天给予CD@NP(R848+HMGN1)，（R848+HMGN1），PBS单次给药，第2，7天给予anti-TNFR 或PBS。
如图19所示，HMGN1和R848可以进一步发挥治疗效果，从而实现肿瘤的清除。各组进食量均正常且无差异（图20）。从体重曲线（图21）上可以看出，无明显的毒性。最后，利用记录的数据制作了小鼠存活时间的统计图(见图22)，可以看出：与其他组相比，本发明制备的纳米载药颗粒明显延长了小鼠的生存时间。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (7)
1.一种纳米复合物，其特征在于：包括纳米载体、免疫药物以及纳米载体修饰物，所述纳米载体为聚乳酸-羟基乙酸共聚物，所述纳米载体修饰物为2-羟丙基-β-环糊精，所述纳米复合物用于实体瘤免疫联合治疗。
2.如权利要求1所述的一种纳米复合物，其特征在于所述免疫药物为TLR7/8激动剂、TLR4激动剂、多柔比星、紫杉醇、盐霉素、奥沙利铂中的一种或多种。
3.如权利要求1所述的一种纳米复合物，其特征在于所述纳米载体、免疫药物以及纳米载体修饰物的质量比范围为20～200：1～5：1～10。
4.如权利要求3所述的一种纳米复合物，其特征在于所述纳米载体、免疫药物以及纳米载体修饰物的质量比为40：2：5。
5.一种如权利要求1-4任一权利要求所述的纳米复合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）、称取免疫药物原料和纳米载体材料，溶解于丙酮—二氯甲烷混合溶剂中作为有机相；
（2）、称取纳米载体修饰物于1％的PVA 溶液中作为水相；
（3）、将有机相溶液缓慢滴加到含有 PVA 的水相中。
6.如权利要求5所述的制备方法，其特征在于所述步骤（1）中丙酮—二氯甲烷的体积比为3:2。
7.权利要求1-4任一权利要求所述的纳米复合物，用于制备实体瘤免疫联合治疗制剂的用途。
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